RU2026860C1 - 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ - Google Patents
3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026860C1 RU2026860C1 SU4735582A RU2026860C1 RU 2026860 C1 RU2026860 C1 RU 2026860C1 SU 4735582 A SU4735582 A SU 4735582A RU 2026860 C1 RU2026860 C1 RU 2026860C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dibenz
- azepine
- dihydro
- activity
- carbalkoxyamino
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- -1 α - AMINOPROPIONYL Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- XJWABFCDXKZWPV-UHFFFAOYSA-N n-{2-[2-(dimethylamino)acetyl]-2-azatricyclo[9.4.0.0^{3,8}]pentadeca-1(15),3(8),4,6,11,13-hexaen-5-yl}ethoxycarboximidic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 XJWABFCDXKZWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRYGYRJMXPBYIG-UHFFFAOYSA-N 1-(6,11-dihydro-5H-benzo[b][1]benzazepin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C(CC)(=O)C1=CC=CC=2NC3=C(CCC=21)C=CC=C3 YRYGYRJMXPBYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTRKYBQMSQPORY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[11-(2-bromopropanoyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)C(C)Br)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 MTRKYBQMSQPORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUPRSFDOXRGXCW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[11-(2-chloropropanoyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)C(C)Cl)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 SUPRSFDOXRGXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- UUBHARKIGLXZRH-UHFFFAOYSA-N methyl n-[11-(2-bromopropanoyl)-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-2-yl]carbamate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)C(C)Br)C2=CC(NC(=O)OC)=CC=C21 UUBHARKIGLXZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FABNTBVHAAOCLK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(11h-benzo[b][1]benzazepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 FABNTBVHAAOCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRJAYJJIYBWRG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 DTRJAYJJIYBWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEGGBRWIKORFL-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC(NC(=O)OC)=CC=C21 WOEGGBRWIKORFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJMLWSZNCJCSZ-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CNC FFJMLWSZNCJCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 3-карбалкоксиамино-5-( a -аминопропионил)-5H-дибенз[b, f] азепинов, общей формулы 
, где при X = -(CH2)2- а) R1= R2= CH3, R3 n = 1; б) R1= CH3, R2= C2H5OH, n = 1; в) R1= C2H5, R2= R3= CH3, n = 1; г) R1= C2H5, R2= CH3, R3= H, n = 0 или 1; д) R1= R2= C2H5, R3=H, n = 1; е) R1= C2H5, R2= н-С3Н7, R3= H, n = 1, ж) R1= C2H5, R2= R3= CH3, n = 1; з) R1≠ R2= R3= C2H5, n = 1, и) R1= C2H5, (R2+R3) = -(CH2)2-O-(CH2)2-, n = 1; к) R1= изо-C3H7, R2= CH3, R3=H, n = 0, л) R1-изо-С3Н7, R2=C2H5, R3=H n = 1; при X = -CH= CH- м) R1=C2H5, R2=CH3, R3=H n = 0, н) R1= R2= C2H5, R3=H, n = 1, которые обладают антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-карбалкоксиамино-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепина с α -хлорпропионилхлоридом в среде инертного растворителя(бензола) в присутствии акцептора HCl(пиридина) при кипении реакционной массы. Затем продукт обрабатывают соответствующим амином: NHR2R3, в среде растворителя при кипении. Новые вещества, в сравнении с боннекором, превосходят его по активности при меньшей токсичности. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз (b, f) азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5- (α-аминопропионил)-5Н-дибенз (b, f) азепинам общей формулы
где а) Х=-СН2-СН2-, R1=R2=CH3, R3=H, n=1;
б) Х=-СН2-СН2-, R1=CH3, R2=CH2CH2OH, R3=H, n=1;
в) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=R3=H, n=1;
г) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=CH3, R3=H, n=0 или 1;
д) Х=-СН2-СН2-, R1=R2=C2H5, R3=H, n=1;
е) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=H-C3H7, R3=H, n=1;
ж) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=R3=CH3, n=1;
з) Х=-СН2-СН2-, R1=R2=R3=C2H5, n=1;
и) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2 и R3 вместе = -(СН2)2О(СН2)2-, n=1;
к) Х=-СН2-СН2-, R1=изо-С3Н7, R2=CH3, R3=H, n=0;
л) Х=-СН2-СН2-, R1=изо-С3Н7, R2=C2H5, R3=H, n=1;
м) Х=-СН=СН-, R1=C2H5, R2=CH3, R3=H, n=0;
н) Х=-СН=СН-, R1=R2=C2H5, R3=H, n=1,
которые обладают антиаритмическим действием и могут найти применение в медицине.
б) Х=-СН2-СН2-, R1=CH3, R2=CH2CH2OH, R3=H, n=1;
в) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=R3=H, n=1;
г) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=CH3, R3=H, n=0 или 1;
д) Х=-СН2-СН2-, R1=R2=C2H5, R3=H, n=1;
е) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=H-C3H7, R3=H, n=1;
ж) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2=R3=CH3, n=1;
з) Х=-СН2-СН2-, R1=R2=R3=C2H5, n=1;
и) Х=-СН2-СН2-, R1=C2H5, R2 и R3 вместе = -(СН2)2О(СН2)2-, n=1;
к) Х=-СН2-СН2-, R1=изо-С3Н7, R2=CH3, R3=H, n=0;
л) Х=-СН2-СН2-, R1=изо-С3Н7, R2=C2H5, R3=H, n=1;
м) Х=-СН=СН-, R1=C2H5, R2=CH3, R3=H, n=0;
н) Х=-СН=СН-, R1=R2=C2H5, R3=H, n=1,
которые обладают антиаритмическим действием и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является поиск в ряду дибенз (b, f) азепина новых соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью, меньшей токсичностью, лучшей всасываемостью, чем боннекор.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е р 1.
а) 3-Карбметоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин.
К раствору 13,5 г (0,05 моль) 3-карбметоксиамино-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 200 мл толуола прибавляют 12 г (0,05 моль) хлорангидрида α-бромпропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при нагревании 70-80оС 2 ч и затем при кипении 3 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Масса 14 г; т.пл. 158-159оС (из толуола); Rf 0,40 (в смеси хлороформ-ацетон 12:1).
Найдено, %: N 7,31; 7,27; Br 20,17; 20,24.
С19Н19BrN2O3.
Вычислено, %: N 6,94; Br 19,81.
б) 3-Карбметоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Ia).
К раствору 40 г (0,01 моль) бромпроизводного (получение его см. выше) в 10 мл толуола прибавляют раствор 0,1 М метиламина в толуоле и смесь нагревают в закрытом баллоне 3 ч при 40-45оС, затем 4 ч при 100-120оС. После охлаждения реакционную смесь встряхивают с водой, толуольный слой отделяют, толуол отгоняют, остаток растворяют в 5%-ном растворе соляной кислоты, обрабатывают углем и прибавлением 10%-ного раствора едкого натра, выделяют основание. Масса 2 г.
Основание растворяют в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют гидрохлорид. Выход 1,8 г (67%); т.пл. 225-227оС (с разл. из ацетона).
Найдено, %: Сl 8,95; 8,75; N 10,59; 10,51.
С20Н23N3O3 ˙ HCl.
Вычислено, %: Сl 9,09; N 10,77.
П р и м е р 2. 3-Карбметоксиамино-5-α - (β-оксиэтиламино)пропионил-10,11-дигид-ро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iб).
Смесь 4,0 г (0,01 моль) 3-карбметоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b, f) азепина, 3,3 г (0,055 моль) этаноламина, 70 мл толуола и 5 мл этанола нагревают 3 ч при 70-80оС и затем 3 ч при кипении. Растворители отгоняют, остаток обрабатывают водой, растворяют в 5%-ном растворе соляной кислоты, раствор осветляют углем, прибавлением раствора едкого натра, выделяют основание, растворяют его в ацетоне и действием эфирного раствора хлористого водорода осаждают гидрохлорид.
Выход 2,2 г (50%); т.пл. 163-164оС (с разл. из ацетона).
Найдено, %: Сl 7,69; 7,91; N 9,46; 9,43.
С21Н25N3O4 ˙ HCl ˙ H2O.
Вычислено, %: Сl 8,10; N 9,59.
П р и м е р 3. а) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин получают аналогично синтезу α-Вr-производного в примере Ia.
Выход 94%. Т.пл. 180-182оС (из этанола).
Найдено, %: С 64,52; Н 5,73; N 7,65; Cl 9,72.
С20Н21N2O3Cl.
Вычислено, %: С 64,43; Н 5,68; N 7,51; Cl 9,51.
б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-аминопропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепин (Iв).
Насыщают смесь 18,6 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(α-хлорпропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина, 250 мл 96%-ного этанола и 200 мл водного раствора аммиака при комнатной температуре газообразным аммиаком, после чего смесь нагревают при перемешивании в лабораторном автоклаве 18 ч при 60-65оС. Затем в вакууме при 70оС удаляют растворитель, вязкий остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, обрабатывают активированным углем, прибавлением концентрированного раствора аммиака выделяют основание и экстрагируют его хлористым метиленом. После высушивания экстракта сульфатом натрия прибавлением эфирного раствора HCl осаждают гидрохлорид 3-карбэтоксиамино-5-(α-аминопропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b. f) азепина.
Выход 73% от теории; т.пл. 193-195оС.
Найдено, %: С 61,31; Н 6,11; Cl 9,00.
С20Н23N3O3 ˙ HCl.
Вычислено, %: С 61,61; Н 6,20; Cl 9,09.
П р и м е р 4.
а) 3-Карбэтоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин.
К раствору 56 г (0,2 моль) 3-карбэтоксиамино-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 300 мл толуола при кипении и перемешивании прибавляют 53 г (0,22 моль) α-бромпропионилбромида. Реакция заканчивается за 3 ч. Толуол отгоняют, маслянистый остаток обрабатывают водой, выпадает кристаллический осадок. Масса 75 г (80%); т.пл. 126-130оС. После перекристаллизации из водного изопропанола, а потом из толуола масса 54 г (58%); т.пл. 140-142оС.
Найдено, %: Br 18,92; 18,87; N 6,82.
С20Н21BrN2O3.
Вычислено, %: Br 19,15; N 6,71.
б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iг).
Суспендируют 20,9 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(α-бромпропионил)-10,11-ди- гидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 150 мл 96%-ного этанола. Прибавляют 30 мл 35%-ного водного раствора метиламина, перемешивают смесь 16 ч при 50-70оС и оставляют на ночь при комнатной температуре. Причем выпадает мелкокристаллический осадок. Его отфильтровывают, дважды промывают спиртом (по 25 мл) и высушивают при 100оС. Получают 15 г 3-карбэтоксиамино-5-(α -метиламинопропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина, который очищают затем промывкой ацетоном и перекристаллизацией из н-бутанола; т.пл. 201-203оС.
Найдено, %: С 68,58; Н 6,96; N 11,32.
С21Н25N3O3.
Вычислено, %: С 68,64; Н 6,86; N 11,44.
Растворяют 10 г полученного основания в 40 мл хлористого метилена, пропускают через раствор газообразный хлористый водород до рН 2, прибавляют эфир, выпавший гидрохлорид отфильтровывают. Выход 81%; т.пл. 168оС.
П р и м е р 5. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b. f) азепин (Iд).
Получен в условиях примера 4б. Выход 73%; т.пл. хлоргидрата 172оС.
Найдено, %: C 60,86; Н 7,00; N 9,58; Сl 8,13.
С22Н27N3O3 ˙ HCl ˙ H2O.
Вычислено, %: С 60,61; Н 6,94; N 9,64; Сl 8,13.
П р и м е р 6. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-н-пропиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b, f) азепин (Ie).
Получен в условиях примера 4б. Выход 66%, т.пл. хлоргидрата 177-178оС.
Найдено, %: C 60,89; Н 7,09; N 9,32; Сl 7,69.
С23Н29N3O3 ˙ HCl ˙ H2O.
Вычислено, %: С 61,39; Н 7,17; N 9,34; Сl 7,88.
П р и м е р 7. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-диметиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b. f) азепин (Iж).
К раствору 2,1 г (0,005 моль) бромпроизводного (получение его см. пример 4а) в 5 мл толуола прибавляют раствор 0,05 м диметиламина в толуоле. Смесь размешивают при нагревании (≈ 40оС) в течение 9 ч, затем отфильтровывают 0,55 г выпавшего бромгидрата диметиламина (теория 0,7 г). После охлаждения фильтрата выпадает основание, масса 1,5 г (68%); т.пл. 167-168оС, его растворяют в толуоле и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом, выделяют гидрохлорид. После кристаллизации из ацетона т.пл. 240-243оС.
