Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
SE436027B - Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter - Google Patents
[go: Go Back, main page]

SE436027B - Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter - Google Patents

Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter

Info

Publication number
SE436027B
SE436027B SE7812911A SE7812911A SE436027B SE 436027 B SE436027 B SE 436027B SE 7812911 A SE7812911 A SE 7812911A SE 7812911 A SE7812911 A SE 7812911A SE 436027 B SE436027 B SE 436027B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
chloride
alkyl group
attached form
phenyl
Prior art date
Application number
SE7812911A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7812911L (sv
Inventor
N S Bodor
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of SE7812911L publication Critical patent/SE7812911L/sv
Publication of SE436027B publication Critical patent/SE436027B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/90—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with an oxygen atom in position 1 and a nitrogen atom in position 3, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

lO 15 20 78129114 2 Genom: ytterligare försök har det visat sig att betydande antikolinerg antisekretorisk verkan uppvisas, om det i totalmolekylen föreligger en brygga med endast en kolatom mellan -0- och den angränsande kväveatomen i amino- gruppen. Man har vidare funnit, att de erhållna föreningarna, tack vare närvaron av denna brygga med endast en kolatom, mycket lätt undergâr hydrolytisk och/eller enzymatisk "klyvning", som resulterar i icke-toxisk och icke-anti- kolinerg verkan hos de erhållna biprodukterna. Ytterligare försök har visat, att detta fenomen beror på att totalmolekylens "kvaternära" centrum förstörs på följande sam i lz 9 /RS 9 H20 R-c-c-o-ca-N-Ró Y ----)- 3- I 2 \ R l R - (n) - COOH + C320 R Genom föreliggande uppfinning har således en utvald grupp av föreningar utvecklats, som är ytterst aktiva vid perifera receptor-"sites", såsom magväggen, svettkörtlarna, etc. och likväl saknar central antikolinerg verkan, tack vare deras oförmåga att genomtränga blod-hjärnbarriären och på grund av deras klyvning, sedan de inträtt i den allmänna cirkulationen..
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan enkelt framställas med kända metoder, t.ex. de metoder som beskrivs i US-PS 3 998 815. En särskilt fördelaktig framställningsmetod för föreningarna ifråga går ut på att man för en förening med den allmänna formeln Rz ü 123 - Cl! - C - 0 - CHZ - Halogen (111) R4 där Rz, RB och Ru har den ovan angivna betydelsen, i kontakt med en tertiär amin eller en omättad amin med formeln -NR5R6R7- Reaktanterna används vanligtvis i ungefär ekvimolära proportioner, och reak- tionen utförs i närvaro av ett inert lösningsmedel (t.ex. eter, acetonitril, CHZCIZ eller liknande), vid en temperatur från rumstemperatur till lösningsmedlets 7812911-1 3 återflödestemperatur, i ungefär 2 till 24 timmar. Alternativt kan reaktionen utföras i frånvaro av ett lösningsmedel genom att man sammanblandar de båda reaktanterna och håller dem vid rumstemperatur eller mellan 20 och 70°C i 2 till 24 timmar. l vardera fallet kan det bildade kristallina saltet renas genom 5 kristallisation ur en eter/etanol-blandning eller liknande.
Utgângsmaterialen med formeln (III) kan framställas genom omsättning av fldehyden H2C=O med lämplig syrahalogenid med formeln *fz 3 - (šl - IC- Halogen Ru där RZ, 123 och R 4 har den ovan angivna betydelsen.
R Ytterligare ett annat sätt att framställa utgângsmaterialen med formeln lO (Ill) går ut på att man för en förening med formeln *rf R -|C-C-O-M R 4 där M är en lämplig metalljon som t.ex. Na, K. eller TI, i kontakt med en förening med formeln Halogen - CHZ - Halogen där halogenatomerna kan vara lika eller olika. När halogenatomerna är lika, används ett stort överskott av dihalogenföreningen. 15 Ett alternativt förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I) går ut på att man för en tertiär amin 'eller omättad amin med formeln -NR5R6R7 i kontakt med en acylhalogenid med formeln k) G10 ~ Halogen FU I ïlïfi-W varefter reaktionsblandningen förs i kontakt med en aldehyd med formeln H 2C=O Aminen och acylhalogeniden kombineras vanligtvis i ekvimolära mängder, 20 och blandningen hålls vid rumstemperatur i 2 till 24 timmar. Därefter tillsätts en 781-2911-1 10 15 20 4 ekvimolär mängd av aldehyden, och blandningen omrörs vid rumstemperatur eller vid förhöjd temperatur (upp :in 7s°c) 1 2 nu as rimmar.
Ytterligare en annan metod för framställning av vissa utvalda föreningar enligtuppfinningen omfattar kvaternisering av en förening med formeln = f / R ._- c _ o _ caz - N\ (rv) 3... w-n-w 4 där R 2, R och RL! har den ovan angivna betydelsen och NC är resten av en 3 'Sekundär amin med formeln HNR6R7. Detta förfarande är av särskilt intresse som ett sätt att alkylera en sekundär amin, i vilket fall en alkylhalogenid får reagera med den sekundära amin som angivits ovan, i ett lämpligt lösningsmedel som t.ex. acetonitril eller nitrometan.
Utgângsmaterialen med formeln (IV) kan framställas genom omsättning av en förening med formeln 0 2" i Ra-(IÉ-C-O-M R 4 där M är en alkali- eller jordalkalimetall eller någon annan lämplig metall (t.ex.
Na, K, Tl) med en förening med formeln aalogen - cs - N< 6 (v) R fiäf N/ 6 är resten av en sekundär amin, \R7 i ett lämpligt lösningsmedel som t.ex. diklormetan eller tetrahydrofuran.
Föreningarna med formeln (V) kan framställas genom omsättning av två moler av den sekundära aminen med formaldehyd med formeln C=O H2 i under basiska betingelser, följt av att man för den erhållna föreningen med formeln 10 15 20 'F812-911~1 R 6 Rju-cfl - 7 7 i kontakt med en bensoylhalogenid i eter eller tetrahydrofuran, så att man får den önskade föreningen med formeln (V).
När de föreningar enligt föreliggande uppfinning där Y är annat än halogen önskas, t.ex. i-sulfosalicylaterna eller de föreningar där Y är ~R2SO3, vari Rz är Cl-Czo-alkyl (Lex. metansulfonater), fenyl, substituerad fenyl, särskilt alkylsubstituerad fenyl (t.ex. p-toluensulfonater), eller naftyl, kan vilket som helst av de ovannämnda förfarandena för framställning av de föreningar med formeln (I) där Y är halogen följas av en jonbytarmetod.
