RU2191184C2 - 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение - Google Patents
2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2191184C2 RU2191184C2 RU2000100371/04A RU2000100371A RU2191184C2 RU 2191184 C2 RU2191184 C2 RU 2191184C2 RU 2000100371/04 A RU2000100371/04 A RU 2000100371/04A RU 2000100371 A RU2000100371 A RU 2000100371A RU 2191184 C2 RU2191184 C2 RU 2191184C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dichloro
- reaction
- fluoropyrimidine
- butyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims abstract description 6
- GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CCNCC1 GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 for example Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC(F)=CN=2)CC1 GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1-(4-chlorobutyl)-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCCl JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1 ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCC[NH3+] SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 8-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decane Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CC[N+]2(CCCC2)CC1 GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 abstract description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288722 Suncus murinus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GCHGPDZLNPVQFH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-5-fluoropyrimidine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC(F)=CN=2)CC1 GCHGPDZLNPVQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288726 Soricidae Species 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидину формулы I (см. в тексте описания), а также к его физиологически приемлемым солям, в частности к цитрату, способам их получения и фармацевтической композиции. Соединения формулы I могут использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения головокружения, транспортной болезни (тошноты), депрессии, тревожного состояния, секреции кислоты в желудке, обсессивных или компульсивных расстройств, приступов паники и апноэ во время сна. Соединение формулы I получают реакцией 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро-[4,5] декана с 4-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид, при температуре реакции от 70oС до температуры кипения растворителя, в течение 3-48 ч либо реакцией 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в вышеуказанных условиях или в условиях фазового перехода, используя водный раствор гидроксида натрия, толуола и такой катализатор, как бромистый тетрабутиламмоний, при температуре от 50 - 90oС, в течение 12 - 72 ч. Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит помимо фармацевтически приемлемой основы соединение формулы I, а также его физиологически приемлемые соли. 5 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новому соединению 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил} -5-фторпиримидин формулы I, его получению и применению в терапии, а также к его физиологически приемлемым солям, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственного средства, используемого в терапии человека и/или ветеринарной терапии, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат,
(I)
В патентах ЕР 382 637 и ЕР 497 659, полученных заявителем, описаны различные производные пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, обладающие анксиолитическими и/или транквилизирующими свойствами. Несмотря на то, что патент ЕР 382 637 содержит сведения о производных пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, замещенных в положении 5 пиримидина атомом галогена, приведены описания лишь двух примеров соединений этого типа, и в обоих случаях речь идет об атоме брома.
В патентах ЕР 382 637 и ЕР 497 659, полученных заявителем, описаны различные производные пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, обладающие анксиолитическими и/или транквилизирующими свойствами. Несмотря на то, что патент ЕР 382 637 содержит сведения о производных пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, замещенных в положении 5 пиримидина атомом галогена, приведены описания лишь двух примеров соединений этого типа, и в обоих случаях речь идет об атоме брома.
Теперь заявитель обнаружил, что в результате введения атома фтора в качестве заместителя пиримидина в положении 5 и в том особом случае, когда азол является имидазолом, тризамещенным метильной группой в положении 2 и двумя атомами хлора в положениях 4 и 5, образуется соединение, представляющее собой предмет настоящего патента и обладающее некоторыми интересными биологическими свойствами, придающими ему особое значение с точки зрения применения в терапии человека и/или ветеринарной терапии. В частности, соединение, являющееся предметом настоящего патента, представляет интерес в качестве противорвотного средства, средства против морской болезни (тошноты, вызванной движением), антидепрессанта, анксиолитического средства, ингибитора секреции кислоты в желудке и средства против обсессивно-компульсивных заболеваний, используемого также при приступах паники и при апноэ во время сна, наблюдаемых у млекопитающих, включая человека.
Соединение 2-{ 4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, а также его физиологически приемлемые соли по изобретению можно получить при помощи нижеописанного способа:
а) в результате реакции 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана с 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции колеблется между 3 и 48 часами
б) путем реакции 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции составляет от 3 до 48 часов. Эта реакция также может производиться в условиях фазового перехода с использованием водного раствора гидроксида натрия, толуола и такого катализатора, как бромистый тетрабутиламмоний. В этих условиях температура реакции может составлять от 50 до 90oС, а время реакции составляет от 12 до 72 часов
с) путем реакции 2-{4-[4-4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил) бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина и какой-либо физиологически приемлемой кислоты, такой, например, как лимонная кислота, в таком соответствующем растворителе, как этанол
В следующих примерах приводится описание получения нового соединения, представляющего собой предмет изобретения, а также его физиологически приемлемых солей. Также описаны некоторые типы биологического действия и формы применения. Нижеприведенные примеры даны просто в качестве иллюстрации, не имея при этом ограничительного характера.