Найдено, %: N 9,63; 9,42; Cl 8,62; 8,56.
С22Н27N3O3 ˙ HCl.
Вычислено, %: N 10,05; Сl 8,48.
П р и м е р 8. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-диэтиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b. f) азепин (Iз).
Смесь 4,17 г (0,01 моль) α-бромпропионильного производного (получение его см. пример 4а) и 1,75 г диэтиламина нагревают при кипении в 50 мл ксилола в течение 6 ч. В процессе реакции выпадает 1,25 г бромгидрата диэтиламина (по теории 1,5 г). Толуольный раствор промывают 2 раза водой, затем основание экстрагируют 5%-ным раствором соляной кислоты, кислый раствор осветляют углем и прибавлением разбавленного раствора едкого натра выделяют основание. Вещество экстрагируют эфиром, высушивают и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют гидрохлорид, масса 3 г (66%); т. пл. 147оС (с разл. из ацетона).
Найдено, %: С 64,28; Н 7,76; Cl 8,01; 8,13; N 9,19; 9,08.
С24Н31N3O3 ˙ HCl.
Вычислено, %: С 64,64; Н 7,93; Cl 7,93; N 9,43.
П р и м е р 9. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-морфолино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iи).
Смесь 4,17 г (0,01 моль) α-бромпропионильного производного (получение его см. пример 4а) 2,03 г (0,022 моль) морфолина нагревают при кипении 5 ч. Охлаждают, отфильтровывают 1,55 г бромгидрата морфолина (теория 1,68 г). Отгоняют в вакууме 1/3 объема ксилола и к остатку прибавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получают хлоргидрат вес 3,5 г (73%); т.пл. 161-163оС (из изопропанола).
Найдено, %: С 59,40; Н 6,66; Сl 7,30; Н2О 3,60.
С24Н30N3O4 ˙ HCl ˙ H2O.
Вычислено, %: С 60,30; Н 6,75; Сl 7,46; Н2О 3,76.
П р и м е р 10. а) 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-бром)пропионил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз (b. f) азепин.
Получен в условиях примера 1а. Выход 84%; т.кип. 170-174оС.
Найдено, %: C 58,67; Н 5,52; N 6,38; Br 19,04.
С21Н23BrN2O3.
Вычислено, %: С 58,48; Н 5,37; N 6,50; Br 18,53.
б) 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-ди- бенз (b, f) азепин (Iк).
Получен в условиях примера 1б. Выход 76%; т.пл. 209-211оС (основание).
Найдено, %: С 69,39; Н 7,17; N 10,93.
С22Н27N3O3.
Вычислено, %: С 69,25; Н 7,13; N 11,02.
П р и м е р 11. 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-10,11-дигид- ро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iл).
Получен в условиях примера 1б. Выход 59%; т.пл. 210-212оС (гидрохлорид).
Найдено, %: С 62,35; Н 7,23; N 7,66. Cl 7,78.
С23Н29N3O3 ˙ HCl ˙ 1/2 H2O.
Вычислено, %: С 62,64; Н 7,09. N 9,53; Cl 8,04.
П р и м е р 12. а) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-бром)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин.
Смесь 28 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5Н-дибенз (b, f) азепина, 300 мл бензола и 20 г (0,11 моль) α-бромпропионил-хлорида перемешивают при температуре кипения растворителя 3 ч. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха, вязкий остаток обрабатывают водой и растирают с эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из тройного количества изопропанола. Выход 35 г; т.пл. т.пл. 163-165оС.
Найдено, %: С 58,67; Н 5,52; N 6,38; Br 19,04.
С20Н19N2O3Br.
Вычислено, %: С 58,48; Н 5,37; N 6,57; Br 18,53.
б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iм).
Получен из α-бромпропионильного производного (см, выше) в условиях примера 4б. Выход 61%; т.пл. 217-219оС (основание).
Найдено, %: С 68,56; Н 6,32; N 11,47.
С21Н23N3O3.
Вычислено, %: С 69,02; H 6,34; N 11,50.
П р и м е р 13. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iн).
Получен в условиях примера 12б. Выход 58%; т.пл. 209-211оС (гидрохлорид).
Найдено, %: С 62,14; Н 6,46; N 9,97; Cl 8,41.
С22Н25N3O3 ˙ HCl ˙ 1/2 H2O.