Utbyte av motionen i det kvaternära saltet kan åstadkommas genom användning av ett jonbytarharts. Detta förfarande innefattar omvandling av det kvaternära saltet till dess hydroxidform och efterföljande neutralisation med användning av konjugatsyran till den önskade basen. Man har emellertid funnit att ett annorlunda och vanligtvis bekvämare förfarande ibland kan användas för utbytet av motionerna i de kvaternära salterna. Det allmänna schemat för utbytet återges nedan: R 2 R _ l +, s cn3on R -C-C-O-CH -N-R + HY 'mä 3 2 \ 6 2 I l R, R4O Yl- TZ R + / 5 o na-c-c-o-cnz-N-Ró + cnayl + H2 1 I i? R4° YZ" där Yl är I, Br eller Cl och YZ är Br, Cl, -CH3SO3, -C6H5SO3, -CHBCGHQSOB eller någon annan lämplig syrajon. Således reagerar en metanolisk lösning av en Hyz-syra med den kvaternära ammoniumhalogeniden så att metylhalogeniden Qgh mgtgvarandg kvaternäfa Y Z-Salt blldaS. Denna m8t0d bESkflVS i "Å Convenient Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts", JJ. Kaminski, K.W. Knudsen och N.S. Bodor, Tetrahedron, volym 31+, sid. 28-57 (1978). Även om samtliga föreningar som omfattas av formeln (l) uppfyller 10 15 20 25 30 35 1a12911~1 6 syftet med uppfinningen, är vissa föreningar föredragna, och av dessa kan speciellt nämnas: 1. N- [d,l-(Z-cyklopentyl-Z-fenyl)acetoximetyl ]-N,N,N-trietylammonium- klorid. 2. 4- (d,l-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl )-ll-metylmorfoliniumklorid. 3. l- f dA-(Z-cyklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl ]-1-metylpyrrolidiniumklorid. 4. 1- [ d,l-(2-cyklopentyl-Z-fenyfiacetoximetyl ] -B-metylimidazoliumklorid. 5. l- [d,l-(Z-cvklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl )-l ,2-dimetylpyrrolidinium- klorld. 6. 1-(dJ-(Z-cyklopentyl-Z-fenyl)acetoximetyl ]-3~acetoxikinul kloríd. 7. N- fd,l-(2-cyklohexyl-2-fenyl)acetoximetyl ]-N,N,N-trietylammonium- klorid. 8. N- [d,l-2-fenylbutyryloximetyl ]-N,N,N-trimetylammoniumklorid. 9. l- ldJ-Z-fenylbutyrš/loximetyl j-B-metylimidazoliumklorid. 10. 1- [tricyklo(3.3. 1.1 Jfiekan-l-karboxylmetyl I-l-metylpyrrolidinium- klorid. 11. 1-(tricyklo(3.3. 1.1 3'7)dekan-1-karboxylmetyl ]-3-metylimldazolinium- klorld. 12. l- (tricyklo(3.3. 1. l 3'7)dekan-1-karboxylmetyl ]- lJ-dimetylpyrrolidinium- " klorid.
Samtliga föreningar med formeln (I) kan som nämnts framställas genom att man följer de förfaranden som anges i lJS-patentet 3998 815 och US- patentansökan 724 9114, inlämnad den 20 september 1976.
En bättre förståelse av uppfinningen erhålls genom de efterföljande exemplen, som enbart är belysande och inte begränsande för uppfinningen.
Såvida inte annat anges är alla temperaturer angivna i Celsius-grader. Exempel l, punkt 1-7 illustrerar framställning av utgångsmaterial, och exempel 9-14- är exempel på förfaranden som används för att framställa föreningar enligt uppfinningen men som inte själva ger sådana föreningar. Alla de övriga exemplen avser föreningar enligt uppfinningen.
Exempel 1 Framställning av "mjuka alkyleringsmedel".
Följande mjuka alkyleringsmedel framställdes av motsvarande acyl- halogenider och paraformaldehyd genom upphettning av en ekvimolär blandning av de båda komponenterna till 90-1000 i närvaro av en katalytisk mängd ZnClz- Råprodukterna renades och karakteriserades på följande sätt: 20 25 30 35 7812911-1 7 1. Klormetyl-d,1-(2-cyklopentyl-Z-fenyßacetat: Råprodukten kromatograferades pâ"F1or1sil“ (100-200 mesh) (kloroform), IR (ren) 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1190, 1110, 1025, 760 och 700 Cm-l; PMR (CDC13) 5 7,3 (s, 51-1) 5,7-5,2 (m, 2H), 3,3 (d, IH) och 3,0-0,8 (bm, 9H) ppm. 2. Klormety1-d,1-Q-cyklohexyl-Z-fenyflacetat: Râprodukten kromatograferades på “Florisi1" (100-200 mesh) (kloroform) och torkades i vakuum till en vit fast substans med smp 53-540; IR (KBr) 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 1250, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 een 690 enfl; PMR (cDc13) 6 7,3 (s, 511), 5,7-5,5 (m, 2H), 3,3 (d, 11-1) nen 2,4-0,5 (bm, 11H) ppm. êflâh Bgräknat för CljHlgClOz: C, 67,54; H, 7,18. Funnet: C, 67,40; H, 7,22. 3. ßlgmetvlfenvlacetat: Râprodukten kromatograferades på “F1orisi1" (100-200 mesh) (kloroform) 1111 en färguss vätska: 1 3040, 1760, 1500, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 och 720 cm-l; PMR (Cgçlz) 8 7,3 (s, 51-1), 5,6 (s, 21-1) och 3,6 (s, 21-1) ppm. 4. Klormetvl-dJ-Z-fenvlbutvrat: Råprodukten kromatograferades på “Florisi1" (100-200 mesh) (kloroform) :in en fäfgws vätska; kp 103-1o5°/1,s mm;1R(ren) 2970, 1750, 1490, 1450, 1440, 1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 och 700 Cmfl; PMR (coc13) å 7,2 (e, 511), 5,5 (e, 21-1), 3,4 (t, 11-1), 2,5-1,4 (m, zH) een 0,9 (t, 91-1) ppm. 5. Klormetvl-ql-Z-metvlbutvrat: Råprodukten destillerades till en färglös vätska; kp 34-370/1 mm; IR (ren) 2950, 2930, 2:70, 1750, 1450, 1110, 1070, 1050 een 710 em' ,1=1v1R (ren) 5 5,7 (S, 2H), 2,7-2,1 (m, IH), 2,0-1,3 (m, 2H), 1,2 (d, BH) 0Ch 0,9 (t, 3H) ppm. 6. Klormetyl-dJ-Z-fenylpropionat: Râprodukten kromatograíerades på "Florisil" (100-200 mesh) (kloroíorm) till en färglös vätska; kp 101-1050/ 1,9 mm; IR (ren) 3050, 3020, 2970, 2930, 1750, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 och 700 cmà; PMR (CDCIB) Ä 7,2 (S, 51-1), 5,6 (s, 2H), 3,8 (k, 1H) och 1,5 (d, 31-1) ppm. 7. Klormetyl-tricyklo (3.3.1.13'7 kiekan-l-karboxylat: Råprodukten kromatograferades på "Floriil" (100-200 mesh) (kloroform) till en färglös vätska; IR (ren) 2910, 2860, 1750, 1450, 1215, 1185, 1065, 750 och 710 mfl; PMR (CDC13) Ä 5,7 (s, 21-1) och 2,2-1,6 (m, 15H)P1>m. ån_a1__ Beräknat för C l 51-1 1 gCINZO 2: C, 61,12; H, 6,50; N, 9,50. Funnet: C, 60,94; H, 6,76; N, 9,37. 7812911 '-1 10 15 20 25 30 35 8 8. 4-(2-Fenyl)acetoximetyi-ll-metylmorfoliniumklorid: En blandning av l-metylmorfolin (1,8 cmj, 0,016 mol) och klormetyl~ fenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) i vattenfri kloroform (25 cma) upphettades vid 800 över natten. En vit fällning utvanns och omkristalliserades ur etanol/eter, vilket gav fenylacetoximetyl-l-metylmorfoliniumklorid med smp. 184-1850 (0,9 g, 0,003 mol, 2096); IR (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, m och m» mfl, PMR (D20) ö 1,1» (s, ßfl), 5,4 (s, 2H>, 4,248 (m, 71-1), 3,5-3,3 (m, 41-1) och 3,2 (s, 21-1) ppm. 9. d,l-3-(l-Metylpyrrolidinium)ftalidbromid: En blandning av l-metylpyrrolidin (0,73 cm3, 0,007 mol) och 3-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) upphettades vid 900 i 30 minuter. Efter kylning till rumstemperatur revs den erhållna fasta substansen med torr eter, filtrerades och omkristalliserades ur etanol/eter. Produkten torades i vakuum till en vit fast substans med smp. 162-1650 (1,6 g, 0,005 mol, 7696); IR (KBr) 1790 cm- PMR (D20) 5 8,1 (m, 41-1), 6,9 (s, lH), 4,3-3,7 (m, 41-1), 2,9 (s, 31-1) och 2,6-2,2 (m, 4H) ppm- i-i ßrNo = c, 52,37; i-i, 5,41; N, mo. runner: ing, Beräknat för C13 16 2 C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.
ExemEel 2 N-dJ-(Z-Cyklojentyl-Z-fenyßacetoximetyl-N,N,N,-trietylammoniumklorid: Vattenfri kloroform framställdes genom destillation från iosforpentoxid före användningen. Trietylamin (2,5 cm , 0,018 mol) sattes till en omrörd lösning av klormetyl-d,l-Z-cyklopentyl-Z-fenylacetat (4,8 g, 0,019 mol) i vattenfri kloroform (5 cm ). Reaktionskärlet tillslöts, placerades i ett oljebad och hölls vid 2750 över natten. Efter kylning till rumstemperatur tillsattes vattenfri eter, och reaktionsblandningen revs med eter tills 'kristallisation började. Den fasta substansen isolerades genom filtrering under kvävgasatmosfär och tvättades noggrant med vattenfri eter. Produkten torkades i vakuum vid 500 över kalciumsulfat till en vit, hygroskopisk fast substans med smp. 147-1480 (5,3 g, 0,015 moi, 83%), IR (Kßr) 1740 crffl; PMR (coci3iå 7,3 (s, SH), 5,6 (s, 2H> och 3,6-0,8 (m, 25H) ppm.
EE, Beräknat för CZOHBZCINOZ: C, 67,87; H, 9,11; N, 3,96. Funnet: C, 67,63; H, 9,24; N, 3,95.
. Med användning av det förfarande som beskrivits för framställningen av Exempel 2 syntetiserades följande alkylkarboximetylammoniumsalter: ExemEel 3 4-'d,l-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl-4-metylmorfoliniumklorid: smp. lea-isf, PMR (cnciaia 1,4 (s, SH), 5,8 (bs, 2H> och ß,(+-0,ß (m, 2111) ppm. 20 25 7812911-1 9 ExemEel 4 N-dJ-(Z-cyklohexyl-Z-íenyßacetoximetyl-N,N,N-trietylammoniumklorid: Smp. 128-1290; IR (KBr) 1740 cm'1; PMR (CDC13) 5 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 211), 3,e-3,o (m, 711) och 2,7-0,7 (m, 2011) ppm. §_@_1_. Beräknat för CZIHBQCINOZ: C, 68,55; H, 9,31; N, 3,81. Funnet: C, 68,31; H, 9,54; N, 3,71.
Exemæl 5 1'(d»1~(2~Cy|<10P§lf11y1-Z-fenyfiacetoximetyl]-1-metylpyrrolidiniumklorid! smp. 144-145°; IR (Kßr) 1740 sm'1; PMR (cDc13) ö 7,3 (s, 511), 5,7 (s, 21-1) och 4,o-o,7 (m, 2111) ppm. finë Beräknat för C19H28C1NO2: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,14. Funnet: C, 67,76; H, 8,60; N, 4,02.
ExemEl 6 Tricyklo[3.3.l.13'7]dekan-l-karboximetyl-1-metylpyrrolindiumklorid: smp. 1s1-1s2°; 1R(1<ßr) 1730 cm'1; PMR (cDc13) s 5,7 (s, 211), 4,1-3,7 (m, 4H), 3,5 (s, BH), 2,6-2,2 (m, 4H) och 2,2-1,6 (m, 15H) ppm.
Arg, Beräknat för Cl7H28ClNO2: C, 65,06; H, 8,99; N 4,46. Funnet: C, 64,95; H, 9,06; N, 4,27.
Exemggl 7 l-(Tricyklo[3.3. l . 1 3'7]dekan-1-karboxylmetyD-B-metylimidazoliumklorid: Smp. l58-l64°; IR (KBr) 1730 cm'1; PMR (CDCIB) 6 10,6 (m, IH), 8,0 (m, 111), 7,6 (m, 111), 6,3 (s, 211), 4,2 (s, 311) och 2,2-1,s (m, 1511) ppm. fin_zal_. Beräknat för C16H23ClN2O2: C, 61,83; H, 7,46; N, 9,01. Funnet: C, 62,09; H, 7,76; N, 8,80.
Exemæl 8 1-(d,l-2-Fenylbutyryloximetyl)-3-metylimidazoliumklorid: smp. s4-94°; 1R(1<ßr) 174o sm'1; PMR (cDc13) 6 10,5 (m, 11-1), 2,0 (m, 111), 7,5 (m, 111), 7,2 (s, 51-1), 6,3 (s, 211), 4,1 (s, 31-1), 3,5 (t, 11-1), 2,0 (m, 211) och 0,9 (t, BH) ppm- Exemæl 9 4-(Z-Fenyßacetoximetyl-4-metylmoríoliniumklorid: En blandning av 4-metylmårfolin (1,8 cmz, 0,016 mol) och klormetylfenyl- acetat (3,0 g, 0,016 mol) i vattenfri kloroform (25 cm3) upphettades till 80° över natten. En vit fällning utvanns och omkristalliserades ur etanol/eter, varvid man fick 4-(2-1enyDacetoximetyI-4-metylmorfoliniumklorid med smp. 131,1- 1g5° (0,9 g, 0,003 mol, 2096); IR (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 och 710 cm'1; PMR (D20) 5 7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2-3,8 (m, 7H), 3,5-3,3 (m, 4H) och 3,2 (s, 2H) ppm. 10 15 20. 25 30 35 40 '0812911-1 10 Exemæl 10 dJ-B-(l-Metylpyrrolidiníumfltalidbromid: En blandning av 1-metylpyrrolidin (0,7B cm3, 0,007 mol) och B-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) upphettades till 90° i 30 minuter. Efter kylning till rumstempera- tur revs den erhållna fasta substansen med torr eter, filtrerades och omkristallise- rades ur etanol/eter. Produkten torkades i vakuum till en vit fast substans med smp. 1e2-165° (1,6 g, 0,005 mol, 7696); 1R(Kßr) 1790 em'1; PMR (Dzo) 6 8,1 (m, 41-1), 6,9 (s, IH), 4,B-3,7 (m, 4H), 2,9 (s, BH) och 2,6-2,2 (m, 4H) ppm. ênal: Beräknat för C UH! 6BrNO2: C, 52,37; H, 5,41; N, 4,70. Funnet: C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.
Exempel ll -1-(d,l-2-Metylbutyryloximetyl)-1-metylpyrrolidiniumklorid: En blandning av klormetyl-d,l-2-metylbutanoat (3,02g, 0,002 mol) och 1- metylpyrrolidin upphettades till 900 i tvâ timmar. Efter kylning till rumstempera- tur tvättades den erhållna oljan med eter. Etern dekanterades och produkten revs med eter för att framkalla kristallisation. l-(dJ-Z-MetylbutanoyloximetyD-l-metyl- pyrrolidíniumklorid isolerades som en hygroskopisk, vit fast substans med smp. 76- 78° (2,5 g, 0,01 mol, 5396); IR (KBr) 1750 cm'l; PMR (CDCIB) 6 5,8 (s, 2H), 4,2-B,8 (m, un), 3,5 (s, an), 2,s-2,1 (m, sn), 2,o-1,u (m, in), 1,2 (d, an) och 1,0 (f, an) ppm. ïh Beräknat för C 1 IHZZCINOZ: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Funnet: C, 56,18; H, 9,53; N, 5,86. _ Exemæl 12 1-(d,l-2-Metylbutyryloximetyß-l,B-dimetylpyrrolidiniumklorid: Föreningen framställdes med samma förfarande som l-(dJ-Z-metylbutyryl- oximetyD-l-metylpyrrolidiniumklorid och isolerades som en blandning av diastereo~ merer (ungefär 40:60), smp. 76-78°; IR (KBr) 1750 cm'l; PMR (CDCl3) a) ö 5,8 (s, 2H), 4,8-3,9 (m, BH), 3,1 (s, BH), 2,8-2,0 (m, SH), 1,5 (d, BH), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, an) ppm; b) s 5,5 (s, zn), 4,s-3,9 (m, än), 3,5 (s, an), 2,s-2,o (m,5n), 1,6 (d, sn), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, BH) ppm.
Aiah Beräknat för CHHZZCINOZ: C,57,70; H, 9,69; N, 5,61. Funnet: C, 57,56; H, 9,87; N, 5,79.
Exemæl 13 1-(d,l-2-MetylbutyryloximetyDkinuklidiniumklorid: Klormetyl-d,l-Z-metylbutanoat (1,5 g, 0,01 mol) och kinuklidin (1,1 g, 0,01 mol) hopblandades och omrördes vid rumstemperatur 24 timmar. Den erhållna oljan revs med eter till en vit, hygroskopisk-fast substans med smp. '1-34-1370 (2,0 g, 0,008 mol, 77%), PMBR (CDCl3) 6 5,6 (s, 2H), 3,0 (bt, 6H), 3,3 (bt, IH), 2,8-1,8 (m, 71-1), l,8-I,3 (m, 2H), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, BH) ppm. fin_za_l¿ Beräknat för C BHZQCINOZ: C, 59,64; H, 9,24; N, 5,35. Funnet: C, 59,50; H, 9,48; N, 5,09. 10 1812911-1 11 Exemggl 14 l-(d,l-2-MetylbutyryloximetyD-B-acetoxikinuklídiniumklorid: Föreningen framställdes med samma förfarande som l-(dJ-Z-metylbutyryloxi- metyflkinuldidiniumkloridßmp. 130-1330; IR (Kßr) 1730 cmd; PMR (CDCIB) 5,8 (S, ZH), 5,fI-5,l (m, IH), 158-33 (m, 7H), 2,8-2,0 _(m, SH), 2,0-1,4 (m, ZH), 1,2 (d, 3H) øch 0,9 (t, BH) ppm. . i f Lak Beräknat för C l 5HZ6CINO4: C, 56,33; H, 8,19; N, 4,38. Funnet: C, 56,10; H, 8,30; N, 14,08.
Genom att följa de ovan beskrivna förfarandena eller andra känder metoder och med användning av lämpliga generiskt och/eller specifikt beskrivna reaktanter OCh betingelser får man följande ytterligare föreningar: Forenin Ewan-sl smänpygm -i- _ 15 Q-fiä-o-cxxz-niczusia cl 1so-132°c. ”za 16 Q-Üšfo-uiz - Ü cl' 1s3-1ss°c.
C113 _- 17 Q-Ää-o-cuzåç cl 1s9-11o°c.
GI _ cfl3\ 3 13 Q-[gg-o-cnxz-NÜ c1 lea-now. - 0 ï“2°“3 19 ©-cr1-§-0-cfl2-§(c2r15)3 cl” 65-'1o°c. 20 ©>- -fi-o-cixz-*Q cl' 111-174°c. 0 ß ococua /\ i 1s1-1eo°c.
-I- X - 21 Q--i-H-š-O-Cllz-N: N-CHB Cl '7812911-1 12 Exemgel Smältgunkt CH Ä _ _ . 22 ©"§_f“'¿°5'°'°"2"": I Cl 35 40 C' C113 23 ©>" ' âWCHZ-Ü cl' 7a-a2°c. uac\ _ _ _ _ _ 0 24 ©>- u g ocflz ut' caaæagllosoa 32 34 C.
E' jo liaCxq + _- 25 @- H-g-ocflz- :I cH3(cu2)7oso3 4e-s1°c. Öo 330%* -i- ..- 25 ©-än-šf-Q;H2- CI cfla (cnz) 30503 6o-62°c.
W n3c' n3-_. _ __ 27' - _ I \ + l _ -' 0 “fqcaz- - - c; 179-181 c.
O ' H3c\ + - 23 ïH-š-ocaz-N cl - (d-isomefl H C 3 \ _ 29 @-É-§-OCHZ-NÜ Cl - O (l-isomer) áåc\ _ 30 @- -E-OCH -NÜ NO _ 7812911-1 13 Exem el Förenir-xg Smältgunkt H-.SCX + _ @- -g-ocaz-NJ 1 _ 3 H-g-ocaz- f I cnsosos _ 32 0 H C 3\ ß f] cq _ - O 03 34 i] omo; - u3c\ + cfl so ' - 35 u-:š-ocuz-u 3 3 CH2CH3 HSC H-c-ocfl Äng ca (CH ) CHCH 0 CH 36 .. 2 3 2 3 2 2°\C 2 O _ C113 (cn2)3cflca2o2c n so3 HZCH3 u c í 3 \ + _ 37 Q-É-g-ocuz-u caa (C142) gsoa - n3c\ 38 'äæCHfN-Ü CH: (Cflfvsoa ' H 3°\ + _ 39 @. -s-ocnz- cH3(ca2)noso3 _ öo 7812911-1 10 15 20 30 35 11+ De salter enligt föreliggande uppfinning där X' betecknar en annan anjon än Cl' framställdes med välkända kemiska metoder. Således överfördes exempelvis en kvaternär ammoniumklorid enligt uppfinningen till motsvarande alkylsulfatsalt genom upplösning av en ekvivalent av den kvaternära ammoniumkloriden i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. etanol, som innehöll natriumalkylsulfat, t.ex. natriumbutylsulfat, natriumoktylsulfat eller natriumdodecylsulfat, och avlägsning av den utíällda natriumkloriden genom filtrering. Flera av de andra salterna än kloriderna erhölls som lâgsmältande vaxartade fasta substanser eller som oljor. i FARMAKOLOGISKA STUDIER (1) Försök in vivo för undersökning av antikolinerg verkan.