а) в результате реакции 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана с 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции колеблется между 3 и 48 часами
б) путем реакции 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции составляет от 3 до 48 часов. Эта реакция также может производиться в условиях фазового перехода с использованием водного раствора гидроксида натрия, толуола и такого катализатора, как бромистый тетрабутиламмоний. В этих условиях температура реакции может составлять от 50 до 90oС, а время реакции составляет от 12 до 72 часов
с) путем реакции 2-{4-[4-4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил) бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина и какой-либо физиологически приемлемой кислоты, такой, например, как лимонная кислота, в таком соответствующем растворителе, как этанол
В следующих примерах приводится описание получения нового соединения, представляющего собой предмет изобретения, а также его физиологически приемлемых солей. Также описаны некоторые типы биологического действия и формы применения. Нижеприведенные примеры даны просто в качестве иллюстрации, не имея при этом ограничительного характера.
Пример 1
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
Смесь 3,17 г (0,01 моль) 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана, 2,26 г (0,015 моль) 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 76 г (0,02 моль) карбоната калия в 80 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт вновь растворяют в хлороформе и несколько раз промывают в воде. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 3,3 г (выход продукта 85%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
Смесь 3,17 г (0,01 моль) 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана, 2,26 г (0,015 моль) 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 76 г (0,02 моль) карбоната калия в 80 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт вновь растворяют в хлороформе и несколько раз промывают в воде. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 3,3 г (выход продукта 85%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
IR(пленка), см-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
ЯМР-Н (CDCl3, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2Н), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H),
Пример 2
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина
Смесь 3,5 г (0,02 моль) 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина, 6,04 г (0,025 моль) 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 4,14 г (0,03 моль) карбоната калия в 200 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт заново растворяют в хлороформе и несколько раз промывают водой. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 6,4 г (выход продукта 83%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
Пример 2
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина
Смесь 3,5 г (0,02 моль) 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина, 6,04 г (0,025 моль) 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 4,14 г (0,03 моль) карбоната калия в 200 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт заново растворяют в хлороформе и несколько раз промывают водой. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 6,4 г (выход продукта 83%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
IR (пленка), см-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
ЯМР-Н (СDС13, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3Н), 2,38 (m, 2H), 2,43 (ш, 4Н), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2Н), 8,15 (s, 2H).
Пример 3
Получение цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
В раствор 2 г (5,2 моль) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил)-5-фторпиримидина в абсолютном этаноле добавляют 1,1 г (5,2 ммоль) моногидратной лимонной кислоты. По прошествии определенного времени 2,72 г (выход продукта 91%) цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина осаждается в форме твердого вещества с температурой кипения 151-153oС.
Получение цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
В раствор 2 г (5,2 моль) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил)-5-фторпиримидина в абсолютном этаноле добавляют 1,1 г (5,2 ммоль) моногидратной лимонной кислоты. По прошествии определенного времени 2,72 г (выход продукта 91%) цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина осаждается в форме твердого вещества с температурой кипения 151-153oС.
IR(KBR), см1: 3780-2270 (bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.
ЯМР-Н (ДMSO-d6, 300 MHz), δ: 1,53 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53-2,74 (а.с., 10Н), 3,75 (m, 4H), 3,94 (t, J=7,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 2H).
Противорвотное действие
Полученные соединения по изобретению были изучены с точки зрения действия, производимого ими на ощущение тошноты у хорька, в соответствии со способом, описанным Costall и др. в Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961.
Полученные соединения по изобретению были изучены с точки зрения действия, производимого ими на ощущение тошноты у хорька, в соответствии со способом, описанным Costall и др. в Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961.
Хорьков обоих полов (0,7-1,4 кг) размещают в индивидуальном порядке при температуре 21±1oС и кормят обычным образом. Затем в качестве предварительной обработки им вводят подкожно приведенное в примере соединение или носитель - за 15 минут до получения ими сернокислой меди (CuSO4•5Н2О; 100 мг/кг внутрижелудочно) или цисплатины (10 мг/кг внутривенно (внутрияремно) жесткой иглой)). Животных наблюдают в начале рвоты, затем в течение 30 минут (сернокислая медь) или 240 минут (цисплатина). Рвота характеризуется ритмичными сокращениями брюшных мышц как связанными с исторжением твердых и жидких продуктов (рвота), так и не связанными с прохождением их через рот (тошнота). Количество эпизодов и приступов тошноты или рвоты регистрируют.
Соединение, указанное в примере 3, способно изменять тошноту, вызванную сульфатом меди, и оказывать противодействие тошноте, вызванной цисплатиной (см. табл. 1 и 2).
Изучение транспортной болезни на землеройках (Suncus Murinus)
Проводится изучение соединения, приведенного в примере 3, с точки зрения его действия на приступы транспортной болезни (головокружение), вызываемой у Suncus Murinus в соответствии со способом, описанным N.Matsuki и др. в "Mechanisms и control of emesis", John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329).
Проводится изучение соединения, приведенного в примере 3, с точки зрения его действия на приступы транспортной болезни (головокружение), вызываемой у Suncus Murinus в соответствии со способом, описанным N.Matsuki и др. в "Mechanisms и control of emesis", John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329).
Самцов Suncus Murinus весом 58-72 г размещают группами по 3, оставляя им свободный доступ к твердой пище и воде. За час до начала опыта в их клетку подается корм для кошек. В начале опыта животные подвергаются обработке испытываемым продуктом внутрибрюшинно. По истечении 30 минут их индивидуально размещают в ящиках для опытов (15 х 15 х 10 см). Ящики (оснащенные несколькими колесами) связаны с двигателем, который перемещает их вперед и назад с такой частотой, которая вызывает у животных приступы тошноты (транспортную болезнь). Частота эта равна 1 герц с амплитудой перемещения 4 см. Животных оставляют в опытных ящиках в течение 30 минут для адаптации к ним, а затем начинают активно двигать клетки в течение 20 минут так, чтобы определить наличие или отсутствие тошноты (без выхода продукта из пищеварительного аппарата) и рвоты (с выходом продукта из пищеварительного аппарата).
Соединение, описанное в примере 3, определенно подавляет возникновение тошноты, вызванной движением (транспортная болезнь), ослабляя как тошноту, так и рвоту при введении доз от 0,01 мг до 10 мг на кг внутрибрюшинно (см. табл. 3)
Анксиолитическое и антидепрессивное действие
Анксиолитическое и антидепрессивное действие доказывается сродством, которое новые соединения представляют для рецепторов серотонина 5НТ 1А (D.A. GLitz, Drugs, 1991, 41, 11), а также посредством опыта, касающегося реакции обусловленного уклонения (J.S.New и в J.Med.Chem., 1986, 29, 1476).
Анксиолитическое и антидепрессивное действие
Анксиолитическое и антидепрессивное действие доказывается сродством, которое новые соединения представляют для рецепторов серотонина 5НТ 1А (D.A. GLitz, Drugs, 1991, 41, 11), а также посредством опыта, касающегося реакции обусловленного уклонения (J.S.New и в J.Med.Chem., 1986, 29, 1476).
а) Связь с рецептором серотонина 5НТ 1А
Используют гомогенизат гиппокампа крысы в соответствии с вариантом способа S. J. Peroutka (Neurochem, 1986, 47, 529). В качестве радиокоордината используют [3H]-8-OH-DPAT, для измерения неспецифического объединения используют серотонин. Инкубационный период составляет 15 минут при температуре 37oС. Радиоокординат, объединенный с протеином, отделяют путем фильтрации с использованием фильтров из стекловолокна и определяют радиоактивность, удержанную фильтром, путем жидкостной сцинтилляции. Константу ингибирования (Ki, nM) рассчитывают путем анализа нелинейной регрессии с использованием программы EBDA/LIGAND (Munson и Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220).
Используют гомогенизат гиппокампа крысы в соответствии с вариантом способа S. J. Peroutka (Neurochem, 1986, 47, 529). В качестве радиокоордината используют [3H]-8-OH-DPAT, для измерения неспецифического объединения используют серотонин. Инкубационный период составляет 15 минут при температуре 37oС. Радиоокординат, объединенный с протеином, отделяют путем фильтрации с использованием фильтров из стекловолокна и определяют радиоактивность, удержанную фильтром, путем жидкостной сцинтилляции. Константу ингибирования (Ki, nM) рассчитывают путем анализа нелинейной регрессии с использованием программы EBDA/LIGAND (Munson и Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220).
Соединение, указанное в примере 3: Ki=19,4 nM.
б) тест реакции обусловленного уклонения (С.А.R.)
В этом опыте используют крыс Wistar, самцов, весом 200 г, обученных прыжкам через барьер в клетке Letica (ссылки LI 910 и LI 2700) уклонения и выхода (shuttle box), в течение 30 секунд, следующих за их помещением в клетку.
В этом опыте используют крыс Wistar, самцов, весом 200 г, обученных прыжкам через барьер в клетке Letica (ссылки LI 910 и LI 2700) уклонения и выхода (shuttle box), в течение 30 секунд, следующих за их помещением в клетку.
Продукты с анксиолитическим или антидепрессивным действием ликвидируют реакцию обусловленного уклонения.
Обучение: первый день, 11 опытов с перерывом в 3 минуты. 30-ти секундный электрошок в области лап (5 мкА, 0,1 с, 10 с). Второй и третий дни: два ежедневных опыта, проводимых только на отобранных крысах {некоторые из оценок, относящихся к первому дню (за исключением первого опыта) >14}. День опыта: группы, составленные из отобранных крыс. Пероральное введение продукта или носителя за 45 минут до начала исследования.
Соединение, указанное в примере 3: DE50=9,7 мг/кг, перорально.
Действие, ингибирующее секрецию кислоты в желудке
Это действие определяют по способу Shay (H.Shay и др. Gastroenterology, 1945, 5, 43; Visscher и в J.Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188).
Это действие определяют по способу Shay (H.Shay и др. Gastroenterology, 1945, 5, 43; Visscher и в J.Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188).
В этом опыте используют крыс Wistar, самцов, весом от 200 до 250 г, которых содержат натощак до дня, предшествующего проведению опыта, со свободным доступом к воде. Используют группы, состоящие из 4 животных минимум каждая.
При помощи этилового эфира крысам проводят анестезию, производят лапаротомию и перевязывают привратник, а затем осуществляют брюшной надрез. Продукт вводят внутрь двенадцатиперстной кишки, после чего зашивают вышеуказанный брюшной надрез. Доза, вводимая при первом опыте, составляет 40 мг/кг, а затем определяют медианную эффективную дозу (DE50). Используемым носителем является 5% (вес/объем) гуммиарабик в бидистиллированной воде.
Через два часа после перевязывания привратника крыс усыпляют путем длительной анестезии, осуществляемой при помощи этилового эфира, после чего измеряют объем желудочного сока и определяют общую кислотность посредством рН-метра, оснащенного автоматической бюреткой. Для каждого продукта и для каждой испытываемой дозы определяют процент ингибирования секреции кислоты в желудке по отношению к контрольной группе.
Соединение, указанное в примере 3: DE50=1,9 мг/кг (введение внутрь двенадцатиперстной кишки).
Суточная доза препарата в медицине человека и ветеринарной медицине составляет от 1 до 500 мг продукта, который можно вводить в один или несколько приемов. Композиции приготовляются в таких совместимых с используемым путем введения формах, как, например, таблетки, драже, капсулы, суппозитории, растворы или суспензии. Эти композиции получают согласно известным способам, содержание в них действующего вещества составляет от 1 до 60% от веса композиции, тогда как соответствующая фармацевтическая основа, совместимая с действующим веществом и с физической формой композиции, составляет от 40 до 99% от веса этой композиции. В качестве примера приведена формула трех галеновых форм, которые содержат продукт по изобретению.
Пример 4 состава, используемого для таблеток
Пример 3 - 5 мг
Лактоза - 60 мг
Кристаллическая целлюлоза - 25 мг
Повидон К 90 - 5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 3 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Общий вес - 100 мг
Пример 5 состава, используемого для капсул
Пример 3 - 10 мг
Полиоксиэтиленовый глицерид - 135 мг
Бегенат глицерина - 5 мг
Эксципиент - 150 мг
Пример 6 состава, используемого для инъекций
Пример 3 - 4 мг - 8 мг
Хлорид натрия - 15 мг - 30 мг
Вода для инъекций q. s. p. - 2 мл - 4 млн
Пример 3 - 5 мг
Лактоза - 60 мг
Кристаллическая целлюлоза - 25 мг
Повидон К 90 - 5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 3 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Общий вес - 100 мг
Пример 5 состава, используемого для капсул
Пример 3 - 10 мг
Полиоксиэтиленовый глицерид - 135 мг
Бегенат глицерина - 5 мг
Эксципиент - 150 мг
Пример 6 состава, используемого для инъекций
Пример 3 - 4 мг - 8 мг
Хлорид натрия - 15 мг - 30 мг
Вода для инъекций q. s. p. - 2 мл - 4 млн
Claims (6)
1. 2-{ 4-[4-(4,5-Дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил)-5-фторпиримидин, соответствующий формуле I
а также его физиологически приемлемые соли,
2. Соединение по п.1, представляющее собой цитрат 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазинил}-5-фторпиримидина.
а также его физиологически приемлемые соли,
2. Соединение по п.1, представляющее собой цитрат 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазинил}-5-фторпиримидина.
3. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро-[4,5] декана с 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид, причем температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции может составлять 3-48 ч.
4. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил-4,5-дихлор-2 метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонпом растворителе, как диметилформамид, с температурой реакции, которая может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции может составлять 3-48 ч или ее осуществляют в условиях фазового перехода, используя водный раствор гидроксида натрия, толуола и такой катализатор, как бромистый тетрабутиламмоний, причем в этих условиях температура реакции может составлять 50-90oС, а время реакции составляет 12-72 ч.
5. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 2-{ 4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина с такой физиологически приемлемой кислотой, как лимонная кислота, в таком соответствующем растворителе, как этанол.
6. Соединения по п.1 или 2, или полученные согласно способам по пп.3-5, отличающиеся тем, что их используют для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения головокружения, транспортной болезни (тошноты), рвоты, депрессии, тревожного состояния, секреции кислоты в желудке, обсессивных или компульсивных расстройств, приступов паники и апноэ во время сна.
7. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат помимо фармацевтически приемлемой основы соединение 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин или его физиологически приемлемые соли по любому из пп.1 и 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706738 | 1997-06-02 | ||
| FR9706738A FR2763950B1 (fr) | 1997-06-02 | 1997-06-02 | 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000100371A RU2000100371A (ru) | 2001-10-20 |
| RU2191184C2 true RU2191184C2 (ru) | 2002-10-20 |
Family
ID=9507480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000100371/04A RU2191184C2 (ru) | 1997-06-02 | 1998-05-28 | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303608B1 (ru) |
| EP (1) | EP1007522B1 (ru) |
| JP (1) | JP4344890B2 (ru) |
| KR (1) | KR100556559B1 (ru) |
| CN (1) | CN1094491C (ru) |
| AT (1) | ATE228126T1 (ru) |
| AU (1) | AU732722B2 (ru) |
| BR (1) | BR9810240A (ru) |
| CA (1) | CA2292746A1 (ru) |
| DE (1) | DE69809564T2 (ru) |
| DK (1) | DK1007522T3 (ru) |
| ES (1) | ES2149691B1 (ru) |
| FR (1) | FR2763950B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0002905A3 (ru) |
| IL (1) | IL133216A0 (ru) |
| NO (1) | NO318757B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ501566A (ru) |
| PL (1) | PL190777B1 (ru) |
| PT (1) | PT1007522E (ru) |
| RU (1) | RU2191184C2 (ru) |
| TR (1) | TR199903001T2 (ru) |
| WO (1) | WO1998055476A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2660583C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-07-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Применение буспирона для лечения функционального головокружения |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101152658B1 (ko) * | 2009-04-30 | 2012-06-18 | 한국과학기술연구원 | 세로토닌 5-ｈｔ6 길항 활성 효과를 갖는 피페라진 화합물 함유 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128343A (en) * | 1989-02-09 | 1992-07-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve | Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity |
| RU2024519C1 (ru) * | 1990-07-26 | 1994-12-15 | Лабораторьос Дель Др, Эстев С.А. | Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672052B1 (fr) | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| FR2712808B1 (fr) | 1993-11-25 | 1996-02-16 | Esteve Labor Dr | Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique . |
| FR2742052B1 (fr) * | 1995-12-12 | 1998-04-10 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports |
-
1997
- 1997-06-02 FR FR9706738A patent/FR2763950B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-28 EP EP98967138A patent/EP1007522B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 PT PT98967138T patent/PT1007522E/pt unknown
- 1998-05-28 HU HU0002905A patent/HUP0002905A3/hu unknown
- 1998-05-28 AT AT98967138T patent/ATE228126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 RU RU2000100371/04A patent/RU2191184C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 US US09/445,081 patent/US6303608B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 BR BR9810240-0A patent/BR9810240A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 CA CA002292746A patent/CA2292746A1/fr not_active Abandoned
- 1998-05-28 TR TR1999/03001T patent/TR199903001T2/xx unknown
- 1998-05-28 KR KR1019997011267A patent/KR100556559B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 DK DK98967138T patent/DK1007522T3/da active
- 1998-05-28 JP JP50144499A patent/JP4344890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 IL IL13321698A patent/IL133216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 WO PCT/EP1998/003190 patent/WO1998055476A1/fr not_active Ceased
- 1998-05-28 NZ NZ501566A patent/NZ501566A/en unknown
- 1998-05-28 PL PL337113A patent/PL190777B1/pl unknown
- 1998-05-28 AU AU79170/98A patent/AU732722B2/en not_active Ceased
- 1998-05-28 CN CN98806845A patent/CN1094491C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 DE DE69809564T patent/DE69809564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 ES ES009801201A patent/ES2149691B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-01 NO NO19995894A patent/NO318757B1/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-27 US US09/817,952 patent/US6346620B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128343A (en) * | 1989-02-09 | 1992-07-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve | Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity |
| RU2024519C1 (ru) * | 1990-07-26 | 1994-12-15 | Лабораторьос Дель Др, Эстев С.А. | Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2660583C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-07-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Применение буспирона для лечения функционального головокружения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0002905A3 (en) | 2002-01-28 |
| ES2149691A1 (es) | 2000-11-01 |
| KR20010013274A (ko) | 2001-02-26 |
| FR2763950A1 (fr) | 1998-12-04 |
| ES2149691B1 (es) | 2001-05-16 |
| AU7917098A (en) | 1998-12-21 |
| PT1007522E (pt) | 2003-04-30 |
| US6303608B1 (en) | 2001-10-16 |
| EP1007522A1 (fr) | 2000-06-14 |
| US6346620B1 (en) | 2002-02-12 |
| AU732722B2 (en) | 2001-04-26 |
| CA2292746A1 (fr) | 1998-12-10 |
| PL190777B1 (pl) | 2006-01-31 |
| TR199903001T2 (xx) | 2000-07-21 |
| HUP0002905A2 (hu) | 2001-06-28 |
| CN1094491C (zh) | 2002-11-20 |
| NO318757B1 (no) | 2005-05-02 |
| CN1261888A (zh) | 2000-08-02 |
| KR100556559B1 (ko) | 2006-03-06 |
| IL133216A0 (en) | 2001-03-19 |
| NZ501566A (en) | 2001-06-29 |
| JP4344890B2 (ja) | 2009-10-14 |
| JP2002501539A (ja) | 2002-01-15 |
| EP1007522B1 (fr) | 2002-11-20 |
| FR2763950B1 (fr) | 2002-09-20 |
| NO995894L (no) | 2000-02-01 |
| DK1007522T3 (da) | 2003-03-17 |
| NO995894D0 (no) | 1999-12-01 |
| DE69809564D1 (de) | 2003-01-02 |
| DE69809564T2 (de) | 2003-07-10 |
| ATE228126T1 (de) | 2002-12-15 |
| PL337113A1 (en) | 2000-07-31 |
| WO1998055476A1 (fr) | 1998-12-10 |
| BR9810240A (pt) | 2000-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4094950B2 (ja) | インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用 | |
| JPWO1994014769A1 (ja) | Ｎ−置換インドール誘導体 | |
| UA44332C2 (uk) | Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі | |
| JP4740116B2 (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JPH02134368A (ja) | 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 | |
| WO2018084321A1 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| TW406083B (en) | Novel piperazine derivatives | |
| RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| BG104151A (bg) | 3-ЗАМЕСТЕНИ 3,4,5,7-ТЕТРАХИДРОПИРОЛО [3,4,:4,5] ТИЕНО [2,39г] ПИРИМИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ | |
| TW202406903A (zh) | 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法 | |
| HUP9903619A2 (hu) | 5HT2c Antagonistát és D2 antagonistát tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| JPH07503023A (ja) | チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途 | |
| JP2565543B2 (ja) | イソオキサゾール化合物およびその用途 | |
| JPH02221274A (ja) | 新規な誘導体類 | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| MXPA99011130A (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, preparation and therapeutic use | |
| CZ9904266A3 (cs) | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití | |
| WO2026067383A1 (zh) | 咪唑并吡啶衍生物及其用途 | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| EA011280B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080529 |