Вычислено, %: С 62,18; Н 6,41; N 9,89; Cl 8,34.
Для фармакологических испытаний применяли водные растворы солей или растворы оснований в рассчитанном количестве соляной кислоты.
Результаты фармакологического изучения производных 5Н-дибенз (b, f) азепинов I в экспериментах на животных показывают, что они обладают выраженным антиаритмическим действием.
Изучение их антиаритмической активности проводилось на модели аконитиновой аритмии у наркотизированных крыс. Контрольные препараты вводили за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). За действующую дозу по этому методу принимают дозу, снижающую аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковых экстрасистол. Расчет вели методом пробит-регрессионного анализа с доверительными границами Р=0,05. Определяли индекс всасывания
Q1=
а также антиаритмический индекс Q2= 
Сравнение антиаритмической активности соединений I проводили с боннекором (хлоргидратом 3-карбоэтоксиамино-5-диметиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина). Полученные данные приведены в таблице.
Q1=
Сравнение антиаритмической активности соединений I проводили с боннекором (хлоргидратом 3-карбоэтоксиамино-5-диметиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина). Полученные данные приведены в таблице.
Как видно из представленных данных, соединения Iв, г превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединения Iг, д, е имеют более низкую величину ЕД73 (т. е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии.
Соединения Ia, б, в, г, ж, з, и, к, м, н имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Соединения Iв, г, д, е, к, л имеют более высокий индекс всасывания (т.е. обладают большей биологической доступностью), чем боннекор.
Claims (1)
- 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.3-Карбалкоксиамино a -аминопропионил)-5Н-дибенз-[B, f] азепины общей формулы
где X = -CH2CH2-, R1 = R2 = CH3, R3 - H, n = 1;
X - -CH2-CH2-, R1 - CH3, R2 - CH2CH2OH, R3 - H, n = 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 - C2H5, R2 = R3 - H, n = 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 - C2H5, R2 - CH3, R3 - H, n = 0 или 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 = R2 - C2H5, R3 - H, n = 1;
X - -CH2 CH2 -, R1 - CH2H5, R2 - H - C3H7, R3 - H, n=1;
X - -CH2CH2 -, R1 - C2H5, R2 = R3 - CH3, n = 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 = R2 = R3 - C2H5, n = 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 - C2H5, R2 и R3 вместе - (CH2)2O(CH2)2-, n = 1;
X - -CH2 - CH2-, R1 - изо-C3H7, R2 - CH3, R3 - H, n = 0;
X - -CH2 - CH2-, R1 - изо - C3H7, R2 - C2H5, R3 - H, n = 1;
X - -CH = CH-, R1 - C2H5, R2 = CH3, R3 - H, n = 0;
X - -CH = CH-, R1 = R2 - C2H5, R3 - H, n = 1,
обладающие антиаритмической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4735582 RU2026860C1 (ru) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4735582 RU2026860C1 (ru) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026860C1 true RU2026860C1 (ru) | 1995-01-20 |
Family
ID=21468907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4735582 RU2026860C1 (ru) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2026860C1 (ru) |
-
1989
- 1989-07-13 RU SU4735582 patent/RU2026860C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Авторское свидетельство СССР N 1089089, кл. C 07D223/26, 1989. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| CS221288B2 (en) | Method of making the heterocyclic compounds | |
| DE68903680T2 (de) | 6-phenyl-3-piperazinylalkyl-1h,3h-pyrimidindion-2,4-derivate, deren herstellung und verwendung als heilmittel. | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| US3923813A (en) | Derivatives of 2-aminoindanes | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
| US3479346A (en) | N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines | |
| RU2026860C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| EP0361577B1 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US2979502A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| EP0136736B1 (en) | 1-(4'-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives | |
| SE450704B (sv) | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| Thyrum et al. | p-Amino-N-[2-(substituted amino) ethyl] benzamides. Potential antifibrillatory drugs | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US3963778A (en) | Basic oximes and their preparation | |
| NO124309B (ru) | ||
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| US4904688A (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| US3357982A (en) | 1-(5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-4-alkylpiperazines | |
| US3149103A (en) | 2-substituted-9-(3'-aminopropylidene)-thiaxanthene amine exchange reaction | |
| US3946018A (en) | 1,4-Dihydro-3 (2H)-isoquinolinone derivatives | |
| US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs |