RU2203052C1

RU2203052C1 - Solid medicinal form of enalapril

Info

Publication number: RU2203052C1
Application number: RU2002103741/14A
Authority: RU
Inventors: В.В. Нестерук; К.К. Сыров
Original assignee: Нестерук Владимир Викторович; Сыров Кирилл Константинович
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2003-04-27

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method deals with treating arterial hypertension and chronic heart failure by using solid medicinal form containing enalapril maleate as active substance and lactose, potato starch, magnesium stearate, talc, enalapril diketopiperazine as target additives at the following ratio of components, wt.%: enalapril maleate, 4.0-4.7; enalapril diketopiperazine, 0.001-0.002; potato starch, 9.4-10.9; magnesium stearate, 0.4-0.58; talc, 3.1-3.8; lactose, the balance up to 100%. The innovation enables to obtain optimal medicinal form stable storage. EFFECT: higher efficiency of therapy. 3 ex, 2 tbl

Description

Изобретение относится к таблетированной форме химиотерапевтических средств для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, в частности к лекарственной форме эналоприла. The invention relates to a tablet form of chemotherapeutic agents for the treatment of arterial hypertension and congestive heart failure, in particular to a dosage form of enalopril.

В зависимости от способа введения, физико-химических и других особенностей химиотерапевтические препараты выпускают в разнообразных лекарственных формах. Для введения внутрь, особенно при длительном курсе лечения, наиболее подходящими являются твердые формы. Depending on the route of administration, physico-chemical and other features, chemotherapeutic drugs are available in a variety of dosage forms. For oral administration, especially with a long course of treatment, solid forms are most suitable.

Таблетка является одним из самых удобных и технологичных видов выполнения твердых лекарственных форм химиотерапевтических препаратов, т.к. выпускается заводским путем, длительное время сохраняет свойства препарата (качественный и количественный состав химиотерапевтического средства, дозировку - в связи с достаточной формоустойчивостью), она также удобна в использовании и хранении. The tablet is one of the most convenient and technologically advanced forms of performing solid dosage forms of chemotherapeutic drugs, because manufactured by the factory, for a long time retains the properties of the drug (qualitative and quantitative composition of a chemotherapeutic agent, dosage - due to sufficient form stability), it is also convenient to use and store.

Известен широкий ряд препаратов для лечения гипертонической болезни, в частности к ним могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Одним из представителей этой группы лекарственных средств является эналаприл (S-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина малеат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000). A wide range of drugs for the treatment of hypertension are known, in particular, angiotensin converting enzyme inhibitors can be attributed to them. One of the representatives of this group of drugs is enalapril (S-1- [N- [1- (ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl] -L-alanyl] -L-proline maleate (MD Mashkovsky. Medicines. - M. , 2000).

Эналаприл является пролекарством; в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, который является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Применяется при лечении артериальной гипертензии, при застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, назначается больным, страдающим гипертоническими кризами. Enalapril is a prodrug; in the body, it hydrolyzes with the formation of enalaprilat, which is an inhibitor of the angiotensin converting enzyme. It is used in the treatment of arterial hypertension, with congestive heart failure, with acute myocardial infarction, is prescribed to patients suffering from hypertensive crises.

Эналаприл, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью. Enalapril, like most drug substances, does not have the ability to direct tabletting. Therefore, to create stable for a sufficiently long time, satisfying the pharmacopoeial requirements of the dosage form, it is necessary to introduce excipients in amounts determined by pharmaceutical and therapeutic expediency.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, которые помимо названного действующего вещества, содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества. Known drugs based on enalapril, used as antihypertensive agents, which in addition to the aforementioned active substance, also contain auxiliary pharmaceutically acceptable substances.

Так, известна твердая лекарственая форма, содержащая малеат эналаприла и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Лактоза - 48-52
Крахмал - 33-42
Поливинилпирролидон - 1-2
Стеарат кальция или магния - 1
Эналаприла малеат - Терапевтически эффективное количество
(пат. РФ 2140261 С1, 27.10.1999).Thus, a solid dosage form is known containing enalapril maleate and excipients in the following ratio of components, wt.%:
Lactose - 48-52
Starch - 33-42
Polyvinylpyrrolidone - 1-2
Calcium or Magnesium Stearate - 1
Enalapril Maleate - Therapeutically effective amount
(Pat. RF 2140261 C1, 10.27.1999).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести высокое содержание крахмала (33-42 мас.%), что вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное уменьшение распадаемости (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, стр. 602). Кроме того, в качестве увлажняющего агента в процессе производства используют спиртовой раствор поливинилпирролидона, что создает определенные технологические трудности. Так, применение пожароопасного вещества - этилового спирта - требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно требует и дополнительного оборудования. Нежелательным является и выделение паров этилового спирта в атмосферу. The disadvantages of the technical solution include the high starch content (33-42 wt.%), Which causes a sharp decrease in tablet strength and the main decrease in disintegration (IA Muravyov. Drug Technology. - M .: Medicine, 1971, p. 602) . In addition, an alcohol solution of polyvinylpyrrolidone is used as a moisturizing agent in the manufacturing process, which creates certain technological difficulties. So, the use of a flammable substance - ethyl alcohol - requires compliance with certain safety procedures, and possibly requires additional equipment. The emission of ethyl alcohol vapor into the atmosphere is also undesirable.

Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является известная твердая лекарственная форма антигипертензивного препарата, выполненная из фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат и целевые добавки в следующем соотношении, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,5-5,5
Натрия гидрокарбонат - 0,5-1,5
Молочный сахар - 70-90
Крахмал картофельный - 7-15
Поливинилпирролидон - 1,0-3,6
Стеарат магния - 0,4-1,02
(пат. RU 2165251, С1, 20.04.2001).Closest to the proposed invention is a known solid dosage form of an antihypertensive drug made from a pharmaceutical composition comprising enalapril maleate and target additives in the following ratio, wt.%:
Enalapril Maleate - 4.5-5.5
Sodium bicarbonate - 0.5-1.5
Milk sugar - 70-90
Potato starch - 7-15
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-3.6
Magnesium Stearate - 0.4-1.02
(US Pat. RU 2165251, C1, 04/20/2001).

К недостаткам приведенного технического решения также следует отнести применение спиртового раствора поливинилпирролидона в процессе производства. The disadvantages of the technical solution also include the use of an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone in the production process.

Кроме того, как было установлено, малеат энаприла не совместим с большинством обычных неактивных ингредиентов. При этом разложение малеата эналаприла ускоряется большинством из этих ингредиентов, что значительно затрудняет формирование стабильных таблеток, содержащих малеат эналаприла. In addition, enapril maleate has been found to be incompatible with most common inactive ingredients. Moreover, the decomposition of enalapril maleate is accelerated by most of these ingredients, which greatly complicates the formation of stable tablets containing enalapril maleate.

Технической задачей предлагаемого изобретения является создание оптимальной лекарственной формы, стабильной при хранении. The technical task of the invention is the creation of the optimal dosage form, stable during storage.

Указанный технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма включает в качестве действующего вещества эналаприла малеат и в качестве целевых добавок - эналоприл дикетопиперазина, лактозу, крахмал картофельный, стеарат магния, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,0-4,7
Эналоприл дикетопиперазина - 0,001-0,002
Крахмал картофельный - 9,4-10,9
Стеарат магния - 0,4-0,58
Тальк - 3,1-3,8
Лактоза - Остальное до 100%
Введение в состав эналоприла дикетопиперазина позволило исключить разложение малеата эналаприла, что привело к созданию наиболее стабильных при хранении таблеток.The specified technical result is achieved in that the solid dosage form includes enalapril maleate as the active substance and enalopril diketopiperazine, lactose, potato starch, magnesium stearate, talc, with the following ratio of components, wt.%:
Enalapril Maleate - 4.0-4.7
Enalopril diketopiperazine - 0.001-0.002
Potato starch - 9.4-10.9
Magnesium Stearate - 0.4-0.58
Talc - 3.1-3.8
Lactose - The rest is up to 100%
The introduction of enikopril of diketopiperazine eliminated the decomposition of enalapril maleate, which led to the creation of the most stable tablets during storage.

Кроме того, в результате создания новой рецептуры поливинилпирролидон исключен из состава фармацевтической композиции и, следовательно этиловый спирт исключен из процесса производства. В качестве увлажняющего агента используют 5%-ный крахмальный клейстер, являющийся безопасным природным сырьем. Содержание крахмала в данном случае является оптимальным. In addition, as a result of the creation of a new formulation, polyvinylpyrrolidone is excluded from the pharmaceutical composition and, therefore, ethyl alcohol is excluded from the production process. As a moisturizing agent use 5% starch paste, which is a safe natural raw material. The starch content in this case is optimal.

Использование лактозы позволяет увеличить высвобождение активного вещества из лекарственной формы, а также улучшаются органолептические свойства композиции. The use of lactose can increase the release of the active substance from the dosage form, and the organoleptic properties of the composition are also improved.

Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения (высвобождается около 90% эналаприла за 45 мин, по ГФ не менее 75%), а также максимальную технологичность процесса. The combination of all auxiliary substances provides a high dissolution rate (about 90% of enalapril is released in 45 minutes, at least 75% by GF), as well as the maximum processability.

Твердую лекарственную форму эналаприла получают следующим образом. A solid dosage form of enalapril is prepared as follows.

Крахмал сушат, тальк прокаливают. Эналаприла малеат, лактозу, магния стеарат, крахмал и тальк просеивают, смешивают, добавляют эналоприл дикетопиперазин. Готовят 5%-ный водный крахмальный клейстер. Смесь увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером. Увлажненную смесь выгружают из смесителя, пропускают через гранулятор и передают на стадию сушки. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор и передают на стадию получения таблеточной массы. В котел загружают сухой гранулят, добавляют размолотые некондиционные таблетки, перемешивают, добавляют магния стеарат и тальк, перемешивают. The starch is dried, the talc is calcined. Enalapril maleate, lactose, magnesium stearate, starch and talc are sieved, mixed, enalopril diketopiperazine is added. Prepare a 5% aqueous starch paste. The mixture is moistened with 5% starch paste. The moistened mixture is discharged from the mixer, passed through a granulator and transferred to the drying stage. After drying, the dried mass is passed through a granulator and transferred to the stage of obtaining the tablet mass. Dry granulate is loaded into the boiler, crushed substandard tablets are added, mixed, magnesium stearate and talc are added, and mixed.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41. Tableting is carried out on a RTM-41 rotary press.

Получают таблетки Эналаприл-Н.С. массой 0,214-0,246 г, имеющие содержание эналаприла малеата 0,1 г. Содержание целевых добавок на одну таблетку соответствует заявляемым количествам. Изготовленные таблетки полностью удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи; не крошатся, имеют цельные, ровные края, гладкую поверхность в течение всего срока годности, что свидетельствует об их высокой прочности. Результаты эксперимента сведены в таблицы 1 и 2. Enalapril-H.S. tablets are obtained. weighing 0.214-0.246 g, having an enalapril maleate content of 0.1 g. The content of target additives per tablet corresponds to the claimed amounts. The manufactured tablets fully satisfy the requirements of the pharmacopeia article; do not crumble, have solid, even edges, a smooth surface over the entire shelf life, which indicates their high strength. The results of the experiment are summarized in tables 1 and 2.

Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование, также практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (до 2-х лет). Due to the selected qualitative and quantitative composition of the pharmaceutical composition, the preparation of tablets is not accompanied by the adherence of the tablet mass to the equipment, the loss of the active substance and the change in the mass ratio of the components in the finished tablets relative to the calculated one are also practically eliminated. The properties of the tablet are preserved throughout the shelf life (up to 2 years).

Claims

A solid dosage form containing enalapril maleate as the active ingredient and lactose as target additives, potato starch, magnesium stearate, talc, characterized in that it additionally contains enalopril diketopiperazine in the following ratio, wt.%:
Enalapril Maleate - 4.0 - 4.7
Enalopril Diketopiperazine - 0.001 - 0.002
Potato starch - 9.4 - 10.9
Magnesium Stearate - 0.4 - 0.58
Talc - 3.1 - 3.8
Lactose - The rest is up to 100%,