Vuxna katter bedövades genom intraperitoneal injektion av en blandning av u -kloralos (80 mg/kg) och natriumpentobarbiton (6 mg/kg). Djuren vagotomiserades bilateralt och fick konstgjord andning under försöken. Det arteriella blodtrycket registrerades från en kanylerad karotidartär med användning av en "Statham - PD23"-tryckgivare kopplad till en '_'Grass 7C'ßbläckskrivarpolygraf. Hjärthastig- heten mättes rutinmässigt med användning av antingen artärpulsen eller ledning II- iEKG-signaler för att trigga en kardiotakometer ("Grass 7P4"). Vid samtliga försök injicerades läkemedel intravenöst i en kanylerad överbensven.
Kontrollsvar erhölls först för ett område av acetylkolindoser. En dós som gav 70-8096 av det maximala vasodepressorsvaret valdes sedan och användes under resten av försöket.
Sedan man fått konstanta kontrollsvar på acetylkolin, injicerades en dos av testsubstansen och 30 sekunder senare observerades ett svar på acetylkolin. Svar på acetylkolin bestämdes sedan med ungefär 2-3 minuters intervall. På detta sätt kunde en mätning av både testsubstansens verkan och verkningsvaraktighet åstadkommas. ' Effekterna av ett antal doseriav varje testförening övervakades hos varje djur. Efter varje försök fick acetylkolinsvaren återgå till kontrollnivåerna, innan verkningarna av högre doser övervakades.
För undersökning bereddes varje läkemedel i destillerat vatten vid en .koncentration av lO mg/cm3. Samtliga kvaternära salter var fritt lösliga i vatten.
Varje förening administrerades över ett dosområde pâ 0,2-5,0 mg/kg. (2) Uppskattning av antagoniststyrka.
Remsor av helileum från marsvin placerades i "McEwen's lösning", gasades med "Carbogen" (OZ/COZ 925), och hölls vid 370 i ett 10 ml organband. En påkänning på lg anbringades på vävnaden, och kumulativa koncentration-svars- kurvor för acetylkolin registrerades tills man fick konstanta svar.
En koncentration av antagonisten tillsattes sedan till badet och efter 7812911-1 15 ekvilibrering i 15-20 minuter upptogs ytterligare koncentration-efíektkurvor för acetylkolin. Detta förfarande upprepades sedan med användning av ökande koncentrationer av antagonisten.
Medelkurvor uppritades sedan för effekterna av enbart acetylkolin, och för 5 acetylkolin i närvaro av olika antagonistkoncentrationer. Antagonismen bestämdes ur de sålunda erhållna dosförhàllandena.
Acetylkolinkoncentrationen ökades genom tillsats av allkvota delar av förrâdslösningar med 0,1, 1, 10 och 100 tig/ml acetylkolin. Antagonisten löstes i vatten till en förrådslösning på 10' M koncentration. Denna lösning använde man 10 sedan i badet för att utföra antagoniststudier vid 10"5 M och IO'6 M koncentra- tioner.
Resultat I. N- [dll-p-(Z-Cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl ] -N,N,N-trietylammoniumklorid. (1) Marsvinsileum - pAz = 8,0, atropin under liknande betingelser pAz = 15 8,6. (2) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration k (moi lig-l) Ver an tid 1 3 5 7 9 (min) 5.7 x 1o'8 o 1a ss sz 1oo *Svag 1 3 6 12 15 18 22 27 31 37 *id _., ' (min) 5.7 X 10 0 0 0 18 36 55 G5 73 95 1.00 Qßsvàra a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,05 pgkg'l) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist. 7812911-1 16 II. 4- f d,l-(Z-CykIopentyl-Z-fenyflacetoximetyl ) -lß-metylmorfoliniumklorid. (1) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration (mol kg-l) Verkan 1 3 5 9 tid 5.7 x 1o'8 o 45 82 90 1oo ßšälrlšl) 1 :Lo 13 17 '21 25 29 *id -7 (min) 5.7 x 1o o 23 so 59 73 sz 1oo så svara a) samma dos i frånvaro av antagonist.
III. 1) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Procentuellt svar pâ en dos av acetylkolin (0,05 pgkgd) jämfört med N- fd,l-2-Cyklohexyl-Z-fenyßacetoximetyl ] -N,N,N-trietylammoniumklorid.
Koncentr tion (mgl kg" ) Verkan tid 1 2 4 6 8 10 (min) a 5.24 x :Lo'8 o o 5o 67 83 1oo 96"" 1 3 6 9 12 15 18 21 24 tid 5.4 x 10"? o o o o 43 so vs 93 1oo ggnllfår a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,05 Fgkg4) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist.
IV. 1- [d,l-(Z-CyklopentyI-Z-fenyflacetoximetyl ] -l-metylpyrrolidiniumklorid. (1) Marsvínsileum - pAz = 8,8, atropín under liknande betingelser, pAZ = 8,6. 78129114 17 (2) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration (moi kgfl) Verkan 1 2 _ 5_ 9 13 18 23 28 33 38 44 tid ' (min) a 5.4 x 1o'9 o o o o 31 sa s: es 81 ss sa æsvar tid' 1 2 4 7 (min) a 'B o o 67 1oo 965V" 5.4 X 10 a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,02 pgkgd) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist.
Vid införande av de återstående föreningarna enligt uppfinningen i de föregående biologiska undersökningarna fick man väsentligen likartade resultat. 10 15 För att påvisa och bedöma föreningarnas antipersipirantverkan utfördes tester enligt följande.
Underarms-antiperspirant-test: Metod A.
Testföreningarna upplöstes i 9096 etanol, 1096 isopropylmyristat (IPM) vid en koncentration på 0,013 M. Testlösningarna (0,l0 ml) applicerades på 2 x 2 cm vävnadskvadrater fästa vid 2,5 cm klisterremsor och fästes omedelbart på insidan av under-armen på frivilliga försökspersoner. Underarmen inlindades därefter i en polyesterfilm. Tre timmar efter påtörandet avlägsnades det ocklusiva förbandet, underarmen tvättades med tvål och vatten och torkades. En timme efter tvättning synliggjordes hämning av svettning medelst jod-stärkelse-metoden enligt Wada, M., Science, _1_ll, 376 (1950). Svetthämningen bedömdes på en skala från 0 till ll+ definierad på följande sätt: 0 = ingen hämning; l = minst en av de fyra kanterna skönjbara; 2 = vid minst två kanter skönjbar, måttlig hämning; 3 = tre eller fyra kanter klart skönjbara, nästan fullständig hämning; li = total svetthämning i applikationsområdet; 14+ = total hämning, som spred sig i sidled utanför påföringsområdet. Resultaten för varje förening bedömdes som medeltal för två personer och är uppställda i den följande tabellen: Tabell- Metod A Förening Medeiaktivitet - efter applikation Skopolamin-metylnitrat 4 l; H c 3 \ C] _ 3 3 l-l-s-OCl-lz- Cl 0 7812911-1 18 Underarms-antiperspirant-test: Metod B En ytterligare grupp av föreningar testades med avseende på antiperspi- rant-verkan på underarm på människa såsom tidigare beskrivits för Metod A.
Föreningarna testades emellertid vid en koncentration av antingen 0,015 M eller 5 0,03 M (0,10 ml applikation) i etanol/isopropylmyristat (9:l). Perspirations- hämning synliggjordes medelst jod-stärkelse-metoden 5 timmar efter applika- tionen och bedömdes på en skala från 0 till 14+ definierad på följande sätt: 0 :ingen hämning; l= minst en av de fyra kanterna skönjbar; 2 = minst två kanter skönjbara, måttlig hämning; 3 :tre eller fyra kanter klart skönjbara, 10 nästan fullständig hämning; 4: total svetthämning i applikationsområdet; #+ = total hämning, som spreds i sidled utanför applikationsområdet.
Resultaten är sammanställda i tabellform nedan: Tabell ~ Metod B A'. Dos - 100 pl vid 0,015 M (grad 4 representerar 10096 hämning) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation Skopolamin-metylnitrat 4 “ß°\ _ H-S-ocflz-NÜ cl 3 i 10 e _ i 3 n3c\ CH _ ' a 1 o Bk Dos - 100 pl vid 0,03 M (grad l; representerar 10096 hämning) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation H C 3 -g-ocalèuü cl 3 O 7-812911-1 19 Tabell - Metod B (forts) B'. Dos - 100 pl vid 0,03 M (grad ll representerar 10096 hämning) (forts) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation C113 H3C 1 o» »l-wflšfi ä-ocaš ämm' 3 fl cl' 3 (å-isomer) Hae u-c-ocfl c1 ' 2 u 2 o Q-isomer) Underarms-antiperspirant-test: Metod C.
Såvida inte annat anges, var den använda metoden den som tidigare beskrivits för Metod A.
Följande subjektiva bedömningssystem användes: 5 0 = ingen svetthämning l = delvis hämning, l kant klart skönjbar 2 = delvis hämning, 2 kanter klart skönjbara 3 = delvis hämning, 3 kanter klart skönjbara ll = total svetthämning 10 11+ = lateral spridning av total hämning.
Tabellen nedan anger medelaktiviteten för fem försökspersoner för ett antal föreningar i testserien. Den mängd läkemedel som applicerades i vart tall var 3 pmoler i 100 pl bärare (etanol:isopropylmyrístat, 9:1). För bildningen av medeltal betraktades grad 14+ som grad ll. 7812911-1 10 15 20 Tabell - Metod C Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation + H°É'°CH2'N(CR2C“3) 3 3 ° cl' 0 c1 - flac @- -c-ocflgníl ct' I* å _@_ -ç-ocfl -ïña-cfl 2 än 2 _' 3 ci' a s -c-ocnz- Ü cl' o .
N Underarms-antiperspirant-test: Metod D.
Endast med undantag av sättet att pâföra läkemedlet utfördes detta test på samma sätt som beskrivits för Metod C. Läkemedelslösningarna (50 pl vid 0,03 M i etanol) applicerades direkt på hudytan med användning av klisterband för att definiera kanterna av testkvadraterna (2 cm x 2 cm). Efter appliceringen av läkemedlet fick de flyktiga lösningsmedlen avdunsta, och försökspersonen instruerades att undvika beröring av de behandlade områdena. 3 timmar efter appliceringen avlägsnades klistermallarna. 5 timmar efter appliceringen tvätta- des testytorna med tvål och vatten, torkades och försökspersonen bedömdes under värmepâkänning medelst stärkelse-jod-förfarandet. Aktiviteten bedömdes på en skala från 0 till 4 definierad på följande sätt: O = ingen hämning; 1 = minst en av fyra kanter skönjbar; 2 = minst två kanter skönjbara, måttlig hämning; 3 = tre eller fyra kanter klart skönjbara, nästan fullständig hämning; 4 = total svetthämning på applikationsomrâdet. Resultaten för varje testförening bedöm- des som medeltal för fyra försökspersoner.
Resultaten presenteras i den följande tabellen. 7812911-1 2l Tabell - Metod D Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation “ax _ (Q). -g-ocsxz-NÜ Cl 2 o H C 3 \ Ü “'9'°°“2' °"3(°“2)11°5°3- s 0 H C 3 \ _ @-É-š-oc1æ2-uÜ m3 2 a3c\ @- f 2 o Hae* CJ ' n-g-ocu - ca oso 2 o z 3 3 uac f \.+ - ©- n-g-ocflz- Û casænzhosoa 3 H .
:X + _.
@- H-g-ocaz- Ü cuswllzlaosoa 4 o u c 3 icwèfl cq ö 2 0,' 1 u u-c-ocâcë Ü O-:n-xso ' ö 2 3 l 10 ?a12911-1 22 Tabell - Metod D (forts.) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation t%\ {]E§§m%.{] w¿:>w, 2 _ a3c\ 'lmzma ©>- -E-ocaz-:Ü cnaicazlscxxcazozcšcaz 3 o _ _ cnaænz) acncnzozcca sos I "ams n c 3 _ ©>-É-g-oca2>sÜ ena (caz) 9803 4 ab a3c\ -g-ocuz- Ü css (cuzLlsoa N H 3 . @'É'E'°°“:§*(+| °“3(°“2)l11°s°a O Mydriastest på musögon l-lårlösa albinomöss valdes som en modell för att undersöka de relativa doseringar av föreningarna som framkallade ett mydriatiskt svar vid dermal applikation. Denna modell ger ett mått på biverkningarna av dermal exponering för antikolinergika. l-lârlösa albinomösshonor erhölls från Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, USA). Varje förening administrerades över ett dosintervall. Varje dosnivå. administrerades till en grupp om fyra möss, och det mydriatiska svaret jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. Detta svar bedömdes subjektivt på en skala från 0 till 100%, med intervaller om 1096, med 096 = kontroll (obehandlad) och 10096 = maximalt möjlig dilatering. Den intraperitonela injektionen var en vattenlösning. Den dermala dosen applicerades på en liten gasbindelapp (yta ca 2 cm ) i 50 pl etanohisopropylmyristat (9zl) och täcktes med en klisterfilm på 10 15 20 25 30 7812911-1 23 ryggens hudyta i tre timmar.
Dossvarsprofilerna för skopolamin-metylnitrat och för en representativ förening enligt uppfinningen med formeln a a + _ -C-OCB- Cl ~ 2 *G o visar en stor skillnad mellan de mängder av föreningen enligt uppfinningen och kontrollföreningen skopolamin-metylnitrat som krävs för att åstadkomma lik- nande svar. Föreningen enligt uppfinningen förefaller ha ungefär 100 gånger mindre tendens att framkalla ett signifikant mydriatiskt svar efter antingen dermal eller intraperitoneal administrering, enligt kvantifiering på basis av de ovannämnda svarsprofilerna.
Den dos och doseringsform som administreras; vare sig det är en enkeldos eller en daglig dos, varierar givetvis med mottagarens behov och storlek. Medan den administrerade dosen inte är förknippad med bestämda gränser, är den vanligtvis en verksam mängd av det aktiva läkemedlet så att det uppnår sin önskade farmakologiska och fysiologiska effekt, huvudsakligen antisekretion. För att exempelvis hämma gastrisk sekretion är ett oralt dosområde från 0,05 mg till 10 mg per kg kroppsvikt per dag tillräckligt. Vid topisk administrering för att förhindra perspiration är normalt en 0,01-5 viktprocentig applikation tillräcklig. i F ör oral administrering, t.ex. tablett eller kapsel, kan vilken som helst av föreningarna enligt uppfinningen kombineras i en antikolinergt antisekretorisk verksam mängd med någon oral, ej toxisk farmaceutiskt godtagbar inert bärare såsom laktos, stärkelse (farmaceutisk kvalitet), dikalciumfosfat, kalciumsulfat, kaolin, mannitol och pulveriserat socker. Dessutom kan även vid behov lämpliga bindemedel, Smörjmedel, sönderdelningsmedel och färgämnen inkluderas. Typiska bindemedel innefattar stärkelse, gelatin, sockerarter, såsom sackaros, molass och laktos, naturligt och syntetiskt gummi, såsom akacia, natriumalginat, extrakt av "irländsk mossa", karboximetylcellulosa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, poly- etenglykol, etylcellulosa och vaxer. Typiska smörjmedel för användning i dessa doseringsformer kan innefatta - utan begränsning - borsyra, natriumbensoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin och polyetylenglykol. Lämpliga sönderdel- ningsmedel kan innefatta - utan begränsning - stärkelse, metylcellulosa, agar, bentonit, cellulosa, alginsyra, guargummi, citrusmassa, karboximetylcellulosa och natriumlaurylsulfat. Om så önskas kan ett sedvanligt farmaceutiskt godtagbart färgämne införlivas i dessa dosenhetsformer, dvs. någon av FDócC-standardfärger- nä. 7312911-1 10 24 Likaledes kan, vid en typisk topisk beredning för topisk applikation, vilken som helst av föreningarna enligt uppfinningen kombineras med någon lämplig topisk vehikel, som är riskfri för applikation under armarna. Vehikeln kan vara fast, flytande eller i aerosolform. Vehikler som tjänar det ovannämnda syftet återfinns lätt i REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCES (line upplagan), l97O och publikationen med titeln COSMETICS, SCIENCE AND TECHNOLOGY, H.D.
Goulden, et al. Interscience Publishers (1957), sid. 5, 717-31, 826-9, 10l6, l2ll, 1255 resp. 1266.
Av den föregående beskrivningen kan var och en med ordinär skicklighet på omrâdet lätt fastställa de väsentliga särdragen för uppfinningen och utan att avvika från dess grundtanke och omfattning göra olika förändringar och/eller modifieringar av densamma för att anpassa den till olika användningar och betingelser. Följaktligen ligger sådana förändringar inom det fulla ekvivalensom- rådet för de efterföljande patentkraven.

Claims (9)

10 15 20 25 7812911-1 25 PATENTKRÅV
1. Förening med formeln R 2 e / 5 9 .. .. ._ - -R Y (I) :<3 e' o- C112 N\ 6 4 ° Rv där Rz är väte eller en Cl-Cg-alkylgrupp, RJ är en fenylgrupp och R# är en C l-Cs-alkylgrupp, en Ca-Cg-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och Rz och Rq tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller Rz, RB och R4 tillsammans med den a- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; R5, Re och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller R5 är en C l-Cg-alkylgrupp och Rs och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-, pyrrolidin- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, R 6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yebetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda cykloalkylengrupp har 3 till 5 kolatomer, nämnda alkylsubstituent på morfolin-, pyrrolidin- eller imidazolringen har 1 till 4 kolatomer och nämnda alkanoyloxisubstituent på kinuklidinringen har 2 till 5 kolatomer.
3. Förening enligt patentkravet l eller 2, kännetecknad avattRqärcykloalkyl.
4. 14. Förening enligt patentkravet l, 2 eller 3, kännetecknad avattRzärväte.
5. Förening enligt något av patentkraven l till ll, k ä n n e t e c k n a d av att den är ett l-(dJ-(Z-cyklopentyl-Z- fenyßacetoximetylJ-1-metylpyrrolidin-derivat med formeln 7812911-1 10 15 20 25 26 @-åa-§-o:š:§@ Ye där Yehar den ovan angivna innebörden.
6. Förening enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a d av att Yeär kloríd, dodecylsulfat, oktylsulfat eller butylsulfat.
7. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenärvaldbland
8. N- fd,1-(2-cyklopentyl-Z-fenyflacetoxímetyl ]-N,N,PJ-triety1am monium- klorid, 4- [ 4,1-(z-cyklopenfyl-z-fenynacefoximefylJ-u-mefylmorfoliniumklofid, 1- [d,1-(2-cyklopenfyl-z-feny1mcefoximefylJ-i-merylpyrrølidinium- klorid, I- f d,l-(2-cyl 1- fd,l-(2-cyklopentyI-Z-fenyDacetoximetyl]-1J-dimetylpyrrolidinium- klorid, 1- [_d,l~(2-cyklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl ]-B-acetoxíkinuklidínium- klorid, N- f d ,l-(Z-cyklohexyl-Z-fenyfiacetoxímetyl ] -N ,N ,N-tríetylam monium- klorid, _ N- f dJ-Z-fenylbutyryloxímetyl )-N,N,N-trimetylam moníumkloríd, 1- f dJ-Z-fenylbutyryloximetyl ) -B-metylimidazoliumkloríd, 1-(rricyk1<>(a,z,1,13*7)de1 klorid, 1- [tricyk1o(3,3,1,13'7)dekan-l-karboximetyl ]-3-metylimidazolinium- klorid, och 1- (:f1cy|<1°(3,3,1,13'7)de111<fln1um- kloríd. Förening med formeln 2_ R 113 - - fi-o- cnz - ”Nån o 4 R UI (I) ~IG\ 7812911-1 10 15 20 25 SAMMANDRAG Uppfinningen avser föreningar med formeln: *52 '51 + (I, Rš-t-c-x-cn-Ng- _ eller Y ffz Rl +á m» Rrt-'cl-x- H-N\ _ -Rq 0 Y där N <- betecknar en tertiär amin; Nå betecknar en omättad amin; Rz, RB och Rg, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en öppenkedjig C l-Cs-alkylgrupp eller cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupp med upp till 8 kol- atomer, en C l-C8-alkoxialkylgrupp, en C l-Cg-acyloxialkylgrupp, en C l-Cg-halo- alkylgrupp, en C l-Cg-karboxialkylgrupp, en CZ-Cg-alkenylíenylgrupp, en arylgrupp, en substituerad arylgrupp, vars substituenter är valda bland en halogenatom, en O- lägre alkyl (Cl-CQ-grupp, en O-acylgrupp, en nitrogrupp, en karboxylgrupp, och en karboetoxigrupp, en -CH2OH-grupp, en -CHzOCORi-grupp, vari R'¿ har den för RI nedan angivna definitionen eller är en -CHzONOz-grupp, en -Ol-l-grupp, en halogenatom, en -OCORl-grupp, vari R 1 har den nedan angivna definitionen, eller en -ONOZ-grupp, med förbehållet att minst tvâ (2) av substštuenterna Rz, R 3 eller Rg måste vara en annan substituent än en väteatom, och med det ytterligare förbehållet att Rz, Ra och Ra tagna tillsammans måste innehålla minst 5 kolatomer; eller Rz, Ra och Ra tillsammans med den øc-kolatom till vilken de är bundna kan bilda en kondenserad polykarbocyklisk ring eller en polyheterocyklisk ring; RI betecknar någon av de av grupperna Rz, RB eller Ru ovan definierade grupperna; X betecknar -O- eller -S-; och Y betecknar en halogenatom eller någon annan organisk eller oorganisk envärd ekvivalent anjon. Föreningarna har antikolinerg antisekretorisk verkan och låg toxicitet vid terapeu- tisk applikation. Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner innehållande föreningarna, liksom ett sätt att hämma perspiration genom topisk administrering av föreningarna. 10 15 20 25 7312911-1 27 där Rz är väte eller en Cl-Cs-alkylgrupp, RB är en fenylgrupp och RI* är en C l-Cs-alkylgrupp, en Cg-Cs-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och RZ och R4 tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller Rz, RB och R 4 tillsammans med den o.- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; R5, RS och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller R5 är en C l-Cs-alkylgrupp och R 6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-,' pyrrolidin- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, R6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yabetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon; till användning som topisk perspirationshämmare.
9. Antikolinerg eller antísekretorisk, t.ex. antiperspirant, komposition, för oral eller topisk administrering, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en verksam mängd av en förening med formeln I R 2 æ / S e i 123 - - fi-o- C112 - N-\-R6 Y (I) 4 ° Rv där Rz är väte eller en Cl-Cg-alkylgrupp, R3 är en fenylgrupp och Ra är en Cl-Cg-alkylgrupp, en Cg-Cg-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och RZ och Rg tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller RZ, R3 och Rg tillsammans med den o:- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; Rj, R6 och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller Rj är en C l-Cg-alkylgrupp och Ró och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-, pyrrolidín- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, Rs och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yebetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon; eventuellt i kombination med en farmaceutiskt _ godtagbar bärare.
SE7812911A 1977-12-16 1978-12-15 Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter SE436027B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86121077A 1977-12-16 1977-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7812911L SE7812911L (sv) 1979-06-17
SE436027B true SE436027B (sv) 1984-11-05

Family

ID=25335183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7812911A SE436027B (sv) 1977-12-16 1978-12-15 Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5498711A (sv)
AR (1) AR222478A1 (sv)
AT (1) AT366380B (sv)
AU (1) AU531835B2 (sv)
CA (1) CA1102345A (sv)
DE (1) DE2854308A1 (sv)
DK (1) DK534178A (sv)
ES (1) ES476048A1 (sv)
FR (1) FR2422624A1 (sv)
GB (1) GB2010270B (sv)
IE (1) IE48012B1 (sv)
IT (1) IT1101735B (sv)
NL (1) NL7812257A (sv)
NO (1) NO148776C (sv)
SE (1) SE436027B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045055A1 (de) * 1980-11-29 1982-07-01 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen
JPS5993075A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Shionogi & Co Ltd １−フタリジル−５−フルオロウラシル誘導体の製造法
US4824676A (en) * 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US5008111A (en) * 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
FR2703046B1 (fr) * 1993-03-26 1995-05-05 Poudres & Explosifs Ste Nale Procédé de préparation d'oxalates et d'halogénoglyoxalates alpha- monohalogénés et nouveaux oxalates et halogénoglyoxalates alpha-monohalogénés .
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5962505A (en) * 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
US6433003B1 (en) 1999-04-23 2002-08-13 Arthur M. Bobrove Method for treating hyperhidrosis in mammals
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
CA2610708C (en) 2005-06-03 2013-10-08 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
WO2007077510A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
CA2704117C (en) 2007-11-02 2015-11-17 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
JP6621329B2 (ja) * 2012-10-05 2019-12-18 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
DE102013013397A1 (de) 2013-08-13 2015-03-12 Epinamics Gmbh Aerosolspender für transdermal wirkende pharmazeutische Zusammensetzungen
CN110041264A (zh) * 2019-04-11 2019-07-23 贺州学院 一种金刚烷基咪唑类离子液体及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL101555C (sv) * 1955-03-19
BE798253A (nl) * 1973-04-16 1973-10-16 Bekaert Sa Nv Zitmeubel
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts

Also Published As

Publication number Publication date
NO148776C (no) 1983-12-14
IE782499L (en) 1979-06-16
NO148776B (no) 1983-09-05
FR2422624B1 (sv) 1983-10-14
NL7812257A (nl) 1979-06-19
AT366380B (de) 1982-04-13
IE48012B1 (en) 1984-09-05
IT7830735A0 (it) 1978-12-12
DE2854308A1 (de) 1979-06-21
CA1102345A (en) 1981-06-02
SE7812911L (sv) 1979-06-17
DK534178A (da) 1979-06-17
GB2010270A (en) 1979-06-27
ES476048A1 (es) 1979-11-01
GB2010270B (en) 1982-10-20
FR2422624A1 (fr) 1979-11-09
AU531835B2 (en) 1983-09-08
JPS5498711A (en) 1979-08-03
ATA901478A (de) 1981-08-15
AR222478A1 (es) 1981-05-29
AU4264678A (en) 1979-06-21
IT1101735B (it) 1985-10-07
NO784229L (no) 1979-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2627491A (en) Penicillin salts of substituted alkylene diamines
SE436027B (sv) Nya estrar av kvarternera ammoniumsalter med antikolinerg anti-sekretorisk verkan och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa salter
DE1922003C3 (de) N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
DE2845499A1 (de) Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung
IL49205A (en) 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole its production and pharmaceutical compositions containing it
DE2362278C2 (de) 5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-Verbindungen, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2600668C2 (de) N-(1-Adamantylmethyl)-N&#39;-cinnamylpiperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
US3265691A (en) 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles
US3109845A (en) 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes
DE2817494A1 (de) Aminoalkohol-derivat
JPH0471067B2 (sv)
DE1802297C3 (de) Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2305870A1 (de) Amide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
SU1022655A3 (ru) Способ получени производных 1,1-бифенил-2-илалкиламина или их солей
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
JPS6136754B2 (sv)
CA1069900A (en) 1-(3-PHENYLPROPYL)-4-(.beta.-ALKOXYACRYLOYL) PIPERAZINE DERIVATIVES
SU906366A3 (ru) Способ получени гидрохлорида N-алкильных производных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола
SU1447283A3 (ru) Способ получени конденсированных производных @ S-триазина
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体
DE745314C (de) Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden 1-Oxyphenyl-3-aminoalkylverbindungen
SU694497A1 (ru) 1-Адамантиламмоний -хлорэтилоксоминат, про вл ющий адреноблокирующую активность
NO123720B (sv)
CA1290347C (en) Diamine derivatives