RU2387671C1 - Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines - Google Patents
Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines Download PDFInfo
- Publication number
- RU2387671C1 RU2387671C1 RU2008131319/04A RU2008131319A RU2387671C1 RU 2387671 C1 RU2387671 C1 RU 2387671C1 RU 2008131319/04 A RU2008131319/04 A RU 2008131319/04A RU 2008131319 A RU2008131319 A RU 2008131319A RU 2387671 C1 RU2387671 C1 RU 2387671C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- hyaluronic acid
- vitamins
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 81
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 48
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 22
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 18
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 12
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 11
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 panthein Chemical compound 0.000 claims description 10
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 9
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 9
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003144 calcium pangamate Drugs 0.000 claims description 6
- JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-6-[2-(dimethylamino)acetyl]oxy-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.CN(C)CC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O JWLAOERSRUNGEF-JQVJEGKNSA-L 0.000 claims description 6
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims description 6
- 108700024047 pangamic acid Proteins 0.000 claims description 6
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 claims description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims description 6
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims description 4
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 4
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 claims description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 claims description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims description 2
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 claims description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000000638 D-biotin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011665 D-biotin Substances 0.000 claims 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 claims 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 claims 1
- BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCCCO.C1OC1COCC1CO1 BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 17
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 16
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 15
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 5
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- PDRZOMUQUZBNKV-MKOSUFFBSA-N [(2e,4e,6z,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C PDRZOMUQUZBNKV-MKOSUFFBSA-N 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 5
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 5
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 5
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 5
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 5
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- MYGVPKMVGSXPCQ-JEDNCBNOSA-N Methylmethionine sulfonium salt Chemical compound [Cl-].C[S+](C)CC[C@H](N)C(O)=O MYGVPKMVGSXPCQ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- KFLRWGSAMLBHBV-UHFFFAOYSA-M sodium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 KFLRWGSAMLBHBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 2
- XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminobenzoate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1 ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Cu] ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Zn] Chemical compound [Na].[Zn] KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к природным полимерам из класса полисахаридов, а именно к принципиально новому способу получения химически модифицированной витаминами сшитой соли гиалуроновой кислоты (ГК). Изобретение относится также к биоактивной композиции на основе новой, модифицированной витаминами сшитой соли гиалуроновой кислоты и может найти применение в различных областях медицины, в косметике, например, в эстетической дерматологии и пластической хирургии.The invention relates to natural polymers from the class of polysaccharides, namely to a fundamentally new method for producing chemically modified vitamins crosslinked salt of hyaluronic acid (HA). The invention also relates to a bioactive composition based on a new, vitamin-modified, cross-linked salt of hyaluronic acid and may find application in various fields of medicine, in cosmetics, for example, in aesthetic dermatology and plastic surgery.
Условия, при которых реализуется заявленный способ, позволяют осуществить одновременно или последовательно взаимодействие исходных реагентов, а именно: 1) взаимодействие обеих глицидиловых групп сшивающего агента с гидроксильными группами соли ГК с образованием сшитой соли ГК; 2) взаимодействие одной глицидиловой группы сшивающего агента с гидроксильной группой соли ГК, а второй глицидиловой группы сшивающего агента с гидроксильной группой модифицирующего агента (витамина) с образованием модифицированной витамином соли ГК.The conditions under which the claimed method is implemented allow simultaneous or sequential interaction of the starting reagents, namely: 1) the interaction of both glycidyl groups of the crosslinking agent with the hydroxyl groups of the HA salt to form a crosslinked HA salt; 2) the interaction of one glycidyl group of the crosslinking agent with the hydroxyl group of the HA salt, and the second glycidyl group of the crosslinking agent with the hydroxyl group of the modifying agent (vitamin) to form the vitamin modified HA salt.
Не известны способы получения химически модифицированных витаминами сшитых солей ГК, однако известен ряд способов получения химически немодифицированных сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и (или) водной среде [патент США, US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США, US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.There are no known methods for producing chemically modified vitamins crosslinked HA salts, however, a number of methods are known for producing chemically unmodified crosslinked HA salts by reacting HA salts with various crosslinking agents in an organic and (or) aqueous medium [US Pat. No. 7,125,860, publ. in 2006]. In another known method, HA salts are pre-reacted with cinnamic acid chloride in dimethylformamide medium and the subsequent crosslinking step is carried out under the influence of UV radiation [US Pat. No. 5,462,976, publ. in 1995]. The disadvantages of these methods are the two-stage chemical processes, the high toxicity of organic reagents and solvents, the time-consuming cleaning of the final products.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии [патент США, US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США, US 6537979, опубл. в 2003 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США, US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США, US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.Known methods for producing cross-linked salts of HA in one chemical stage [US patent, US 6013679, publ. in 2000, US patent, US 6537979, publ. in 2003], or a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the HA sodium salt with iron, aluminum, and chromium chlorides in an aqueous medium [US patent, US 5532221, publ. in 1996], or a method for producing cross-linked HA salts, comprising reacting the sodium salt of HA with divinyl sulfone in an alkaline environment [US patent, US 4,582,865, publ. in 1986]. The disadvantages of the above single-stage methods are the high toxicity of crosslinking and other agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, as well as high water consumption.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов [патент США, US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4963666, опубл. в 1990 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, сложные приемы очистки и выделения целевых продуктов (диализ, отмывание избыточных реагентов и др.), многостадийность процесса, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход энергии и воды.Known methods for producing crosslinked salts of HA using low toxicity crosslinking agents [US patent, US 4716154, publ. in 1987; U.S. Patent 4,716,224, publ. in 1987; U.S. Patent 4,963,666, publ. in 1990]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of reagents, complicated methods of purification and isolation of the target products (dialysis, washing off excess reagents, etc.), a multi-stage process, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, and a large consumption of energy and water.
Известен и более простой способ получения немодифицированных сшитых солей ГК, включающий стадию взаимодействия натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в кислой водной среде [патент США, US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка сшивающих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой. Следует особо отметить, что в связи с тем, что взаимодействие исходных реагентов осуществляют в водной среде, данный метод не позволяет использовать в качестве исходных реагентов водонерастворимые соли ГК.There is also a simpler method for producing unmodified crosslinked HA salts, comprising the step of reacting the sodium salt of HA with diglycidyl esters of alkanediols in an acidic aqueous medium [US patent, US 4886787, publ. in 1989]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of cross-linking agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, high water consumption, as well as the need to install bulky and expensive treatment facilities, which is associated with large energy, material and labor costs. In addition, there is no information on the receipt of other crosslinked salts of HA, except for sodium. It should be specially noted that due to the fact that the interaction of the starting reagents is carried out in an aqueous medium, this method does not allow the use of water-insoluble salts of HA as the starting reagents.
Не известны химически модифицированные витаминами сшитые соли ГК и способы их получения, однако известен способ получения модифицированных антиоксидантами сшитых солей ГК [Патент РФ №2174985, опубл. в 2001 г.]. При этом реакцию сшивания и модифицирования проводят с применением органических растворителей (гексан, толуол, метиленхлорид, N-метилпирролидон, ацетон и очень токсичный метанол). В качестве антиоксидантов применяют пространственно затрудненные фенолы (замещенные 3,5-ди-трет.-бутилфенолы). Недостатками этого способа являются многостадийность и большая продолжительность процесса (более суток), использование больших количеств токсичных органических растворителей и сложность очистки конечных продуктов. Кроме того, в качестве антиоксидантов не были использованы витамины.Chemically modified vitamins crosslinked HA salts and methods for their preparation are not known, however, a method is known for producing crosslinked HA salts modified with antioxidants [RF Patent No. 2174985, publ. in 2001]. The crosslinking and modification reaction is carried out using organic solvents (hexane, toluene, methylene chloride, N-methylpyrrolidone, acetone and very toxic methanol). Spatially hindered phenols (substituted 3,5-di-tert-butylphenols) are used as antioxidants. The disadvantages of this method are the multi-stage and long duration of the process (more than a day), the use of large quantities of toxic organic solvents and the difficulty of cleaning the final products. In addition, vitamins were not used as antioxidants.
Композиции на основе модифицированных витаминами сшитых солей ГК также не известны. Однако известны композиции, включающие витамины и немодифицированную ГК или ее натриевую соль [Патент США, US 7341743, опубл. в 2008 г.; Патент США, US 7381423, опубл. в 2008 г.; Заявка РФ №94015249, опубл. в 1996 г.; Заявка РФ №97110015, опубл. в 1999 г.; Заявка РФ №97113248, опубл. в 1999 г.; Заявка РФ №2004118419, опубл. в 2005 г.]. Эти композиции предназначены для использования в качестве косметического или лекарственного средства. Недостатком этих композиций является то, что они включают плохо совмещающиеся между собой (либо несовмещающиеся) компоненты, из которых очень сложно приготовить гомогенную высокоэффективную композицию.Compositions based on vitamin-modified crosslinked HA salts are also not known. However, compositions are known including vitamins and unmodified HA or its sodium salt [US Patent, US 7341743, publ. in 2008; U.S. Patent 7381423, publ. in 2008; RF application No. 94015249, publ. in 1996; RF application No. 97110015, publ. in 1999; RF application No. 97113248, publ. in 1999; RF application No. 2004118419, publ. in 2005]. These compositions are intended for use as a cosmetic or drug. The disadvantage of these compositions is that they include poorly compatible (or non-compatible) components, from which it is very difficult to prepare a homogeneous highly effective composition.
Наиболее близкими к данному изобретению являются композиции, включающие витамины и растительные экстракты и природные полисахариды, в том числе ГК [Патент США, US 6426080, опубл. в 2002 г.]. Эти композиции предназначены для защиты кожи от вредного воздействия свободных радикалов и используются для приготовления различных гелей и косметических кремов, в том числе крема от загара. В описании изобретения не приведены примеры реализации композиции, содержащей ГК, а также отсутствуют данные о стойкости композиции к ее деструкции в присутствии гидроксильных радикалов. Кроме того, способ получения композиции требует добавления вспомогательных компонентов, например ПАВ, растворителей и т.д., способствующих гомогенизации смеси компонентов.Closest to this invention are compositions comprising vitamins and plant extracts and natural polysaccharides, including HA [US Patent, US 6426080, publ. in 2002]. These compositions are intended to protect the skin from the harmful effects of free radicals and are used to prepare various gels and cosmetic creams, including sunblock. The description of the invention does not provide examples of the implementation of the composition containing HA, and there is no data on the resistance of the composition to its destruction in the presence of hydroxyl radicals. In addition, the method of obtaining the composition requires the addition of auxiliary components, such as surfactants, solvents, etc., contributing to the homogenization of the mixture of components.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного принципиально нового способа, позволяющего получать неизвестные ранее модифицированные витаминами сшитые соли ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды, без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с высоким выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК.The objective of this invention is the creation of an environmentally friendly fundamentally new method that allows you to get unknown previously modified vitamins crosslinked salts of HA in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, without large energy, labor and water costs, while obtaining the target products in high yield, as well as use the most diverse, including water-insoluble salts of HA, as starting reagents.
Задачей является также создание широкого ассортимента для различных областей применения, новых композиций на основе более устойчивой сшитой и одновременно модифицированной витаминами ГК, способной достаточно долго (больше недели) находиться в организме без существенной деструкции. Кроме того, пролонгировать действие витаминов за счет образования с ними прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции. Кроме того, упростить состав композиции и способ смешения ее компонентов - исключить добавление вспомогательных веществ, например ПАВ, растворителей.The task is also to create a wide assortment for various fields of application, new compositions based on more stable crosslinked and at the same time modified GK vitamins, capable of staying in the body for a long time (more than a week) without significant destruction. In addition, prolong the action of vitamins due to the formation of a strong chemical bond with them and the additional introduction as a functional additive of various antioxidants that quickly interact with hydroxyl radicals responsible for the destruction processes. In addition, to simplify the composition and the method of mixing its components is to exclude the addition of auxiliary substances, such as surfactants, solvents.
Поставленная задача решается тем, что создан универсальный экологически безопасный способ получения модифицированной витаминами сшитой соли гиалуроновой кислоты, заключающийся в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, не менее двух витаминов вместе с, по крайней мере, одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С.The problem is solved in that a universal ecologically safe method for producing a vitamin-modified crosslinked salt of hyaluronic acid has been created, which consists in the chemical interaction of the salt of hyaluronic acid with at least two vitamins together with at least one cross-linking agent, exposing the starting reagents simultaneously the influence of pressure in the range from 5 to 1000 MPa and shear strain in the mechanochemical reactor at a temperature of from 20 to 50 ° C.
В качестве соли гиалуроновой кислоты можно использовать соль, выбранную из ряда: тетраалкиламмониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, медная, золотая, или смешанная соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда или гидросоль гиалуроновой кислоты.As a salt of hyaluronic acid, you can use a salt selected from the series: tetraalkylammonium, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, zinc, aluminum, copper, gold, or a mixed salt of hyaluronic acid from the above series or a hyaluronic acid hydrosalt.
В частности, солью гиалуроновой кислоты является натриевая или смешанная, или гидронатриевая соль.In particular, the salt of hyaluronic acid is sodium or mixed, or hydronosodium salt.
Витаминами являются соединения из ряда: ретинол, тиамин, рибофлавин, пантетеин, пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксальфосфат, пиридоксамин, цианокобаламин, пантотенат кальция, пангамат кальция, кальциферол, холекальциферол, α- или β-, или γ-токоферол, α- или β-биотин, рутин, кверцетин, холина хлорид, мезоинозит; а также кислоты из ряда: пантотеновая, фолиевая, аскорбиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая, никотиновая, липоевая.Vitamins are compounds from the series: retinol, thiamine, riboflavin, panthein, pyridoxine, pyridoxal, pyridoxalphosphate, pyridoxamine, cyanocobalamin, calcium pantothenate, calcium pangamate, calciferol, cholecalciferol, α- or β-, or γ-tocopherol biotin, rutin, quercetin, choline chloride, mesoinositol; and also acids from the series: pantothenic, folic, ascorbic, linoleic, linolenic, arachidonic, nicotinic, lipoic.
В частности витаминами являются: смесь α-токоферола и аскорбиновой кислоты или смесь рибофлавина и фолиевой кислоты или смесь α-токоферола, ретинола и аскорбиновой кислоты или смесь рибофлавина, фолиевой и пантотеновой кислот или смесь α-токоферола, ретинола, рутина, никотиновой и аскорбиновой кислот или смесь рибофлавина, пиридоксальфосфата, кальциферола, пангамата кальция, фолиевой и пантотеновой кислот. Все вышеперечисленные витамины в своей химической структуре имеют гидроксильную группу, способную химически взаимодействовать с глицидиловыми группами сшивающих агентов.In particular, vitamins are: a mixture of α-tocopherol and ascorbic acid or a mixture of riboflavin and folic acid or a mixture of α-tocopherol, retinol and ascorbic acid or a mixture of riboflavin, folic and pantothenic acid or a mixture of α-tocopherol, retinol, rutin, nicotinic and ascorbic acid or a mixture of riboflavin, pyridoxalphosphate, calciferol, calcium pangamate, folic and pantothenic acids. All of the above vitamins in their chemical structure have a hydroxyl group capable of chemically interacting with the glycidyl groups of crosslinking agents.
Сшивающим агентом является по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля (ДЭГ-1), диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (ДЭБД), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.A crosslinking agent is at least one of the following esters: diglycidyl ether of ethylene glycol, diglycidyl ether of diethylene glycol (diglycidyl ether of triethylene glycol, diglycidyl ether of polyethylene glycol, diglycidyl ether of propylene glycol, diglycidyl butyl diglycidyl ether, 1-diglycide 6-hexanediol.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты или суммы ее солей к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет от 50:1 до 5:1.The molar ratio: the salt of hyaluronic acid or the sum of its salts to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is from 50: 1 to 5: 1.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сумме витаминов составляет от 100:1 до 10:1, а мольное соотношение: сумма витаминов к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:10 до 1:2.The molar ratio: the salt of hyaluronic acid to the sum of vitamins is from 100: 1 to 10: 1, and the molar ratio: the sum of vitamins to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is in the range from 1:10 to 1: 2.
Продолжительность воздействия давления и деформации сдвига в частности находится в пределах от 0,1 до 10 минут.The duration of pressure and shear deformation in particular is in the range of 0.1 to 10 minutes.
В качестве механохимического реактора можно использовать, в частности, наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа.As a mechanochemical reactor, it is possible to use, in particular, Bridgman anvils or a screw type apparatus.
В случае осуществления процесса, где механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена, реакционную смесь подвергают деформации сдвига путем изменения угла поворота нижней наковальни, в частности в пределах от 50 до 350 градусов. При этом для лучшей реализации способа предпочтительно исходные реагенты предварительно гомогенизировать в смесителе при температуре от 20 до 50°С до получения однородной порошкообразной смеси. В данном случае можно использовать в качестве смесителя мельницу или смеситель шнекового типа, например двухшнековый экструдер.In the case of a process where the Bridgman anvils are a mechanochemical reactor, the reaction mixture is sheared by changing the angle of rotation of the lower anvil, in particular in the range of 50 to 350 degrees. Moreover, for a better implementation of the method, it is preferable to pre-homogenize the starting reagents in a mixer at a temperature of from 20 to 50 ° C until a homogeneous powder mixture is obtained. In this case, a mill or a screw type mixer, for example a twin screw extruder, can be used as a mixer.
В частности, механохимическим реактором является аппарат шнекового типа, например, выбранный из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа, например транспортные, запирающие, перетирающие.In particular, a mechanochemical reactor is a screw type apparatus, for example, selected from the series: twin-screw extruder with unidirectional rotation of screws, twin-screw extruder with oppositely directed rotation of screws, twin-screw extruder with a set of cams of various types, for example, transport, locking, grinding.
Способ может быть реализован, в частности, поэтапно, например: сначала осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты вместе со сшивающим агентом, после чего полученную сшитую соль гиалуроновой кислоты подвергают взаимодействию с витаминами вместе с дополнительно введенным в реакционную смесь сшивающим агентом. При этом мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 50:1 до 5:1, а соотношение сумма витаминов к полученной сшитой соли гиалуроновой кислоты, в расчете на исходное количество гиалуроновой кислоты, и к дополнительно введенным в реакционную смесь, по крайней мере, одним сшивающим агентом или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:100 до 1:10 и от 1:10 до 1:2 соответственно.The method can be implemented, in particular, in stages, for example: first, the hyaluronic acid salt is chemically reacted together with a crosslinking agent, after which the resulting crosslinked hyaluronic acid salt is reacted with vitamins together with a crosslinking agent added to the reaction mixture. Moreover, the molar ratio: the salt of hyaluronic acid to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is in the range from 50: 1 to 5: 1, and the ratio of the sum of vitamins to the obtained crosslinked salt of hyaluronic acid, based on the initial amount of hyaluronic acid, and additionally introduced into the reaction mixture, at least one crosslinking agent or to the sum of crosslinking agents is in the range from 1: 100 to 1:10 and from 1:10 to 1: 2, respectively.
В частности, в реакционную смесь дополнительно можно вводить, по крайней мере, одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную.In particular, at least one functional additive, for example, an antioxidant, food, stabilizing, modifying, medicinal, can be added to the reaction mixture.
Решение поставленной задачи стало возможным благодаря тому, что процесс взаимодействия исходных реагентов осуществляют, в отличие от известных способов получения сшитых солей ГК (патент США, US 4886787) и химически модифицированной соли ГК (патент РФ №2174985), не в растворе, а путем взаимодействия исходных реагентов в твердом порошкообразном состоянии при одновременном воздействии давления и деформации сдвига. Это позволило достигнуть нового технического результата, заключающегося в создании нового универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд новых, модифицированных витаминами сшитых солей ГК, в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды, с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК.The solution to this problem became possible due to the fact that the reaction process of the starting reagents is carried out, in contrast to the known methods for the preparation of crosslinked HA salts (US patent, US 4886787) and chemically modified HA salt (RF patent No. 2174985), not by solution, but by reaction starting reagents in solid powder state under the influence of pressure and shear strain. This allowed us to achieve a new technical result, which consists in creating a new universal environmentally friendly method that allows you to get a number of new, modified with vitamins crosslinked salts of HA, in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, with the target products in high yield. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents the most diverse, including water-insoluble salts of HA.
Задача решается также тем, что создана биоактивная композиция на основе модифицированной витаминами сшитой соли ГК, полученной вышеизложенным способом, включающая модифицированную витаминами сшитую соль ГК и по крайней мере одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную при мольном соотношении компонентов: модифицированная витаминами сшитая соль ГК к функциональной добавке в пределах от 100:1 до 1:1.The problem is also solved by the fact that a bioactive composition is created on the basis of a vitamin-modified crosslinked HA salt obtained by the above method, including a vitamin-modified crosslinked HA salt and at least one functional additive, for example, an antioxidant, a food, stabilizing, modifying, and drug substance with a molar ratio of components: Vitamin-modified cross-linked HA salt to a functional supplement ranging from 100: 1 to 1: 1.
В качестве функциональной добавки, в зависимости от желаемого результата и предназначения, можно использовать соединение из ряда: ретинола фосфат, β-каротин, токоферола ацетат, викасол, никотинамид, никотинат натрия, метилметионинсульфония хлорид, натриевая соль липоевой кислоты, натриевая соль п-аминобензойной кислоты, дигидрокверцетин, L-цистеин, метионин, рибоксин, глюкоза, карбоксиметилцеллюлоза, магниевая, цинковая соль гиалуроновой кислоты, кальциевая соль ацетилгиалуроновой кислоты.As a functional additive, depending on the desired result and purpose, one can use a compound from the series: retinol phosphate, β-carotene, tocopherol acetate, vicasol, nicotinamide, sodium nicotinate, methyl methionine sulfonium chloride, sodium salt of lipoic acid, sodium salt of p-aminobenzoic acid , dihydroquercetin, L-cysteine, methionine, riboxin, glucose, carboxymethyl cellulose, magnesium, zinc salt of hyaluronic acid, calcium salt of acetylgialuronic acid.
В частности, функциональной добавкой является смесь фосфата ретинола, β-каротина, дигидрокверцетина, ацетата токоферола, магниевой и цинковой соли гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы или смесь L-цистеина, метионина, рибоксина, глюкозы, никотината натрия, викасола и кальциевой соли ацетилгиалуроновой кислоты или смесь никотинамида и натриевой соли липоевой кислоты или смесь метилметионинсульфония хлорида и натриевой соли п-аминобензойной кислоты. При этом L-цистеин, метионин, фосфат ретинола, β-каротин, дигидрокверцетин, ацетат токоферола, рибоксин обладают выраженными антиоксидантными свойствами. Следует особо подчеркнуть, что в качестве функциональных добавок используются только такие витамины, их производные и провитамины, которые в своей химической структуре не имеют гидроксильных групп и поэтому не могут химически связываться с солями ГК.In particular, the functional additive is a mixture of retinol phosphate, β-carotene, dihydroquercetin, tocopherol acetate, magnesium and zinc salts of hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose, or a mixture of L-cysteine, methionine, riboxin, glucose, sodium nicotinate, vicasol and calcium salt, acetylgial nicotinamide and the lipoic acid sodium salt; or a mixture of methyl methionine sulfonium chloride and p-aminobenzoic acid sodium salt. Moreover, L-cysteine, methionine, retinol phosphate, β-carotene, dihydroquercetin, tocopherol acetate, riboxin have pronounced antioxidant properties. It should be emphasized that only such vitamins, their derivatives and provitamins are used as functional additives, which in their chemical structure do not have hydroxyl groups and therefore cannot chemically bind to HA salts.
Композиция может быть получена путем смешения компонентов обычными приемами.The composition can be obtained by mixing the components in the usual manner.
Композиция, в частности, может быть получена также и в условиях получения модифицированной витаминами сшитой соли гиалуроновой кислоты, то есть путем дополнительного введения в исходный реакционный состав желаемой функциональной добавки или смеси добавок.The composition, in particular, can also be obtained under conditions of obtaining a vitamin-modified crosslinked salt of hyaluronic acid, that is, by additionally introducing the desired functional additive or mixture of additives into the initial reaction composition.
В отличие от известной композиции заявленная композиция содержит модифицированную витаминами соль ГК. Кроме того, в новой композиции соль ГК находится в сшитом состоянии, а модификаторы - витамины - химически связаны со сшитой солью.In contrast to the known composition, the claimed composition contains a vitamin-modified HA salt. In addition, in the new composition, the HA salt is in a crosslinked state, and modifiers - vitamins - are chemically bonded to the crosslinked salt.
Это позволило получить новый технический результат - расширение ассортимента и областей применения композиции, а также пролонгировать действие витаминов за счет образования с ними прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции, то есть значительное увеличение ее эффективности действия по сравнению с композицией на основе немодифицированной соли ГК. Кроме того, способ получения композиции не требует добавления вспомогательных компонентов, например ПАВ, растворителей.This made it possible to obtain a new technical result - expanding the assortment and fields of application of the composition, as well as prolonging the action of vitamins due to the formation of a strong chemical bond with them and the additional introduction of various antioxidants as a functional additive, which quickly interact with hydroxyl radicals responsible for the destruction processes, there is a significant increase in its effectiveness compared to a composition based on unmodified HA salts. In addition, the method of obtaining the composition does not require the addition of auxiliary components, such as surfactants, solvents.
Количественный характер выхода продуктов зависит от степени взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и гидроксильными группами витаминов. Поэтому о количественном выходе целевых продуктов судили по данным ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Установлено, что в спектрах этих продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (850-860 и 900-920 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1090-1120 см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и витаминов. Выход модифицированных сшитых солей ГК определяли по результатам экстракции водным или спиртовым раствором конечных продуктов реакции при 50°С. Выделенные из экстрактов продукты взаимодействия ДЭГ-1 и ДЭБД с витаминами, не вступившие в реакцию с солями ГК, составляли 1-5% мас. от количества исходных компонентов, что соответстует практически количественному (95-99%-ному) выходу модифицированных сшитых солей ГК. Наличие аскорбиновой кислоты и ее производных определяли по характеристическим полосам 1610-1630, 1675-1685, 1730-1740 и 1750-1760 см-1; α-токоферола и его производных - 1200-1220, 1570-1580 и 1730-1740 см-1; ретинола и его производных - 960-970, 1100-1120 и 1230-1240 см-1; рибофлавина и его производных - 1540-1550, 1580-1585 и 1730-1740 см-1; фолиевой кислоты и ее производных - 1500-1520, 1580-1600 и 1700-1720 см-1; пантотеновой кислоты и ее производных - 1420-1430, 1650-1660 и 1790-1800 см-1; рутина и его производных 980-1000 и 1450-1470 см-1; никотиновой кислоты 1030-1040, 1595-1605 и 1710-1720 см-1; пиридоксальфосфата 1000-1020 и 1695-1715 см-1; кальциферола 690-710 и 1640-1660 см-1; пангамата кальция 1360-1380, 1570-1590 и 1730-1750 см-1 в ИК спектрах конечных продуктов. Наличие функциональных добавок в биоактивных композициях определяли по следующим характеристическим полосам в ИК-спектрах: для L-цистеина 1295-1305, 1580-1590, 2550-2560 и 3000-3020 см-1; для метионина 1270-1280, 1340-1350, 1410-1420 и 1580-1590 см-1; для дигидрокверцетина 1630-1640 и 3470-3480 см-1; для никотината натрия 1030-1040 и 1580-1590 см-1; для рибоксина 1080-1090, 1220-1230, 1590-1600 и 1700-1710 см-1; для фосфата ретинола 1000-1020 и 1230-1240 см-1; для β-каротина 960-980 и 1610-1630 см-1; для ацетата токоферола 1205-1215, 1575-1580 и 1730-1740 см-1; для магниевой соли ГК 1070-1080, 1550-1560 и 1600-1610 см-1; для цинковой соли ГК 1020-1030, 1560-1570 и 1610-1620 см-1; для викасола 1180-1200 и 1680-1700 см-1; для кальциевой соли ацетилгиалуроновой кислоты 1620-1630, 1650-1660 и 1730-1740 см-1; для никотинамида 1030-1040, 1550-1560 и 1680-1685 см-1; для натриевой соли липоевой кислоты 1560-1580 см-1; для метилметионинсульфония хлорида 1395-1400 и 1590-1600 см-1; для натриевой соли п-аминобензойной кислоты 1550-1570 и 1595-1605 см-1; для глюкозы 1010-1020 и 1030-1040 см-1; для карбоксиметилцеллюлозы 1700-1720 см-1. Степень набухания (характеризующая степени сшивки ГК) определяли по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111]. Стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов оценивалась по величине полупериода снижения вязкости гидрогелей конечных продуктов, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, В.14, Р.127 (1981) и в патенте РФ №2174985. Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля композиции на основе исходной натриевой соли ГК и витаминов составляла 8-10 часов (см. сравнительные примеры 18, 19).The quantitative nature of the product yield depends on the degree of interaction of the glycidyl groups of the crosslinking agents with the hydroxyl groups of HA salts and the hydroxyl groups of vitamins. Therefore, the quantitative yield of the target products was judged by the IR Fourier spectral analysis of the starting reagents and reaction products. It was found that the spectra of these products completely lack the characteristic bands of glycidyl groups of crosslinking agents (850-860 and 900-920 cm -1 ) and there are additional bands (1090-1120 cm -1 ) characteristic of the ether groups resulting from the interaction of glycidyl groups groups of crosslinking agents with hydroxyl groups of HA salts and vitamins. The yield of modified crosslinked HA salts was determined by the results of extraction with an aqueous or alcoholic solution of the final reaction products at 50 ° C. The products of the interaction of DEG-1 and DEBD with vitamins isolated from extracts, which did not react with the salts of HA, amounted to 1-5% wt. from the amount of initial components, which corresponds to almost quantitative (95-99%) yield of modified crosslinked HA salts. The presence of ascorbic acid and its derivatives was determined by the characteristic bands 1610-1630, 1675-1685, 1730-1740 and 1750-1760 cm -1 ; α-tocopherol and its derivatives - 1200-1220, 1570-1580 and 1730-1740 cm -1 ; retinol and its derivatives - 960-970, 1100-1120 and 1230-1240 cm -1 ; riboflavin and its derivatives - 1540-1550, 1580-1585 and 1730-1740 cm -1 ; folic acid and its derivatives - 1500-1520, 1580-1600 and 1700-1720 cm -1 ; pantothenic acid and its derivatives - 1420-1430, 1650-1660 and 1790-1800 cm -1 ; routine and its derivatives 980-1000 and 1450-1470 cm -1 ; nicotinic acid 1030-1040, 1595-1605 and 1710-1720 cm -1 ; pyridoxalphosphate 1000-1020 and 1695-1715 cm -1 ; calciferol 690-710 and 1640-1660 cm -1 ; calcium pangamate 1360-1380, 1570-1590 and 1730-1750 cm -1 in the IR spectra of the final products. The presence of functional additives in bioactive compositions was determined by the following characteristic bands in the IR spectra: for L-cysteine 1295-1305, 1580-1590, 2550-2560 and 3000-3020 cm -1 ; for methionine 1270-1280, 1340-1350, 1410-1420 and 1580-1590 cm -1 ; for dihydroquercetin 1630-1640 and 3470-3480 cm -1 ; for sodium nicotinate 1030-1040 and 1580-1590 cm -1 ; for riboxin 1080-1090, 1220-1230, 1590-1600 and 1700-1710 cm -1 ; for retinol phosphate 1000-1020 and 1230-1240 cm -1 ; for β-carotene 960-980 and 1610-1630 cm -1 ; for tocopherol acetate 1205-1215, 1575-1580 and 1730-1740 cm -1 ; for magnesium salt of HA 1070-1080, 1550-1560 and 1600-1610 cm -1 ; for zinc salt HA 1020-1030, 1560-1570 and 1610-1620 cm -1 ; for vicasol 1180-1200 and 1680-1700 cm -1 ; for the calcium salt of acetylgialuronic acid 1620-1630, 1650-1660 and 1730-1740 cm -1 ; for nicotinamide 1030-1040, 1550-1560 and 1680-1685 cm -1 ; for the sodium salt of lipoic acid 1560-1580 cm -1 ; for methyl methionine sulfonium chloride 1395-1400 and 1590-1600 cm -1 ; for the sodium salt of p-aminobenzoic acid 1550-1570 and 1595-1605 cm -1 ; for glucose 1010-1020 and 1030-1040 cm -1 ; for carboxymethyl cellulose 1700-1720 cm -1 . The degree of swelling (characterizing the degree of crosslinking of HA) was determined by the standard method [Workshop on high molecular weight compounds. - M .: Chemistry, 1985, p.111]. The resistance to degradation in the presence of hydroxyl radicals was evaluated by the half-life of the decrease in the viscosity of the hydrogels of the final products, as described by Wong et al. in Inorganic Biochemistry, B.14, R.127 (1981) and in the patent of the Russian Federation No. 2174985. The control value of the half-cycle for reducing the viscosity of a 2% hydrogel composition based on the initial sodium salt of HA and vitamins was 8-10 hours (see comparative examples 18, 19).
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Получение модифицированных сшитых солей ГКObtaining modified cross-linked salts of HA
Пример 1. 160,0 мг (4·10-4 моль) порошкообразной натриевой соли ГК, 3,5 мг (2·10-5 моль) аскорбиновой кислоты, 1,3 мг (3·10-6 моль) α-токоферола и 27,0 мг (8·10-5 моль) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 500 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 250° в течение 1 мин. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной витаминами сшитой натриевой соли ГК составляет 187,8 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 4 мг продуктов взаимодействия витаминов и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 160 часов.Example 1. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of powdered sodium salt of HA, 3.5 mg (2 · 10 -5 mol) of ascorbic acid, 1.3 mg (3 · 10 -6 mol) of α-tocopherol and 27.0 mg (8 · 10 -5 mol) of diethylene glycol diglycidyl ether (DEG-1) are homogenized in a mill at 20 ° C for 10-15 minutes. Then, a homogeneous powder mixture is placed on the Bridgman lower anvil (diameter of the working surface = 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 500 MPa at 20 ° C, with an angle of rotation of the lower anvil of 250 ° for 1 min. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of vitamin-modified crosslinked sodium salt of HA is 187.8 mg (98.0%), the degree of swelling in water reaches 7 ml / g. 4 mg of the products of the interaction of vitamins and DEG-1 were isolated from the extract of the final product. The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 160 hours.
Пример 2. 160,0 мг (4·10-4 моль) порошкообразной натриевой соли ГК, 3,75 мг (1·10-5 моль) рибофлавина, 0,45 мг (1·10-6 моль) фолиевой кислоты и 17,0 мг (8·10-5 моль) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 200° в течение 50 с. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной витаминами сшитой натриевой соли ГК составляет 177,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 4 мг продуктов взаимодействия витаминов и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 110 часов.Example 2. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of powdered sodium salt of HA, 3.75 mg (1 · 10 -5 mol) of riboflavin, 0.45 mg (1 · 10 -6 mol) of folic acid and 17 , 0 mg (8 · 10 -5 mol) of diglycidyl ether of 1,4-butanediol (DEBD) is homogenized in a mill at 50 ° С for 10-15 minutes. Then a homogeneous powder mixture is placed on the Bridgman lower anvil (diameter of the working surface = 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 1000 MPa at 20 ° C, with an angle of rotation of the lower anvil of 200 ° for 50 s. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of vitamin-modified crosslinked sodium salt of HA is 177.0 mg (98.0%), the degree of swelling in water reaches 6 ml / g. From the extract of the final product 4 mg of the products of the interaction of vitamins and DEBD were isolated. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 110 hours.
Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него аскорбиновую кислоту берут в количестве 0,35 мг (2·10-6 моль), α-токоферол берут в количестве 0,86 мг (2·10-6 моль), a ДЭГ-1 берут в количестве 2,7 мг (8·10-6 моль). Выход модифицированной витаминами сшитой натриевой соли ГК составляет 163,9 мг (100%), степень набухания в воде достигает 12 мл/г.Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 60 часов.Example 3. Performed analogously to example 1, however, in contrast to it, ascorbic acid is taken in an amount of 0.35 mg (2 · 10 -6 mol), α-tocopherol is taken in an amount of 0.86 mg (2 · 10 -6 mol), a DEG-1 taken in an amount of 2.7 mg (8 · 10 -6 mol). The yield of the vitamin-modified crosslinked sodium salt of HA is 163.9 mg (100%), the degree of swelling in water reaches 12 ml / g. The half-life of the decrease in the viscosity of the hydrogel of the final product is 60 hours.
Пример 4. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кальциевая соль при мольном соотношении натрий:кальций = 2:1 и в исходную смесь добавляют 5,5 мг (2,5-10-5 моль) пантотеновой кислоты, 0,8 мг (2·10-6 моль) кальциферола, 0,27 мг (1·10-6 моль) пиридоксальфосфата и 0,62 мг (1·10-6 моль) пангамата кальция. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 183,5 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 4. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-calcium salt was taken with a molar ratio of sodium: calcium = 2: 1 and 5.5 mg (2.5-10 -5 mol) of pantothenic acid, 0.8 mg (2 · 10 -6 mol) of calciferol, 0.27 mg (1 · 10 -6 mol) of pyridoxalphosphate and 0.62 mg (1 · 10 -6 mol) of calcium pangamate. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 183.5 mg (98.0%); the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 5. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-магниевая соль при мольном соотношении натрий:магний = 2:1 и в исходную смесь добавляют 0,29 мг (1·10-6 моль) ретинола. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 186,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 5. It was carried out analogously to example 1, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-magnesium salt was taken at a molar ratio of sodium: magnesium = 2: 1 and 0.29 mg (1 · 10 -6 mol) was added to the initial mixture retinol. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 186.0 mg (98.0%); the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 6. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий:цинк = 2:1 и в исходную смесь добавляют 0,29 мг (1·10-6 моль) ретинола, 9,4 мг (1,5·10-5 моль) рутина и 0,13 мг (1·10-6 моль) никотиновой кислоты. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 198,0 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.Example 6. It was carried out analogously to example 1, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-zinc salt was taken with a molar ratio of sodium: zinc = 2: 1 and 0.29 mg (1 · 10 -6 mol) was added to the initial mixture retinol, 9.4 mg (1.5 · 10 -5 mol) of rutin and 0.13 mg (1 · 10 -6 mol) of nicotinic acid. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 198.0 mg (97.0%); the degree of swelling in water reaches 6 ml / g.
Пример 7. Выполнен аналогично примеру 6, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий:медь = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 196,0 мг (96,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 7. Performed similarly to example 6, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-copper salt was taken with a molar ratio of sodium: copper = 2: 1. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 196.0 mg (96.0%); the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 8. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него угол поворота нижней наковальни составляет 350 градусов, а время воздействия - 1,4 мин, и в исходную смесь добавляют 5,5 мг (2,5·10-5 моль) пантотеновой кислоты. Выход модифицированной сшитой соли ГК составляет 184,6 мг (99,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 2 мг продуктов взаимодействия фолиевой кислоты и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 120 часов.Example 8. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, the angle of rotation of the lower anvil is 350 degrees, and the exposure time is 1.4 minutes, and 5.5 mg (2.5 · 10 -5 mol) of pantothenic is added to the initial mixture acids. The yield of the modified crosslinked HA salt is 184.6 mg (99.0%); the degree of swelling in water reaches 7 ml / g. From the extract of the final product, 2 mg of the products of the interaction of folic acid and DEBD were isolated. The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 120 hours.
Пример 9. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий:золото = 3:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 50 градусов, а время воздействия - 0,1 мин. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 196,5 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 4 мл/г.Example 9. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-gold salt was taken with a molar ratio of sodium: gold = 3: 1. The angle of rotation of the lower anvil is 50 degrees, and the exposure time is 0.1 min. The yield of the modified crosslinked mixed HA salt is 196.5 mg (97.0%); the degree of swelling in water reaches 4 ml / g.
Пример 10. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидронатриевая соль при мольном соотношении натрий:водород = 1:1. Выход модифицированной сшитой гидросоли ГК составляет 186,7 мг (100,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г.Example 10. It is carried out analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a sodium salt was taken with a molar ratio of sodium: hydrogen = 1: 1. The yield of modified crosslinked hydrosalt HA is 186.7 mg (100.0%), the degree of swelling in water reaches 7 ml / g.
Пример 11. Выполнен аналогично примеру 3, однако в отличие от него проведен без витаминов. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 162,7 мг (100%), степень набухания в воде достигает 20 мл/г. Затем к полученной сшитой соли ГК добавляют витамины и ДЭГ-1 в количестве, как указано в примере 1, и далее проводят синтез аналогично примеру 1. Выход модифицированной витаминами сшитой натриевой соли ГК составляет 188,2 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 6,3 мг продуктов взаимодействия витаминов и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 150 часов.Example 11. Performed similarly to example 3, however, in contrast, carried out without vitamins. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 162.7 mg (100%); the degree of swelling in water reaches 20 ml / g. Then, vitamins and DEG-1 are added to the obtained crosslinked HA salt in an amount as described in Example 1, and then the synthesis is carried out analogously to Example 1. The yield of the vitamin modified crosslinked sodium salt of HA is 188.2 mg (97.0%), the degree of swelling in water reaches 7 ml / g. 6.3 mg of the products of the interaction of vitamins and DEG-1 were isolated from the extract of the final product. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 150 hours.
Пример 12. Смесь 400,0 г (1 моль) натриевой соли ГК, 8,8 г (0,05 моль) аскорбиновой кислоты, 4,3 г (0,01 моль) α-токоферола и 67,5 г (0,2 моль) ДЭГ-1 подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 456,6 г (95,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 24,0 г продуктов взаимодействия витаминов и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 140 часов.Example 12. A mixture of 400.0 g (1 mol) of sodium salt of HA, 8.8 g (0.05 mol) of ascorbic acid, 4.3 g (0.01 mol) of α-tocopherol and 67.5 g (0, 2 mol) DEG-1 is subjected to simultaneous pressure and shear deformation at 50 ° C and a pressure of 5 MPa in a twin-screw extruder with unidirectional rotation of the screws for 10 minutes The yield of modified crosslinked sodium salt of HA is 456.6 g (95.0%), the degree of swelling in water reaches 6 ml / g. 24.0 g of the products of the interaction of vitamins and DEG-1 were isolated from the extract of the final product. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 140 hours.
Пример 13. Смесь 400,0 г (1 моль) натриевой соли ГК, 18,8 г (0,05 моль) рибофлавина, 4,41 г (0,01 моль) фолиевой кислоты и 42,0 г (0,2 моль) ДЭБД подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 446,6 г (96,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г. Из экстракта конечного продукта выделено 18,6 г продуктов взаимодействия витаминов и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 100 часов.Example 13. A mixture of 400.0 g (1 mol) of sodium salt of HA, 18.8 g (0.05 mol) of riboflavin, 4.41 g (0.01 mol) of folic acid and 42.0 g (0.2 mol ) DEBD is subjected to simultaneous pressure and shear deformation at 50 ° C and a pressure of 5 MPa in a twin-screw extruder with unidirectional rotation of the screws for 10 minutes The yield of modified crosslinked sodium salt of HA is 446.6 g (96.0%); the degree of swelling in water reaches 6 ml / g. From the extract of the final product, 18.6 g of the products of the interaction of vitamins and DEBD were isolated. The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 100 hours.
Получение композиции на основе модифицированной сшитой соли ГК.Obtaining a composition based on a modified crosslinked salt of HA.
Пример 14. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 5 мг (4·10-5 моль) никотинамида и 9 мг (4·10-5 моль) натриевой соли липоевой кислоты. Выход 205,8 мг (100%) композиции, содержащей модифицированную витаминами сшитую натриевую соль ГК и внесенные добавки. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 180 часов.Example 14. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, 5 mg (4 · 10 -5 mol) of nicotinamide and 9 mg (4 · 10 -5 mol) of the lipoic acid sodium salt were added to the initial reaction mixture. Yield 205.8 mg (100%) of a composition containing a vitamin-modified crosslinked sodium salt of HA and added additives. The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 180 hours.
Пример 15. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 8 мг (4·10-5 моль) метилметионинсульфония хлорида и 6,4 мг (4·10-5 моль) натриевой соли п-аминобензойной кислоты. Выход 196,6 мг (100%) композиции, содержащей модифицированную витаминами сшитую натриевую соль ГК и внесенные добавки. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 130 часов.Example 15. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, 8 mg (4 · 10 -5 mol) of methyl methionine sulfonium chloride and 6.4 mg (4 · 10 -5 mol) of p-aminobenzoic acid sodium salt were added to the initial reaction mixture. Yield 196.6 mg (100%) of a composition containing a vitamin-modified crosslinked sodium salt of HA and added additives. The magnitude of the half-cycle to reduce the viscosity of the hydrogel of the final product is 130 hours.
Пример 16. 4,8 г (0,01 моль) сшитой натриевой соли ГК, модифицированной витаминами, полученной по примеру 12, 0,18 г (0,0005 моль) фосфата ретинола, 0,05 г (0,0001 моль) β-каротина, 0,15 г (0,0005 моль) дигидрокверцетина, 0,23 г (0,0005 моль) ацетата токоферола, 0,39 г (0,0005 моль) магниевой соли ГК, 0,41 г (0,0005 моль) цинковой соли ГК и 0,24 г (0,001 моль) карбоксиметилцеллюлозы гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10 мин. Выход композиции составляет 6,45 г (100%). Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 170 часов.Example 16. 4.8 g (0.01 mol) of crosslinked sodium salt of HA modified with vitamins obtained in example 12, 0.18 g (0.0005 mol) of retinol phosphate, 0.05 g (0.0001 mol) β -carotene, 0.15 g (0.0005 mol) of dihydroquercetin, 0.23 g (0.0005 mol) of tocopherol acetate, 0.39 g (0.0005 mol) of magnesium chloride HA, 0.41 g (0.0005 mol) of the zinc salt of HA and 0.24 g (0.001 mol) of carboxymethyl cellulose are homogenized in a mill at 50 ° C for 10 min. The yield of the composition is 6.45 g (100%). The magnitude of the half-cycle of reducing the hydrogel viscosity of the final product is 170 hours.
Пример 17. 4,65 г (0,01 моль) сшитой натриевой соли ГК, модифицированной витаминами, полученной по примеру 13, 0,06 г (0,0005 моль) L-цистеина, 0,075 г (0,0005 моль) метионина, 0,13 г (0,0005 моль) рибоксина, 0,07 г (0,0005 моль) никотината натрия, 0,03 г (0,0001 моль) викасола, 0,44 г (0,0005 моль) кальциевой соли ацетил-ГК и 1,8 г (0,01 моль) глюкозы гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10 мин. Выход композиции составляет 7,25 г (100%). Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 140 часов.Example 17. 4.65 g (0.01 mol) of a crosslinked sodium salt of HA modified with vitamins obtained in Example 13, 0.06 g (0.0005 mol) of L-cysteine, 0.075 g (0.0005 mol) of methionine, 0.13 g (0.0005 mol) of riboxin, 0.07 g (0.0005 mol) of sodium nicotinate, 0.03 g (0.0001 mol) of vicasol, 0.44 g (0.0005 mol) of calcium acetyl salt -GC and 1.8 g (0.01 mol) of glucose are homogenized in a mill at 50 ° C for 10 minutes. The yield of the composition is 7.25 g (100%). The magnitude of the half-cycle of reducing the viscosity of the hydrogel of the final product is 140 hours.
Пример 18 - Сравнительный пример. Аналогично примеру 16, но вместо модифицированной сшитой соли ГК в композицию вводят 4,0 г (0,01 моль) натриевой соли ГК, 0,088 г (0,0005 моль) аскорбиновой кислоты и 0,043 (0,0001 моль) α-токоферола. Выход композиции составляет 5,78 г (100%). Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля этой композиции составляла 10 часов.Example 18 - Comparative example. Analogously to example 16, but instead of the modified crosslinked HA salt, 4.0 g (0.01 mol) of the sodium salt of HA, 0.088 g (0.0005 mol) of ascorbic acid and 0.043 (0.0001 mol) of α-tocopherol are introduced into the composition. The yield of the composition is 5.78 g (100%). The control value of the half-cycle of reducing the viscosity of a 2% hydrogel of this composition was 10 hours.
Пример 19 - Сравнительный пример. Аналогично примеру 17, но вместо модифицированной сшитой соли ГК в композицию вводят 4,0 г (0,01 моль) натриевой соли ГК, 0,188 г (0,0005 моль) рибофлавина и 0,044 г (0,0001 моль) фолиевой кислоты. Выход композиции составляет 6,83 г (100%). Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля этой композиции составляла 8 часов.Example 19 - Comparative example. Analogously to example 17, but instead of the modified crosslinked HA salt, 4.0 g (0.01 mol) of the HA sodium salt, 0.188 g (0.0005 mol) of riboflavin and 0.044 g (0.0001 mol) of folic acid are introduced into the composition. The yield of the composition is 6.83 g (100%). The control value of the half-cycle of reducing the viscosity of a 2% hydrogel of this composition was 8 hours.
Приведенные примеры убедительно показывают, что создан универсальный экологически безопасный способ, позволяющий получать целый ряд новых модифицированных витаминами сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды, с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК. Также создана новая биоактивная композиция на основе новой модифицированной витаминами сшитой соли ГК, полученной выше изложенным способом, включающая модифицированную витаминами сшитую соль ГК и, по крайней мере, одну функциональную добавку, например антиоксидант. Достигнуто значительное увеличение эффективности действия композиции, в частности, стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов увеличена в 6-18 раз по сравнению с контрольной величиной полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля композиции на основе исходной соли ГК.The above examples convincingly show that a universal ecologically safe method has been created that allows one to obtain a number of new vitamin-modified crosslinked HA salts in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, with the target products in high yield. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents the most diverse, including water-insoluble salts of HA. A new bioactive composition was also created on the basis of a new vitamin-modified crosslinked HA salt obtained by the above method, including a vitamin-modified crosslinked HA salt and at least one functional additive, for example, an antioxidant. A significant increase in the effectiveness of the composition was achieved, in particular, resistance to degradation in the presence of hydroxyl radicals was increased by 6-18 times compared with the control value for the half-period for reducing the viscosity of a 2% hydrogel of the composition based on the initial HA salt.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008131319/04A RU2387671C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008131319/04A RU2387671C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008131319A RU2008131319A (en) | 2010-02-10 |
| RU2387671C1 true RU2387671C1 (en) | 2010-04-27 |
Family
ID=42123338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008131319/04A RU2387671C1 (en) | 2008-07-30 | 2008-07-30 | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2387671C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582702C1 (en) * | 2015-08-19 | 2016-04-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | Method for preparing composition based on modified sodium hyaluronate, composition based on modified sodium hyaluronate and use thereof |
| RU2610006C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Lypotherapy method |
| RU2610014C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Health improvement method |
| RU2610010C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Method of anti-aging therapy |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111253504A (en) * | 2020-03-19 | 2020-06-09 | 上海缓释新材料科技有限公司 | Vitamin A derivative without toxic and side effects and preparation method thereof |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US6013679A (en) * | 1989-08-01 | 2000-01-11 | Anika Research, Inc. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| RU2148988C1 (en) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Improved medicinal form of human interferon: suppository |
| RU2174985C2 (en) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Polysaccharide with grafted antioxidant and method of preparing thereof |
| US6426080B1 (en) * | 1998-06-24 | 2002-07-30 | Coty, B.V. | Cosmetic preparation of active substances with high protection factor against free radicals |
| RU2313338C2 (en) * | 2001-12-20 | 2007-12-27 | Дженерал Топикс С.Р.Л. | Ethyllinoleate and triethylcitrate-based composition for treatment of seborrhea and acne |
-
2008
- 2008-07-30 RU RU2008131319/04A patent/RU2387671C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US6013679A (en) * | 1989-08-01 | 2000-01-11 | Anika Research, Inc. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US6013679C1 (en) * | 1989-08-01 | 2001-06-19 | Anika Res Inc | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| RU2174985C2 (en) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Polysaccharide with grafted antioxidant and method of preparing thereof |
| RU2148988C1 (en) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Improved medicinal form of human interferon: suppository |
| US6426080B1 (en) * | 1998-06-24 | 2002-07-30 | Coty, B.V. | Cosmetic preparation of active substances with high protection factor against free radicals |
| RU2313338C2 (en) * | 2001-12-20 | 2007-12-27 | Дженерал Топикс С.Р.Л. | Ethyllinoleate and triethylcitrate-based composition for treatment of seborrhea and acne |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582702C1 (en) * | 2015-08-19 | 2016-04-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | Method for preparing composition based on modified sodium hyaluronate, composition based on modified sodium hyaluronate and use thereof |
| RU2610006C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Lypotherapy method |
| RU2610014C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Health improvement method |
| RU2610010C1 (en) * | 2016-03-23 | 2017-02-07 | Наталья Павловна Михайлова | Method of anti-aging therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008131319A (en) | 2010-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tamer et al. | Free radical scavenger activity of chitosan and its aminated derivative | |
| Zhou et al. | Purification, characterisation and antioxidant activities of chondroitin sulphate extracted from Raja porosa cartilage | |
| Curcio et al. | Covalent insertion of antioxidant molecules on chitosan by a free radical grafting procedure | |
| Di Nardo et al. | Synthesis of high molecular weight chitosan from chitin by mechanochemistry and aging | |
| RU2387671C1 (en) | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines | |
| Hou et al. | Degradation of Laminaria japonica fucoidan by hydrogen peroxide and antioxidant activities of the degradation products of different molecular weights | |
| Stevens et al. | Chemical modification of inulin, a valuable renewable resource, and its industrial applications | |
| Mokhtari et al. | Water compatible molecularly imprinted polymer for controlled release of riboflavin as drug delivery system | |
| Celebioglu et al. | Encapsulation and stabilization of α-lipoic acid in cyclodextrin inclusion complex electrospun nanofibers: Antioxidant and fast-dissolving α-lipoic acid/cyclodextrin nanofibrous webs | |
| Shao et al. | Separation, preliminary characterization, and moisture-preserving activity of polysaccharides from Ulva fasciata | |
| Yang et al. | Multifunctional cellulose ester containing hindered phenol groups with free-radical-scavenging and UV-resistant activities | |
| JP6555431B2 (en) | Moisturizing topical agent | |
| Valachová et al. | Radical-scavenging activity of glutathione, chitin derivatives and their combination | |
| JP2020507666A (en) | Decomposition method of polysaccharide using ozone | |
| Otu et al. | Characterization of Moringa oleifera leaf polysaccharides extracted by coupling ionic liquid separation system with ultrasound irradiation | |
| Akopova et al. | Solvent-free synthesis and characterization of allyl chitosan derivatives | |
| Stoica et al. | Evaluation of natural polyphenols entrapped in calcium alginate beads prepared by the ionotropic gelation method | |
| Dikmetas et al. | Sequential extraction and characterization of essential oil, flavonoids, and pectin from industrial orange waste | |
| Yang et al. | Controlled chitosan molecular weight reduction by mechanochemical and aging-based phosphoric acid hydrolysis | |
| RU2386640C2 (en) | Method for synthesis of cross-linked riboflavin-modified salt of hyaluronic acid | |
| RU2382050C1 (en) | Method for preparing modified ascorbic acid of cross-linked hyaluronic acid salt and based bioactive composition | |
| Basavarajappa et al. | A spotlight on application of microwave-assisted modifications of plant derived polymers in designing novel drug delivery systems | |
| Sharma et al. | Bioactive polysaccharides from Aegle marmelos fruit: Recent trends on extraction, bio‐techno functionality, and food applications | |
| RU2382052C1 (en) | Method of producing cross-linked salt of hyaluronic acid modified with tocopherol and bioactive composition based on said salt | |
| Kumari et al. | Chemistry, biological activities, and uses of moringa gum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100731 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |