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TW202542120A - 化合物及其用途 - Google Patents
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TW202542120A - 化合物及其用途 - Google Patents

化合物及其用途

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TW202542120A
TW202542120A TW113148807A TW113148807A TW202542120A TW 202542120 A TW202542120 A TW 202542120A TW 113148807 A TW113148807 A TW 113148807A TW 113148807 A TW113148807 A TW 113148807A TW 202542120 A TW202542120 A TW 202542120A
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布萊恩 湯瑪士 喬恩斯
晨博 王
波爾 Ａ 班撒提
裘夏許 Ｐ Ｇ 泰葛利
伊凡 Ｇ 夏巴林
丹尼爾 李 賽佛羅斯
瓦爾登 丹尼爾 Ｗ 麥考利
喬納森 Ｓ 萊恩
桑托什 庫馬爾 凱希佩迪
姆賽法 阿朗
李家明
瑪莉莎 佛利瑞
卡森 道格拉斯 馬提爾
班傑明 羅伯特 塔福特
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美商愛德亞生物科學公司
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Abstract

本發明提供一種式(Y)化合物：,或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5a及R5b具有如本文所提供之含義。所提供之化合物抑制KAT6，尤其抑制KAT6A及/或KAT7酶活性，且適用於治療可藉由抑制KAT6，尤其抑制KAT6A及/或KAT7來治療之癌症。本發明亦揭示包含此類化合物之醫藥組合物、使用此等化合物之方法，及製造此等化合物之方法。

Description

化合物及其用途
編碼關鍵組蛋白修飾(諸如乙醯化及甲基化)之表觀遺傳基因中之突變或非突變改變能夠破壞正常基因表現及細胞過程(Yoo等人Nat Rev Drug Discov. 2006年2月；5(2):121) 。癌症標誌之最新迭代進一步強調，越來越多的文獻支援表觀遺傳調控在促進腫瘤間及腫瘤內異質性中的作用(Hanahan D.Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46)。已經有幾種用於染色質修飾蛋白的批准藥物(例如：HMT、HDAC)，針對臨床需求未得到滿足的幾種癌症類型，靶向組蛋白修飾蛋白係一種令人興奮且可行的方法。
KAT6A (在文獻中亦被稱作MOZ/MYST3)和及KAT7 (在文獻中亦被稱作HBO1/MYST2)係離胺酸(K)乙醯轉移酶(AT)，其經由與BRPF1/2/3、ING5 及EAF6形成四聚體複合物，乙醯化組蛋白H3及H4上的關鍵離胺酸殘基。參見Yerra及Advani等人Cell Mol Life Sci. 2018; 75(17): 3193–3213。KAT6及/或KAT7介導之乙醯化會產生開放的染色質構象，通常會促進基因轉錄，且在與細胞週期、幹細胞維持及細胞分化相關的基因調控中確定了KAT6及KAT7的特定作用(Sheikh等人Oncogene. 2015;34(47):5807-5820, 及MacPherson等人Nature. 2020;577(7789):266-270)。另外，此等蛋白質之失調與罕見的發育障礙及癌症有關 (Avakuumov等人Oncogene. 2007; 26 , 5395–5407)。
KAT6A位於染色體臂8p11上，其主要致癌潛力在急性髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)中被發現，其中KAT6A易於與其他組蛋白修飾酶(諸如CBP、MLL及p300)產生融合蛋白。(Borrow等人Nat Genet. 1996;14(1):33-41. doi:10.1038/ng0996-33)。此後的幾項研究進一步證明，8p11基因座的臂水平染色體擴增(Garcia等人Oncogene. 2005;24(33):5235-5245,及Gelsi-Boyer等人Mol Cancer Res. 2005;3(12):655-667)具有致癌性，且預測患者之腫瘤生存率較差。在許多癌症中，包括肺癌、膀胱癌、睪丸癌、乳癌、卵巢癌及胃癌，KAT6A或KAT7基因過度表現上調。參見例如Gao等人Biochem Biophys Res Commun. 2017; 489(2):235-241，及Huang等人Mol Cell Biol. 2016;36(14):1900-7。
儘管早期報導將KAT6A或KAT7的活性與癌症及其他疾病聯繫起來，但還沒有批准的KAT6A或KAT7抑制劑。因此，在此項技術中需要鑑別及開發可充當KAT6A及/或KAT7之抑制劑的化合物。本揭示解決此等需求且亦提供相關優勢。
本揭示部分地提供式(Y)或(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物可抑制KAT6A及/或KAT7之活性，由此影響生物功能。亦提供醫藥組合物及藥劑，其包含單獨或與另外的治療劑組合的本揭示之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
本揭示亦部分地提供用於製備化合物、其醫藥學上可接受之鹽及包含該等化合物之組合物的方法，及使用前述者之方法。
本揭示亦提供治療方法及用途，其包含投與本揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
在一個態樣中，本揭示提供一種由式(Y)表示之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵、C1-3伸烷基或-N(R6)-；R1係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa、-NRa1Ra2及氰基，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R3d係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環基及稠合雜環基，其中該環烷基、橋聯環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)Rc、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4al取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R6係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；Re及Rf各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及氰基；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各雜芳基具有1至4個各獨立地選自N、O及S之雜原子；各雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2的雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；稠合雜環基為具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子。
在一些實施例中，化合物由式(I)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c及R4各自在本文中定義及描述。
在一個態樣中，本文提供一種式(I)化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、-C(O)NHRa及氰基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且其中該C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R4係選自由以下組成之群：C4-7環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基，其中苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd及-C(O)NReRf；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C3-6環烷基；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成4員至6員環；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及氰基。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物，其用於療法中。
在另一態樣中，本文提供一種式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療癌症。在一個實施例中，癌症為人類癌症。
在另一態樣中，本文提供一種式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物，其用於產生KAT6A及/或KAT7抑制作用。
在另一態樣中，本文提供一種式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。適當地，該藥劑用於治療人類癌症。
在另一態樣中，本文提供一種式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於產生KAT6A及/或KAT7抑制作用之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本文提供一種活體外或活體內抑制KAT6A及/或KAT7之方法，該方法包含使細胞與有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物接觸。
在另一態樣中，本文提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物接觸。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要患者之異常細胞生長的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療患者之由KAT6A及/或KAT7介導之病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。在一個實施例中，病症為癌症。
在另一態樣中，本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於KAT6A及/或KAT7之過度表現、KAT6A基因及/或KAT7基因之擴增、KAT6A及/或KAT7之活性增加或其組合。
在另一態樣中，本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於KAT6A之過度表現、KAT6A基因之擴增、KAT6A之活性增加或其組合。
在另一態樣中，提供合成如本文所定義之式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
在另一態樣中，本文提供如本文所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其可藉由如本文所定義之合成方法獲得或藉由如本文所定義之合成方法直接獲得。
在另一態樣中，本文提供經本文所定義之新穎中間物，其可用於經本文所闡述之合成方法中之任一者。
本揭示之任一個特定態樣之較佳、適合及視情況選用之特徵亦為任何其他態樣之較佳、適合及視情況選用之特徵。
相關申請案之交互引用本申請案主張於2023年12月18日申請之美國臨時申請案第63/611,649號之優先權，其係出於所有目的全文併入本文中。關於在聯邦資助之研究或開發下完成的發明之權利的聲明
不適用關於以光碟提交之「序列表」、表格或電腦程式列表附錄的引用
不適用
在進一步描述本揭示之前，應理解，本揭示不限於本文所闡述之特定實施例，且亦應理解，本文所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。
當提供值範圍時，應理解，除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他規定值或中間值均涵蓋於本揭示內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本揭示內，在所規定範圍內受到任何特定排他性限制。在所規定範圍包括界限中之一或兩者時，不包括彼等所包括界限中之任一者或兩者之範圍亦包括於本揭示中。除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示所屬技術者通常所理解相同的含義。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。進一步應注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因而，此陳述意欲與對所主張要素之引述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之此排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
本文所論述之公開案僅提供其在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可與可能需要獨立確認之實際公開案日期不同。綜述
本文提供例如用於抑制KAT6A及/或KAT7之化合物及組合物，及包含該等化合物及組合物之醫藥組合物。本文亦提供例如治療或預防藉由抑制KAT6A及/或KAT7介導之疾病、病症或病狀或其症狀的方法。定義
除非另有指示，否則以下術語意欲具有以下闡述之含義。其他術語在整個說明書中在他處定義。
除非另有特別指示，否則如表1中之結構中之任一者中所用的基團「」、實例或本文所揭示之部分係指甲基(-CH3)，其中波浪線係連至分子之其餘部分的連接點。
除非另行說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有所指定之碳原子數目的飽和直鏈或分支鏈烴基(亦即，C1-8意謂一至八個碳)。烷基可包括任何數目個碳，諸如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
術語「伸烷基」係指具有所指定之碳原子數目且鍵聯至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈飽和烴基，亦即二價烴基。與伸烷基鍵聯之兩個部分可與伸烷基之同一原子或不同原子鍵聯。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸二級丁基、伸戊基及伸己基。
「橋聯雜環基(Bridged heterocyclyl)」意謂具有兩個不相鄰環原子經(X)n基團連接之飽和5至7員單環雜環，其中n為1、2或3，各X為CRR'、NR、S(O)n1或O ，其中不超過一個X為NR、S(O)n1或O，且R及R'獨立地為H或甲基(在本文中亦可稱作「橋聯(bridging)」基團)。在一些實施例中，6員至9員橋聯雜環具有6至9個環原子，包括(CRR')n之橋聯碳原子，其中n為1至3，且指定數目個環原子不包括各R (亦即甲基)之碳原子。5員至7員雜環或6員至9員橋聯雜環具有一至三個獨立地選自N、O及S(O)n1之雜原子，其餘環原子為碳，其中n1為0、1或2。實例包括(但不限於)2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、 啶、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷及其類似者。另外的實例包括3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似者。
術語「環烷基」係指具有指定數目個環原子之飽和或部分不飽和烴環(例如，C3-6環烷基)。除非另行說明，否則環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基或氰基之取代基取代。代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及其類似基團。
術語「橋聯環烷基」意謂飽和的單環4至7員烴基，其中兩個不相鄰環原子係經(CRR')n基團連接，其中n為1至3且各R獨立地為H或甲基(在本文中亦稱為橋聯基團)。「橋聯C5-10環烷基」具有5至10個碳環原子，包含(CRR')n之橋聯碳原子，其中n為1至3。指定數目個環原子(例如C5-10)不包括各R (亦即甲基)之碳原子。橋聯環烷基之實例包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。
如本文所使用，術語「氰基」係指基團-CN。
除非另行說明，否則本文所用之術語「稠合雜環基」意謂具有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子且其餘環原子為碳的4至7個環原子之飽和單環，且進一步其中雜環基稠合至苯基、五員或六員雜芳基或C3-6環烷基之兩個相鄰環成員，各自如本文所定義。稠合雜環基可經由任何環原子連接至分子之其餘部分。為清楚起見，飽和單環中之環原子數目包括與稠合基團共用之兩個共同環頂點(例如苯基、五員或六員雜芳基或C3-6環烷基)。另外，稠合雜環基中之環烷基部分如申請專利範圍中所定義經取代。稠合雜環基之非限制性實例包括2,3-二氫苯并[b][1,4]-二氧雜環己烯基、2-氧雜雙環[3.1.0]己烷基及其類似基團。
除非另行說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「鹵烷基」意謂如上文所定義之經一至五個鹵原子取代的烷基且包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4鹵烷基」包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
術語「烷氧基」及「鹵烷氧基」分別係指經由氧原子連接至分子之其餘部分的各自本文所定義之烷基及鹵烷基。
除非另行說明，否則術語「芳基」意謂芳族烴基，其可為單環或稠合在一起或共價鍵聯之多個環(至多三個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯基。
術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的5員至10員芳族環。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、喹啉基(quinolinyl)、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔𠯤基、苯并三𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲 基、苯并三𠯤基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶基、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。
術語「雜環烷基」或「雜環基」係指具有一至四個獨立地選自N、O及S(O)n1之雜原子且其餘環原子為碳的飽和或部分不飽和3至10員單環或雙環，其中n1為0、1或2。在一些實施例中，術語「雜環烷基」或「雜環基」係指具有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子且其餘環原子為碳的飽和或部分不飽和4至10員單環或雙環。雜環之一個或兩個環碳原子可經-C=(O)基團置換。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲(hydantoin)、二氧雜環戊烷、哌啶、1,4-二㗁烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-S-氧化物、硫代𠰌啉-S,S-氧化物、哌𠯤、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、哌咔(pyrone)、四氫呋喃、四氫噻吩及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。雜環烷基之非限制性實例包括吡啶-2(H)-酮。
如本文所用，術語「螺雜環基」具有5至12個環原子的飽和或部分不飽和雙環，其中一至三個環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子且其餘環原子為碳，且進一步其中2個環由一個共同原子連接在一起。螺雜環基之非限制性實例包括6-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、4-氧雜螺[2.4]庚烷基、螺[3.5]壬-6-烯及2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基。
術語「羥烷基」意謂如上文所定義之經一或兩個羥基取代之烷基。舉例而言，術語「羥基C1-4烷基」意謂包括羥基甲基、1-羥基乙基或2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、羥基丙基及其類似基團。
如本文所使用，在本文所描繪之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或參鍵相交之波浪線「」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子之其餘部分之點連接。另外，延伸至環(例如苯環)之中心之鍵意謂指示在可用環頂點中之任一者處的連接。熟習此項技術者應理解，展示為連接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且另外空間相容之環頂點。
如本文所用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所用，片語「經1至3個R基團取代」(例如經1至3個R4a取代)具有與片語「經1至3個R取代」(例如經1至3個R4a取代)相同的含義。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視本文所描述之化合物上存在之特定取代基而定使用相對無毒酸或鹼製備的式(Y)或(I)之化合物之鹽。當式(Y)或(I)之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在純淨環境抑或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺鹽、二級胺鹽及三級胺鹽，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基𠰌啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當式(Y)或(I)之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸在純淨環境抑或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括自無機酸衍生之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似無機酸；以及自相對無毒之有機酸衍生之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge, S.M.,等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 1-19)。本揭示之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
式(Y)或(I)之化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離親本化合物而再生。化合物之親本形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本揭示之目的，在其他方面，該等鹽等同於化合物之親本形式。
除鹽形式以外，本文提供呈前藥形式之式(Y)或(I)之化合物。式(Y)或(I)之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供式(Y)或(I)之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為式(Y)或(I)之化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化為式(Y)或(I)之化合物。本文他處更詳細地描述前藥。
某些式(Y)或(I)之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，該等溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本揭示之範疇內。某些式(Y)或(I)之化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效地用於本揭示所考慮之用途且意欲屬於本揭示之範疇。
某些式(Y)或(I)之化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區位異構物及個別異構物(例如，個別鏡像異構物)皆意欲涵蓋於本揭示之範疇內。當展示立體化學描述時，其意謂指代其中存在異構物中之一者且實質上不含其他異構物之化合物。『實質上不含』另一異構物指示兩種異構物之至少80/20比率，更佳90/10或95/5或更高。在一些實施例中，異構物中之一者將以至少99%之量存在。
式(Y)或(I)之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為介於在自然界中所發現之量至由100%所討論原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)；或非放射性同位素，諸如氘(2H)或碳-13 (13C)。該等同位素變化形式可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本揭示之化合物之同位素變體可尋找額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。另外，式(Y)或(I)之化合物之同位素變體可具有改變的藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於治療期間安全性、耐受性或功效增強。式(Y)或(I)之化合物之所有同位素變化形式無論是否具放射性均意欲涵蓋於本揭示之範圍內。
術語「患者(patient)」或「個體(subject)」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如哺乳動物)。在一個實施例中，患者或個體為人類。
術語「投與(administration)」、「投與(administer)」及其類似術語在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如KAT6A及/或KAT7之抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。在細胞之情況下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)，以及使試劑與流體接觸，其中該流體與細胞接觸。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及其類似術語係指在疾病、病症或病狀或其症狀已經診斷、觀測及其類似者之後起始以便暫時或永久地消除、減輕、遏止、緩和或改善折磨個體之疾病、病症或病狀的根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病狀相關聯的症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與KAT6A及/或KAT7抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。
如本文所用，術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於治療之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的多種因素作出此判斷。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、「預防(prevention)」及其類似術語係指通常係在個體易患特定疾病、病症或病狀的情況下以某方式(例如，在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)開始以暫時或永久地預防、遏止、抑制或降低個體發展疾病、病症、病狀或類似者的風險(藉由例如不存在臨床症狀來確定)或延遲其發作的作用過程(諸如，投與KAT6A及/或KAT7抑制劑或包含其的藥物組合物)。在某些情況下，術語亦指減緩疾病、病症或病狀之進展或抑制其進展成有害或其他不希望的狀態。
如本文所用，術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者作出的個體需要或將受益於預防性護理之判斷。基於在醫師或照護者之專門知識範圍內的各種因素作出此判斷。
關於KAT6A及/或KAT7之術語「抑制」及「降低」或此等術語之任何變化形式包括達成所需結果之任何可量測降低或完全抑制。舉例而言，與正常相比，KAT6A及/或KAT7活性可減少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多。如本文所使用，約意謂在既定值±10%、較佳±5%內。
片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之一部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之一部分的藥劑，該藥劑呈在向個體投與時能夠對疾病、病症或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可偵測、積極效果的量。治療有效量可藉由量測相關生理效果確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析及其類似者進行調整。舉例而言，在投與後特定時間的KAT6A及/或KAT7抑制劑(或例如其代謝物)之血清含量之量測可指示是否已使用治療有效量。
術語「實質上純」指示組分佔組合物之總含量之大於約50%，且通常佔總含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多係所關注組分之組合物。化合物
在一個態樣中，本揭示提供一種由式(Y)表示之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵、C1-3伸烷基或-N(R6)-；R1係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa、-NRa1Ra2及氰基，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環基及稠合雜環基，其中該環烷基、橋聯環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)Rc、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4al取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R5a及R5b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg1取代；或R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R6係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；Re及Rf各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及氰基；各Rg1係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及氰基；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各雜芳基具有1至4個各獨立地選自N、O及S之雜原子；各雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2的雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；稠合雜環基為具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子。
在另一態樣中，本揭示提供一種由式(Y)表示之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵、C1-3伸烷基或-N(R6)-；R1係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa、-NRa1Ra2及氰基，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R3d係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環基及稠合雜環基，其中該環烷基、橋聯環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)Rc、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4al取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R6係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；Re及Rf各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及氰基；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各雜芳基具有1至4個各獨立地選自N、O及S之雜原子；各雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2的雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；稠合雜環基為具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子。
在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；且R5a及R5b各自為H。
在一些實施例中，R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；且R2a及R2b各自為H。在一些實施例中，R5a及R5b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg1取代；且R2a及R2b各自為H。
在式(Y)之一些實施例中，L為鍵；且R3d、R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，該化合物由式(I)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c及R4各自定義於式(Y)中且描述於本文實施例中之任一者中。在式(I)之一些實施例中，R1為H。
在式(Y)之一些實施例中，L為鍵；R1為H；R3b、R3c及R3d各自為H；且R5a及R5b各自為H。在式(I)之一些實施例中，R1為H；且R3b及R3c各自為H。在一些實施例中，該化合物由式(I-1)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a、R2b、R3a及R4各自各定義於式(Y)中且描述於本文實施例中之任一者中。
在式(Y)之一些實施例中，R1為H；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，該化合物由式(II)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R2a、R2b、R3a、R3b、R3c、R3d及R4各自定義於式(Y)中且描述於本文實施例中之任一者中。
在式(Y)之一些實施例中，R1為H；R3b、R3c及R3d各自為H；且R5a及R5b各自為H。在式(II)之一些實施例中，R3b、R3c及R3d各自為H。在一些實施例中，該化合物由式(II-1)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R2a、R2b、R3a及R4各自定義於式(Y)中且描述於本文實施例中之任一者中。
在式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者之一些實施例中，各雜芳基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；且各雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之雜原子或基團。
在一個態樣中，本文提供一種式(I)化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、-C(O)NHRa及氰基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且其中該C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R4係選自由以下組成之群：C4-7環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基，其中該苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或雜環烷基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4a1取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C3-6環烷基；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成4員至6員環；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及氰基。
在另一態樣中，本揭示提供一種由式(II)表示之化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵或C1-3伸烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成未經取代之環丙基；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-及-C(O)NHRa，其中該C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；R3b係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R3c係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4羥基烷基；R3d係選自由以下組成之群：H及鹵基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基，其中該環烷基、苯基、雜芳基及雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個鹵基取代；Ra為C1-4烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該C3-6環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；各雜芳基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；各雜環基具有1或2個各自獨立地選自N、O及S(O)2之雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；該稠合雜環基為具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子。
在式(Y)、(II)及(II-1)中任一者之一些實施例中，L為鍵。
在式(Y)、(II)及(II-1)中任一者之一些實施例中，L為C1-3伸烷基。在一些實施例中，L為CH2。在一些實施例中，L為CH(CH3)。
在式(Y)或其任一實施例之一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H或C1-4烷基；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H或甲基；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2aR2b、R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2a為H且R2b為甲基；且R5a及R5b各自為H。在一些實施例中，R2a及R2b各自為甲基；且R5a及R5b各自為H。
參考式(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H、C1-4烷基或C1-4鹵烷基。在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H或C1-4烷基。在一些實施例中，R2a及R2b各自獨立地為H或甲基。在一些實施例中，R2a及R2b各自為H。在一些實施例中，R2a為H且R2b為甲基。在一些實施例中，R2a及R2b各自為甲基。
在式(Y)或其任一實施例之一些實施例中，R5a及R5b各自為H；R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代或經1或2個Rg取代；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、鹵基、羥基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基及氰基。在一些實施例中，R5a及R5b各自為H；R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代或經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。在一些實施例中，R5a及R5b各自為H；R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。在一些實施例中，R5a及R5b各自為H；R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為甲基或F。在一些實施例中，R5a及R5b各自為H；且R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代。
參考式(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代或經1或2個Rg取代；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、鹵基、羥基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基及氰基。在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代或經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其經1或2個Rg取代；且各Rg獨立地為甲基或F。在一些實施例中，R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其未經取代。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa、-NRa1Ra2及氰基，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1至3個Rb取代；且R3d(若存在)係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基。在一些實施例中，R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；且R3d(若存在)係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基。在一些實施例中，R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；且R3d(若存在)係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；各Ra獨立地為C1-4烷基；且Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa及、-NRa1Ra2，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；Ra為C1-4烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；R3b係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R3c係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4羥基烷基；且R3d(若存在)係選自由以下組成之群：H及鹵基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基及5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身作為另一基團之部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例的一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基及5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，R3a為3員至7員雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例的一些實施例中，R3a為3員至7員雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，其中R3a為6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，其中R3a為6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，R3a為6員至9員橋聯雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a為6員至9員橋聯雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，R3a為6員至10員螺雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a為6員至10員螺雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，R3a為5員至6員雜芳基或5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，各雜芳基未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a為5員至6員雜芳基或5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，各雜芳基未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-。在一些實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基及C1-4烷氧基。在一些實施例中，各Rb獨立地為側氧基或鹵基。在一些實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氟基、羥基、甲基、乙基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-S(O)2CH3及-CH2S(O)2CH3。在一些實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、氟基、羥基、甲基、-CHF2、-CH2OH及-OCH3。在一些實施例中，至少一個Rb為側氧基。在一些實施例中，各Rb獨立地為側氧基或氟基。在一些實施例中，各Rb獨立地為側氧基或甲基。在一些實施例中，各Rb獨立地為側氧基或羥基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： 。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： ；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a為。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a為；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： 。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： ；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： 。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群： ；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a為5員至6員雜芳基或5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，其中各者未經取代。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a為5員至6員雜芳基或5員至6員雜芳基–C1-3伸烷基–，其中各者未經取代；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2；Ra為C1-4烷基；且Ra1及Ra2各自獨立地為H或C1-4烷基。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2；Ra為C1-4烷基；Ra1及Ra2各自獨立地為H或C1-4烷基；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、Cl、Br、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、環丙基、-O-環丙基、-C(O)NHCH3、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2。
在式(Y)、(I)或(II)或其任一實施例之一些實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、Cl、Br、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、環丙基、-O-環丙基、-C(O)NHCH3、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；且R3b、R3c及R3d(若存在)各自為H。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；且各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經1或2個R4a取代之苯基；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R4a為甲氧基。在一些實施例中，R4為經1或2個甲氧基取代之苯基。在一些實施例中，R4為經兩(2)個甲氧基取代之苯基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf。在一些實施例中，其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H；且Rf為C1-4烷基。在一些實施例中，兩個R4a各自為甲氧基；且其餘R4a為-C(O)NHCH3。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為甲氧基；且其餘R4a為-C(O)NHCH3。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf；且Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成5員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成6員至9員橋聯雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成6員至10員螺雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群： ，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群：、、、、及，其中各者視情況再經一個Ri取代；且Ri為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。在一些實施例中，另一個Ri為鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一些實施例中，另一個Ri為C1-4烷基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群：，其中各者視情況再經一個甲基取代。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；且兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群： 。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；且兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群：。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；且兩個R4a各自為甲氧基；且其餘R4a係選自由以下組成之群：。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或C1-4烷基；且Rf為C3-6環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rh取代。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或C1-4烷基；Rf為未經取代或經1或2個Rh取代之C3-6環烷基；且各Rh獨立地為羥基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或C1-4烷基；Rf為未經取代或經1或2個Rh取代之3員至7員雜環基；且各Rh獨立地為羥基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或C1-4烷基；Rf係選自由以下組成之群：，其中各者未經取代或經1或2個Rh取代；且各Rh獨立地為羥基或C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或甲基；Rf係選自由以下組成之群：。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為甲氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或甲基；Rf係選自由以下組成之群：。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為甲氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf，其中各Re及Rf描述於任一實施例中。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為5員至6員雜芳基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；且各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為6員雜芳基，其未經取代或經1或2個R4a取代；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，R4為經1或2個R4a取代之6員雜芳基；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R4a為甲氧基。在一些實施例中，R4為經1或2個甲氧基取代之6員雜芳基。在一些實施例中，R4為經一(1)個甲氧基取代之6員雜芳基。在一些實施例中，R4為經兩(2)個甲氧基取代之6員雜芳基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經1或2個R4a取代之吡啶基；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R4a為甲氧基。在一些實施例中，R4為經1或2個甲氧基取代之吡啶基。在一些實施例中，R4為經一(1)個甲氧基取代之吡啶基。在一些實施例中，R4為經兩(2)個甲氧基取代之吡啶基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為經1或2個R4a取代之吡𠯤基；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R4a為甲氧基。在一些實施例中，R4為經1或2個甲氧基取代之吡𠯤基。在一些實施例中，R4為經一(1)個甲氧基取代之吡𠯤基。在一些實施例中，R4為經兩(2)個甲氧基取代之吡𠯤基。
參考式(Y)、(I)、(I-1)、(II)及(II-1)中之任一者及其任一實施例，在一些實施例中，R4為5員雜芳基，其未經取代或經1或2個R4a取代；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。在一些實施例中，各R4a為甲氧基。在一些實施例中，R4為5員雜芳基，其未經取代。
在一組實施例中，本文提供由式(Ia)表示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中基團R1、R2a、R2b、R3a、R3b及R4具有參考式(I)提供之含義。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其中環丙基未經取代或經1至3個Rg取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其中環丙基未經取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丁基，其中環丁基未經取代或經1至3個Rg取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丁基，其中環丁基未經取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自為H。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地為C1-4烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地為甲基或乙基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基及-O-C3-5環烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa，且R3b及R3c各自獨立地為H。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa，且R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H及鹵基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且未經取代或經1至4個Rb取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基且其中該3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且未經取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。在另一組實施例中，R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基，其具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且未經取代或經1至4個Rb取代。在另一組實施例中，R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：6員至9員橋聯雜環基，其具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且未經取代或經1至4個Rb取代。在另一組實施例中，R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：6員至10員螺雜環基，其具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且未經取代或經1至4個Rb取代。在另一組實施例中，R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：5員至6員雜芳基，其具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且未經取代或經1至4個Rb取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：，其中各環狀部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：，其中各環狀部分獨立地未經取代或經1至3個Rb取代。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基及C3-6環烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基及C1-6烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基或羥基C1-6烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其經相鄰碳原子上之兩個R4a基團取代，該兩個R4a基團組合形成5員至6員環烷基或雜環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為吡啶基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為吡啶基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜環基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜環基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
在另一組實施例中，本文提供以上實施例中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C3-7環烷基。
在另一組實施例中，本文提供由式(Ib)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。其中R3a、R3b及R4a具有針對式(I)及以上段落所提供之含義。在一組實施例中，各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及羥基C1-6烷基。
在一些實施例中，該化合物由式(I-1a)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R4a及Rg各自在式(Y)中定義且描述於其實施例中之任一者中。
在式(I-1a)之一些實施例中，R3a、R4a及Rg各自描述於與式(I)或(I-1)相關之實施例中之任一者中。
在式(I-1a)或其任一實施例之一些實施例中，Rg之下標為1或2；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。在一些實施例中，Rg之下標為1或2；且各Rg獨立地為甲基或F。在一些實施例中，Rg之下標為1；且Rg為C1-4烷基。在一些實施例中，Rg之下標為1；且Rg為甲基。在一些實施例中，Rg之下標為2；一個Rg為C1-4烷基；且另一個Rg為鹵基。在一些實施例中，Rg之下標為2；一個Rg為甲基；且另一個Rg為F。
在一些實施例中，Rg之下標為0。在一些實施例中，該化合物由式(I-1b)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R4a各自在式(Y)中定義且描述於其實施例中之任一者中。
在式(I-1b)之一些實施例中，R3a及R4a各自描述於與式(I)或(I-1)相關之實施例中之任一者中。
在式(Ia)或(I1b)之一些實施例或其任一實施例中，R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；Ra為C1-4烷基；Ra1及Ra2各自係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中C3-6環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；且各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。
在式(I-1a)或(I-1b)之一些實施例中，R3a、R4a、Ra、Ra1、Ra2、Rb、Re、Rf、Rh及Ri各自描述於式(I-1)之實施例中之任一者中。
在式(I-1b)之一些實施例中，R3a為。
在式(I-1b)或其任一實施例的一些實施例中，兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成5員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。在一些實施例中，兩個R4a各自為甲氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf，其中各Re及Rf描述於式(I-1)之任一實施例中。
在一些實施例中，式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表 1中之化合物(實例1至311)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(Y)或(I)化合物係選自實例1至311之化合物。
表1中之多種化合物包括一或多個立體中心。當立體中心之絕對立體化學已知時，所顯示之化學結構中之立體中心係由立體中心處的楔形實線()及/或虛線()化學鍵表示，沒有任何標記物或帶有「(R)」或「(S)」標記。當化合物中之一或多個立體中心之絕對立體化學未知時，在所顯示結構之立構中心處標明以下標記：「&1」、「or1」或「or2」。下文進一步描述此等標記各自。
當所顯示之具有兩個立體中心的化學結構(例如中間物L)中標明相同的標記「&1」時，該化合物係兩種立體異構物之外消旋混合物，其中兩個立體中心之間的相對立體化學係已知的。
舉例而言，中間物L為(1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺及(1S,2R)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺之外消旋混合物，如下文所示：。
當所顯示的具有一或多個立體中心之化學結構中表明標記「or1」或「or1」及「or2」之組合時，該化合物係單一立體異構物，但絕對立體化學尚不清楚。當所顯示的具有一個立體中心之化學結構中標明一個「or1」時，該化合物係具有未知絕對立體化學之單一立體異構物。當在所顯示的具有兩個或三個立體中心之化學結構中標明相同的標記「or1」時，「or1」標記之立體中心之間的相對立體化學係已知的，但並非絕對立體化學。當在所顯示的具有三個立體中心之化學結構中標明「or1」及「or2」二者時，具有「or1」及「or2」之立體中心之間的相對立體化學係尚未知曉的。
舉例而言，中間物R為單一立體異構物，但絕對立體化學係尚未知曉的，其中具有相同標記「or1」之兩個立體中心處的相對立體化學係已知的，且-F對於環丙基處的甲基係順式或反式的。中間物R為四(4)種可能立體異構物中之一者，如下文所示：。表1 化合物之通用合成
式(Y)化合物可藉由此項技術中已知之方法製備。在一些實施例中，式(Y)化合物可根據如本文所揭示之通用方法中之至少一者來製備。
圖 1顯示用於藉由方法1製備式(Y)之化合物之通用方法。使四氫萘酮1烷基化，得到中間物2，然後與羥胺縮合且環化形成異㗁唑3。與氫氧化銨反應得到胺基甲酸酯4，其經歷霍夫曼重排(Hoffman rearrangement)，得到一級胺5。然後在胺5與相關的磺醯氯反應後形成式(Y)化合物。
舉例而言，在一些實施例中，式(Y)化合物可藉由方法1製備，其中R1為H；L為鍵；R1為H；R2a及R2b獨立地為H或C1-6烷基(例如甲基)，或R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成未經取代或經1至2個Rg取代之環丙基；各Rg獨立地為C1-6烷基(例如甲基)或鹵基(例如F)；R3a為H、鹵基(例如Br)或C1-6烷氧基(例如OMe)；R3b、R3c及R3d各自為H；R5a及R5b各自為H；R4為未經取代或經1至2個R4a取代之苯基或吡啶基；且各R4a為C1-6烷氧基(例如OMe)。
圖 2顯示用於藉由方法2製備式(Y)化合物之通用方法。使溴化物1a烷基化得到中間物2a，然後與羥胺縮合且環化形成異㗁唑3a。與氫氧化銨反應得到胺基甲酸酯4a，其經歷霍夫曼重排，得到一級胺5a。在胺5a與相關的磺醯氯反應後形成磺醯胺6a。胺在Buchwald條件下的偶合產生最終的式(Y)化合物。
舉例而言，在一些實施例中，式(Y)化合物可藉由方法2製備，其中R1為H；L為鍵或C1-3伸烷基；R1為H；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成未經取代或經1至2個Rg取代之環丙基；各Rg獨立地為C1-6烷基(例如甲基)或鹵基(例如F)；R3a為C1-6烷基、C3-5環烷基(例如環丙基)、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基或-C(O)NHRa；Ra為C1-6烷基；R3b、R3c及R3d各自為H；R5a及R5b各自為H；且R4係如與式(Y)相關之實施例中任一者中所定義及描述。
圖 3顯示用於藉由方法3製備式(Y)化合物之通用方法。使溴化物1a烷基化得到中間物2a，然後與羥胺縮合且環化形成異㗁唑3a。與氫氧化銨反應得到胺基甲酸酯4a，其經歷霍夫曼重排，得到一級胺5a。胺5a與相關磺醯氯反應後形成磺醯胺7a，然後在Buchwald條件下與氮雜環丁烷偶合。使酯8皂化得到甲酸酯9，使其與各種胺進行醯胺偶合，得到式(Y)化合物。
舉例而言，在一些實施例中，式(Y)化合物可藉由方法3製備，其中R1為H；L為鍵；R1為H；R3a為1-乙醯基；R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；且R2a、R2b、R5a、R5b、R3b、R3c、R3d、Re及Rf各自係如與式(Y)相關之實施例中任一者中所定義及描述。
其中R1不為H之式(Y)化合物可以與實例192類似之方式製備。
特定式(Y)化合物之製備進一步描述於實例1至311中。生物活性
隨附實例部分中所描述之KAT6A及/或KAT7酶及細胞分析可用於量測本揭示之化合物之藥理學作用。
儘管式(Y)或(I)化合物之藥理學特性隨結構變化而變化，但如所預期，發現本揭示之化合物在此等KAT6A及/或KAT7分析中具有活性。
一般而言，本揭示之化合物在本文所描述之KAT6A及/或KAT7酶分析中展現出10 μM或更低的IC50，其中較佳的本揭示之化合物展現出1000 nM或更低、或500 nM或更低的IC50，且最佳的本揭示之化合物展現出200 nM或更低的IC50。
一般而言，本揭示之化合物在本文所描述之KAT6A及/或KAT7細胞分析中展現出1 μM或更低的IC50，其中較佳的本揭示之化合物展現出500 nM或更低的IC50，且最佳的本揭示之化合物展現出200 nM或更低的IC50。醫藥組合物
本文提供之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。醫藥組合物可用於本文所揭示之方法中；因此，例如，醫藥組合物可離體或活體內向個體投與以便實踐本文所描述之治療方法及用途。
醫藥組合物可經調配以與預期方法或投與途徑相容；例示性投與途徑闡述於本文中。此外，醫藥組合物可與如本文所描述之其他治療活性劑或化合物組合使用，以便治療本揭示所考慮之疾病、病症及病狀。
含有活性成分(例如，式(Y)或式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有諸如(例如)甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之一或多種藥劑以便提供醫藥上精緻且適口之製劑。錠劑及/或膠囊含有活性成分與適用於製造錠劑及/或膠囊之無毒醫藥學上可接受之賦形劑相摻合。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
醫藥組合物通常包含治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。適合之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如，抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合之媒劑可為生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，其可能補充有用於非經腸投與之醫藥組合物中常見的其他材料。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合之鹽水為另外的例示性媒劑。熟習此項技術者將易於識別可用於本文所考慮之醫藥組合物及劑型中之各種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為實例，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌𠯤-Nʹ-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸(MES)、2-(N-(N-𠰌啉基))乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-(N-𠰌啉基))丙磺酸(MOPS)及N-參[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
本文中所提供之所有化合物及醫藥組合物均可用於本文所提供之所有方法中。舉例而言，本文所提供之化合物及醫藥組合物可用於本文所提供之所有疾病或病症之治療及/或預防的所有方法中。因此，本文所提供之化合物及醫藥組合物係用作藥劑。治療用途及應用
本文提供充當KAT6A及/或KAT7抑制劑之化合物。
本揭示因此提供一種活體外或活體內抑制KAT6A及/或KAT7酶活性之方法，該方法包含使細胞與有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽、或如本文所定義之醫藥組合物接觸。
本揭示亦提供一種治療需要此類治療之患者中涉及KAT6A及/或KAT7活性之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本揭示亦提供一種治療有需要個體之由KAT6A及/或KAT7介導之病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。在一些實施例中，該病症為癌症。
本文提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物接觸。
本文提供一種治療需要此類治療之患者之增生性病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的式(Y)或(I)之化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於KAT6A及/或KAT7之過度表現、KAT6A基因及/或KAT7基因之擴增、KAT6A及/或KAT7之活性增加或其組合。
本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的式(Y)或(I)化合物(或其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於KAT6A之過度表現、KAT6A基因之擴增、KAT6A之活性增加或其組合。
在一些實施例中，癌症可藉由抑制KAT6及/或KAT7來治療。在一些實施例中，KAT6為KAT6A。
在一些實施例中，癌症可藉由抑制KAT6A及/或KAT7來治療。在一些實施例中，癌症可藉由抑制KAT6A及KAT7來治療。
本文提供用於療法中之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供用於治療增生性病狀之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供用於治療癌症的式(Y)或式(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。在一特定實施例中，癌症為人類癌症。
本文提供用於抑制KAT6及/或KAT7酶活性的式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。在一些實施例中，KAT6為KAT6A。
本文提供用於抑制KAT6A及/或KAT7酶活性的式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。本文提供用於抑制KAT6A及KAT7酶活性的式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供用於治療涉及KAT6A及/或KAT7活性之疾病或病症的如本文所定義之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，或如本文所定義之醫藥組合物。
本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於治療增生性病狀之藥劑中的用途。
本文提供如本文所定義之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。適當地，該藥劑用於治療人類癌症。
本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於抑制KAT6及/或KAT7酶活性之藥劑中的用途。在一些實施例中，KAT6為KAT6A。
本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於抑制KAT6A及/或KAT7酶活性之藥劑中的用途。本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於抑制KAT6A及KAT7酶活性之藥劑中的用途。
本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於選擇性抑制KAT6A及/或KAT7酶活性超過PARP1或ARH3酶活性之藥劑中的用途。
本文提供式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或如本文所定義之醫藥組合物在製造用於治療涉及KAT6A及/或KAT7活性之疾病或病症之藥劑中的用途。
術語「增生性病症」及「增生性病狀」在本文中可互換使用且係關於不當的過度或異常細胞之非所需或不可控細胞增殖，諸如贅生性或增生性生長，無論在活體外或活體內。增生性病狀之實例包括(但不限於)癌前及惡性細胞增殖，包括(但不限於)惡性贅瘤及腫瘤、癌症、白血病、牛皮癬、骨病、纖維增生性病症(例如結締組織之纖維增生性病症)及動脈粥樣硬化。可治療任何類型之細胞，包括(但不限於)肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、子宮癌、胃癌、橫紋肌樣癌、骨癌及與中樞神經系統相關之癌症。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌(例如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCL))、間皮瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer)、肝癌(hepatic carcinoma)、結腸癌、乳癌、子宮頸癌(cervical cancer)、腦癌、胃部癌症(gastric cancer)、橫紋肌樣癌(rhabdoid cancer)、肉瘤、血癌、眼癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌(carcinoma of the cervix)、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、血液學惡性腫瘤、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、或前述癌症中之二或更多者之組合。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
其他實施例係關於一種治療患者，尤其是人類之癌症的方法，其包含向該患者投與可有效治療癌症之量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在此方法之一個實施例中，癌症包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤，或前述癌症中之一或多者之組合。在一個實施例中，該方法包含向患者投與可有效治療該癌症實體腫瘤之量的本文所描述之化合物。在一個較佳實施例中，實體腫瘤為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌(黑色素瘤)、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌及膀胱癌。
其他實施例係關於治療患者之血液學腫瘤之方法。一些實施例係關於治療患者之血液學腫瘤，其包含向該患者投與可有效治療血液學腫瘤之量的本文所描述之化合物。
在一個實施例中，血液學腫瘤為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，血液學腫瘤為白血病或淋巴瘤。
其他實施例係關於治療患者之實體腫瘤的方法。一些實施例係關於治療患者之實體腫瘤，其包含向該患者投與可有效治療實體腫瘤之量的本文所描述之化合物。在一個實施例中，實體腫瘤為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。在一實施例中，實體腫瘤為乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。在一實施例中，實體腫瘤為乳癌。在一實施例中，乳癌為ER陽性乳癌。
式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽的抗增殖作用特別適用於治療人類癌症(藉助於其抑制KAT6A及/或KAT7酶活性)。
抗癌作用可透過一或多種機制產生，包括(但不限於)調節細胞增殖、抑制血管生成(新血管形成)、抑制癌轉移(腫瘤自其來源擴散)、抑制侵襲(腫瘤細胞擴散至相鄰正常結構中)或促進細胞凋亡(計劃性細胞死亡)。
在本揭示之一特定實施例中，待治療之增生性病狀為癌症。在一實施例中，待治療之增生性病狀係癌症，其中該癌症係選自肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、子宮癌、黑色素瘤、胃癌、橫紋肌樣癌、骨癌及與中樞神經系統相關之癌症。投與途徑
式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽或包含此等化合物之醫藥組合物可藉由任何便利投與途徑向個體投與，無論全身性/周邊抑或局部投與(亦即，在所需作用部位處)。
投與途徑包括(但不限於)經口(例如，藉由攝取)；頰內；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由經鼻噴霧)；經眼(例如，藉由滴眼劑)；經肺(例如，藉由使用(例如經由)氣霧劑(例如透過口腔或鼻)之吸入或吹入療法)；經直腸(例如，藉由栓劑或灌腸)；經陰道(例如，藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內；藉由例如皮下或肌內植入藥物儲槽或儲集囊。組合療法
如上文所定義之抗增殖治療可作為唯一療法施用或除治療有效量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上鹽以外，亦可涉及習知手術或放射線療法或化學療法。此類化學療法可包括以下類別之抗腫瘤劑中之一或多者：如醫學腫瘤學中所用之其他抗增殖藥物/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸劑，諸如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur))；雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤(methotrexate)、胞嘧啶、阿拉伯糖苷(arabinoside)及羥基尿素)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)，以及紫杉醇(taxol)及polo激酶抑制劑)；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓樸替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))；細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、助孕素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑，諸如非那雄胺(finasteride)；抗侵襲劑[例如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲二氧基苯胺)-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺及伯舒替尼(bosutinib) (SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能抑制劑或肝素酶抗體]；生長因子功能抑制劑：例如，此類抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[Herceptin™]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[Erbitux, C225]及由Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, 第54卷, 第11-29頁)所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體；此類抑制劑亦包含酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-𠰌啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-𠰌啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族之抑制劑；胰島素生長因子家族之抑制劑；血小板衍生生長因子家族之抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)及/或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如Ras/Raf抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib) (BAY 43-9006)、替吡法尼(tipifarnib)(R115777)及洛那法尼(lonafarnib) (SCH66336))、MEK及/或AKT激酶之抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體(似胰島素生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及週期蛋白依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制劑；抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子作用之彼等者[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)，及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib) (ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(axitinib) (AG-013736)、帕佐泮尼(pazopanib) (GW 786034)及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212內之實例240)；化合物，諸如國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之彼等者；及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管生長抑素)]；血管損失劑，諸如康普瑞汀(Combretastatin) A4及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物；內皮素受體拮抗劑，例如齊泊替坦(zibotentan) (ZD4054)或阿曲普坦(atrasentan)；反義療法，例如針對上列目標之療法，諸如ISIS 2503，一種抗ras反義療法；基因療法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法、GDEPT (基因導向酶前藥療法)方法，諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法，及提高患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法，諸如多藥物抗性基因療法；及免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法。
在一些實施例中，本揭示係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與一量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上鹽及一量之CDK4抑制劑，其中該等量一起在治療癌症方面為治療有效的。
在一些實施例中，本揭示係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與一量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽及一量之抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症方面為治療有效的。
在一些實施例中，本揭示係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與一量之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽及一量之CDK4抑制劑及抗雌激素，其中該等量一起在治療癌症方面為治療有效的。
在一實施例中，CDK4抑制劑為CDK4選擇性抑制劑。在一實施例中，CDK4選擇性抑制劑為1,5-無水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧基-D-THEO-戊五醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，CDK4抑制劑為CDK4/6抑制劑。在一實施例中，CDK4/6抑制劑為阿貝西利(abemaciclib)、瑞波西利(ribociclib)或帕柏西利(palbociclib)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，抗雌激素為芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader；SERD)或選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator；SERM)。在一實施例中，抗雌激素為氟維司群或曲唑。
一些實施例係關於一種治療患者之癌症的方法(以及用於治療患者之癌症的醫藥組合物)，該醫藥組合物包含一量的本文所描述之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一量的一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑(例如，抑制控制細胞生長、分化及存活基本過程的調節分子在細胞內傳遞的方式)及抗增殖劑的物質的組合，該等量一起可有效治療該異常細胞生長。
抗血管生成劑，諸如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶II)抑制劑可與本文所描述之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合用於本文所描述之方法及醫藥組合物中。
酪胺酸激酶抑制劑亦可與本文所描述之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合。
VEGF抑制劑，例如舒尼替(sutent)及阿西替尼(axitinib)，亦可與本文所描述之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合。
ErbB2受體抑制劑可與本文所描述之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。各種其他化合物，諸如苯乙烯衍生物，亦已顯示具有酪胺酸激酶抑制特性，且一些酪胺酸激酶抑制劑已鑑別為erbB2受體抑制劑。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
PI3K抑制劑，諸如PI3Kα或PI3Kβ抑制劑，可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin；mTOR)抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
c-Met抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
MEK抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
PARP抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
JAK抑制劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
計劃性死亡1蛋白(PD-1)之拮抗劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
計劃性死亡-配體1 (PD-L1)之拮抗劑可與式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽組合投與。
可與本文所描述之化合物一起使用的其他抗增殖劑包括酶法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑。
式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽亦可與適用於治療異常細胞生長或癌症之其他藥劑一起使用，該等藥劑包括(但不限於)能夠增強抗腫瘤免疫反應之藥劑，諸如CTLA4 (細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體及能夠阻斷CTLA4之其他藥劑；及抗增殖劑，諸如其他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如法呢基蛋白質轉移酶。
式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽可作為唯一療法施用或可涉及一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自以下之物質：例如有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、嵌入抗生素、酶及抗激素。
式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽可單獨或與多種抗癌劑或支持性護理劑中之一或多者組合使用。舉例而言，本文所描述之化合物可與細胞毒性劑一起使用。一些實施例亦涵蓋本文所描述之化合物與激素療法一起使用。
在一特定實施例中，除式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽以外，上文所定義之抗增殖治療亦可涉及習知手術或放射線療法或化學療法。
此類聯合治療可以同時、依序或分別給予治療之個別組分的方式達成。此類組合產品採用在上文所描述之劑量範圍內的本揭示之化合物及在其批准劑量範圍內的其他醫藥活性劑。
根據本揭示之此態樣，提供一種用於治療癌症(例如涉及實體腫瘤之癌症)之組合，其包含式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽及另一抗腫瘤劑。
根據本揭示之此態樣，提供一種用於治療增生性病狀(諸如癌症(例如涉及實體腫瘤之癌症))之組合，其包含式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，及任一種上文所列之抗腫瘤劑。
在本揭示之另一態樣中，提供一種式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽，其用於與視情況選自上文所列之一者之另一種抗腫瘤劑組合治療癌症。
其他實施例係關於治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與可有效治療癌症之量的本文所描述之化合物與選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
在本文中，當使用術語「組合」時，應理解此係指同時、分開或依序投與。在本揭示之一個態樣中，「組合」係指同時投與。在本揭示之另一態樣中，「組合」係指分開投與。在本揭示之另一態樣中，「組合」係指依序投與。當依序或分開投與時，投與第二組分之延遲不應使得組合之有益效應喪失。
根據本揭示之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上之鹽與抗腫瘤劑(視情況選自上文所列之一者)之組合，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。給藥
本文所提供之式(Y)或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以視例如投與目標(例如所需消退程度)；待投與調配物之個體的年齡、體重、性別及健康狀況及身體狀況；投與途徑；及疾病、病症、病狀或其症狀之性質而定的量向個體投與。給藥方案亦可考慮與投與之藥劑相關的任何不良作用之存在、性質及程度。
有效劑量(ED)為在服用藥劑之一部分個體中產生治療反應或所需效果之藥劑的劑量或量。藥劑之「中值有效劑量」或ED50為在投與藥劑之50%群體中產生治療反應或所需效果的藥劑之劑量或量。儘管ED50常用作藥劑效果之合理預期之量測值，但其不必需為臨床醫師可考慮所有相關因素認為合適之劑量。因此，在一些情境下，有效量大於所計算之ED50，在其他情境下，有效量小於所計算之ED50，且在又其他情境下，有效量與所計算之ED50相同。
在出於治療性或預防目的使用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，其一般將經投與以使得接收到介於例如0.01 mg/kg至100 mg/kg體重範圍內的總日劑量。所考慮之投與途徑係在前述部分中論述。非限制性例示性實施例
實施例 1：一種式(I)化合物:或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、-C(O)NHRa及氰基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員，且其中該C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R4係選自由以下組成之群：C4-7環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基，其中苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況經組合形成5員至6員環烷基或雜環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代；鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C3-6環烷基；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成4員至6員環；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及氰基。
實施例 2 ：如實施例1之化合物，其中該化合物由式(Ia)表示：或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例 3 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自未經取代或經1至3個Rg取代。
實施例 4 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其中環丙基未經取代或經1至3個Rg取代。
實施例 5 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丙基，其中環丙基未經取代。
實施例 6 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丁基，其中環丁基未經取代或經1至3個Rg取代。
實施例 7 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成環丁基，其中環丁基未經取代。
實施例 8 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
實施例 9 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
實施例 10 ：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
實施例 11：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自為H。
實施例 12：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地為C1-4烷基。
實施例 13：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地為甲基或乙基。
實施例 14：如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
實施例 15：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基及-O-C3-5環烷基。
實施例 16：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa。
實施例 17：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa。
實施例 18：如實施例15至17中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa，且R3b及R3c各自獨立地為H。
實施例 19：如實施例15至17中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa，且R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H及鹵基。
實施例 20：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。
實施例 21：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。
實施例 22：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基；且其中該3員至7員雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至4個獨立地選自N、O及S之環成員且未經取代。
實施例 23：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：，其中各環狀部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代。
實施例 24：如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基及C3-6環烷基。
實施例 25：如實施例1至14中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b中之一者係選自由以下組成之群：，其中各環狀部分未經取代或經1至3個Rb取代。
實施例 26：如實施例23或25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基及C1-6烷基。
實施例 27：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
實施例 28：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基或羥基C1-6烷。
實施例 29：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧。
實施例 30：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基，其經相鄰碳原子上之兩個R4a基團取代，該兩個R4a基團組合形成5員至6員環烷基或雜環烷基，其未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
實施例 31 ：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
實施例 32：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
實施例 33：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為吡啶基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
實施例 34：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為吡啶基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
實施例 35：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜環基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd或-C(O)NReRf。
實施例 36：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為5員或6員雜環基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CN或C1-6鹵烷氧基。
實施例 37：如實施例1至26中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C3-7環烷基。
實施例 38：如實施例1及14至29中任一例之化合物，其由式(Ib)表示：或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及羥基C1-6烷基。
實施例 39：如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表1中之化合物或實例1至77。
實施例 40 ：一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1之化合物。
實施例 41：一種醫藥組合物，其包含如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例 42：如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例41之醫藥組合物，其用於療法中。
實施例 43：一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例41之醫藥組合物。
實施例 44：如實施例43之方法，其中該癌症之特徵在於KAT6A及/或KAT7之過度表現、KAT6A基因及/或KAT7基因之擴增、KAT6A及/或KAT7之活性增加或其組合。
實施例 45：如實施例43之方法，其中該癌症之特徵在於KAT6A之過度表現、KAT6A基因之擴增、KAT6A之活性增加或其組合。
實施例 46：如實施例43至45中任一例之治療癌症之方法，其中該癌症可藉由抑制KAT6A及/或KAT7來治療。
實施例 47：一種治療有需要個體之由KAT6A及/或KAT7介導之病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例41之醫藥組合物。
實施例 48：如實施例47之方法，其中該病症為癌症。
實施例 49：如實施例43至48中任一例之方法，其中該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、子宮癌、黑色素瘤、胃癌、橫紋肌樣癌、骨癌或與中樞神經系統相關之癌症。
實施例 50：一種如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例41之醫藥組合物之用途，其用於治療癌症。
實施例 51：一種如實施例1至40中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例41之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
實施例 52：如實施例50或51之用途，其中該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、子宮癌、黑色素瘤、胃癌、橫紋肌樣癌、骨癌或與中樞神經系統相關之癌症。實例
提出以下參考(中間物)及實例以便向一般熟習此項技術者提供如何製作及使用本揭示之完整揭示內容及描述，且既不意欲限制本發明者視為其揭示內容之範疇，亦不意欲表示已進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解，不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而可執行描述以產生其中所描述之性質的資料及其類似者。已努力確保關於所使用之數量(例如量、溫度等)的準確性，但應當說明存在一些實驗性誤差及偏差。
除非另有指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度係以攝氏度(℃)計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：THF=四氫呋喃；DIEA=二異丙基乙胺；EtOAc=乙酸乙酯；NMP=N-甲基吡啶，TFA=三氟乙酸；DCM=二氯甲烷；Cs2CO3=碳酸銫；Xphos Pd G3 = 甲烷磺酸2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)(2-(2′-胺基-1,1′-聯苯))鈀-(II)；LiCl = 氯化鋰；POCl3= 磷醯氯；PE = 石油醚；DMSO = 二甲亞碸；HCl = 鹽酸；Na2SO4= 硫酸鈉；DMF = 二甲基甲醯胺；NaOH = 氫氧化鈉；K2CO3= 碳酸鉀；MeCN= 乙腈；BOC= 三級丁氧基羰基；MTBE = 甲基三級丁基醚；MeOH = 甲醇；NaHCO3= 碳酸氫鈉；NaBH3CN = 氰基硼氫化鈉；EtOH = 乙醇；PCl5= 五氯化磷；NH4Oac = 乙酸銨；Et2O = 醚；HOAc = 乙酸；Ac2O = 乙酸酐；i-PrOH = 異丙醇：NCS = N-氯丁二醯亞胺；K3PO4= 磷酸鉀；Pd(dtbpf)Cl2=1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵)二氯-鈀(II)；Zn(CN)2= 氰化鋅；Pd(PPh3)4=肆(三苯基膦)鈀(0)；Et3N = 三乙胺；CuCN = 氰化銅；t-BuONO = 亞硝酸三級丁酯；HATU = 六氟磷酸1-(雙(二甲胺基)亞甲基)-1H-1,2,3-三唑并(4,5-b)吡啶鎓3-氧化物；DBU= 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯；LiAlH4= 氫化鋰鋁；NH3= 氨；H2SO4= 硫酸；H2O2= 過氧化氫；EDCI = N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；HOBT = 1-羥基苯并三唑水合物；DHP = 二氫哌喃；TsOH =對甲苯磺酸；FA = 甲酸；TCFH =  N,N,N,N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽；NMI =  N-甲基咪唑；Pd(dppf)Cl2=(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)；Pd(dppf)Cl2-DCM = (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物；DCE = 二氯乙烷；TEA = 三甲胺；MsCl = 甲磺醯氯；TFAA = 三氟乙酸酐；DIBAL-H = 氫化二異丁基鋁；NBS = N-溴代丁二醯亞胺；THP = 四氫哌喃；TLC = 薄層層析；TMSCl = 三甲基氯矽烷；TsOH =對甲苯磺酸；U = 單元；wt = 野生型。
本申請案中之化學名稱係使用軟體，例如CHEMDRAW (例如版本22.2.0或23.1.1)由對應結構產生。中間物 A 4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
步驟1：合成((2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基)氧基)三甲基矽烷
在-78℃向2'H,3'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(0.6 g，3.48 mmol)於四氫呋喃(34.8 mL，428 mmol)中之溶液中添加雙(異丙基)疊氮化鋰(485 mg，1.3 eq.，4.53 mmol)，然後添加氯參(甲基)矽烷(575 µL，1.3 eq.，4.53 mmol)。使反應物經2 h升溫至室溫。藉由添加三乙胺(35.3 g，100 eq.，348 mmol))淬滅反應物。減壓濃縮混合物，用戊烷製成漿液，過濾且濃縮，得到呈橙色油狀物之((2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基)氧基)三甲基矽烷(910 mg，107 %產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.27 – 2.06 (m, 2H), 0.91 – 0.70 (m, 4H), 0.24 (d, J = 5.2 Hz, 8H)。
步驟2：合成4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
經由注射泵經10 h向三甲基(2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基氧基)矽烷(910 mg，3.72 mmol)及氯(羥亞胺基)乙酸乙酯(176 mg，1.16 mmol)於正己烷(11.6 mL，88.2 mmol)中之溶液中添加三乙胺(243 µL，1.5 eq.，1.74 mmol) (1 M於己烷中之溶液)。攪拌反應物6 h。向反應物中添加對甲苯磺酸單水合物(1.32 g，6 eq.，6.96 mmol)且在回流下加熱混合物6 h。將反應物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。對混合物進行正相純化(40-100% DCM/石油醚)，得到呈棕色油狀物之4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(471 mg，40 %產率)。MS (ESI,m/z): 348/350 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 7.1, 4.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 – 1.02 (m, 2H), 1.01 – 0.95 (m, 2H)。
步驟3：合成4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在0℃向4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(113 mg，0.42 mmol，1 equiv)於MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加NH3 .H2O (1 mL)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌2 h。用EtOAc (20 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。將殘餘物在環境溫度下溶解於EtOAc (1.4 mL)、乙腈(1.4 mL)及H2O (0.7 mL)之合併溶劑系統中且添加PhI(Oac)2(135 mg，0.42 mmol，1 equiv)。將所得混合物在70℃攪拌16 h且接著用Na2S2O3溶液淬滅。用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃棕色固體之4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(21 mg，24%，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 213.2 [M+H]+。中間物 B 6'- 溴 -2',3'- 二氫 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,1'- 萘 ]-4'- 酮
步驟1. 合成1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲醛
在-78℃在N2氛圍下經20 min向1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈(25 g，112.57 mmol，1 equiv)於THF (250 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (146 mL，1.0 mol/L於己烷中，146 mmol，1.3 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。將混合物用HCl水溶液(1M)淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲醛(25 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 225, 227 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d,J= 0.5 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H)。
步驟2. 合成(E)-3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯
在0℃經30 min向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸三級丁酯(44.83 g，177.71 mmol，2.0 equiv)於THF (220 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaH (60%於礦物油中，7.14 g，178.6 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌0.5 h且接著經10 min向其中逐滴添加1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲醛(20 g，88.85 mmol，1 equiv)於THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由用石油醚研磨來純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(38 g，65%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 323, 325 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.56-7.42 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.57 (d,J= 15.3 Hz, 1H), 5.21 (d,J= 15.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.15 (m, 4H)。
步驟3. 合成3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸三級丁酯
將(E)-3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(20 g，61.87 mmol，1 equiv)及Rh.Al2O3(2.0 g，5% Rh/氧化鋁，10% w/w)於EtOH(100 mL)中之混合物在環境溫度下在H2(約3 atm)氛圍下攪拌24 h，且接著過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(21 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 325, 327 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.83-0.68 (m, 4H)。
步驟4. 合成3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸
在0℃向3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(20 g，61.49 mmol，1 equiv)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(70 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由用石油醚研磨來純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸(15 g，95%，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 269, 271 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-6.50 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H)。
步驟5. 合成3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙醯氯
在0℃經5 min向3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙酸(10 g，37.16 mmol，1 equiv)及DMF (0.14 g，1.86 mmol，0.05 equiv)於DCM (90 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含乙二醯氯(9.43 g，74.31 mmol，2 equiv)之DCM (10.0 mL)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌2 h且接著真空濃縮，得到呈棕色油狀物之3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙醯氯(12 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 287, 289 [M+H]+。
步驟6. 合成6'-溴-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃在N2氛圍下向3-(1-(4-溴苯基)環丙基)丙醯氯(12 g，粗物質)於DCM (100.0 mL)中之經攪拌混合物中添加AlCl3(3.97 g，29.85 mmol，0.8 equiv，由經純化之羧酸前驅體計算)。在此溫度下攪拌所得混合物，且接著緩慢倒入冰/水中。用DCM萃取混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之6'-溴-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(5.5 g，59%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 401 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.15 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 6.72 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H)。中間物 C 8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
步驟1. 合成2-(6'-溴-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃在N2氛圍下向6'-溴-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(15 g，59.73 mmol，1 equiv，中間物B)於THF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加tBuOLi (6.22 g，77.65 mmol，1.30 equiv)。在此溫度下攪拌所得混合物10 min且經5 min向其中逐滴添加草酸二乙酯(10.48 g，71.68 mmol，1.20 equiv)於THF (30 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。接著將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(6'-溴-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(粗物質，24 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 351, 353 [M+H]+。
步驟2. 合成8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(6'-溴-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(24 g，68.34 mmol，1 equiv)及NH2OH.HCl (5.70 g，82.01 mmol，1.20 equiv)於EtOH (300 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(15.2 g，73%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 348, 350 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.06 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.36-1.27 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H)。
步驟3. 合成8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
在0℃向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(15.20 g，43.65 mmol，1 equiv)於MeOH (200 mL)中之經攪拌溶液中添加NH3 .H2O (150 mL)。使所得混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc:THF (1:1)/石油醚)來純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(11.5 g，83%)。MS (ESI,m/z): 319, 321 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.07 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H)。
步驟4. 合成8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(3 g，9.40 mmol，1 equiv)及TEA (2.85 g，28.30 mmol，3 equiv)於EtOAc (30 mL)、乙腈(30 mL)及H2O (10 mL)之合併溶劑系統中之經攪拌混合物中添加PhI(OAc)2(4.54 g，14.10 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物攪拌1 h且接著用Na2S2O3溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由逆相急驟層析(0-100% CH3CN (0.1% HCOOH)/H2O (0.1% HCOOH))進一步純化，得到呈灰白色固體之8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.76 g，26%產率)。亦回收1.3 g起始材料。MS (ESI,m/z): 291, 293 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.03 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H)。中間物 D (8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )((4- 羧根基 -2,6- 二甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 胺化 鉀
步驟1. 合成4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(3.5 g，12.02 mmol，1.00 equiv)及吡啶(9.51 g，120.22 mmol，10.00 equiv)於乙腈(50.0 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加4-(氯磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.25 g，14.42 mmol，1.20 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌3 h且接著與另一批次(相同規模)合併且真空濃縮。將殘餘物解析於乙腈中，且將溶液逐滴緩慢添加至飽和NH4Cl溶液中。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5 h。藉由過濾收集沉澱物且用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(13 g，88%產率)。MS (ESI,m/z): 549.0 [M+H]+。
步驟2. 合成4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0 g，1.82 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(0.52 g，9.10 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.18 g，0.18 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(1.78 g，5.46 mmol，3.00 equiv)於DMF (20.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物與另外12個批次(1.0 g規模)合併，且用冰水稀釋。用乙酸將混合物酸化至pH約7。藉由過濾收集沉澱物且用水洗滌且在真空下乾燥。藉由矽膠急驟層析(0-10% EtOAc/DCM)純化粗材料，得到呈黃色固體之4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9 g，70%產率)。MS (ESI,m/z): 526.1 [M+H]+。
步驟3. 合成(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)((4-羧根基-2,6-二甲氧基苯基)磺醯基)胺化鉀
在0℃經5 min向4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.0 g，17.11 mmol，1.00 equiv)於THF (500.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三甲基矽醇化鉀(10.9 g，85.55 mmol，5.00 equiv)於THF (20.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌3 h。藉由過濾收集沉澱物且用己烷洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)((4-羧根基-2,6-二甲氧基苯基)磺醯基)胺化鉀(10.0 g，粗物質，中間物D)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.04 (s, 2H), 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.28-6.25 (m, 1H), 3.78 (t,J= 7.1 Hz, 4H), 3.61 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 512.1 [M+H]+。中間物 E 2-(4-(N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙酸
步驟1. 合成4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(20.00 g，72.70 mmol，1.00 equiv)、苯基甲硫醇(9.00 g，72.70 mmol，1.00 equiv)、Pd2(dba)3 (3.33 g，3.63 mmol，0.05 equiv)、DPPF (4 g，7.27 mmol，0.10 equiv)及DIEA (18.79 g，145.40 mmol，2.00 equiv)於甲苯(200 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至環境溫度，且接著向其中添加飽和NaHCO3水溶液。將混合物再攪拌1 h且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲基(20 g，86%產率)。MS (ESI,m/z): 319 [M+H]++。
步驟2. 合成(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)甲醇
在0℃經20 min向4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(15.00 g，47.11 mmol，1.00 equiv)於DCM (150 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加DIBALH (1.0 M於己烷中，94 mL，94 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著在0℃用HCl (1.0 M水溶液)緩慢淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(13 g，95%產率)。MS (ESI,m/z): 291 [M+H]+。
步驟3. 合成2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙腈
在環境溫度下經10 min向(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(7.00 g，24.10 mmol，1.00 equiv)、PPh3 (7.60 g，28.92 mmol，1.20 equiv)、K2CO3(10.00 g，72.31 mmol，3.00 equiv)及1,2-二碘乙烷(8.15 g，28.92 mmol，1.20 equiv)於DMF (70 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加TMSCN (9.57 g，96.42 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外兩個批次(4.00 g及0.5 g)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙腈(6.2 g，54%產率)。MS (ESI,m/z): 300 [M+H]+。
步驟4. 合成2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯
在0℃經5 min向經攪拌甲醇(60 mL)中逐滴添加SOCl2(9 mL)，且接著向其中添加2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙腈(6.20 g，20.71 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在70℃下再攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-80%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈無色油狀物之2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.0 g，73%產率)。MS (ESI,m/z): 333 [M+H]+。
步驟5. 合成2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯
在0℃向2-(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.50 g，7.52 mmol，1.00 equiv)於AcOH (27 mL)及H2O (9 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NCS (3.00 g，22.56 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(2.50 g)合併且藉由矽膠急驟層析(0-80% DCM/石油醚)純化，得到呈白色固體之2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.8 g，60%產率)。MS (ESI,m/z): 309, 311 [M+H]+。
步驟6. 合成2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(300.0 mg，1.030 mmol，1.00 equiv，中間物C)及2-(4-(氯磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(445.0 mg，1.442 mmol，1.40 equiv)於吡啶(8 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(520.0 mg，89%產率)。MS (ESI,m/z): 563, 565 [M+H]+。
步驟7. 合成2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸
將2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(520.0 mg，0.923 mmol，1.00 equiv)及LiOH (44.0 mg，1.846 mmol，2.00 equiv)於甲醇(6 mL)及H2O (2 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用水稀釋。將所得混合物用HCl (1.0 M水溶液)酸化至pH約5且接著過濾。將濾餅用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸(470.0 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 549, 551 [M+H]+。中間物 G ( 實例 193) 4-(N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. 合成4-溴-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(4 g，15.322 mmol，1.00 equiv)、甲胺(0.52 g，16.854 mmol，1.10 equiv)及DIEA (7.92 g，61.288 mmol，4.0 equiv)於DMF (30 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加HATU (8.74 g，22.983 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用EtOAc稀釋。將有機溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-溴-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(3.8 g，82%產率)。MS (ESI,m/z): 274, 276 [M+H]+。
步驟2. 合成4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-溴-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(3.8 g，13.863 mmol，1.00 equiv)、苯甲基硫醇(1.89 g，15.249 mmol，1.10 equiv)、XantPhos (0.80 g，1.386 mmol，0.10 equiv)、Pd2(dba)3(1.27 g，1.386 mmol，0.10 equiv)及DIEA (5.38 g，41.589 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(30 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺。
步驟3. 合成2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯
在0℃向4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(2 g，6.301 mmol，1.00 equiv)於乙腈(10 mL)及H2O (2 mL)中之經攪拌溶液中添加濃HCl (0.69 g，18.903 mmol，3.00 equiv)。攪拌反應混合物10 min且向其中分數份添加NCS (2.52 g，18.903 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h，接著用EtOAc稀釋。將有機溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(1.5 g，61%產率)。MS (ESI,m/z): 294, 296 [M+H]+。
步驟4. 合成4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(400 mg，1.375 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(485 mg，1.649 mmol，1.2 equiv)於吡啶(10 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。將殘餘物與另一批次(100 mg)合併且藉由C18凝膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化，得到呈黃色固體之4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(700 mg，74.3%產率)。MS (ESI,m/z): 548, 550 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H)。中間物 H N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基 -N-(2-( 三甲基矽基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(500.0 mg，1.72 mmol，1.00 equiv，中間物C)及4-氟-2-甲氧基苯磺醯氯(1.2 g，5.16 mmol，3.00 equiv)於吡啶(10.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基苯磺醯胺(450.0 mg，55%產率)。MS (ESI,m/z): 479, 481 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
在0℃向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基苯磺醯胺(460.0 mg，0.96 mmol，1.00 equiv)、2-(三甲基矽基)乙-1-醇(453.0 mg，3.84 mmol，4.00 equiv)及PPh3(1.0 g，3.84 mmol，4.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之經攪拌混合物中添加DIAD (776.0 mg，3.84 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈藍色油狀物之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(460.0 mg，83%產率)。MS (ESI,m/z): 579, 581 [M+H]+。中間物 I 8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
步驟1. 合成6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(25.0 g，154.32 moL，1.00 equiv)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(25.8 g，169.75 mmol，1.10 equiv)、Bu4NI (56.9 g，154.32 mmol，1.00 equiv)、KI (25.6 g，154.32 mmol，1.00 equiv)及Cs2CO3(100.6 g，308.64 mmol，2.00 equiv)於DMF (250.0 mL)中之混合物在100℃攪拌2 h，且接著經矽藻土墊過濾。將濾液用鹽水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(12.7 g，38%產率)。MS (ESI,m/z): 213 [M+H]+。
步驟2. 合成6-(二氟甲氧基)-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃在N2氛圍下向溴(甲基)三苯基-λ5-磷烷(200.2 g，560.37 mmol，1.20 equiv)於THF (2.0 L)中之經攪拌溶液中分數份添加t-BuOK (78.45 g，700.47 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌2 h且向且其中添加6-(二氟甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(99.0 g，466.98 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著在0℃用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之6-(二氟甲氧基)-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(66.0 g，67%產率)。MS (ESI,m/z): 211 [M+H]+。
步驟3. 合成6'-(二氟甲氧基)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]
在0℃在N2氛圍下，經0.5 h向ZnEt2(142.8 mL，142.85 mmol，1.50 equiv，1.0 M於己烷中)於DCM (250.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (16.3 g，142.85 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌0.5 h且接著經0.5 h向其中逐滴添加CH2I2(38.3 g，142.85 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物再攪拌1 h且在0℃向其中分數份添加6-(二氟甲氧基)-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(20.0 g，95.23 mmol，1.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h。將反應混合物在0℃用飽和NH4Cl溶液淬滅且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之6'-(二氟甲氧基)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (20.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 225 [M+H]+。
步驟4. 合成6'-(二氟甲氧基)-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃向6'-(二氟甲氧基)-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (24.0 g，107.14 mmol，1.00 equiv)及MgSO4(15.4 g，128.57 mmol，1.20 equiv)於丙酮(360.0 mL)及H2O (240.0 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加KMnO4(33.8 g，214.28 mmol，2.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾所得混合物。用EtOAc稀釋濾液。將有機溶液用Na2S2O3溶液洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之6'-(二氟甲氧基)-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(13.9 g，54%產率)。MS (ESI,m/z): 239 [M+H]+。
步驟5. 合成2-(6'-(二氟甲氧基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃在N2氛圍下向6'-(二氟甲氧基)-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(25.0 g，105.04 mmol，1.00 equiv)及草酸乙酯(23.0 g，157.56 mmol，1.50 equiv)於THF (500.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加t-BuOLi (12.6 g，157.56 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用HCl水溶液(1.0 M水溶液)淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物之2-(6'-(二氟甲氧基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(40.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 339 [M+H]+。
步驟6. 合成8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(6'-(二氟甲氧基)-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(28.0 g，82.84 mmol，1.00 equiv)及NH2OH.HCl (6.3 g，91.12 mmol，1.10 equiv)於EtOH (280.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(25.1 g，90%產率)。MS (ESI,m/z): 336 [M+H]+。
步驟7. 合成8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(25.0 g，246.27 mmol，1.00 equiv)及NH3.H2O (250.0 mL)於THF (250.0 mL)及MeOH (250.0 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌1 h。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體之8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(22.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 307 [M+H]+。
步驟8. 合成8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(中間物I)
在0℃在N2氛圍下向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(5.0 g，16.33 mmol，1.00 equiv)及TEA (4.9 g，49.01 mmol，3.00 equiv)於EtOAc (50.0 mL)、乙腈(50.0 mL)及H2O (25.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(7.8 g，24.49 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著經由矽藻土墊過濾。用EtOAc稀釋濾液。將有機層用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(604.1 mg，13%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.24 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.98-0.81 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -82.18. MS (ESI,m/z): 279 [M+H]+。中間物 J N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -N-(2-( 三甲基矽基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺
在0℃經10 min向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(2.4 g，5.20 mmol，1.00 equiv)、2-(三甲基矽基)乙-1-醇(1.2 g，10.40 mmol，2.00 equiv)及PPh3(5.5 g，20.81 mmol，4.00 equiv)於THF (24.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIAD (4.2 g，20.81 mmol，4.00 equiv)於THF (4.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%至50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈橙色油狀物之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(2.7 g，93%產率)。MS (ESI,m/z): 561, 563 [M+H]+。中間物 K N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸
在環境溫度下向4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.00 g，15.70 mmol，1.00 equiv，中間物E，步驟1)於MeOH (40 mL)及THF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (1.13 g，47.2 mmol，3.00 equiv)於H2O (10 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下再攪拌16 h且接著用HCl (1.0 M水溶液)酸化至pH約6且用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體之4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(5.10 g，90%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 305 [M+H]+。
步驟2. 合成(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)(𠰌啉基)甲酮
在0℃向4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(5.10 g，18.72 mmol，1.00 equiv)、𠰌啉(1.79 g，20.60 mmol，1.10 equiv)及DIEA (9.68 g，74.89 mmol，4.00 equiv)於DMF (60 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加HATU (8.55 g，22.48 mmol，1.20 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌1 h。將所得混合物用EtOAc稀釋且接著用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之(4-(苯甲硫基)-3,5-二甲氧基苯基)(𠰌啉基)甲酮(5.10 g，86%產率)。MS (ESI,m/z): 374 [M+H]+。
步驟3. 合成2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯氯
在0℃向4-[4-(苯甲基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基]𠰌啉(5.10 g，13.65 mmol，1.00 equiv)於乙腈(50 mL)、AcOH (2 mL)及H2O (1 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加DCDMH (3.77 g，19.11 mmol，1.40 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯氯(3.30 g，69%產率)。MS (ESI,m/z): 350 [M+H]+。
步驟4. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(1 g，3.435 mmol，1.00 equiv，中間物C)及2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯氯(1.68 g，4.809 mmol，1.40 equiv)於吡啶(15 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10%甲醇/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(2 g，96%產率)。MS (ESI,m/z): 604, 606 [M+H]+。中間物 L Rac-( 順式 )-8'- 溴 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
步驟1. (Z)-2-(4-溴苯基)丁-2-烯腈
在0℃向2-(4-溴苯基)乙腈(100.0 g，512.82 mmol，1.00 equiv)及K2CO3(142.0 g，1025.64 mmol，2.00 equiv)於MeOH (1000.0 mL)中之經攪拌溶液中添加乙醛(68.0 g，1538.46 mmol，3.00 equiv)。在此溫度下攪拌所得混合物2 h。觀測到顏色自無色變為淡黃色。將所得混合物用NH4Cl溶液淬滅，接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與其他3個批次(相同比例)合併，且接著藉由在0℃自乙腈於H2O中(約1:10)中再結晶而純化，且在30℃至40℃下真空乾燥0.5 h，得到呈黃色固體之(Z)-2-(4-溴苯基)丁-2-烯腈(310 g，68%)。MS (ESI,m/z): 222, 224 (M + H)+。
步驟2. (順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲腈
在0℃向三甲基氧化鋶碘(100.0 g，452.48 mmol，2.00 equiv)於DMSO (500.0 mL)中之經攪拌溶液中添加tBuOK (1M於THF中，452.0 mL，452.48 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在0℃攪拌0.5 h且向其中添加(Z)-2-(4-溴苯基)丁-2-烯腈(50.0 g，226.24 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h。觀測到顏色自黃色變為棕色。將所得混合物用NH4Cl溶液淬滅且與其他6個批次(相同規模)合併且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲腈(210 g，65%)。MS (ESI,m/z): 236, 238 (M + H)+。
步驟3. (順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醛
在0℃在N2氛圍下經30 min向1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲腈(40.0 g，170.21 mmol，1.00 equiv)於THF (400.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M於己烷中，221.0 mL，221.27 mmol，1.30 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。觀測到顏色自黃色變為無色。將混合物用HCl (1M，340.0 mL，2 eq.)緩慢淬滅0.5 h，同時劇烈釋放氣體且接著用EtOAc稀釋。過濾混合物且用EtOAc沖洗濾餅。將合併之濾液用EtOAc萃取3次，且接著與另外5個批次(相同規模)合併。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之(順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醛(170 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 239, 241 (M + H)+。
步驟4. (E)-3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙烯酸乙酯
將(順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醛(57.0 g，239.0 mmol，1 equiv)及(三苯基伸磷烷基)乙酸乙酯(87.0 g，251.0 mmol，1.05 equiv)於DCE (570.0 mL)中之混合物在50℃攪拌2 h。觀測到顏色自淡黃色變為黃色。真空濃縮所得混合物。在0℃將殘餘物緩慢添加至庚烷(500 mL)中。在此溫度下攪拌混合物30 min且過濾。將濾液與另外2個批次(相同規模)合併且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(E)-3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)-丙烯酸乙酯(153.0 g，69%，純度70%)。MS (ESI, m/z): 309, 310 (M + H)+。
步驟5. 3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸乙酯
將(E)-3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙烯酸乙酯(50 g，170.06 mmol，1 equiv)及Rh-C (10.0 g，5% Rh/C，20% w/w)於THF (250 mL)及2-甲基丙-2-醇(250 mL)中之混合物在環境溫度下在H2(約15 atm)氛圍下攪拌24 h且過濾。將濾液與其他2個批次(相同規模)合併且接著真空濃縮，得到呈黃色油狀物之3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸乙酯(145.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI, m/z): 297, 299 (M + H)+。
步驟6. 3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸
在0℃向3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸乙酯(49.0 g，158.06 mmol，1.00 equiv)於甲醇(250.0 mL中之經攪拌溶液中添加NaOH (13.0 g，316.12 mmol，2.00 equiv)於H2O (42.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h。觀測到顏色自淡黃色變為無色。將混合物用H2O (500.0 mL)稀釋且用石油醚洗滌3次。將水層用AcOH (2.5 eq.)酸化，接著用EtOAc萃取3次。將有機層與3個批次(相同規模)合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸(96.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 283, 285 (M + H)+
步驟7. (順式)-6'-溴-2-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃經2 min向3-((順式)-1-(4-溴苯基)-2-甲基環丙基)丙酸 (15.0 g，53.19 mmol，1.00 equiv)及DMF (194.0 mg，2.66 mmol，0.05 equiv)於DCM (150.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(13.0 g，106.38 mmol，2.00 equiv)將所得混合物在環境溫度下再攪拌2 h。觀測到顏色自黃色變為深棕色。真空濃縮混合物且將殘餘物再溶解於DCM (150.0 mL)中。在0℃在N2氛圍下向其中添加AlCl3(3.77 g，28.37 mmol，0.8 equiv (自羧酸前驅體計算))。將所得深棕色混合物在此溫度下攪拌2 h，且接著與另外5個批次(相同規模)合併。將混合物緩慢倒入冰/水中。用DCM萃取所得混合物3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(順式)-6'-溴-2-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(54 g，64%)。MS (ESI,m/z): 265, 267 (M + H)+。
步驟8. 2-((順式)-6'-溴-2-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向(順式)-6'-溴-2-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(27.0 g，74.17 mmol，1.00 equiv)於THF (270.0 mL)中之經攪拌溶液中添加t-BuOLi (10.0 g，126.10 mmol，1.70 equiv)。在此溫度下攪拌所得混合物10 min且經2 min向其中逐滴添加草酸二乙酯(16.0 g，111.26 mmol，1.50 equiv)之溶液。使所得黃色溶液升溫至環境溫度且再攪拌2 h。將反應混合物接著用水淬滅且與另一批次(相同規模)合併且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((順式)-6'-溴-2-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(76 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 365, 367 (M + H)+。
步驟9. (順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-((順式)-6'-溴-2-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(38.0 g，104.40 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(9.0 g，125.27 mmol，1.20 equiv)於EtOH (380.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h且使其冷卻至環境溫度。向所得黃色溶液中添加水(10 V)。再攪拌混合物0.5 h且使其靜置0.5 h，從而形成黃色油狀物。溶劑溢出。收集粗材料且與另一批次(相同規模)組合，且與乙腈共蒸發，得到呈黃色固體之(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(83.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 362, 364 (M + H)+。
步驟10. (順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
在0℃向(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(42.0 g，116.34 mmol，1.00 equiv)於甲醇(210.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(7.0 M於甲醇中，210.0 mL)。使所得棕色混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。將所得混合物與另一批次(相同規模)合併且在真空下濃縮至一半體積，同時沉澱大量固體。藉由過濾來收集固體且用甲醇沖洗，得到呈白色固體之(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(58 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 333, 335 (M + H)+。
步驟11. Rac-(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下將(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(14.0 g，42.17 mmol，1.00 equiv)及1-甲基-1H-咪唑(14.0 g，168.68 mmol，4.00 equiv)溶解於NMP (150.0 mL)、乙酸乙酯(75.0 mL)及H2O (75.0 mL)中以製備溶液A。在環境溫度下將PDI(OAc)2(27.0 g，84.34 mmol，2.00 equiv)溶解於NMP (200.0 mL)及EtOAc (100.0 mL)中以製備溶液B。使用蠕動泵將溶液A及B分別泵入塑膠管(約30米)持續10 h。收集所得混合物且接著用Na2S2O3溶液淬滅。將所得混合物與其他3個批次(相同規模)合併且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(34.0 g，65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 6.97 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 5H), 0.58-0.49 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 305, 307 (M + H)+。中間物 M (1R,2S)-8'- 溴 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
藉由製備型SFC來解析Rac-(順式)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(1.0 g，3.29 mmol，1.00 equiv，中間物L)。
(1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.50 g，50%)，呈黃色固體，來自Prep-SFC的第一個溶離峰。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.95 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 5H), 0.59-0.49 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 305, 307 (M + H)+。
中間物M之絕對立體化學係藉由晶體學，基於本文所揭示之所選化合物與KAT7酶之共晶結構來測定，其中該等化合物係使用中間物M製備。中間物 N 4-(N-((1R,2S)-8'- 溴 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基苯甲酸
步驟1. 4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將(1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(1.0 g，3.28 mmol，1.00 equiv，中間物M)及4-(氯磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.3 g，4.26 mmol，1.30 equiv)於吡啶(10.0 mL)中之溶液在80℃攪拌2 h。將所得混合物與另外4個批次(1 g×3+0.2 g)合併，且接著真空濃縮。將殘餘物再溶解於乙腈中。將有機溶液逐滴添加至經攪拌NH4Cl溶液中且將所得混合物再攪拌30 min。藉由過濾收集所沉澱固體且藉由用水研磨純化，且真空乾燥，得到呈黃色固體之4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI, m/z): 563.1 (M + H)+。
步驟2. 4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸
在0℃向4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(8.7 g，15.44 mmol，1.00 equiv)於甲醇(72.0 mL)及THF (72.0 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (1.1 g，46.32 mmol，3.00 equiv)於H2O (18.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌2 h且與另一批次(0.5 g)合併。真空移除有機揮發物。用水稀釋水性殘餘物且接著用AcOH酸化至pH約5。藉由過濾收集所沉澱固體且用水洗滌3次，且接著真空乾燥，得到呈黃色固體之4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(8.6 g，粗物質，中間物N)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI, m/z): 549.1 (M + H)+。中間物 O Rac-N-((1R,2S)-8'- 溴 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
在-78℃向rec-順式-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.33 mmol，1.00 equiv，中間物L)於THF (4.0 mL)中之經攪拌溶液中添加t-BuOK (1.0 M於THF中，1.3 mL，1.30 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌0.5 h且接著經1 min向其中逐滴添加2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯(155.8 mg，0.66 mmol，2.00 equiv)於THF (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用NH4Cl (水溶液)淬滅。將所得混合物與另外7個批次(相同規模)合併且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之順式-N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(820.0 mg，61%、中間物O)。MS (ESI,m/z): 506, 508 (M + H)+。中間物 P N-((1R,2S)-8'- 溴 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(1.40 g，2.55 mmol，1.00 equiv，中間物N)、1-乙基哌𠯤(436 mg，3.82 mmol，1.50 equiv)、HATU (1.45 g，3.82 mmol，1.50 equiv)及DIEA (988 mg，7.64 mmol，3.00 equiv)於DMF (10 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水)純化殘餘物，且藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)進一步純化，得到呈白色固體之N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(4-乙基哌𠯤-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(1.20 g，72.94%)。MS (ESI, m/z): 645.6 (M + H)+。中間物 Q 8'- 溴 -2- 氟 -3- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
步驟1. 1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲腈
在0℃向2-(4-溴苯基)丁-2-烯腈(15.0 g，67.87 mmol，1.00 equiv，中間物L，步驟1)及四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶(24.2 g，88.23 mmol，1.30 equiv)於THF (150.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaH (60%於礦物油中，13.5 g，339.3 mmol，5.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲腈(4.8 g，28%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.32 – 7.21 (m, 1H), 5.61 – 3.96 (m, 1H), 2.21 – 2.08 (m, 1H), 1.45 – 1.14 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -205.49, -214.73。
步驟2. 1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲醛
在-50℃向1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲腈(10.0 g，39.35 mmol，1.00 equiv)於THF (100.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M於己烷中，118.1 mL，118.05 mmol，3.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌1 h。用HCl (1.0 M)淬滅所得混合物且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-28% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲醛(6.3 g，62%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 – 9.34 (m, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 1H), 5.66 – 4.99 (m, 1H), 2.21 – 1.64 (m, 1H), 1.63 – 1.26 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -163.80, -167.00, -204.42。
步驟3. 甲基-3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙烯酸酯
將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯(14.6 g，80.12 mmol，2.50 equiv)、LiCl (32.0 g，64.10 mmol，2.00 equiv)及DBU (9.7 g，64.10 mmol，2.00 equiv)於乙腈(40.0 mL)中之混合物在環境溫度下在N2氛圍下攪拌0.5 h，且向其中添加1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙烷-1-甲醛(10.0 g，32.05 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌2 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-28% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之甲基-3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙烯酸酯(6.2 g，50%)。MS (ESI, m/z): 313.0 (M + H)+。
步驟4. 3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸甲酯
在環境溫度下向甲基-3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙烯酸酯(5.0 g，16.02 mmol，1.00 equiv)及TsNHNH2(28.2 g，160.20 mmol，10.00 equiv)於DME (25.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOAc (12.4 g，160.20 mmol，10.00 equiv)於H2O (25.0 mL)中之溶液。將所得混合物在90℃攪拌2 h且接著用DCM萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸甲酯(3.8 g，75%)。MS (ESI,m/z): 315.1 (M + H)+。
步驟5. 3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸
在0℃向3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸甲酯(6.0 g，19.10 mmol，1.00 equiv)於甲醇(36.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (1.6 g，42.03 mmol，2.20 equiv)於H2O (6.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著在0℃用AcOH酸化至pH約5且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸(4.7 g，82%)。MS (ESI,m/z): 298.9 (M - H)-。
步驟6. 6'-溴-2-氟-3-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃向3-(1-(4-溴苯基)-2-氟-3-甲基環丙基)丙酸(5.0 g，16.66 mmol，1.00 equiv)於DCM (33.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加ClSO3H (5.8 g，50.00mmoL，3.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌2 h。在0℃用NaHCO3溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-45% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之6'-溴-2-氟-3-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(2.7 g，58%)。MS (ESI,m/z): 282.9 (M + H)+。
步驟7. 2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向6'-溴-2-氟-3-甲基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(3.0 g，10.63 mmol，1.00 equiv)及草酸二乙酯(2.3 g，15.95 mmol，1.50 equiv)於THF (30.0 mL)中之經攪拌溶液中添加t-BuOLi (1.2 g，15.95 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用NH4Cl飽和水溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 383.0 (M + H)+。
步驟8. 乙基-2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-(羥亞胺基)乙酸酯
將2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(7.0 g，18.32 mmol，1.00 equiv)及NH2OH.HCl (1.3 g，20.15 mmol，1.10 equiv)於EtOH (70.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體之乙基-2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-(羥亞胺基)乙酸酯(7.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI, m/z): 398.2 (M + H)+。
步驟9. 8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
在0℃向乙基-2-(6'-溴-2-氟-3-甲基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-(羥亞胺基)乙酸酯(5.0 g，12.59 mmol，1.00 equiv)及TEA (2.5 g，25.18 mmol，2.00 equiv)於DCM (40.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Ms2O (3.2 g，18.89 mmol，1.50 equiv)於DCM (10.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用DCM稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.7 g，56%)。MS (ESI,m/z): 380.1 (M + H)+。
步驟10. 8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
在0℃向8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(4.0 g，10.55 mmol，1.00 equiv)於甲醇(40.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(40.0 mL，7.0 M於甲醇中)。將所得棕色混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著真空濃縮，得到呈白色固體之8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(3.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 351.0 (M + H)+。
步驟11. 8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
將8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(1.0 g，2.85 mmol，1.00 equiv)、PhI(OAc)2(2.7 g，8.57 mmol，3.00 equiv)及K2CO3(1.5 g，11.42 mmol，4.00 equiv)於NMP (10.0 mL)、EtOAc (2.0 mL)及H2O (2.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。將所得混合物用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-90%乙腈/水)進一步純化，得到呈白色固體之8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.3 g，33.6%)。MS (ESI,m/z): 323.1 (M + H)+。中間物 R Rel-(1S,2S,3R)-8'- 溴 -2- 氟 -3- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ] -3'- 胺 中間物 S Rel-(1R,2R,3S)-8'- 溴 -2- 氟 -3- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 胺
藉由製備型SFC解析8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(2.0 g，6.21 mmol，1.00 equiv，中間物Q)。未測定絕對立體化學。(管柱：CHIRALPAK-IK，3*25 mm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：IPA；流動速率：90 mL/min；梯度(B%)：等度50% B；波長：220 nm；RT1 (min)：3.5；RT2 (min)：5.4；樣本溶劑：MEOH；注入體積：4 mL)。
rel-(1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.6 g，30%)，呈白色固體(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.55 – 4.27 (m, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.41 – 2.24 (m, 2H), 1.26 – 1.17 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -208.12. MS (ESI,m/z): 323.1 (M + H)+。
rel-(1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.6 g，30%)，呈白色固體(第2峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.55 – 4.27 (m, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.41 – 2.23 (m, 2H), 1.26 – 1.17 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -208.12. MS (ESI,m/z): 323.1 (M + H)+。實例 1 2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成2-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向t-BuOLi (2.9 g，36.89 mmol，1.30 equiv)於THF (30.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸二乙酯(5.0 g，34.05 mmol，1.20 equiv)於THF (10.0 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌10分鐘且向其中逐滴添加7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(5.0 g，28.37 mmol，1.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下再攪拌2 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(7.4 g，83%產率)。MS (ESI,m/z): 277 [M+H]+。
步驟2. 合成8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(5.7 g，20.63 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(1.4 g，20.63 mmol，1.00 equiv)於EtOH (60.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色固體之8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(6.2 g，75%產率)。MS (ESI,m/z): 274 [M+H]+。
步驟3. 合成8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在環境溫度下向8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(4.4 g，16.10 mmol，1.00 equiv)於MeOH (40.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(28%於水中，40.0 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮，得到呈黃色固體之8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(4.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 245 [M+H]+。
步驟4. 合成8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(2.0 g，8.18 mmol，1.00 equiv)於EtOAc/乙腈/H2O (20.0 mL/20.0 mL/20.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(4.7 g，14.72 mmol，1.80 equiv)。將混合物在50℃攪拌2 h，且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(710.0 mg，40%產率)。MS (ESI,m/z): 217 [M+H]+。
步驟5. 合成2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
將8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(700.0 mg，3.24 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(917.8 mg，3.89 mmol，1.20 equiv)於吡啶(7.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (Prep-HPLC) (7.0 mL) (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(63.9 mg，5%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (brs, 1H), 7.48 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd,J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.86 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t,J= 8.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 417 [M+H]+。實例 2 N-(8-( 二氟甲氧基 )-4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成3-胺基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-8-醇
將8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(500.0 mg，2.31 mmol，1.00 equiv，實例1，步驟4)及BBr3(1 M於DCM中，6.7 mL，6.7 mmol，3.0 equiv)於DCM (10.0 mL)中之溶液在環境溫度下在N2氛圍下攪拌3 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%，乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之3-胺基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-8-醇(300.0 mg，64%產率)。MS (ESI,m/z): 203 [M+H]+。
步驟2. 合成8-(二氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在0℃在N2氛圍下向3-胺基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-8-醇(260.0 mg，1.29 mmol，1.00 equiv)及NaOH (149.6 mg，3.74 mmol，2.90 equiv)於DMF (5.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(294.1 mg，1.94 mmol，1.50 equiv)於DMF (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃攪拌2 h且接著用鹽水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併有機層且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-85%乙腈/水(含有0.1% NH4HCO3))純化殘餘物，得到呈黃色固體之8-(二氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(40.0 mg，12%產率)。MS (ESI,m/z): 253 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8-(二氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將8-(二氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(40.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(37.5 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)於吡啶(1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))及製備型HPLC (5-72%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8-(二氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(5.0 mg，7%產率)。MS (ESI,m/z): 453 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J= 74.0 1H), 7.15 (dd,J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.93 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 2.68 (t,J= 8.0 Hz, 2H)。實例 3 Rac-2,6- 二甲氧基 -N-(5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺， 實例 7 Rel-(R)-2,6- 二甲氧基 -N-(5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺及 實例 8 Rel-(S)-2,6- 二甲氧基 -N-(5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成rac-2-(4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向t-BuOLi (3.25 g，40.57 mmol，1.30 equiv)於THF (30 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸二乙酯(5.47 g，37.45 mmol，1.20 equiv)於THF (10 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘。向其中逐滴添加4-甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(5 g，31.20 mmol，1 equiv)於THF (10 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物2 h且接著用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之rac-2-(4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(9.8 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 261 [M+H]+。
步驟2. 合成rac-(2Z)-2-(N-羥亞胺基)-2-(4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)乙酸乙酯
將2-(4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(9.8 g，37.65 mmol，1 equiv)及羥胺鹽酸鹽(2.60 g，37.65 mmol，1 equiv)於EtOH (100 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之rac-(2Z)-2-(N-羥亞胺基)-2-(4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)乙酸乙酯(7.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 276 [M+H]+。
步驟3. 合成rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向(2Z)-2-(N-羥亞胺基)-2-(4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)乙酸乙酯(6.7 g，24.34 mmol，1.0 equiv)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (9.85 g，97.35 mmol，4.0 equiv)。將所得混合物攪拌10 min且在0℃經20分鐘逐滴添加MsCl (13.73 g，48.67 mmol，2.0 equiv)於DCM (10 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物1 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(4.1 g，65%產率)。MS (ESI,m/z): 258 [M+H]+。
步驟4. 合成rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在環境溫度下向rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(2 g，7.77 mmol，1 equiv)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(28%於水中，10 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮，得到呈白色固體之rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(1.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 229 [M+H]+。
步驟5. 合成rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(1.7 g，7.45 mmol，1 equiv)於EtOAc/ACN/H2O (10 mL/10 mL/5 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(2.40 g，7.45 mmol，1 equiv)。將混合物在45℃攪拌2 h且接著用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(110 mg，7%產率)。MS (ESI,m/z): 201 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.21 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟6. 合成rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
在環境溫度下向rac-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(37 mg，0.185 mmol，1 equiv)於吡啶/DCM (0.5 mL/0.5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(43.73 mg，0.185 mmol，1 equiv)於DCM (0.2 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌16 h且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-50%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (甲酸系統)進一步純化，得到呈白色固體之rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(8.2 mg，11%產率)。MS (ESI,m/z): 401 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.54 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 6.63 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 1.25 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟7. 合成rel-(R)-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺及rel-(S)-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析粗產物rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(100 mg，0.25 mmol，1 equiv)。未測定絕對立體化學。
Rel-(R)-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(22.1 mg，44%產率)，呈白色固體，來自對掌性製備型HPLC之第1溶離峰。MS (ESI,m/z): 401 [M+H]+ 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 6.64 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 1.26 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。
Rel-(S)-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(18.4 mg，37%產率)，呈白色固體，來自對掌性製備型HPLC之第2溶離峰。MS (ESI,m/z): 401 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 6.63 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 1.26 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。實例 4 N-(4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟-1：合成2-側氧基-2-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)乙酸乙酯：
在0℃在N2氛圍下向草酸二乙酯(24.0 g，164.22 mmol，1.2 equiv)於THF (600 mL)中之經攪拌溶液中添加t-BuOLi (14.4 g，179.86 mmol，1.3 equiv)。將所得混合物攪拌10 min且經10 min向其中逐滴添加1-四氫萘酮(20.0 g，136.80 mmol，1.0 equiv)於THF (60 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著用HCl水溶液(1M)酸化至pH 1且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體之2-側氧基-2-(1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)乙酸乙酯(25.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 247 [M+H]+。
步驟-2：合成4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯：
在環境溫度下向2-側氧基-2-(1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)乙酸乙酯(25 g，102.88 mmol，1.0 equiv)於乙腈(300 mL)中之經攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(7.7 g，110.80 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物在60℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡粉色固體之4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(20.0 g，81%產率)。MS (ESI,m/z): 244 [M+H]+。
步驟-3：合成4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺：
在環境溫度下向4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(4.0 g，16.44 mmol，1.0 equiv)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加NH3 .H2O (20.0 mL，28%於H2O中)。將所得混合物攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(3.3 g，93.6%產率)。MS (ESI,m/z): 215 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H)。
步驟-4：合成4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺：
在環境溫度下在N2氛圍下向4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(3.2 g，14.93 mmol，1.0 equiv)於EtOAc (10 ml)、乙腈(10 mL)及水(10 mL)之合併溶劑中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(7.2 g，22.35 mmol，1.5 equiv)。將所得混合物攪拌2 h且接著真空濃縮，得到呈黃色固體之4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(4.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 187 [M+H]+。
步驟-5：合成N-(4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺：
在環境溫度下向4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(500.0 mg，2.69 mmol，1.0 equiv)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(693.0 mg，2.92 mmol 1.1 equiv)及吡啶(429.0 mg，5.42 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在60℃攪拌16 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (5-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(30.9 mg，2.9 %產率)。MS (ESI, m/z): 387 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 6.76 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.94 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t,J= 8.0 Hz, 2H)。實例 5 N-(8- 氯 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成2-(7-氯-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃在N2氛圍下向草酸二乙酯(9.8 g，66.99 mmol，1.2 equiv)於THF (200 mL)中之經攪拌溶液中添加t-BuOLi (8.4 g，105.19 mmol，1.9 equiv)。將所得混合物攪拌10 min且在10 min內向其中逐滴添加7-氯-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(10.0 g，55.36 mmol，1.0 equiv)於THF (200 mL)中之溶液。將所得混合物在50℃攪拌3 h且接著用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之2-(7-氯-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(15.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 281, 283 [M+H]+。
步驟2. 合成8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在環境溫度下向2-(7-氯-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(6.0 g，21.34 mmol，1.0 equiv)於EtOH (100.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NH4OH (0.9 g，25.65 mmol，1.2 equiv)。在80℃攪拌所得混合物16 h，且接著使其冷卻至環境溫度。藉由過濾收集所沉澱固體且藉由用EtOH研磨來純化，得到呈灰白色固體之8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(4.6 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 279, 281 [M+H]+。
步驟3. 合成8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(8.0 g，28.81 mmol，1.0 equiv)及NH3(7M於MeOH中，100.0 mL)之混合物在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體之8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(4.6 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 249, 251 [M+H]+。
步驟4. 合成8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(300.0 mg，1.21 mmol，1.0 equiv)於乙腈(4.0 mL)、EtOAc (4.0 mL)及H2O (2.0 mL)之合併溶劑中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(390.0 mg，1.15 mmol，0.95 equiv)。將所得溶液攪拌2 h且接著用水稀釋。將混合物用NaHCO3飽和溶液鹼化至pH 8且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體之8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100.0 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 221, 223 [M+H]+。
步驟5. 合成N-(8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在環境溫度下向8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100.0 mg，0.45 mmol，1.0 equiv)於吡啶(10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(300.0 mg，1.27 mmol，2.8 equiv)。將所得混合物攪拌16 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8-氯-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(22.4 mg，12%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 6.77 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 421, 423 [M+H]+。實例 6 2,6- 二甲氧基 -N-(8-( 三氟甲氧基 )-4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成2-(7-羥基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向t-BuOLi (11.9 g，147.98 mmol，2.40 equiv)於THF (100.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加草酸乙酯(10.8 g，73.98 mmol，1.20 equiv)於THF (100.0 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃攪拌10分鐘且向其中逐滴添加7-羥基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(10.0 g，61.66 mmol，1.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物2 h且接著用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(7-羥基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(21.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 263 [M+H]+。
步驟2. 合成8-羥基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-羥基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(20.0 g，76.26 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(5.8 g，83.89 mmol，1.10 equiv)於EtOH (100.0 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h，且接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8-羥基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(13.5 g，58%產率)。MS (ESI,m/z): 260 [M+H]+。
步驟3. 合成8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
在環境溫度下在N2氛圍下向8-羥基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(2.0 g，7.71 mmol，1.00 equiv)、三氟甲烷磺酸銀(9.9 g，38.57 mmol，5.00 equiv)、4-(氯甲基)-1-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓(5.8 g，15.43 mmol，2.00 equiv)、N-(苯磺醯基)-S-苯基氟烷磺醯胺基(4.9 g，15.43 mmol，2.00 equiv)及CsF (7.0 g，46.28 mmol，6.00 equiv)於甲苯(20.0 mL)中之經攪拌混合物中添加三氟甲基三甲基矽烷(5.5 g，38.57 mmol，5.00 equiv)及2-氟吡啶(3.7 g，38.57 mmol，5.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著經由矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.1 g，34%產率)。MS (ESI,m/z): 328 [M+H]+。
步驟4. 合成8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在環境溫度下向8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.0 g，3.06 mmol，1.00 equiv)於MeOH (5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NH4.H2O (28%，5.0 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h且接著真空濃縮，得到呈白色固體之8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(1.8 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 299 [M+H]+。
步驟5. 合成8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(810.0 mg，2.72 mmol，1.00 equiv)於EtOAc (5.0 mL)、乙腈(5.0 mL)及H2O (5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(1.3 g，4.07 mmol，1.50 equiv)。將混合物在此溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100.0 mg，10%產率)。MS (ESI,m/z): 271 [M+H]+。
步驟6. 合成2,6-二甲氧基-N-(8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
向8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100.0 mg，0.37 mmol，1.00 equiv)於吡啶(5.00 mL)中之經攪拌混合物中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(87.6 mg，0.37 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))及製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8-(三氟甲氧基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(14.5 mg，8%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 1H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -56.96. MS (ESI,m/z): 471 [M+H]+。實例 9 2,6- 二甲氧基 -N-(4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例9係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,6-二甲氧基苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 1.07 – 0.95 (m, 2H), 0.86 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 413.2 [M+H]+。實例 10 Rac-2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺， 實例 13 Rel-(S)-2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺， 實例 14 Rel-(R)-2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在-78℃在N2氛圍下向6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(40.0 g，226.99 mmol，1.00 equiv)於THF (400.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加CH3MgBr (3 M於THF中，302.9 mL，907.98 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(59.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 175 [M+H–H2O]+。
步驟2. 合成rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃向rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(49.0 g，254.87 mmol，1.00 equiv)及三乙基矽烷(118.5 g，1.02 moL，4.00 equiv)於DCM (500.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (58.1 g，509.72 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用NaHCO3溶液中和至pH 7且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘(35.2 g，72%產率)。MS (ESI,m/z): 177 [M+H]+。
步驟3. 合成rac-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在0℃向rac-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫萘(10.0 g，56.73 mmol，1.00 equiv)及MgSO4(13.6 g，113.47 mmol，2.00 equiv)於丙酮(150.0 mL)及H2O (100.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加KMnO4(26.9 g，170.20 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著經由矽藻土墊過濾。將濾液用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之rac-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.1 g，9%產率)。MS (ESI,m/z): 191 [M+H]+。
步驟4. 合成rac-2-(7-甲氧基-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向rac-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.8 g，9.46 mmol，1.00 equiv)及草酸二乙酯(2.7 g，18.92 mmol，2.00 equiv)於THF (18.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加t-BuOLi (1.5 g，18.92 mmol，2.00 equiv)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用HCl水溶液(1M)酸化至pH 4且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之rac-2-(7-甲氧基-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 291 [M+H]+。
步驟5. 合成rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d] 異㗁唑-3-甲酸乙酯
將rac-2-(7-甲氧基-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.8 g，6.20 mmol，1.00 equiv)及NH2OH.HCl (0.5 g，6.82 mmol，1.10 equiv)於EtOH (18.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d] 異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.4 g，71 %產率)。MS (ESI,m/z): 288 [M+H]+。
步驟6. 合成rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.2 g，4.17 mmol，1.00 equiv)於H3 .H2O (12.0 mL)及MeOH (12.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到呈黃色固體之rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d] 異㗁唑-3-甲醯胺(1.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 259 [M+H]+。
步驟7. 合成rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
將rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(1.1 g，4.25 mmol，1.00 equiv)及PhI(OAc)2(2.0 g，6.38 mmol，1.50 equiv)於EtOAc (3.6 mL)、乙腈(3.6 mL)及H2O (3.6 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(410.0 mg，28%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 231 [M+H]+。
步驟8. 合成rac-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
將rac-8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(200.0 mg，0.87 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(205.5 mg，0.87 mmol，1.00 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%，乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之rac-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d] 異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(97.0 mg，25%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (brs, 1H), 7.49 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd,J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 9H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.10 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 431 [M+H]+。
步驟9. 合成(R)-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺及(S)-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析粗產物rac-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(97.0 mg)。未測定絕對立體化學。
rel-(S)-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(16.2 mg，18%產率)，呈白色固體，來自對掌性製備型HPLC之第1溶離峰。MS (ESI,m/z): 431 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (brs, 1H), 7.49 (t,J= 8.4, 1H), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.4, 2H), 3.82-3.75 (m, 9H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.10 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。
rel-(R)-2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(17.7 mg，20%產率)，呈白色固體，來自對掌性製備型HPLC之第2溶離峰。MS (ESI,m/z): 431 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (brs, 1H), 7.49 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 9H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.10 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。實例 11 Rac-N-(8- 溴 -5- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成rac-7-溴-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在環境溫度下向4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(40.0 g，250.00 mmol，1.00 equiv)於DCM (400.0 mL)中之經攪拌混合物中添加FeCl3(81.0 g，500.00 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌10分鐘且向其中添加溴(100.0 g，625.00 mmol，2.50 equiv)於DCM (20.0 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著用HCl水溶液(2 M)稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用Na2S2O3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之rac-7-溴-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(38.0 g，63%產率)。MS (ESI,m/z): 239, 241 [M+H]+。
步驟2. 合成rac-2-(7-溴-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向t-BuOLi (15.6 g，195.00 mmol，1.30 equiv)於THF (150.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸二乙酯(25.8 g，180.00 mmol，1.20 equiv)於THF (20.0 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌10分鐘且向其中逐滴添加rac-7-溴-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(35.0 g，150.00 mmol，1.00 equiv)於THF (20.0 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之rac-2-(7-溴-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(42.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 339, 341 [M+H]+。
步驟3. 合成rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(42.0 g，124.00 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(8.6 g，124.00 mmol，1.00 equiv)於EtOH (400.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之rac-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(23.3 g，56%產率)。MS (ESI,m/z): 336, 338 [M+H]+。
步驟4. 合成rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在環境溫度下向8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(20.0 g，59.70 mmol，1.00 equiv)於MeOH (200.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(28%，200.0 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮，得到呈黃色固體之rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(22.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 307, 309 [M+H]+。
步驟5. 合成rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(10.0 g，32.68 mmol，1.00 equiv)於EtOAc/乙腈/H2O (100.0 mL/100.0 mL/100.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(12.6 g，39.22 mmol，1.20 equiv)。將混合物在50℃攪拌2 h，且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(2.1 g，22%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 279, 281 [M+H]+。
步驟6. 合成rac-N-(8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將rac-8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(650.0 mg，2.34 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(660.8 mg，2.80 mmol，1.20 equiv)於吡啶(4.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-66%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之rac-2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(108.0 mg，9%產率)。MS (ESI,m/z): 479, 481 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 7.66 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.11 (d,J= 7.2 Hz, 3H)。實例 12 2- 甲氧基 -N-(4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例12係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dtd, J = 25.5, 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.01 – 0.94 (m, 2H), 0.85 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 383.2 [M+H]+。實例 15 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(400 mg，1.37 mmol，1 equiv，中間物C)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(487.73 mg，2.06 mmol，1.50 equiv)於吡啶(10 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-95%乙腈/水(含有0.5%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(103.4 mg，15%產率)。MS (ESI,m/z): 491, 493 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.65 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.59 (s, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H), 0.82-0.72 (m, 2H)。實例 16 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(0.5 g，1.72 mmol，1 equiv，中間物C)及2-甲氧基苯磺醯氯(0.53 g，2.58 mmol，1.50 equiv)於吡啶(10 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另外6個批次(相同規模)合併，且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4-5且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc (含有50%四氫呋喃)/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(3.7 g，67%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 461, 463 [M+H]+。實例 17 Rac-2,6- 二甲氧基 -N-(5- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -5- 基 )-4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
將rac-N-(8-溴-5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(150 mg，0.31 mmol，1 equiv，實例11)、1-(㗁烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(104 mg，0.37 mmol，1.19 equiv)、Pd(PPh3)2Cl2(22 mg，0.03 mmol，0.1 equiv)及Na2CO3(66 mg，0.62 mmol，2 equiv)於DMF (11 mL)及H2O (1 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌4 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(70 mg，41%產率)。MS (ESI,m/z): 551 [M+H]+。
步驟2. 合成rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
在0℃向rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(120 mg，0.22 mmol，1 equiv)於DCM (4 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl水溶液(4 M於1,4-二㗁烷中，4 mL)。將所得混合物在0℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色固體之rac-2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(38.2 mg，37%產率) 。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (brs, 1H), 10.66 (brs, 1H), 7.94 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.70 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 1.16 (d,J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 467 [M+H]+。實例 18 2,6- 二甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃在N2氛圍下向溴(甲基)三苯基-λ5-磷烷(182.5 g，510.74 mmol，3.00 equiv)於THF (700 mL)中之經攪拌混合物中添加t-BuOK (66.9 g，595.86 mmol，3.50 equiv)。將反應混合物在此溫度下攪拌1 h，且向其中添加6-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(30.0 g，170.25 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌16 h且用HCl水溶液(1M)酸化至pH 3且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(29.0 g，95%產率)。MS (ESI,m/z): 175 [M+H]+。
步驟2. 合成6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]
在0℃經20 min向ZnEt2(86.0 mL，1 M於己烷中，86 mmol，1.50 equiv)於DCM (300 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (9.8 g，86.09 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌0.5 h且經5 min向其中逐滴添加CH2I2(23.1 g，86.09 mmol，1.50 equiv)於DCM (25.0 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌1 h且經5 min向其中逐滴添加6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(10.0 g，57.39 mmol，1.00 equiv)於DCM (25.0 mL)中之溶液。再攪拌所得混合物2 h，且接著用水稀釋，且經由矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (15.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 189 [M+H]+。
步驟3. 合成6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃向6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (10.0 g，53.19 mmol，1.00 equiv)於丙酮(100.0 mL)中之經攪拌混合物中添加MgSO4(6.4 g，53.19 mmol，1.00 equiv)於H2O (50.0 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌30 min且向其中添加KMnO4(15.1 g，95.74 mmol，1.80 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h且接著過濾。將濾液用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(1.9 g，82%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 203 [M+H]+。
步驟4. 合成2-(6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向t-BuOLi (5.9 g，74.01 mmol，1.30 equiv)於THF (80.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸二乙酯(10.0 g，68.32 mmol，1.20 equiv)於THF (10.0 mL)中之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌10分鐘且向其中逐滴添加4-甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(11.5 g，56.93 mmol，1.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(18.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 303 [M+H]+。
步驟5. 合成8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(20.0 g，66.22 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(4.6 g，66.22 mmol，1.00 equiv)於EtOH (200.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(15.0 g，76%產率)。MS (ESI,m/z): 300 [M+H]+。
步驟6. 合成8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
在環境溫度下向8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(9.0 g，30.10 mmol，1.00 equiv)於MeOH (90.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(28%，90.0 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(7.9 g，97%產率)。MS (ESI,m/z): 271 [M+H]+。
步驟7. 合成8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下向8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(5.0 g，18.52 mmol，1.00 equiv)於EtOAc/乙腈/H2O (50.0 mL/50.0 mL/25.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(7.2 g，22.22 mmol，1.20 equiv)。將混合物在50℃攪拌2 h且接著用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(333.3 mg，7%產率)。MS (ESI,m/z): 243 [M+H]+。
步驟8. 合成2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺
將8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d] [1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.62 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(175.3 mg，0.74 mmol，1.20 equiv)於吡啶(4.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(80.4 mg，29%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.50 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.87-3.72 (m, 9H), 2.55 (s, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 443 [M+H]+。實例 19 2- 甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
在環境溫度下向8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.62 mmol，1.00 equiv，實例18)於吡啶(2.0 mL)中之經攪拌混合物中添加2-甲氧基苯磺醯氯(153.5 mg，0.74 mmol，1.20 equiv。將所得混合物在80℃攪拌1 h，且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-45%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-N-(8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(54.5 mg，21%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 7.79 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 1H), 7.22 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd,J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 413 [M+H]+。實例 20 Rac-N-(8- 溴 -5- 乙基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1至3：合成rac-6-溴-1-乙基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃在惰性氛圍下向6-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(6.3 g，28 mmol)於乙醇(93.3 mL，1.6 mol)中之經攪拌溶液中分小份添加硼氫化鈉(4.24 g，4 eq.，112 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。經無水MgSO4乾燥有機相且減壓移除溶劑。粗rac-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(6.36 g，28 mmol)不經進一步純化即用於下一步驟中。將含有粗rac-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(6.36 g，28 mmol)之燒瓶用氬氣回填且冷卻至0℃，且接著緩慢添加亞硫醯氯(5.08 mL，2.5 eq.，70 mmol)。在0℃攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進展，且在完成後藉由旋轉蒸發器移除亞硫醯氯。隨後將粗rac-6-溴-1-氯-1,2,3,4-四氫萘溶解於CH2Cl2(0.3 M)中且使反應混合物冷卻至-78℃。逐滴添加二乙基鋅(1.0 M於己烷中，56 mL，56 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至23℃且攪拌2小時，且接著在0℃用HCl水溶液(1.0 M)淬滅。將水層用CH2Cl2萃取，經無水MgSO4乾燥，減壓過濾且藉由管柱層析(SiO2，100%己烷)純化，得到rac-6-溴-1-乙基-1,2,3,4-四氫萘(6 g，90%產率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.82 – 2.60 (m, 3H), 1.88 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.65 (m, 3H), 1.58 (ddq, J = 14.4, 9.2, 7.3 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
步驟1. 合成rac-7-溴-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將rac-6-溴-1-乙基-1,2,3,4-四氫萘(3.35 g，14 mmol)、MnO2(4.87 g，4 eq.，56 mmol，負載於4.87 g矽膠上)及DCM (140 mL，0.1 M)負載於配備有磁性攪拌棒之250 mL燒瓶中。將混合物冷卻至0℃且經5 min逐滴添加TBHP (11.6 mL，84 mmol，70 wt%於水中)。在0℃攪拌反應物10 min，接著使其升溫至環境溫度且攪拌直至停止形成氣體為止。密封小瓶且將所得黑色懸浮液維持在23℃持續2 h。藉由過濾移除無機固體。將濾液濃縮至乾燥且藉由管柱層析(SiO2，0-30% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈黃色油狀物之rac-7-溴-4-乙基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(634 mg，18%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 2.86 – 2.80 (m, 1H), 2.79 – 2.71 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 17.8, 5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.23 (ddt, J = 13.6, 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 1.81 – 1.67 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 253.0 [M+H]+。
步驟5：合成rac-2-(7-溴-4-乙基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向三級丁醇鋰(38.5 mg，1.3 eq.，481 µmol)於THF (1 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸二乙酯(64.9 mg，1.2 eq.，444 µmol)於THF (1 mL)中之溶液。在0℃攪拌所得混合物30分鐘。向反應混合物中逐滴添加rac-7-溴-4-乙基-1,2,3,4-四氫-1-萘酮(93.7 mg，370 µmol)於THF (1 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物2 h且接著用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之rac-2-(7-溴-4-乙基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(131 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 353.0 [M+H]+。
步驟6：合成rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將rac-2-(7-溴-4-乙基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(131 mg，370 µmol)及羥胺鹽酸鹽(25.7 mg，370 µmol)於EtOH (4 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h，且接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(41 mg，32%產率)，MS (ESI,m/z): 350.0 [M+H]+。
步驟7-8：合成rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(70 mg，0.2 mmol)於MeOH (2 mL)中之經攪拌混合物中氫氧化銨(2 mL)。將所得混合物在23℃攪拌2 h且接著真空濃縮，得到呈白色固體之粗rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(64.2 mg，0.2 mmol)，其直接用於下一步驟。向rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(64.2 mg，0.2 mmol)於EtOAc (2 mL)、乙腈(2 mL)及H2O (1 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌混合物中添加(二乙醯氧碘基)苯(96.6 mg，1.5 eq.，0.3 mmol)。將所得混合物在23℃攪拌16 h且接著用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(10 mg，17%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.94 (tt, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.9, 3.3 Hz, 1H), 1.65 – 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 293.0 [M+H]+。
步驟9：合成rac-N-(8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在-78℃於N2下向rac-8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(11.7 mg，40 µmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中之溶液，0.12 mL，0.12 mmol)，且在-78℃攪拌混合物1 h。隨後逐滴添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(14.2 mg，1.5 eq.，60 µmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌1 h。將混合物用1 M HCl水溶液酸化至pH 4-5且用EtOAc萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物隨後藉由製備型HPLC (0-60% CH3CN (0.1% FA)/H2O (0.1% FA))純化，且經冷凍乾燥，得到呈白色固體之rac-N-(8-溴-5-乙基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(5 mg，24%產率)。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.94 – 2.85 (m, 1H), 2.84 – 2.73 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H), 1.38 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 493.2 [M+H]+。實例 21 N-(7'- 溴 -8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈
在0℃在N2氛圍下，經10 min向NaH (60%於礦物油中，22.0 g，917.8 mmol，2.5 equiv)於DMF (900.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(83.0 g，367.1 mmol，1.0 equiv)及1,2-二溴乙烷(103.4 g，550.7 mmol，1.5 equiv)於DMF (100.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下再攪拌2 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈(47.5 g，46%產率)。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.46 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 252, 254 [M+H]+。
步驟2. 合成1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲醛
在-78℃在N2氛圍下向1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈(47.5 g，188.4 mmol，1.0 equiv)於DCM (1000.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (237.5 mL，1M於THF中，237.5 mmol，1.3 eq)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。將混合物用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體之1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲醛(43.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.14 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 255, 257 [M+H]+。
步驟3. 合成(E)-3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯
在0℃向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸三級丁酯(85.0 g，337.1 mmol，2.0 equiv)於THF (500.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaH (60%於礦物油中，8.0 g，337.1 mmol，2.0 equiv)。將所得反應混合物在此溫度下攪拌0.5 h且向其中添加1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲醛(43.0 g，168.5 mmol，1.0 equiv)於THF (200.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(42.4 g，64%產率)。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.55 (d,J= 15.3 Hz, 1H), 5.23 (d,J= 15.3 Hz, 1H), 3.91 (d,J= 1.2 Hz, 3H), 1.48-1.42 (s, 9 H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 353, 355 [M+H]+。
步驟4. 合成3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸三級丁酯
將(E)-3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(42.4 g，120.0 mmol，1 equiv)及Rh.Al2O3(4.2 g，5% Rh/氧化鋁，10% w/w)於EtOH (1000.0 mL)中之混合物在環境溫度下在H2(約3 atm)氛圍下攪拌1 h，且接著過濾。真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(40.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.81 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 355, 357 [M+H]+。
步驟5. 合成3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸
將3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(40.0 g，112.5 mmol，1.0 equiv)及TFA (200.0 mL)於DCM (500.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸(31.0 g，73%產率)。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 299, 301 [M+H]+。
步驟6. 合成7'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃在N2氛圍下向3-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙基)丙酸(31.0 g，103.6 mmol，1.0 equiv)於DCM (250.0 mL)中的經攪拌混合物中添加草酸二氯化物(26.3 g，207.2 mmol，2.0 equiv)及DMF (0.38 g，5.1 mmol，0.05 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h，且接著真空濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (250.0 mL)中且在0℃向其中添加AlCl3(11.0 g，82.8 mmol，0.8 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之7'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(18.5 g，60%產率)。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 281, 283 [M+H]+。
步驟7. 合成2-(7'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在-78℃在N2氛圍下向7'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(18.5 g，65.8 mmol，1.0 equiv)於THF (1800.0 mL)中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (78.9 mL，1M於THF中，78.9 mmol，1.2 eq)。將所得反應混合物在此溫度下攪拌0.5 h且向其中逐滴添加草酸乙酯(11.5 g，78.9 mmol，1.2 equiv)之溶液。將所得混合物在該溫度下再攪拌2 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(7'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(16.8 g，60%產率)。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.43-1.37 (m, 3H), 1.01-0.85 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 381, 383 [M+H]+。
步驟8. 合成7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(7'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(16.8 g，44.0 mmol，1.0 equiv)及NH2OH.HCl (3.3 g，48.4 mmol，1.1 equiv)於乙腈(1700.0 mL)中之混合物在70℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，得到呈棕色油狀物之7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(17.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.27 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.50-4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 1.47-1.36 (m, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 378, 380 [M+H]+。
步驟9. 合成7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(17.0 g，44.947 mmol，1 equiv)於NH3 .H2O (1000.0 mL)及MeOH (2000.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))純化殘餘物，得到呈棕色固體之7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(5.5 g，31.5%產率)。1HNMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 349, 351 [M+H]+。
步驟10. 合成7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
將7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(5.5 g，15.7 mmol，1.0 equiv)及PhI(OAc)2(10.1 g，31.5 mmol，2 equiv)於EtOAc (100.0 mL)/乙腈(100.0 mL)/H2O (30.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h，且接著用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(3.0 g，47%產率)。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (d,J= 25.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 321, 323 [M+H]+。
步驟11. 合成N-(7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.4 mmol，1. equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(132.6 mg，0.5 mmol，1.2 equiv)於吡啶(15.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))純化殘餘物，得到呈棕色固體之N-(7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(114.7 mg，46%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.50 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 9.9 Hz, 2H), 6.77 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.57 (s, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.77-0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 521, 523 [M+H]+。實例 22 2,6- 二甲氧基 -N-(8'- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(50.0 mg，0.1 mmol，1.0 equiv，實例15)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三氧硼環己烷(19.1 mg，0.1 mmol，1.5 equiv)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(8.2 mg，0.01 mmol，0.1 equiv)及Cs2CO3(66.3 mg，0.2 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-80%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8'-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(13.9 mg，31%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.48 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.93 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.78-0.64 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 427 [M+H]+。實例 23 N-(8'- 氯 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成1-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醛
在-78℃向1-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲腈(20.0 g，112.59 mmol，1 equiv)於DCM (300.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIBAL-H (150.0 mL，1.0 mol/L於己烷中，150 mmol，1.3 equiv)。將所得溶液在-78℃攪拌1 h且接著用水淬滅。將殘餘物用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 7且用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醛(17.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 181, 183 [M+H]+。
步驟2. 合成(E)-3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯
在0℃向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸三級丁酯(47.6 g，188.71 mmol，2.0 equiv)於THF (220 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaH (60%於礦物油中，7.5 g，187.5 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物在0℃攪拌0.5 h且在環境溫度下向其中添加1-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醛(17.0 g，94.12 mmol，1.0 equiv)。將所得混合物再攪拌2 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% DCM/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(22.4 g，85%產率)。MS (ESI,m/z): 279, 281 [M+H]+。
步驟3. 合成3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸三級丁酯
將(E)-3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙烯酸三級丁酯(22.4 g，80.35 mmol，1.0 equiv)及Rh.Al2O3(濕，10%，3.0 g，5% Rh/氧化鋁)於乙醇(50.0 mL)、EtOAc (30.0 mL)及DCM (60.0 mL)之合併溶劑中之經攪拌混合物在環境溫度下在H2(約3 atm)氛圍下攪拌2天，且接著過濾。真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(22.9 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 281, 283 [M+H]+。
步驟4. 合成3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸
在0℃向3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸三級丁酯(22.9 g，81.56 mmol，1.0 equiv)於DCM (200.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (50.0 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸(15.6 g，85%產率)。MS (ESI,m/z): 225, 227 [M+H]+。
步驟5. 合成6'-氯-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在環境溫度下向3-(1-(4-氯苯基)環丙基)丙酸(13.6 g，60.53 mmol，1.0 equiv)於TFA (100.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TFAA( 25.5 g，121.06 mmol，2.0 equiv)。在80℃攪拌所得混合物4 h，且接著使其冷卻至環境溫度。將混合物用水稀釋且接著用飽和NaHCO3溶液中和至pH 7.0且用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之6'-氯-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(3.68 g，32%產率)。MS (ESI,m/z): 207, 209 [M+H]+。
步驟6. 合成2-(6'-氯-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向6'-氯-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(3.1 g，14.76 mmol，1.0 equiv)於四氫呋喃(50.0 mL中之經攪拌溶液中添加t-BuOLi (3.0 g，36.81 mmol，2.5 equiv)。將所得混合物攪拌0.5 h且向其中添加草酸二乙酯(4.3 g，29.52 mmol，2.0 equiv)。將所得混合物再攪拌2 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6'-氯-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(3.5 g，75%產率)。MS (ESI,m/z): 307, 309 [M+H]+。
步驟7. 合成8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
在環境溫度下向2-(6'-氯-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(3.5 g，11.41 mmol，1.0 equiv)於乙醇(40.0 mL)中之經攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(1.4 g，20.20 mmol，1.8 equiv)。在80℃攪拌所得混合物16 h，且接著使其冷卻至環境溫度且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.5 g，72%產率)。MS (ESI,m/z): 304, 306 [M+H]+。
步驟8. 合成8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(3.4 g，11.19 mmol，1.0 equiv)於NH3(7.0 M於MeOH中，80.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌16 h。藉由過濾收集所沉澱固體，且藉由用甲醇研磨純化，得到呈白色固體之8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(2.1 g，68%產率)。MS (ESI,m/z): 275, 277 [M+H]+。
步驟9. 合成8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下向8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(500.0 mg，1.82 mmol，1.0 equiv)及TEA (550.0 mg，5.44 mmol，3.0 equiv)於EtOAc (10 mL)、乙腈(10 mL)及H2O (5 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(600.0 mg，1.86 mmol，1.0 equiv)。將所得溶液攪拌1 h，且在0℃用NaS2O3溶液淬滅，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體之8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，粗物質)。MS (ESI,m/z):247, 249 [M+H]+。
步驟10. 合成N-(8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在環境溫度下向8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(200.0 mg，0.81 mmol，1.0 equiv)於吡啶(5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(535.0 mg，2.26 mmol，2.8 equiv)。將所得混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(130.8 mg，36%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 447, 449 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.10 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.62 (s, 2H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H)。實例 24 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-醇
在-5℃在N2氛圍下向8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(1.4 g，5.78 mmol，1.00 equiv，實例18，步驟7)於DCM (20.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BBr3(1 M於DCM中，11.6 mL，11.6 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h且接著用飽和NaHCO3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色固體之3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-醇(740.5 mg，56%產率)。MS (ESI,m/z): 229 [M+H]+。
步驟2. 合成8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
將3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-醇(50.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)、NaOH (26.3 mg，0.66 mmol，3.00 equiv)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(49.9 mg，0.33 mmol，1.50 equiv)於DMF (2.5 mL)中之混合物在60℃在N2氛圍下攪拌3 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外19個批次(相同規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化，得到呈黃色固體之8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(210.1 mg，17%產率)。MS (ESI,m/z): 279 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(60.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(102.1 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)於吡啶(1.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用水稀釋且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 3，且接著用EtOAc萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-55%，乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-45%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(35.6 mg，34%產率)。MS (ESI,m/z): 479 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.55–7.50 (m, 1H), 7.33 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (t,J= 60.0 Hz, 1H) 7.18-7.09 (m, 2H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.34。實例 25 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2-( 二氟甲氧基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成2-(二氟甲氧基)苯磺醯氯
在0℃使CuCl (5 g，50.3 mmol，4.00 equiv)於水(20 mL)中之經攪拌溶液鼓泡通過SO2持續30 min以製備SO2水溶液。在0℃向2-(二氟甲氧基)苯胺(2 g，12.6 mmol，1.00 equiv)於AcOH (15 mL)及HCl水溶液(3 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaNO2(1.7 g，25.13 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌30 min，且向其中逐滴添加一半上述SO2水溶液。再攪拌反應混合物30 min，且接著向其中再添加一半SO2水溶液。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著在0℃用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(1.4 g，44%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd,J =7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-6.75 (m, 3H)。
步驟2. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-(二氟甲氧基)苯磺醯胺
將2-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(125.0 mg，0.52 mmol，1.50 equiv)及8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.34 mmol，1.000 equiv，中間物C)於吡啶(1.5 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-60%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-(二氟甲氧基)苯磺醯胺(14.0 mg，8%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.97 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.74 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.56-7.34 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 0.99 (d,J =5.1 Hz, 2H), 0.86 (d,J =5.1 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 497, 499 [M+H]+。實例 26 N-(8'- 氯 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
在環境溫度下向8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(240.0 mg，0.97 mmol，1.0 equiv，實例23，步驟9)於吡啶(5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加2-甲氧基苯磺醯氯(600.0 mg，2.90 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-氯-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(67.1 mg，16%產率)。MS (ESI,m/z): 417, 419 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.54 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.21 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.86-0.84 (m, 2H)。實例 27 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.54 mmol，1.00 equiv，實例24，步驟2)及2-甲氧基苯磺醯氯(222.8 mg，1.08 mmol，2.00 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用水稀釋且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 3，且用EtOAc萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-45%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-45%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(46.5 mg，19%產率)。MS (ESI,m/z): 449 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (brs, 1H), 7.80 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.32 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.27 (t,J= 73.8, 1H), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -82.32。實例 28 N-(8- 溴 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成2-(7-溴-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在環境溫度下在N2氛圍下向7-溴-4,4-二甲基-2,3-二氫萘-1-酮(670 mg，2.64 mmol，1 equiv)及草酸乙酯(773 mg，5.29 mmol，2 equiv)於THF (15 mL)中之經攪拌混合物中添加LiHMDS (1M於THF中，7.94 mL，7.94 mmol，3 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(7-溴-4,4-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 353, 355 [M+H]+。
步驟2. 合成8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-溴-4,4-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.3 g，3.681 mmol，1 equiv)及NH2OH.HCl (255.7 mg，3.68 mmol，1.0 equiv)於乙醇(15.0 mL)中之混合物在80℃攪拌3 h。真空濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.3 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 350, 351 [M+H]+。
步驟3. 合成8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.5 g，4.28 mmol，1 equiv)及NH3 .H2O (15.00 mL)於MeOH (30 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌5 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(950 mg，61%產率)。MS (ESI,m/z):321, 323 [M+H]+。
步驟4. 合成8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(400 mg，1.24 mmol，1 equiv)及TEA (378.0 mg，3.73 mmol，3 equiv)於EtOAc (6 mL)/乙腈(6 mL)/H2O (3 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加PhI(OAc)2(802.3 mg，2.49 mmol，2 equiv)。將所得溶液攪拌1 h，且在0℃用NaS2O3溶液淬滅，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(230 mg，61%產率)。MS (ESI,m/z): 293, 295 [M+H]+。
步驟5. 合成N-(8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100 mg，0.34 mmol，1 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(161.4 mg，0.68 mmol，2 equiv)於吡啶(2 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(58.7 mg，34%產率)。MS (ESI,m/z): 493, 495 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.65 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd,J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H) 2.60 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。實例 29 2,6- 二甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -7'- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ] -3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(110 mg，0.2 mmol，1.0 equiv，實例22)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三氧硼環己烷(39.7 mg，0.3 mmol，1.5 equiv)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17.1 mg，0.02 mmol，0.1 equiv)及Cs2CO3(137.4 mg，0.4 mmol，2.0 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-7'-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(35.9 mg，37%產率)。MS (ESI,m/z): 457 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.48 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H)。實例 30 N-(8- 溴 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(150 mg，0.51 mmol，1 equiv，實例28，步驟4)及2-甲氧基苯磺醯氯(211.4 mg，1.02 mmol，2 equiv)於吡啶(3.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈紫色固體之N-(8-溴-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(96.5 mg，40%產率) 。MS (ESI,m/z): 463, 465 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.41 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.22-1.18 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)。實例 31 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(0.1 g，217 µmoL，實例16)、2-吡咯啶酮(16.5 µL，217 µmol)及Cs2CO3(98.9 mg，1.4 eq.，303 µmol)於1,4-二㗁烷(2.17 mL，25.4 mmol)中之溶液用N2氣體充氣15分鐘。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(25.1 mg，0.2 eq.，43.4 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (19.8 mg，0.1 eq.，21.7 µmol)，且將混合物在100℃加熱16h。藉由逆相急驟層析(30-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之2-甲氧基-N-(8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(27 mg，27 %產率)。MS (ESI,m/z): 466.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.42 – 2.32 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 2H), 0.86 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.70 (q, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H)。實例 32 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 氟 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例32係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之3-氟-2-甲氧基苯磺醯氯製備。實例32係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 7.71 – 7.48 (m, 4H), 7.28 (td, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.08 – 0.96 (m, 2H), 0.93 – 0.83 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 479 [M+H]+。實例 33 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-5- 氟 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例33係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之5-氟-2-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 7.71 – 7.48 (m, 4H), 7.28 (td, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.08 – 0.96 (m, 2H), 0.93 – 0.83 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 479 [M+H]+。實例 34 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-5- 氰基 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例34係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之5-氰基-2-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 8.14 – 8.02 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.01 – 0.89 (m, 2H), 0.85 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 486 [M+H]+。實例 35 2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成7-甲氧基-4,4-二甲基-2,3-二氫萘-1-酮
將7-溴-4,4-二甲基-2,3-二氫萘-1-酮(1.7 g，6.71 mmol，1 equiv)、甲醇(1.1 g，33.58 mmol，5 equiv)、tBuONa (1 g，10.07 mmol，1.5 equiv)、Pd2(dba)3(0.6 g，0.67 mmol，0.1 equiv)及Me4tBuXPhos (0.6 g，1.34 mmol，0.2 equiv)於二㗁烷(20 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之7-甲氧基-4,4-二甲基-2,3-二氫萘-1-酮(1.05 g，55%產率)。MS (ESI,m/z): 205 [M+H]+。
步驟2. 合成2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在環境溫度下在N2氛圍下向7-甲氧基-4,4-二甲基-2,3-二氫萘-1-酮(900.0 mg，4.41 mmol，1.0 equiv)及草酸乙酯(1.28 g，8.81 mmol，2.0 equiv)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，13.2 mL，13.2 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌0.5 h，且接著在0℃用飽和NH4Cl溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.3 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 305 [M+H]+。
步驟3. 合成8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.3 g，4.27 mmol，1.0 equiv)及羥胺鹽酸鹽(0.3 g，4.70 mmol，1.1 equiv)於EtOH (13 mL)中之溶液在80℃攪拌4 h，且接著真空濃縮，得到呈黃色油狀物之8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.4 g，粗物質)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 302 [M+H]+。
步驟4. 合成8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.4 g，4.58 mmol，1.0 equiv)及NH3 .H2O (13 mL，30%)於MeOH (13 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(500 mg，30%產率)。MS (ESI,m/z): 273 [M+H]+。
步驟5. 合成8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在0℃向8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(450.0 mg，1.65 mmol，1.0 equiv)及TEA (501 mg，4.96 mmol，3 equiv)於EtOAc(3 mL)、乙腈(3 mL)及H2O (1.5 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(1.06 g，3.31 mmol，2.0 equiv)。將所得溶液在環境溫度下攪拌2 h，且接著在0℃用NaS2O3溶液淬滅，且用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-55% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(214 mg，50.4%產率)。MS (ESI,m/z): 245 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J =2.7 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。
步驟6. 合成2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
將8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(70.0 mg，0.29 mmol，1.000 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(135.6 mg，0.57 mmol，2.000 equiv)於吡啶(2 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得物用水稀釋且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4-5，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-55%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(46.2 mg，36%產率)。MS (ESI,m/z): 445 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.47 (t,J =8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J =2.7 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.75 (d,J =8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。實例 36 2- 甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
將8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(100 mg，0.41 mmol，1 equiv)及2-甲氧基苯磺醯氯(169.2 mg，0.82 mmol，2 equiv)於吡啶(2 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4-5，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5%-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-N-(8-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(31.2 mg，18%產率)。MS (ESI,m/z): 415 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.36 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。實例 37 N-(8'- 環丙基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(200 mg，0.43 mmol，1 equiv，實例16)、環丙基硼酸(186.20 mg，2.17 mmol，5 equiv)、Pd(dppf)Cl2(63.44 mg，0.09 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(282.50 mg，0.87 mmol，2 equiv)於二㗁烷(4 mL)及H2O (1 mL)中之溶液在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈灰白色固體之N-(8'-環丙基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(40.1 mg，21%產率)。MS (ESI,m/z): 423 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.91 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 0.98-0.81 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)。實例 38 2- 甲氧基 -N-(8'- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(100 mg，0.22 mmol，1.00 equiv，實例16)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三氧硼環己烷(54.42 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2(31.72 mg，0.04 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(141.25 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(4 mL)及H2O (1 mL)中之溶液在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈灰白色固體之2-甲氧基-N-(8'-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(52.2 mg，60%產率)。MS (ESI,m/z): 397 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.94 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 2H)。實例 39 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例39係根據如實例31中所描述之程序，以實例16為起始材料且使用來自商業來源之咪唑啶-2-酮製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.9 Hz, 5H), 2.63 – 2.52 (m, 4H), 0.97 – 0.90 (m, 2H), 0.82 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 467.2 [M+H]+。實例 40 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氰基 -5- 甲基苯磺醯胺
實例40係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源(Combi-Blocks SS-6998)之2-氰基-5-甲基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.55 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.42 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 1.03 – 0.88 (m, 2H), 0.86 – 0.66 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 470 [M+H]+。實例 41 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例41係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及氮雜環丁烷為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 8H),  2.35 – 2.19 (m, 2H), 0.88 – 0.79 (m, 2H), 0.77 – 0.66 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 438.2 [M+H]+。實例 42 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 氰基 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例42係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源(Enamine, EN300 139160)之4-氰基-2-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.4, 8.2, 1.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.98 – 0.91 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 486 [M+H]+。實例 43 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例43係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之4-甲氧基吡啶-3-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 0.98 – 0.91 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 462 [M+H]+。實例 44 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例44係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源(Enamine, EN300-78550)之2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 0.98 – 0.91 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 462 [M+H]+。實例 45 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氟 -6- 甲氧基苯磺醯胺
實例45係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-氟-6-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 – 6.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.06 – 0.98 (m, 2H), 0.89 – 0.82 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 481 [M+H]+。實例 46 N-(8'- 環丙氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成6'-羥基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
將6'-溴-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(1 g，3.98 mmol，1 equiv，中間物B)、Pd(dppf)Cl2(0.22 g，0.39 mmol，0.1 equiv)及KOAc (0.78 g，7.96 mmol，2 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解於MeOH (10 mL)中且在環境溫度下向其中添加H2O2溶液(30%，10 mL)。將所得混合物攪拌16 h且接著在0℃用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6'-羥基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(600 mg，76%產率)。MS (ESI,m/z): 189 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (d,J= 3.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.77 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.11-0.92 (m, 4H)。
步驟2. 合成6'-環丙氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
將6'-羥基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(1.5 g，7.96 mmol，1 equiv)、溴環丙烷(1.93 g，15.95 mmol，2.0 equiv)及Cs2CO3(7.79 g，23.91 mmol，3.00 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物在140℃在N2氛圍下攪拌24 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6'-環丙氧基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(1.28 g，68%產率)。1HNMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd,J= 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.88-0.72 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 229 [M+H]+。
步驟3. 合成2-(6'-環丙氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在環境溫度下於N2氛圍下向6'-環丙氧基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(1.28 g，5.60 mmol，1 equiv)及草酸乙酯(1.64 g，11.21 mmol，2 equiv)於THF (20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中，16.8 mL，16.8 mmol，3 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(6'-環丙氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 329 [M+H]+。
步驟4. 合成8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(6'-環丙氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2 g，6.09 mmol，1 equiv)及羥胺鹽酸鹽(0.42 g，6.09 mmol，1 equiv)於EtOH (30 mL)中之混合物在80℃攪拌3 h。真空濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 326 [M+H]+。
步驟5. 合成8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
在環境溫度下向8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.1 g，6.45 mmol，1 equiv)於MeOH (40 mL)中之經攪拌混合物中添加氨(28%於水中，21 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌5 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0%-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(800 mg，40%產率)。MS (ESI,m/z): 297 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35 (t,J= 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J= 1.5 Hz, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 1.01-0.77 (m, 6H), 0.77-0.63 (m, 2H)。
步驟6. 合成8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下向8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(800 mg，2.70 mmol，1 equiv)及TEA (819.5 mg，8.10 mmol，3 equiv)於EtOAc (10 mL)/乙腈(10 mL)/H2O (5 mL)中之經攪拌混合物中添加(PhI(OAc)2(1739.1 mg，5.40 mmol，2 equiv)。將所得溶液攪拌1 h，且接著在0℃用NaS2O3溶液淬滅，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(310 mg，29%產率)。MS (ESI,m/z): 269 [M+H]+。
步驟7. 合成N-(8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(200 mg，0.74 mmol，1 equiv)及2-甲氧基苯磺醯氯(308.0 mg，1.49 mmol，2 equiv)於吡啶(5 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-環丙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(134.5 mg，41%產率)。MS (ESI,m/z): 439 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 1.8 Hz, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.80-0.68 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 2H)。實例 47 N-(8-( 二氟甲氧基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成7-羥基-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.6 g，6.32 mmol，1 equiv)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.77 g，6.95 mmol，1.10 equiv)、Pd(dppf)Cl2(0.92 mL，1.26 mmol，0.20 equiv)及KOAc (1.24 g，12.64 mmol，2 equiv)於二㗁烷(16 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，且接著在0℃經3 min向其中逐滴添加含H2O2(1 mL)之MeOH (16 mL)。將所得溶液在環境溫度下攪拌16 h且接著在0℃用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之7-羥基-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.9 g，＞100%產率)。MS (ESI,m/z): 191 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.32 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.28 (s, 6H)。
步驟2. 合成7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將7-羥基-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(600 mg，3.15 mmol，1 equiv)及NaOH (378.44 mg，9.46 mmol，3 equiv)於DMF (6 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌15 min，且向其中逐滴添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(721.26 mg，4.73 mmol，1.50 equiv)於DMF (4 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃攪拌2 h且接著用水稀釋且與另外2個批次(相同規模)合併。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(547 mg，35%產率，經兩個步驟) 。MS (ESI,m/z): 241 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.78-7.71 (m, 1H), 7.46 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 6H)。
步驟3. 合成2-(7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在環境溫度下在N2氛圍下向7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(540 mg，2.25 mmol，1 equiv)及草酸二乙酯(656.95 mg，4.49 mmol，2 equiv)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，6.75 mL，6.75 mmol，3 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(454 mg，53%產率)。MS (ESI,m/z): 341 [M+H]+。
步驟4. 合成8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(454 mg，1.33 mmol，1 equiv)及NH2OH.HCl (92.70 mg，1.34 mmol，1 equiv)於EtOH (10 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。將所得混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(600 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 338 [M+H]+。
步驟5. 合成8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在0℃向8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(600 mg，1.78 mmol，1 equiv)於MeOH (15 mL)中之經攪拌溶液中添加NH3 .H2O (6 mL)。使所得混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(300 mg，72%產率，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 338 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.29 (s, 6H)。
步驟6. 合成8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(300 mg，0.97 mmol，1 equiv)及TEA (393.89 mg，3.89 mmol，4 equiv)於EtOAc (2 mL)、乙腈(2 mL)及H2O (1 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌混合物中添加PhI(OAc)2(626.88 mg，1.95 mmol，2 equiv)。將所得混合物攪拌1 h且接著用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(170 mg，59%產率)。MS (ESI,m/z): 281 [M+H]+。
步驟7. 合成N-(8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(120 mg，0.43 mmol，1 equiv)及2-甲氧基苯磺醯氯(132.7 mg，0.64 mmol，1.5 equiv)於吡啶(2 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4-5，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-65%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈灰白色固體之N-(8-(二氟甲氧基)-5,5-二甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(89.4 g，46%產率)。MS (ESI,m/z): 451 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.53-7.05 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。實例 48 N-(8'-( 羥基甲基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(130 mg，0.28 mmol，1 equiv，實例16)、(三丁基錫烷基)甲醇(180.96 mg，0.56 mmol，2 equiv)及Pd(PPh3)4(65.13 mg，0.06 mmol，0.20 equiv)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(25.3 mg，21%產率)。MS (ESI,m/z): 413 [M+H]+。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.47 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H)。實例 49 N-(6'- 溴 -8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成(E)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟
將6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(50.0 g，284.09 mmol，1.00 equiv)、吡啶(24.7 g，312.50 mmol，1.10 equiv)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(28.5 g，340.91 mmol，1.20 equiv)於EtOH (0.8 L)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與另外三個批次(50.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之(E)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟(180.0 g，86%產率)。MS (ESI,m/z): 206 [M+H]+。
步驟2. 合成(E)-8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟
將(E)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟(180.0 g，878.05 mmol，1.00 equiv)、NBs (156.3 g，878.05 mmol，1.00 equiv)及Pd(OAc)2(9.9 g，43.90 mmol，0.05 equiv)於AcOH (4.5 L)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌3 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟(140.0 g，87%產率)。MS (ESI,m/z): 284, 286 [M+H]+。
步驟3. 合成8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將(E)-8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮O-甲基肟(30.0 g，106.01 mmol，1.00 equiv)及HCl (濃縮，150.0 mL)於二㗁烷(150.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空移除有機揮發物。將水性殘餘物用飽和NaHCO3溶液中和至pH 7且用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外三個批次(30.3 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(105.0 g，83%產率) 。MS (ESI,m/z): 255, 257 [M+H]+。
步驟4. 合成8-溴-6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃在N2氛圍下向溴化甲基三苯基膦鎓(methyltriphenylphosphanium bromide)(84.4 g，236.22 mmol，3.00當量)於THF (0.4 L)中之經攪拌混合物中添加t-BuOK (30.9 g，275.59 mmol，3.50 equiv)。將所得反應混合物在此溫度下攪拌1 h且向且其中添加8-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(20.0 g，78.74 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌16 h且接著用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 3，且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外兩個批次(20.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀物之8-溴-6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(59.0 g，85%產率)。MS (ESI,m/z): 253, 255 [M+H]+。
步驟5. 合成8'-溴-6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]
在0℃在N2氛圍下向8-溴-6-甲氧基-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(10.0 g，39.68 mmol，1.00 equiv)於DCE (0.4 L)中之經攪拌混合物中添加氯碘甲烷(31.5 g，178.56 mmol，4.50 equiv)。將反應混合物在此溫度下攪拌30 min且向其中添加ZnEt2(159 mL，1 M於己烷中，159 mmol，4.0 equiv)。將所得混合物再攪拌1.5 h且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅。將混合物與另外6個批次(相同規模)合併且用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之8'-溴-6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (72.3 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 267, 269 [M+H]+。
步驟6. 合成8'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在環境溫度下向8'-溴-6'-甲氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (10.0 g，37.59 mmol，1.00 equiv)於丙酮(100.0 mL)中之經攪拌混合物中添加MgSO4(5.4 g，45.11 mmol，1.20 equiv)於水(50.0 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌10 min且向其中添加KMnO4(10.7 g，67.66 mmol，1.80 equiv)。將所得混合物再攪拌16 h且接著過濾。將濾液用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外三個批次(16.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之8'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(27.9 g，87%產率)。MS (ESI,m/z): 281, 283 [M+H]+。
步驟7. 合成2-(8'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃在N2氛圍下向草酸乙酯(3.1 g，21.43 mmol，1.20 equiv)於THF (300.0 mL)中之經攪拌混合物中添加tBuOLi (2.1 g，26.79 mmol，1.50 equiv)。將反應混合物在此溫度下攪拌10 min，且向其中添加8'-溴-6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(5.0 g，17.86 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用水淬滅。將混合物與另外兩個批次(12.5 g規模)合併，且用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 3且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體之2-(8'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(45.2 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 381, 383 [M+H]+。
步驟8. 合成6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(8'-溴-6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯(5.0 g，13.16 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(1.3 g，15.79 mmol，1.20 equiv)於EtOH (50.0 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。將殘餘物與另外兩個批次(20.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體之6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(36.5 g，84%產率)。MS (ESI,m/z): 378, 380 [M+H]+。
步驟9. 合成6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(14.0 g，37.14 mmol，1.00 equiv)及NH4OH (140.0 mL)於MeOH (140.0 mL)及THF (140.0 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌1 h。將所得混合物與另外三個批次(500 mg規模)合併且真空濃縮，得到呈白色固體之6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(32.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 349, 351 [M+H]+。
步驟10. 合成6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在0℃向6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(1.0 g，2.87 mmol，1.00 equiv)於EtOAc (10.0 mL)、乙腈(10.0 mL)及水(10.0 mL)中之經攪拌混合物中添加TEA (870.7 mg，8.62 mmol，3.00 equiv)。T將所得混合物在此溫度下攪拌30 min且向其中添加PhI(OAc)2(1.4 g，4.31 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用Na2S2O3溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外6個批次(1.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(2.0 g，86%產率)。MS (ESI,m/z): 321/323 [M+H]+。
步驟11. 合成N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(300.0 mg，0.94 mmol，1.00 equiv)及2-甲氧基苯磺醯氯(366.9 mg，1.78 mmol，1.90 equiv)於吡啶(3.0 mL)中之混合物在環境溫度下在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用水稀釋且接著用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 4，且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外三個批次(500 mg規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化，得到呈白色固體之N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(1.2421 g，99.4%產率)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.23-7.03 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H)。實例 50 4-(N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-N- 環丙基 -3- 甲氧基苯甲醯胺
實例50係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源(Enamine, EN300-120766)之4-環丙烷醯胺基-2-甲氧基苯-1-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.80 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 6H)。MS (ESI,m/z): 543 [M-H]-。實例 51 N-(8'- 乙氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(90.4 mg，196 µmol)、tBuXPhos (4.16 mg，0.05 eq.，9.79 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮基)雙鈀(4.38 mg，0.05 eq.，9.79 µmol)、三級丁醇鈉(28.2 mg，1.5 eq.，294 µmol)及乙醇(45.1 mg，5 eq.，979 µmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(2.5 mL，29.3 mmol)。將反應混合物用氮氣充氣5分鐘且在80℃加熱1 h且接著真空濃縮。藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-乙氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(8.2 mg，10%產率)。MS (ESI,m/z): 427.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 – 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 – 0.84 (m, 2H), 0.84 – 0.67 (m, 2H)。實例 52 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氟 -3- 甲基苯磺醯胺
實例52係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源(Enamine, EN300-1227745)之2-氟-3-甲基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 7.67 – 7.53 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.98 – 0.91 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 463 [M+H]+。實例 53 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯磺醯胺
實例53係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-氟-3-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.97 – 0.90 (m, 2H), 0.84 – 0.76 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 479 [M+H]+。實例 54 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
實例54係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之3-甲氧基吡啶-2-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz,  1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.05 – 0.97 (m, 2H), 0.85 – 0.78 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 462 [M+H]+。實例 55 (S)-2- 甲氧基 -N-(8'-(4- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例55係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(S)-4-甲基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.7, 8.3, 2.6 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 3H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.80 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 480.2 [M+H]+。實例 56 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基哌啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例56係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之哌啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 7.6, 3.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H) 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 4H), 0.99 (q, J = 4.4, 4.0 Hz, 2H), 0.86 – 0.78 (m, 2H)。MS (ESI,m/z):  480.2 [M+H]+。實例 57 (S)-N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(50 mg，108 µmoL，實例16)、2-甲基-2-丙醇鈉(31.2 mg，3 eq.，325 µmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(3.14 mg，0.05 eq.，5.42 µmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮-鈀(1/2/2) (3.97 mg，0.04 eq.，4.34 µmol)、(S)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(1/1) (16.1 mg，1.2 eq.，130 µmol)於1,4-二㗁烷(1.08 mL，12.7 mmol)中之混合物用N2吹掃且在100℃攪拌16 h。過濾粗產物，藉由製備型HPLC (0-100% CH3CN (0.1% HCOOH)/H2O (0.1% HCOOH))純化，且經凍乾乾燥，得到呈白色固體之(S)-N-(8'-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(3.4 mg，6.3%產率)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 – 6.37 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 0.76 (s, 2H), 0.62 (s, 2H)。實例 58 3'-((2- 甲氧基苯基 ) 磺醯胺基 )-N- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-8'- 甲醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(50 mg，108 µmoL，實例16)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(5.64 mg，0.09 eq.，9.75 µmol)、雙(乙酸)鈀(1.46 mg，0.06 eq.，6.5 µmol)、氟化鉀(15.7 mg，2.5 eq.，271 µmol)、1,1-二側氧基-3-側氧基-1,2-二氫-3H,1H,1H-1λ6,2-苯并異噻唑-2-甲醛(27.5 mg，1.2 eq.，130 µmol)於二甲基甲醯胺(542 µL，7 mmol)中之混合物用N2吹掃且在封蓋小瓶中在80℃攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫且用含三乙胺(37.8 µL，2.5 eq.，271 µmol)及甲胺(6.73 mg，2 eq.，217 µmol) 2M之THF處理。在室溫下攪拌混合物2h。過濾粗混合物且在C18 (0%至100%水/ACN，含0.1%HCOOH)上純化，得到呈白色固體之3'-((2-甲氧基苯基)磺醯胺基)-N-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-甲醯胺(14.0 mg，29%產率)。MS (ESI,m/z): 440.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.70 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.84 – 0.77 (m, 2H)。實例 59 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氯苯磺醯胺
實例59係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-氯苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.06 – 7.99 (m, 1H), 7.67 – 7.57 (m, 3H), 7.55 – 7.39 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.02 – 0.87 (m, 2H), 0.83 – 0.76 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 465 [M+H]+。實例 60 (R)-2- 甲氧基 -N-(8'-(4- 甲基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例60係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(R)-4-甲基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.69 – 2.58 (m, 3H), 2.49 – 2.35 (m,  1H), 2.17 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 480.2 [M+H]+。實例 61 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 氟 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例61係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之4-氟-2-甲氧基苯磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.02 – 0.91 (m, 2H), 0.83 – 0.76 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 479 [M+H]+。實例 62 2,6- 二甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例62係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之咪唑啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.28 (m, 2H), 6.99 – 6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.6 - 3.2 (m, 4 H) 0.89 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.70 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 497.2 [M+H]+。實例 63 (R)-2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例63係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Pharmablock 21395-93-7)之(R)-5-甲基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 2.45 – 2.21 (m, 2H), 1.66 (ddt, J = 12.0, 9.5, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.82 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 480.2 [M+H]+。實例 64 2- 甲氧基 -N-(8'-(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例64係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Combi-Blocks 694-32-6)之1-甲基咪唑啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 – 6.97 (m, 2H), 3.85 – 3.74 (m, 5H), 3.43 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 0.97 – 0.86 (m, 2H), 0.81 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 481.2 [M+H]+。實例 65 2- 甲氧基 -N-(8'-(6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例65係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Enamine 1783637-53-5)之5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.58 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 1.00 – 0.93 (m, 2H), 0.84 – 0.77 (m, 2H), 0.68 (q, J = 2.0 Hz, 4H)。MS (ESI,m/z): 492.2 [M+H]+。實例 66 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 磺醯胺
實例66係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 7.5, 2.8 Hz, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.07 – 2.00 (m, 2H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.84 (p, J = 4.1 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 470 [M-H]-。實例 67 N-(8'-(1- 羥基乙基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺 實例 87 Rel-(S)-N-(8'-(1- 羥基乙基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺 實例 88 Rel-(R)-N-(8'-(1- 羥基乙基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-乙醯基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(280 mg，0.607 mmol，1.00 equiv，實例16)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(439.0 mg，1.215 mmol，2.00 equiv)及Pd(PPh3)4(70.0 mg，0.061 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物在90℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物冷卻至環境溫度且向其中添加濃HCl水溶液(1 mL)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-乙醯基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(120 mg，46%產率)。MS (ESI,m/z): 425 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
在0℃向N-(8'-乙醯基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(120.0 mg，0.283 mmol，1.0 equiv)於EtOH (6.0 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加NaBH4(32.0 mg，0.849 mmol，3.0 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(80.0 mg，66%產率)。MS (ESI,m/z): 427 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 7.79 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d,J= 4.5 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.30 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (s, 2H)。
步驟3. 合成rel-(S)-N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺及rel-(R)-N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析粗產物rac-N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(80.0 mg)。未測定絕對立體化學。
rel-(S)-N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(25.6 mg，30%產率)，呈白色固體(第1峰)。MS (ESI,m/z): 427.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H)。
rel-(R)-N-(8'-(1-羥基乙基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(17.8 mg，25%產率)，呈白色固體(第2峰)。MS (ESI,m/z): 427.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H)。實例 68 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 氯四氫 -2H- 哌喃 -4- 磺醯胺
在-78℃向溶解於THF中之8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(40 mg，137 µmol，中間物C)中添加含1.0 M LiHMDS之THF (0.4 mL，412 µmol)且攪拌10 min。隨後在78℃將4-(氯磺醯基)四氫-2H-哌喃(50.7 mg，275 µmol)於THF(1 mL)中之溶液添加至淡黃色溶液中且在室溫下攪拌反應物過夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (0-90%MeCN/水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氯四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺(12.6 mg，19%產率)。MS  (ESI,m/z): 473 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 12.6, 10.7 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.42 – 2.29 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.07 – 0.88 (m, 4H)。實例 69 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -5- 甲基苯磺醯胺
實例69係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-甲氧基-5-甲基苯磺醯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.05 – 0.97 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 2H)。MS(ESI,m/z): 475 [M+H]+。實例 70 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 氟 -5- 甲氧基吡啶 -4- 磺醯胺
在-78℃向溶解於1.0 mL THF中之8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(40 mg，137 µmol，中間物C)中添加含1.0 M LiHMDS之THF (0.4 mL，412 µmol)且攪拌10 min。隨後，在-78℃將3-氟-4-(氟磺醯基)-5-甲氧基吡啶(28.7 mg，137 µmol)於2 mL THF中之溶液添加至淡黃色溶液中且在室溫下攪拌反應物過夜。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (0-90% MeCN/水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-磺醯胺(27 mg，41%產率)。MS  (ESI,m/z): 480 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.07 – 1.00 (m, 2H), 0.96 – 0.85 (m, 2H)。實例 71 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 氯 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例71係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.9, 6.2, 1.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.14 – 1.06 (m, 2H), 0.99 – 0.92 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 495 [M+H]+。實例 72 (R)-N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(50 mg，108 µmoL，實例16)、2-甲基-2丙醇鈉(31.2 mg，3 eq.，325 µmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(3.14 mg，0.05 eq.，5.42 µmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮-鈀(1/2/2) (3.97 mg，0.04 eq.，4.34 µmol)、(R)-3-吡咯啶醇(16.1 mg，1.2 eq.，130 µmol)於1,4-二㗁烷(1.08 mL，12.7 mmol)中之混合物用N2吹掃且在100℃攪拌16 h。將粗產物用DMSO稀釋，過濾，藉由製備型HPLC (0-100% CH3CN (0.1% HCOOH)/H2O (0.1% HCOOH))純化，且經凍乾乾燥，得到呈白色固體之(R)-N-(8'-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(7.9 mg，16%產率)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 – 6.38 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25 – 3.20 (m, 3H), 2.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 0.76 (s, 2H), 0.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。實例 73 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例73係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之㗁唑啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.81 (p, J = 5.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+。實例 74 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例74係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之四氫嘧啶-2(1H)-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 – 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.12 (m, 2H), 7.07 – 6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 5.9, 2.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.93 (p, J = 5.7 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.79 (q, J = 4.4 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 481.6 [M+H]+。實例 75 (S)-2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例75係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Pharmablock 1558-60-7)之(S)-5-甲基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 2H), 4.46 – 4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.58 – 2.52 (m, 1H), 2.45 – 2.21 (m, 2H), 1.75 – 1.59 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.91 – 0.78 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 480.2 [M+H]+。實例 76 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲基苯磺醯胺
向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(40 mg，0.14 mmol，中間物C)於吡啶(0.5 mL)中之溶液中添加間(氯磺醯基)甲苯(105 mg，0.55 mmol)及DMAP (1 mg)。在30℃攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0-90% MeCN/水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-甲基苯磺醯胺(3.7 mg，6%產率)。MS (ESI,m/z): 444 [M-H]-。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.72 – 7.63 (m, 3H), 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.04 – 0.97 (m, 2H), 0.86 (dt, J = 6.9, 4.9 Hz, 2H)。實例 77 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,2- 二氟苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 磺醯胺
實例77係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-磺醯氯製備。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.06 – 0.98 (m, 2H), 0.93 – 0.85 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 511 [M+H]+ 實例 78 2- 甲氧基 -N-(8'-( 四氫呋喃 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(100.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(85.0 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2(31.7 mg，0.04 mmol，0.20 equiv)及K3PO4(92.0 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(4.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-95%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(8'-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(75 mg，71%產率)。MS (ESI,m/z): 451 [M+H]+
步驟2. 合成2-甲氧基-N-(8'-(四氫呋喃-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺
將N-(8'-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(65.0 mg，0.14 mmol，1.00 equiv)及Pd/C (濕，10%、6 mg，10% w/w)於EtOH (15.0 mL)中之混合物在環境溫度下在H2(約3 atm)氛圍下攪拌24 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-N-(8'-(四氫呋喃-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(10 mg，15%產率)。MS (ESI,m/z): 453.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br s, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.84-0.74 (m, 2H)。實例 79 N -(8'-((2S,4S)-2,4- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例79係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(2S,4S)-2,4-二甲基氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.78 (p, J = 3.4 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 3.4 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 466.2 [M+H]+。實例 80 N-(8'-((2R,4R)-2,4- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例80係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(2R,4R)-2,4-二甲基氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 1H), 7.19 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (h,J= 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.02 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.23 (d,J= 6.1 Hz, 6H), 0.84 (p,J= 3.4 Hz, 2H), 0.70 (t,J= 3.4 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 466.2 [M+H]+。實例 81 N-( 8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 磺醯胺
實例81係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 – 3.70 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.81 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H), 1.01 – 0.90 (m, 2H), 0.86 – 0.73 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 439 [M+H]+。實例 82 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲磺醯胺
實例82係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之(四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 11.6, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 2.54 (s, 2H), 2.05 (dt, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 1.83 – 1.43 (m, 2H), 1.44 – 1.10 (m, 3H), 1.15 – 0.64 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 453 [M+H]+。實例 83 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 磺醯胺
實例83係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之6-甲基吡啶-2-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.93 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.85 – 0.59 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 446 [M+H]+。實例 84 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氯 -6- 甲氧基苯磺醯胺
實例84係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-氯-6-甲氧基苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.97 – 0.90 (m, 2H), 0.84 – 0.73 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 495 [M+H]+。實例 85 (S)-N-(8'-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例85係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(S)-3-甲基吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 – 3.33 (m, 2H), 3.32 – 3.26 (m, 2H), 3.16 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 1.95 – 1.83 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.83 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 0.74 – 0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.2 [M+H]+。實例 86 N-(8- 溴 -5-(1,1- 二氟乙基 )-4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成4-(4-溴苯基)-5-側氧基己酸乙酯
將1-(4-溴苯基)丙烷-2-酮(10.0 g，46.93 mmol，1.00 equiv)、3-碘丙酸乙酯(13.9 g，61.01 mmol，1.30 equiv)及Cs2CO3(45.9 g，140.80 mmol，3.00 equiv)於DMF (100.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌3 h。過濾所得混合物。將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(4-溴苯基)-5-側氧基己酸乙酯(12.0 g，81%產率)。MS (ESI,m/z): 313, 315 [M+H]+。
步驟2. 合成4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸乙酯
將4-(4-溴苯基)-5-側氧基己酸乙酯(12.0 g，38.32 mmol，1.00 equiv)及BAST (93.3 g，421.47 mmol，11.00 equiv)於DCM (180.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌18 h。將所得反應混合物在0℃用水淬滅且接著用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸乙酯(6.0 g，46%產率)。MS (ESI,m/z): 335, 337 [M+H]+。
步驟3. 合成4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸
將4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸乙酯(6.0 g，17.90 mmol，1.00 equiv)及LiOH (1.3 g，53.70 mmol，3.00 equiv)於THF (30.0 mL)、水(30.0 mL)及MeOH (30.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且接著冷卻至0℃，用HCl水溶液(1 M)酸化至pH約2且用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸(4.5 g，82%產率)。MS (ESI,m/z): 307, 309 [M+H]+。
步驟4. 合成7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將4-(4-溴苯基)-5,5-二氟己酸(4.5 g，14.65 mmol，1.00 equiv)於伊頓試劑(30.0 mL)中之溶液在60℃攪拌8 h。將所得混合物緩慢倒入冰水中且用EtOAc萃取混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.3 g，31%產率)。MS (ESI,m/z): 289, 291 [M+H]+。
步驟5. 合成2-(7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.3 g，4.50 mmol，1.00 equiv)及草酸乙酯(1.0 g，6.74 mmol，1.50 equiv)於THF (20.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加t-BuOLi (1.1 g，13.49 mmol，3.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌4 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(900.0 mg，51%產率)。MS (ESI,m/z):389, 391 [M+H]+。
步驟6. 合成8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-溴-4-(1,1-二氟乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(900.0 mg，1.29 mmol，1.00 equiv)及羥胺(84.0 mg，1.29 mmol，1.00 equiv)於EtO(15.0 mL)中之混合物在80℃攪拌6 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(500.0 mg，61%產率)。MS (ESI,m/z): 386, 388 [M+H]+。
步驟7. 合成8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4H,5H-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑-3-甲酸乙酯(500.0 mg，1.29 mmol，1.00 equiv)及氨(0.7 mL，4.55 mmol，3.53 equiv，25%水溶液)於MeOH (5.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌5 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(400.0 mg，50%產率)。MS (ESI,m/z): 357, 359 [M+H]+。
步驟8. 合成8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在0℃向8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(400.0 mg，1.08 mmol，1.00 equiv)於EtOAc (6.0 mL)、乙腈(6.0 mL)及水(3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(385.0 mg，1.08 mmol，1.00 equiv)及K2CO3(440.0 mg，3.21 mmol，3.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌3 h。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(120.0 mg，44%產率)。MS (ESI,m/z): 329, 331 [M+H]+。
步驟9. 合成N-(8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
在0℃向8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(60.0 mg，0.18 mmol，1.00 equiv)於THF (1.50 mL)中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (1M於THF中，0.22 mL，0.22 mmol，1.2 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌30 min且接著用AcOH淬滅且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8-溴-5-(1,1-二氟乙基)-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(6.4 mg，7%產率)。MS (ESI,m/z): 499, 501 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.20 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.35 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -92.21, -92.32。實例 89 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -4-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺
在0℃向四氫-2H-哌喃-4-醇(86 mg，0.84 mmol，3.00 equiv)於DMSO (2.0 mL)中之經攪拌混合物中添加NaH (60%於礦物油中，34 mg，0.84 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著向其中添加N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(160.0 mg，0.28 mmol，1.00 equiv，中間物H)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌16 h。將混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-75%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯磺醯胺(13.6 mg，9%產率)。MS (ESI,m/z): 561, 563 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 4.78-4.62 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.91-0.75 (m, 2H)。實例 90 4-(N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. 合成-氟-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃向4-氟-3-甲氧基苯甲酸(10.0 g，58.775 mmol，1.00 equiv)、CH3NH2.HCl (4.66 g，69.02 mmol，1.17 equiv)及DIEA (22.7 g，175.63 mmol，2.99 equiv)於DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (24.6 g，64.70 mmol，1.10 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之4-氟-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(11 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 184 [M+H]+。
步驟2. 合成4-(苯甲硫基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-氟-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(11.0 g，60.050 mmol，1.00 equiv)、苯基甲硫醇(8.2 g，66.05 mmol，1.10 equiv)及K2CO3(9.96 g，72.06 mmol，1.20 equiv)於DMF (100 mL)中之混合物在120℃在N2氛圍下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至環境溫度，且接著向其中添加NaHCO3水溶液。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(苯甲基硫基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(11 g，61%產率)。MS (ESI,m/z): 288 [M+H]+。
步驟3. 合成2-甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯
在0℃向4-(苯甲基硫基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(5.0 g，17.40 mmol，1.00 equiv)於AcOH (37.5 mL)及H2O (12.5 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NCS (8.31 g，52.20 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(相同規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(10 g，91%產率)。MS (ESI,m/z): 264. 266 [M+H]+。
步驟4. 合成4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將2-甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(100.0 mg，0.38 mmol，1.80 equiv)及8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(61.3 mg，0.21 mmol，1.00 equiv，中間物C)於吡啶(1 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (甲酸系統)進一步純化，得到呈白色固體之4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(14.0 mg，5%產率)。MS (ESI,m/z): 518, 520 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 16.2, 8.1, 1.5 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 0.99 (q, J = 4.5, 4.2 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 4.8, 4.5 Hz, 2H)。實例 91 (S)-2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例91係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Pharmablock PBZ4357-1)之(S)-2-甲基氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.49 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.98 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 452.2 [M+H]+。實例 92 (R)-2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例92係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Pharmablock PBZ4358-1)之(R)-2-甲基氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.48 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.35 (dtd, J = 11.1, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 1.98 (dq, J = 10.7, 8.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 – 0.79 (m, 2H), 0.72 (t, J = 3.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 452.2 [M+H]+。實例 93 2- 甲氧基 -N-(8'-(3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例93係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(Pharmablock 1558-60-7)之2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.62 – 1.52 (m, 1H), 1.08 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 2H), 0.80 (m, 3H), 0.48 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H)。MS (ESI,m/z): 478.2 [M+H]+。實例 94 2- 甲氧基 -N-(8'-((1S,5R)-2- 側氧基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例94係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(AA Blocks 154001-70-4)之(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 – 6.98 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 – 3.70 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.03 (ddt, J = 13.3, 9.5, 4.7 Hz, 2H), 1.15 (td, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 3.9 Hz, 1H)。MS (ESI,m/z): 478.2 [M+H]+。實例 95 2- 甲氧基 -N-(8'-((1R,5S)-2- 側氧基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例95係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源(AA Blocks 169532-12-1)之(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H),  7.17 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.78 – 0.69 (m, 3H)。MS (ESI,m/z): 478.2 [M+H]+。實例 96 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-5- 乙基 -2- 甲氧基苯磺醯胺
實例96係以與實例76中所描述之製備類似之方式，使用來自商業來源之5-乙基-2-甲氧基苯磺醯氯合成。實例96係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 25.4, 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 33.7, 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.57 – 2.47 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 – 0.89 (m, 2H), 0.80 – 0.73 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 489.2 [M+H]+。實例 97 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1- 苯乙烷 -1- 磺醯胺
實例97係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之1-苯乙烷-1-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.38 – 7.23 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 3.8 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 459 [M+H]+。實例 98 2- 甲氧基 -N-(8'-(7- 側氧基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例98係以與實例31中所描述之製備類似的方式，以實例16及來自商業來源(Enamine 1465480-75-4)之6-氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮為起始材料來合成。實例98係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.12 – 1.96 (m, 4H), 1.93 – 1.82 (m, 2H), 0.97 – 0.92 (m, 2H), 0.81 – 0.77 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 506.2 [M+H]+。實例 99 N-(8'-(1,4- 二㗁烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將2-(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(140.0 mg，0.66 mmol，1.00 equiv)、N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(304.6 mg，0.66 mmol，1.00 equiv，實例16)、Pd(dppf)Cl2(96.7 mg，0.13 mmol，0.20 equiv)及K3PO4(280.3 mg，1.32 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(4.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮，藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈棕色固體之N-(8'-(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(145 mg，41%產率)。MS (ESI,m/z): 467 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-(1,4-二㗁烷-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(145.0 mg，0.31 mmol，1.00 equiv)及Pd/C (濕，10%，14.5 mg，10% w/w)於EtOAc (10.0 mL)中之混合物在環境溫度下在H2(約3 atm)氛圍下攪拌24 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-60%乙腈/水(含有0.05%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(1,4-二㗁烷-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(1.6 mg，1%產率)。MS (ESI,m/z): 469 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.71 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.18 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.92-3.65 (m, 7H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.83-0.74 (m, 2H)。實例 100 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯磺醯胺
在0℃向氧雜環丁烷-3-醇(38.0 mg，0.51 mmol，3.00 equiv)於DMSO (2.0 mL)中之經攪拌混合物中添加NaH (60%於礦物油中，20.8 mg，0.51 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著經1 min向其中逐滴添加N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(100.0 mg，0.17 mmol，1.00 equiv，中間物H)於DMSO (1.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h。將所得混合物用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-75%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯磺醯胺(9.9 mg，11%產率)。MS (ESI,m/z): 533, 534 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.45-5.31 (m, 1H), 5.01-4.86 (m, 2H), 4.61-4.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H)。實例 101 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -4-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺
在0℃向四氫呋喃-3-醇(68.6 mg，0.78 mmol，3.00 equiv)於DMSO (2.0 mL)中之經攪拌混合物中添加NaH (60%於礦物油中，31.0 mg，0.78 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h，且接著向其中添加N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(150.0 mg，0.26 mmol，1.00 equiv)於DMSO (1.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌16 h。將混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(相同規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-64%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯磺醯胺(80.7 mg，28%產率)。MS (ESI,m/z): 547, 549 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 3.96-3.66 (m, 7H), 2.63 (s, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H)。實例 102 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -4- 𠰌 啉基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-氟-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(100.0 mg，0.17 mmol，1.00 equiv，中間物H)及K2CO3(71.0 mg，0.51 mmol，3.00 equiv)於DMSO (2.0 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h，且接著向其中添加Cs2CO3(166.0 mg，0.51 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在100℃攪拌16 h且接著藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))直接純化，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-𠰌啉基苯磺醯胺(22.7 mg，24%產率)。MS (ESI,m/z): 546, 548 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.28 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H)。實例 103 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. 合成3-(苯甲硫基)-2,4-二甲氧基吡啶
將3-溴-2,4-二甲氧基吡啶(2.0 g，9.17 mmol，1.00 equiv)、苯基甲硫醇(1.4 g，11.01 mmol，1.20 equiv)、BrettPhos (0.5 g，0.92 mmol，0.10 equiv)、BrettPhos Pd G3(0.8 g，0.92 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(8.9 g，27.52 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(20.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌6 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之3-(苯甲硫基)-2,4-二甲氧基吡啶(1.8 g，75%產率)。MS (ESI,m/z): 262 [M+H]+。
步驟2. 合成2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯
在5℃向3-(苯甲基硫基)-2,4-二甲氧基吡啶(1.0 g，3.83 mmol，1.00 equiv)於AcOH (10.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NCS (2.0 g，15.30 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯(390.2 mg，42%產率)。MS (ESI,m/z): 238, 240 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯(183.7 mg，0.77 mmol，1.50 equiv)及8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.52 mmol，1.00 equiv)於吡啶(3.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物且將殘餘物再溶解於DCM中。將有機溶液混合物用HCl水溶液(1 M)洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-85% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，且藉由製備型HPLC (甲酸系統)進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(63.7 mg，25%產率)。MS (ESI,m/z): 492, 494 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.23 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.07–0.92 (m, 2H), 0.88 – 0.79 (m, 2H)。實例 104 N-(8'-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例104係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之3-氟氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.00 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 5.40 (tt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (dddd, J = 20.5, 9.3, 5.8, 1.3 Hz, 2H), 3.91 (ddd, J = 9.4, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 3.88 – 3.78 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 0.92 – 0.83 (m, 2H), 0.77 – 0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 456.2 [M+H]+。實例 105 N-(8'-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例105係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之3,3-二氟氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 0.93 – 0.83 (m, 2H), 0.79 – 0.69 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 474.2 [M+H]+。實例 106 (R)-N-(8'-(3- 羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例106係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(R)-3-甲基吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 – 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 – 3.25 (m, 2H), 3.25 – 3.16 (m, 2H), 3.08 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 1.90 – 1.74 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.80 – 0.73 (m, 2H), 0.73 – 0.59 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.2 [M + H]+。實例 107 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1- 環戊基甲磺醯胺
實例107係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之環戊基甲磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.35 (ddq, J = 16.1, 8.9, 7.2 Hz, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 3H), 1.66 – 1.45 (m, 4H), 1.33 – 1.16 (m, 2H), 0.93 (td, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 0.89 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 437 [M+H]+。實例 108 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1- 甲基環丙烷 -1- 磺醯胺
實例108係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之1-甲基環丙烷-1-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.06 – 0.99 (m, 2H), 0.98 – 0.82 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 409 [M+H]+。實例 109 N-(8'-((2R,4R)-4- 羥基 -2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例109係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(3R,5R)-5-甲基吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 0H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 – 4.38 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 2H), 0.70 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.2 [M+H]+。實例 110 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例110係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.52 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (h, J = 5.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.71 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 454.2 [M+H]+。實例 111 N-(8'-(3- 羥基 -3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例111係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之3-甲基氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (br s, 1H), 7.76 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.18 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.39 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 3.56 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.86-0.64 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+。實例 112 (S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例112係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Firster Biopharm, CF-30178)之(S)-1,2-二甲基哌𠯤製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.58 – 5.53 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31 – 4.10 (m, 1H), 3.94 – 3.63 (m, 10H), 3.27 – 2.71 (m, 4H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.47 – 2.23 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 – 1.98 (m, 2H), 1.13 – 0.97 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 3H), 0.71 – 0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 608.0 [M+H]+。實例 113 2,6- 二甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例113係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.59 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.13 – 1.97(m, 2H), 1.0 – 0.91 (m, 2H), 0.80 – 0.70 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 496.3 [M+H]+。實例 114 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
將8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.36 mmol，1.00 equiv，中間物I)及2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(111.9 mg，0.54 mmol，1.50 equiv)於吡啶(1.5 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-25%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (5-20%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(50.0 mg，31%產率)。MS (ESI,m/z): 450 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.00 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.05-0.80 (m, 4H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.36。實例 115 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
在N2氛圍下向3-甲氧基吡啶-2-磺醯氯(560.8 mg，2.71 mmol，1.50 equiv)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(501 mg，1.80 mmol，1 equiv，中間物I)及吡啶(5 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h且接著真空濃縮。用水稀釋混合物。將混合物水溶液用HCl水溶液(1 M)酸化至pH 5，且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-85%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，且接著藉由製備型HPLC (5%-64%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-[8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-3-甲氧基吡啶-2-磺醯胺(352.2 mg，43%產率)。MS (ESI,m/z): 450 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.55-7.01 (m, 4H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.04-0.75 (m, 4H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.35。實例 116 3- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺
實例116係根據如實例31中所描述之程序，以實例54及來自商業來源之㗁唑啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 – 8.11 (m, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.01 – 0.89 (m, 2H), 0.81 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 469.5 [M-H]+。實例 117 N-(8'-(1,1- 二氧代 -1,2- 硫氮雜環丁烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例117係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源(Enamine, EN300-41338)之1,2-硫氮雜環丁烷1,1-二氧化物為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 – 6.64 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.6 Hz, 8H), 2.73 (s, 2H), 0.98 (s, 2H), 0.90 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 518.2 [M-H]+。實例 118 (S)-N-(8'-(2-( 羥基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例118係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(S)-氮雜環丁烷-2-基甲醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 – 6.66 (m, 2H), 6.55 – 6.35 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.23 – 2.09 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 0.76 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 466.2 [M-H]+。實例 119 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 磺醯胺
實例119係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,3-二氫苯并呋喃-7-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.04 – 0.96 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 471 (M-H)+。實例 120 (R) -N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例120係根據如實例31中所描述之程序，以實例44為起始材料且使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 8.45 – 8.39 (m, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 – 6.45 (m, 1H), 4.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 – 4.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 3.32 – 3.21 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.93 – 1.82 (m, 1H), 0.89 – 0.82 (m, 2H), 0.82 – 0.69 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M+H]+。實例 121 (S)-N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例121係根據如實例31中所描述之程序，以實例44及來自商業來源之(R)-吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (dd,J= 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd,J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (dd,J= 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 0.95-0.79 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M + H]+。實例 122 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例122係根據如實例31中所描述之程序，以實例44及氮雜環丁烷為起始材料來製備。實例122係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 – 8.33 (m, 1H), 8.08 – 7.99 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 – 6.94 (m, 1H), 6.83 – 6.73 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 0.98 – 0.80 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M+H]+。實例 123 (R)-2- 氟 -N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基苯磺醯胺
實例123係根據如實例31中所描述之程序，以實例45及來自商業來源之(R)-吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (br s, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.33 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.33 – 3.20 (m, 1H), 3.09 – 3.01 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 0.91 – 0.64 (m, 4H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -108.98.  MS (ESI,m/z): 486.3 [M+H]+。實例 124 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. 合成3-(苯甲硫基)-4-甲氧基吡啶
將3-溴-4-甲氧基吡啶(1.0 g，5.3 mmol，1.0 equiv)、苯基甲硫醇(1.65 g，13.3 mmol，2.50 equiv)、BrettPhos Pd G3(0.48 g，0.53 mmol，0.10 equiv)、BrettPhos (0.29 g，0.53 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(5.2 g，15.9 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(15.0 mL)中之混合物在100℃攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物。將有機溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌三次，經Na2SO4乾燥，且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-25%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(苯甲硫基)-4-甲氧基吡啶(0.3 g，24%產率)。MS (ESI,m/z): 232 [M+H]+。
步驟2. 合成4-甲氧基吡啶-3-磺醯氯在0℃向3-(苯甲硫基)-4-甲氧基吡啶(1.0 g，4.3 mmol，1.00 equiv)於AcOH (8.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NCS (2.31 g，17.3 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌2 h且接著倒入冰水中。用EtOAc萃取混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(403 mg，45%產率)。MS (ESI,m/z): 208, 210 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將4-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(191.0 mg，0.92 mmol，2.00 equiv)於DCM (1.0 mL)中及8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(128.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv，中間物I)於吡啶(1.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌16 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-50%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (30-40%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(65.5 mg，31%產率)。MS (ESI,m/z): 450 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34– 7.27 (m, 2H), 7.26 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H),3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.04 – 0.80 (m, 4H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.32。實例 125 2- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
實例125係根據如實例31中所描述之程序，以實例44及來自商業來源之㗁唑啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 – 8.17 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.00 – 0.95 (m, 2H), 0.89 – 0.84 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M+H]+。實例 126 N-(8'-(1,1- 二氧代異噻唑啶 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例126係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之異噻唑啶1,1-二氧化物為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 (q, J = 10.9, 9.7 Hz, 2H), 7.08 – 6.85 (m, 2H), 6.83 – 6.67 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.50 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.39 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 532.2 [M + H]+。實例 127 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -2- 磺醯胺
實例127係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之雙環[2.2.2]辛烷-2-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (dt, J = 34.2, 16.9 Hz, 8H), 1.04 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.97 – 0.71 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 463.2 [M + H]+。實例 128 (R)-N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
實例128係根據如實例31中所描述之程序，以實例54及來自商業來源之(R)-吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 2H), 3.26 – 3.12 (m, 1H), 3.00 – 2.93 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.03 – 1.89 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 1.07 – 0.52 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M + H]+。實例 129 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 四氫呋喃 -3- 磺醯胺
實例129係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之四氫呋喃-3-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (dt, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.87 – 3.80 (m, 1H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.85 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 426 [M+H]+。實例 130 N-(8'- 溴 -9'- 氟 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成(E)-4-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯酸
在0℃在N2氛圍下向3-溴-2-氟苯甲醛(20.0 g，98.52 mmol，1.00 equiv)及3-(溴三苯基-l5-磷烷基)丙酸(40.9 g，98.52 mmol，1.00 equiv)於THF (100.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaH (60%於礦物油中，7.6 g，190.01 mmol，1.90 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌4 h。將所得混合物用NH4Cl飽和溶液淬滅，且接著用NaHCO3溶液(1 M)鹼化至pH約10且用石油醚/DCM(3/1)洗滌三次。將水層用HCl酸化(濃縮)至pH約3，且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外三個批次(20.0 g×3)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之(E)-4-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯酸(50.0 g，49%產率)。MS (ESI,m/z): 257, 259 [M – H]-。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (q,J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 6.44-6.34 (m, 1H), 3.35 (d,J= 7.2 Hz, 2H)。
步驟2. 合成4-(3-溴-2-氟苯基)丁酸
將(E)-4-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯酸(37.0 g，142.30 mmol，1.00 equiv)及Rh/Al2O3(3.7 g，5% Rh/氧化鋁，10% w/w)於MeOH (370.0 mL)中之混合物在環境溫度下在H2氛圍下攪拌6 h，且接著過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色固體之4-(3-溴-2-氟苯基)丁酸(37.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 259, 261 [M – H]-。
步驟3. 合成6-溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在0℃向4-(3-溴-2-氟苯基)丁酸(37.0 g，141.71 mmol，1.00 equiv)及DMF (催化量，0.5 mL，6.46 mmol，0.05 equiv)於DCM (370.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(94.5 mL，283.50 mmol，2.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h，且接著真空濃縮。使殘餘物溶解於DCM (370.0 mL)中。將溶液冷卻至0℃且向其中分數份添加AlCl3(18.9 g，141.75 mmol，1.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h，且接著用NaOH溶液(1 M)淬滅。用DCM萃取所得混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(20.0 g，58%，經兩個步驟)。MS (ESI,m/z): 243, 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 2.95 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H)。
步驟4. 合成6-溴-5-氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘
在0℃在N2氛圍下向t-BuOK (20.0 g，90.90 mmol，1.10 equiv) 於THF (200.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加MePPh3I (36.6 g，90.54 mmol，1.10 equiv) 。將所得混合物在此溫度下再攪拌30 min且接著向其中添加6-溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(20.0 g，82.28 mmol，1.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌30 min，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-溴-5-氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘(15.8 g，80%產率)。MS (ESI,m/z): 241, 243 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52-7.42 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H)。
步驟5. 合成6'-溴-5'-氟-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]
在0℃經1 h向ZnEt2(1.0 M於己烷中，207.4 mL，207.38 mmol，5.00 equiv)於DCM (100.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (69.1 mL，207.38 mmol，5.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌30 min且接著向其中添加CH2I2(16.7 mL，207.38 mmol，5.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且向其中添加6-溴-5-氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-萘(10.0 g，41.48 mmol，1.00 equiv)。將反應混合物再攪拌16 h且接著用水淬滅且用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6'-溴-5'-氟-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (10.5 g，100%產率)。MS (ESI,m/z): 255, 257 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.33 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.78 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.87- 0.81 (m, 2H)。
步驟6. 合成6'-溴-5'-氟-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃向6'-溴-5'-氟-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘] (10.5 g，41.16 mmol，1.00 equiv)於丙酮(50.0 mL)及水(50.0 mL)中之經攪拌溶液中添加MgSO4(12.4 g，103.02 mmol，2.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌10 min且接著向其中分數份添加KMnO4(32.5 g，205.66 mmol，5.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌24 h。將所得混合物用飽和Na2SO3溶液淬滅且用DCM稀釋且過濾。將濾液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之6'-溴-5'-氟-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(6.0 g，54%產率)。MS (ESI,m/z): 269, 271 [M+H]+。
步驟7. 合成2-(6'-溴-5'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基-乙酸乙酯
在0℃經20 min向6'-溴-5'-氟-2',3'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-酮(6.0 g，22.30 mmol，1.00 equiv)及草酸乙酯(4.6 mL，33.87 mmol，1.50 equiv)於THF (60.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS溶液(1.0 M於THF中，33.4 mL，33.40 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌0.5 h且接著用HCl水溶液(1 M)淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(6'-溴-5'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基-乙酸乙酯(3.0 g，36%產率)。MS (ESI,m/z): 369, 371 [M+H]+。
步驟8. 合成8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-(6'-溴-5'-氟-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基-乙酸乙酯(3.0 g，8.13 mmol，1.00 equiv)及NH2OH.HCl (847.0 mg，12.19 mmol，1.50 equiv)於EtOH (30.0 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.0 g，67%產率)。MS (ESI,m/z): 366, 368 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.71 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.34 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H)。
步驟9. 合成8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯(2.0 g，5.50 mmol，1.00 equiv)及NH3於MeOH中之溶液(7.0 M於MeOH中，20.0 mL)在環境溫度下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]-㗁唑]-3'-甲醯胺(1.0 g，54%產率)。MS (ESI,m/z): 337, 339 [M+H]+。
步驟10. 合成8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺
在環境溫度下向8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑] -3'-甲醯胺(1.0 g，2.97 mmol，1.00 equiv)及K2CO3(1.2 g，8.68 mmol，3.00 equiv)於EtOAc (4.0 mL)、乙腈(4.0 mL)及水(2.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(1.9 g，5.90 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在50℃攪拌2 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(400.0 mg，44%產率)。MS (ESI,m/z): 309, 311 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.60 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)。
步驟11. 合成N-(8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
在0℃在N2氛圍下向8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(360.0 mg，1.17 mmol，1.00 equiv)及2-甲氧基苯-磺醯氯(481.0 mg，2.33 mmol，2.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS溶液(1.0 M於THF中，3.5 mL，3.50 mmol，3.01 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌0.5 h，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (NH4HCO3系統)進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-溴-9'-氟-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(45.4 mg，8%產率)。MS (ESI,m/z): 479, 481 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 7.79 (dd,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 -7.59 (m, 2H), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.91 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.95-0.84 (m, 2H)。實例 131 (S)-2- 氟 -N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基苯磺醯胺
實例131係根據如實例31中所描述之程序，以實例45及來自商業來源之(S)-吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br s, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 – 3.35 (m, 1H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.10 – 3.01 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.94 – 1.81 (m, 1H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.80 – 0.65 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.01。MS (ESI,m/z): 486.3 [M+H]+。實例 132 2- 氟 -6- 甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例132係根據如實例31中所描述之程序，以實例45及來自商業來源之咪唑啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 3H), 6.98 – 6.89 (m, 1H), 3.91 – 3.77 (m, 5H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 0.99 – 0.89 (m, 2H), 0.85 – 0.74 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.01。MS (ESI,m/z): 485.1 [M+H]+。實例 133 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
實例133係根據如實例31中所描述之程序，以實例54及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 1H), 4.11 – 4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 0.90 – 0.62 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 455.1 [M + H]+。實例 134 N-(8'-(3-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例134係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之3-(二氟甲基)氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.9, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.18 – 3.01 (m, 1H), 2.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.86 – 0.70 (m, 2H), 0.70 – 0.55 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 488.2 [M+H]+。實例 135 2- 甲氧基 -N-(8'-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例135係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之3-甲氧基氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 – 6.41 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 0.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+。實例 136 N -(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 環丙烷磺醯胺
實例136係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之環丙烷磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 0.96 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 395 [M + H]+。實例 137 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 戊烷 -3- 磺醯胺
實例137係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之戊烷-3-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.23 – 3.15 (m, 1H), 2.77 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.96 (ddq, J = 47.5, 14.5, 7.1 Hz, 4H), 1.10 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.4 Hz, 6H), 1.05 – 0.92 (m, 4H)。MS (ESI,m/z):  425.2 [M + H]+。實例 138 (S)-N-(8'-(3- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例138係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源(Combi-blocks 77510-50-0)之(S)-3-羥基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.06 – 1.73 (m, 2H), 0.94 (s, 2H), 0.74 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 512.2 [M+H]+。實例 139 (R)-N-(8'-(3- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例139係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源(Combi-Blocks 34368-52-0)之(R)-3-羥基吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.74 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 512.2 [M+H]+。實例 140 (S)-N-(8'-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
實例140係根據如實例31中所描述之程序，以實例54及來自商業來源之(S)-吡咯啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 6.81 – 6.77 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.57 – 3.48 (m, 2H), 3.39 – 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.26 – 2.17 (m, 1H), 2.12 – 2.03 (m, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.96 – 0.78 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 469.2 [M+H]+。實例 141 N-(8'-(3-( 羥基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(50 mg，108 µmoL，實例16)、(氮雜環丁烷-3-基)甲醇鹽酸鹽(14.7 mg，1.1 eq.，119 µmol)、三級丁醇鈉(31.2 mg，3 eq.，325 µmol)及DavePhos Pd G3，CAS 1445085-87-9，即甲磺酸根基[2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)-1,1'-聯苯](2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (4.14 mg，0.05 eq.，5.42 µmol)於1,4-二㗁烷(1.5 mL，17.6 mmol)中之混合物用N2吹掃5分鐘，接著在80℃加熱2 hr。真空濃縮，藉由製備型HPLC (0-80% CH3CN (0.1% TFA)/H2O (0.1% TFA))純化殘餘物，且經凍乾乾燥，得到呈灰白色固體之N-(8'-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(4.1 mg，8%產率)。MS (ESI,m/z): 468.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 – 6.37 (m, 1H), 6.37 – 6.20 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 3.54 – 3.40 (m, 4H), 2.69 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 0.86 – 0.68 (m, 2H), 0.68 – 0.47 (m, 2H)。實例 142 N-(8'-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例142係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 – 6.40 (m, 1H), 6.40 – 6.24 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 3.75 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.51 (s, 2H),0.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。NMRMS (ESI,m/z): 480.2 [M+H]+。實例 143 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 甲磺醯胺
實例143係根據如實例70中所描述之程序，使用甲磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.02 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z):  370 [M + H]+。實例 144 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 環己烷磺醯胺
實例144係以與實例70中所描述之製備類似之方式，使用來自商業來源之環己烷磺醯氯合成。實例144係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 – 1.25 (m, 2H), 1.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.98 – 0.80 (m, 4H)。MS (ESI,m/z):  435 [M -H]+。實例 145 (R)-N-(8'-(3- 羥基哌啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例145係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(R)-哌啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.53 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 – 3.40 (m, 3H), 2.74 – 2.59 (m, 1H), 2.58 – 2.51 (m, 3H), 1.93 – 1.80 (m, 1H), 1.79 – 1.67 (m, 1H), 1.58 – 1.41 (m, 1H), 1.34 – 1.16 (m, 1H), 0.93 – 0.83 (m, 2H), 0.83 – 0.68 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.2 [M+H]+。實例 146 (S)-N-(8'-(3- 羥基哌啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例146係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之(S)-哌啶-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 2H), 4.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 – 3.40 (m, 3H), 2.73 – 2.56 (m, 1H), 2.57 – 2.52 (m, 3H), 1.93 – 1.81 (m, 1H), 1.78 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.41 (m, 1H), 1.36 – 1.17 (m, 1H), 0.92 – 0.86 (m, 2H), 0.78 – 0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.2 [M+H]+。實例 147 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例147係根據如實例31中所描述之程序，以實例44及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 3.71-3.64 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 455 [M+H]+。實例 148 2- 氟 -N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基苯磺醯胺
實例148係根據如實例31中所描述之程序，以實例54及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (br s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 472 [M+H]+。實例 149 Rel-(1S)-N-{8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d][1,2] 㗁唑 ]-3'- 基 }-1- 苯基乙磺醯胺 實例 150 Rel-(1R)-N-{8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d][1,2] 㗁唑 ]-3'- 基 }-1- 苯基乙磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析產物N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺(20.0 mg，0.04 mmol，1.00 equiv，實例 97)。未測定絕對立體化學。(管柱：CHIRALPAK IH‐3；移動相A：Hex(0.1%FA): IPA=70: 30；流動速率：1.0 mL/min；梯度：等度；注入體積：3 μL)。
Rel-(1S)-N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-1-苯基乙磺醯胺(7.1 mg，35%產率) ，呈白色固體(第1峰)。MS (ESI,m/z): 459, 461 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)。
Rel-(1R)-N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-1-苯基乙磺醯胺(6.4 mg，32%產率)，呈白色固體(第2峰)。MS (ESI,m/z): 459, 461 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.05 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 1.71 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)。實例 151 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1- 環丙基甲磺醯胺
實例151係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之環丙基甲磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.04 – 0.93 (m, 3H), 0.87 – 0.73 (m, 2H), 0.56 – 0.47 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 6.4, 4.5 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z):   409 [M +H]+。實例 152 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4- 氰基四氫 -2H- 哌喃 -4- 磺醯胺
實例152係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之4-氰基四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 2H), 3.37 – 3.26 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.31 – 2.10 (m, 4H), 0.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.90 – 0.83 (m, 2H)。MS (ESI,m/z):   464.0 [M +H]+。實例 153 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二氟苯磺醯胺
實例153係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,6-二氟苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.00 – 0.89 (m, 2H), 0.89 – 0.78 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 468.0 [M+H]+。實例 154 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二氯苯磺醯胺
實例154係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2,6-二氯苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.23 – 1.04 (m, 2H), 1.04 – 0.81 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 501.0 [M+H]+。實例 155 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺
實例155係以與實例70中所描述之製備類似之方式，使用來自商業來源之丙烷-2-磺醯氯合成。實例155係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12 – 0.96 (m, 2H), 0.96 – 0.82 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 397.0 [M +H]+。實例 156 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 環戊烷磺醯胺
實例156係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之環戊烷磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.70 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.87 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 1.70 – 1.39 (m, 4H), 1.08 – 0.91 (m, 2H), 0.91 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 423.0 [M +H]+。實例 157 N-(8'-( 羥基甲基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. 合成8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(1.00 g，3.13 mmol，1.00 equiv，中間物C 步驟3)、(三丁基錫烷基)甲醇(1.11 g，3.45 mmol，1.10 equiv)及XPhos Pd G2 (246.0 mg，0.31 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(450 mg，50%產率)。MS (ESI,m/z): 271 [M+H]+。
步驟2. 合成(3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-基)甲醇
在0℃向8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺(400.0 mg，1.48 mmol，1.00 equiv)及TEA (449.0 mg，4.44 mmol，3.00 equiv)於EtOAc (4 mL)、乙腈(4 mL)及H2O (2 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌混合物中分數份添加PhI(OAc)2(953.0 mg，2.96 mmol，2.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h，且接著用Na2S2O3溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-基)甲醇(170 mg，35%產率)。MS (ESI,m/z): 243 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將3'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-8'-基甲醇(300.0 mg，1.24 mmol，1.00 equiv)及2-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(309.0 mg，1.49 mmol，1.20 equiv)於吡啶(6.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-50%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (25-40%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(58.6 mg，34%產率)。MS (ESI,m/z): 414 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 0.96-0.81 (m, 4H)。實例 158 2- 氟 -N-(8'-( 羥基甲基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
在0℃向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基苯磺醯胺(200.0 mg，0.42 mmol，1.00 equiv，實例45)、2-(三甲基矽基)乙-1-醇(198.0 mg，1.68 mmol，4.00 equiv)及PPh3(441.8 mg，1.68 mmol，4.00 equiv)於THF (3.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加DIAD (339.4 mg，1.68 mmol，4.00 equiv)於THF (1.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(192.0 mg，79%產率)。MS (ESI,m/z): 579 [M+H]+。
步驟2. 合成2-氟-N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(130.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)、(三丁基錫烷基)甲醇(141.7 mg，0.44 mmol，2.00 equiv)及Pd(AMPhos)2Cl2(28.3 mg，0.04 mmol，0.2 equiv)於二㗁烷(2.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-60%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-氟-N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(74.0 mg，62%產率)。MS (ESI,m/z): 531 [M+H]+。
步驟3. 合成2-氟-N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基苯磺醯胺
將2-氟-N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(80.0 mg，0.15 mmol，1.00 equiv)及Cs2CO3(147.0 mg，0.45 mmol，3.00 equiv)於DMSO (1.0 mL)中之混合物在100℃攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-60%乙腈/水(含有0.05%甲酸))直接純化所得混合物，得到呈白色固體之2-氟-N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基苯磺醯胺(23.1 mg，36%產率)。MS (ESI,m/z): 431 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 7.68-7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 6.99-6.89 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -108.97。實例 159 4-(N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
將8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.54 mmol，1.00 equiv，中間物I)及2-甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(256.0 mg，0.97 mmol，1.80 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解於少量DCM中。用HCl水溶液(1 M)將有機溶液酸化至pH約3。用EtOAc萃取混合物三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-55%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (35-50%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(45.7 mg，16%產率)。MS (ESI,m/z): 506 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 – 8.59 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 – 7.44 (m, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 1H), 7.23 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.08 – 0.93 (m, 2H), 0.93 – 0.79 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.26。實例 160 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. 合成3-(苯甲硫基)-2,4-二甲氧基吡啶
將3-溴-2,4-二甲氧基吡啶(2.0 g，9.17 mmol，1.00 equiv)、苯基甲硫醇(1.4 g，11.00 mmol，1.20 equiv)、Cs2CO3(8.9 g，27.51 mmol，3.00 equiv)、BrettPhos (0.5 g，0.91 mmol，0.10 equiv)及BrettPhos Pd G3 (0.8 g，0.91 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(30.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌3 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之3-(苯甲硫基)-2,4-二甲氧基吡啶(1.8 g，75%產率)。MS (ESI,m/z): 262 [M+H]+。
步驟2. 合成2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯
在0℃向3-(苯甲硫基)-2,4-二甲氧基吡啶(390.0 mg，1.49 mmol，1.00 equiv)於AcOH (4.8 mL)及水(1.6 mL) 中之經攪拌混合物中添加NCS (797.1 mg，5.97 mmol，4.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌2 h。將所得溶液用飽和NaHCO3溶液鹼化至pH約8且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(相同規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體之2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯(504.0 mg，71%產率)。MS (ESI,m/z): 238 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯氯(180.0 mg，0.76 mmol，2.10 equiv)及8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.36 mmol，1.00 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物且藉由製備型HPLC (38-58%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(52.5 mg，22%產率)。MS (ESI,m/z): 480 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0, 1H), 7.54-6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H), 0.93-0.75 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.35。實例 161 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 氟苯磺醯胺
實例161係根據如實例70中所描述之程序，使用來自商業來源之2-氟苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (tdd, J = 7.4, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.30 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.05 – 0.88 (m, 2H), 0.88 – 0.69 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 449.0 [M +H]+。實例 162 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 磺醯胺
實例162係以與實例70中所描述之製備類似之方式，使用來自商業來源之雙環[1.1.1]戊烷-1-磺醯氯合成。實例162係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 0.94 – 0.87 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 421.0 [M +H]+。實例 163 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
實例163係根據如實例31中所描述之程序，以實例103及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 – 6.83 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 – 6.36 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 – 3.43 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.91 – 0.77 (m, 2H), 0.75 – 0.65 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 485.2 [M+H]+。實例 164 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 磺醯胺
步驟1. 合成2-(苯甲硫基)-3-甲氧基吡𠯤
在40℃向NaOEt (4.5 g，66.13 mmol，1.99 equiv)於EtOH (40 mL)中之經攪拌溶液中添加2-氯-3-甲氧基吡𠯤(4.8 g，33.20 mmol，1.00 equiv)及苯基甲硫醇(4.9 g，39.45 mmol，1.19 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(苯甲硫基)-3-甲氧基吡𠯤(6.0 g，78%產率)。MS (ESI,m/z): 233 [M+H]+。
步驟2. 合成3-甲氧基吡𠯤-2-磺醯氟
在0℃向2-(苯甲硫基)-3-甲氧基吡𠯤(100.0 mg，0.43 mmol，1.00 equiv)於AcOH (0.1 mL)及H2O (0.2 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(254.0 mg，1.29 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌3 h且向其中添加KF (50.0 mg，0.86 mmol，2.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌8 h。用EtOAc稀釋混合物。將有機混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外9個批次(相同規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體之3-甲氧基吡𠯤-2-磺醯氟(450.0 mg，54%產率)。MS (ESI,m/z): 193 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-甲氧基吡𠯤-2-磺醯胺
在0℃向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(193.0 mg，0.69 mmol，1.00 equiv)於THF (2.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，4.2 mL，4.2 mmol，6.09 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌15 min且向其中逐滴添加3-甲氧基吡𠯤-2-磺醯氟(200.0 mg，1.04 mmol，1.51 equiv)於THF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物再攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化殘餘物且藉非對掌性SFC進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-甲氧基吡𠯤-2-磺醯胺(8.7 mg，2%產率)。MS (ESI,m/z): 451 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.30 (br s, 0H), 7.53-6.99 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H), 1.03-0.77 (m, 4H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.21。實例 165 Rel-2- 甲氧基 -N-(8'-((1R,5R)-3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺 實例 166 Rel-2- 甲氧基 -N-(8'-((1S,5S)-3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析產物2,6-二甲氧基-N-(5-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(42.0 mg，0.087 mmol，1.00 equiv，實例 93)。未測定絕對立體化學。
rel-2-甲氧基-N-(8'-((1R,5R)-3-側氧基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(12.3 mg，29%產率)，呈白色固體(第1峰)。MS (ESI,m/z): 478 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (br s, 3H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 1H), 7.13 – 7.02 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 1.13 – 1.01 (m, 1H), 1.01 – 0.91 (m, 2H), 0.86 – 0.73 (m, 2H), 0.52 – 0.42 (m, 1H)。
rel-2-甲氧基-N-(8'-((1S,5S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(13.6 mg，32%產率)，呈白色固體(第2峰)。MS (ESI,m/z): 478 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 1H), 7.14 – 7.01 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 – 3.50 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 1.66 – 1.51 (m, 1H), 1.14 – 1.01 (m, 1H), 1.01 – 0.91 (m, 2H), 0.87 – 0.75 (m, 2H), 0.51 – 0.42 (m, 1H)。實例 167 2- 甲氧基 -N-(8'-(3-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例167係以與實例31中所描述之製備類似的方式，以實例16及來自商業來源之3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷為起始材料來合成。實例167係使用逆相層析(MeCN/H2O，酸性改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.7, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 0.92 – 0.85 (m, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 516.2 [M+H]+。實例 168 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯
在-15℃向2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯胺(1.5 g，7.46 mmol，1.00 equiv)於HCl (濃縮，9.0 mL)及AcOH (7.5 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加NaNO2(566.2 mg，8.21 mmol，1.10 equiv)於水(5.0 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌反應混合物30 min，得到溶液A。
在0℃在攪拌下經10 min向水(5.0 mL)中逐滴添加SOCl2(8.9 g，75.00 mmol，10.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著向其中添加CuCl (369.3 mg，3.73 mmol，0.50 equiv)。在0℃向其中緩慢逐滴添加溶液A。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h。隨後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯(1.8 g，42%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。
步驟2. N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺
將4-甲磺醯基-2-甲氧基苯磺醯氯(443.0 mg，1.56 mmol，3.00 equiv)及8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.52 mmol，1.00 equiv，中間物C)於吡啶(2.5 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解於DCM中。將有機溶液用HCl (3 M)酸化至pH約3且用EtOAc萃取3次。真空濃縮合併之有機層。將殘餘物與另一批次(160.0 mg規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化，得到呈黃色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺(290.0 mg，50%)。MS (ESI,m/z):539, 541 (M + H)+。
步驟3. N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺(150.0 mg，0.28 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-3-醇(61.0 mg，0.84 mmol，3.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl  (27.0 mg，0.028 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(183.0 mg，0.56 mmol，2.00 equiv)於NMP (5 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另一批次(30.0 mg規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5%-65%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化，得到呈淡黃色固體之N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺(69.1 mg，39%)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.06 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 6.88 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.47-6.35 (m, 1H), 5.60 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.36-3.28 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H)。MS (ESI,m/z):532 (M + H)+。實例 169 4-(N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]- 3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(100.0 mg，0.19 mmol，1.00 equiv，實例 90)、氮雜環丁烷-3-醇(71.0 mg，0.95 mmol，5.00 equiv)、Cs2CO3(189.0 mg，0.58 mmol，3.00 equiv)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(19.0 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)於NMP (4.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另外兩個批次(相同規模)合併，且藉由逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))直接純化，得到呈黃色固體之4-(N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(68.6 mg，21%產率)。MS (ESI,m/z): 511 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.35 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 2H), 0.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。實例 170 N-(8'-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
實例170係根據如實例31中所描述之程序，以實例16及來自商業來源之2-氮雜雙環[2.1.1]己烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 – 6.81 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.27 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 2H), 0.90 – 0.83 (m, 2H), 0.74 – 0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 464.3 [M+H]+實例 171 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -5-( 甲基磺醯基 ) 苯磺醯胺
實例171係根據如實例76中所描述之程序，使用來自商業來源之2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯磺醯氯製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.07 – 0.95 (m, 2H), 0.95 – 0.76 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 541.0 [M+H]+。實例 172 2,6- 二甲氧基 -N-(8'-(3- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例172係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-3-酮為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.73 – 4.67 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 2.84 – 2.76 (m, 1H), 2.69 – 2.60 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.36 – 2.30 (m, 2H), 0.98 – 0.83 (m, 2H), 0.77 – 0.67 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 508.2 [M+H]+。實例 173 N-(8'-(4- 氟 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例173係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之4-氟-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br s, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.15 – 2.07 (m, 2H), 1.94 – 1.87 (m, 2H), 0.90 – 0.83 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -161.71.  MS (ESI,m/z): 512.2 [M+H]+。實例 174 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例174係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.81 – 4.68 (m, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 0.90 – 0.76 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 482.2 (M - H)-。實例 175 (S)-N-(8'-(2-( 羥基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例175係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之(S)-氮雜環丁烷-2-基甲醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.66 – 3.58 (m, 3H), 3.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 0.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.65 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 498.2 [M+H]+。實例 176 (R)-N-(8'-(2-( 羥基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例176係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之(R)-氮雜環丁烷-2-基甲醇為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.66 – 3.58 (m, 3H), 3.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 0.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.65 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 498.2 [M+H]+。實例 177 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(700 mg，1.277 mmol，1.00 equiv，中間物G)、氮雜環丁烷(728 mg，12.77 mmol，10.0 equiv)、Pd-PEPPSI-IHept (249 mg，0.255 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(833 mg，2.555 mmol，2.00 equiv)於NMP (12 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌4 h。用EtOAc稀釋所得混合物。將有機溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，且藉由製備型HPLC (10-35%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈灰白色固體之4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(132.2 mg，19.7%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (br s, 1H), 8.67 – 8.57 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.76 (s, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 0.89 – 0.62 (m, 4H)。MS (ESI, m/z): 523.3 (M-H)-。實例 178 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 甲基磺醯基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成4-溴-2,6-二甲氧基苯胺
在0℃經10 min向2,6-二甲氧基苯胺(5.0 g，32.64 mmol，1.00 equiv)於氯仿(150.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加Br2(5.2 g，32.64 mmol，1.00 equiv)於氯仿(10.0 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌16 h。將反應混合物用NaOH (1.0 M)鹼化至pH約11且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(10.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體之4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(17.2 g，76%產率)。MS (ESI,m/z): 232, 234 [M+H]+。
步驟2. 合成2,6-二甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯胺
將4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(1.0 g，4.30 mmol，1.00 equiv)、甲烷亞磺酸鈉(0.7 g，6.46 mmol，1.5 equiv)、CuI (0.3 g，1.29 mmol，0.30 equiv)及NaOH (0.2 g，4.30 mmol，1.00 equiv)於DMSO (10.0 mL)中之混合物在95℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(17.2 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯胺(8.6 g，47%產率)。MS (ESI,m/z): 232 [M+H]+。
步驟3. 合成2-溴-1,3-二甲氧基-5-(甲磺醯基)苯
將4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯胺(4.0 g，17.29 mmol，1.00 equiv)、t-BuONO (2.7 g，25.94 mmol，1.50 equiv)及CuBr2(5.8 g，25.94 mmol，1.50 equiv)於乙腈(40.0 mL)中之混合物在60℃在N2氛圍下攪拌2 h。經由矽藻土墊過濾所得混合物。真空濃縮濾液。將殘餘物與另一批次(相同規模)組合且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體之2-溴-5-甲磺醯基-1,3-二甲氧基苯(7.1 g，70%產率)。MS (ESI,m/z): 295, 297 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.29 (s, 3H)。
步驟4. 合成苯甲基(2,6-二甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)硫烷
將2-溴-5-甲磺醯基-1,3-二甲氧基苯(6.0 g，20.32 mmol，1.00 equiv)、苯基甲硫醇(3.8 g，30.49 mmol，1.50 equiv)、Pd2(dba)3(2.3 g，4.06 mmol，0.20 equiv)、XantPhos (2.4 g，4.06 mmol，0.20 equiv)及DIEA (5.2 g，40.65 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(60.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物冷卻至室溫，且姐誒這添加飽和NaHCO3水溶液且在空氣條件下在環境溫度下再攪拌1 h。用EtOAc萃取所得混合物三次，且將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(1.0 g規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之2-(苯甲基硫基)-5-甲磺醯基-1,3-二甲氧基苯(6.9 g，85%產率)。MS (ESI,m/z): 339 [M+H]+。
步驟5. 合成2,6-二甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯氯
在0℃向2-(苯甲基硫基)-5-甲磺醯基-1,3-二甲氧基苯(1.0 g，2.95 mmol，1.00 equiv)於AcOH (9.0 mL)及H2O (3.0 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加NCS (1.2 g，8.86 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌2 h且接著用EtOAc稀釋。將有機溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(2.0 g規模)合併且藉由用石油醚研磨來純化，得到呈黃色固體之4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯氯(2.2 g，79%產率)。MS (ESI,m/z): 315 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.24 (s, 3H)。
步驟6. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.34 mmol，1.00 equiv，中間物C)及4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯氯(216.0 mg，0.68 mmol，2.00 equiv)於吡啶(1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。將殘餘物再溶解於DCM中。將有機溶液用HCl水溶液(1 M)洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另一批次(相同規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/DCM)純化，得到呈黃色固體之N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(256.0 mg，65%產率)。MS (ESI,m/z): 569, 571 [M+H]+。
步驟7. 合成N-[8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(100.0 mg，0.18 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-3-醇(51.3 mg，0.71 mmol，4.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (18.2 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(114.0 mg，0.35 mmol，2.00 equiv)於NMP (1.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另一批次(相同規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-50%乙腈/水(10 mmol/L NH4HCO3))直接純化，得到呈淡黃色固體之N-[8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-4-甲磺醯基-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(31.0 mg，15%產率)。MS (ESI,m/z): 562 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (br s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.36 (m, 1H), 5.61 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.08 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)。實例 179 2- 乙氧基 -N-(8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-乙氧基苯磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150 mg，515 µmoL，中間物C)及鄰(氯磺醯基)乙氧基苯 (114 mg，515 µmol)於吡啶(5.15 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且經由逆相急驟管柱層析(MeCN (0.1 % FA)/H2O (0.1 % FA)，10-100 %)純化，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-乙氧基苯磺醯胺(91 mg，37%產率)。ESI,m/z): 474.1, 476.1 [M+H]+
步驟2. 合成2-乙氧基-N-(8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-乙氧基苯磺醯胺(91 mg，191 µmol)、2-吡咯啶酮(16.3 mg，191 µmol)、2-吡咯啶酮(16.3 mg，191 µmol)及碳酸二銫(187 mg，3 eq.，574 µmol)於1,4-二㗁烷(1.91 mL，22.4 mmol)中之溶液用N2氣體充氣10分鐘，之後添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃(22.2 mg，0.2 eq.，38.3 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (17.5 mg，0.1 eq.，19.1 µmol)。將混合物在100℃加熱16 h且濃縮。經由逆相急驟管柱層析(MeCN (0.1% FA)/水(0.1% FA)，10-100%)純化混合物，得到呈橙色固體之2-乙氧基-N-(8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(35.8 mg，39 %產率)。MS (ESI,m/z): 480.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 17.1, 6.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.05 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.80 (s, 2H)。實例 180 2- 甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -6'- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺、甲基硼烷二醇(12.9 mg，216 µmoL，1.00 eq，實例49)及碳酸二銫(211 mg，3 eq.，649 µmol)於1,4-二㗁烷(1.91 mL，22.4 mmol)中之溶液用N2氣體充氣15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (31.7 mg，0.2 eq.，43.3 µmol)且將混合物在100℃加熱2 h。將所得混合物減壓濃縮且經逆相管柱層析(10-90% MeCN (0.1% FA)/水(0.1% FA))純化，得到呈淺黃色固體之2-甲氧基-N-(8'-甲氧基-6'-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(10.8 mg，12 %產率)。MS (ESI,m/z): 427.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 – 6.98 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.00 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.84 – 0.75 (m, 2H)。實例 181 2,6- 二甲氧基 -N-(8'-( 吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例181係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及吡咯啶為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 – 6.65 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.28 – 3.20 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.97 (q, J = 3.4 Hz, 4H), 0.95 – 0.75 (m, 2H), 0.75 – 0.65 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 482.0 [M+H]+。實例 182 N-(6'-( 羥基甲基 )-8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
在0℃向N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(0.2 g，407 µmoL，實例49)、2-(三甲基矽基)乙醇(117 µL，2 eq.，814 µmol)及三苯基膦(214 mg，2 eq.，814 µmol)於四氫呋喃(2.71 mL，33.3 mmol)中之溶液中分數份添加(異丙基)(氧基羰基胺基)2-丙烷胺基甲酸酯(0.4 mL，5 eq.，2.04 mmol)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌4 h。將反應混合物減壓濃縮且使用正相管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色膠狀物之N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(150 mg，63 %產率)。MS (ESI,m/z): 591/593 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(6'-(羥基甲基)-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺及(三丁基錫烷基)甲醇(163 mg，2 eq.，507 µmol) 於1,4-二㗁烷(2.54 mL，29.7 mmol)中之溶液用N2氣體充氣15分鐘。添加Pd(PPh3)4(58.6 mg，0.2 eq.，50.7 µmol)且在100℃加熱混合物16 h。將所得混合物減壓濃縮且使用正相管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色固體之N-(6'-(羥基甲基)-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(23 mg，17 %產率)。MS (ESI,m/z): 543.2 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(6'-(羥基甲基)-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將(N-(6'-(羥基甲基)-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(23 mg，42.4 µmol)及氟化四丁基銨(111 mg，10 eq.，424 µmol)於四氫呋喃(1 mL，12.3 mmol)中之溶液在60℃攪拌16 h。濃縮反應物且使用逆相急驟管柱層析(10-70% MeCN (0.1% FA)/水(0.1% FA)純化，得到呈淺黃色固體之N-(6'-(羥基甲基)-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(11.3 mg，60 %產率)。MS (ESI,m/z): 443.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 – 6.99 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 1.08 – 1.00 (m, 2H), 0.80 – 0.72 (m, 2H)。實例 183 2- 甲氧基 -N-(8'-( 㗁唑 -4- 基甲基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]- 3'- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成2-甲氧基-N-(8'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(500.0 mg，0.89 mmol，1.00 equiv，中間物J)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(271.0 mg，1.07 mmol，1.20 equiv)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(73.0 mg，0.09 mmol，0.10 equiv)及AcOK (262.0 mg，2.67 mmol，3.00 equiv)於1,4-二㗁烷(5.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-甲氧基-N-(8'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(360.0 mg，87%產率)。MS (ESI,m/z): 609 [M+H]+。
步驟2. 合成2-甲氧基-N-(8'-(㗁唑-4-基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將2-甲氧基-N-(8'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(340.0 mg，0.56 mmol，1.00 equiv)、4-(氯甲基)㗁唑鹽酸鹽(258.0 mg，1.68 mmol，3.00 equiv)、Pd(PPh3)2Cl2(78.0 mg，0.11 mmol，0.20 equiv)及K2CO3(232.0 mg，1.67 mmol，3.00 equiv)於THF (8.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在65℃在N2氛圍下攪拌3 h。使所得混合物冷卻至環境溫度且接著用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2-甲氧基-N-(8'-(㗁唑-4-基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(100.0 mg，32%產率)。MS (ESI,m/z): 564 [M+H]+。
步驟3. 合成2-甲氧基-N-(8'-(㗁唑-4-基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺
將2-甲氧基-N-[8'-(1,3-㗁唑-4-基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-N-[2-(三甲基矽基)乙基]苯磺醯胺(90.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)及TBAF (83.4 mg，0.32 mmol，2.00 equiv)於THF (5 mL)中之溶液在60℃攪拌1 h。真空濃縮混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之2-甲氧基-N-[8'-(1,3-㗁唑-4-基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]苯磺醯胺(20.3 mg，28%產率)。MS (ESI,m/z): 464 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.41 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.99 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 5H), 2.58 (s, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)。實例 184 N-(8'-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(900.0 mg，1.60 mmol，1.00 equiv，中間物J)、(三丁基錫烷基)甲醇(566.0 mg，1.76 mmol，1.10 equiv)及XPhos Pd G2(126.0 mg，0.16 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)中之溶液在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(473.7 mg，57%產率)。MS (ESI,m/z): 513 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-(溴甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
在0℃向N-(8'-(羥基甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(600.0 mg，1.17 mmol，1.00 equiv)於DCM (6.0 mL)中之經攪拌溶液中添加PBr3(158.0 mg，0.58 mmol，0.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h且接著用水淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-(溴甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(275.8 mg，41%產率)。MS (ESI,m/z): 575, 577 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(8'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺
將N-(8'-(溴甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(150.0 mg，0.20 mmol，1.00 equiv)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(153.0 mg，0.50 mmol，2.00 equiv)、Pd(PPh3)4(30.0 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及Na2CO3(55.0 mg，0.50 mmol，2.00 equiv)於DME (6.0 mL)及H2O (2.0 mL)中之混合物在110℃在N2氛圍下攪拌2 h。用EtOAc稀釋所得混合物。將混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-90% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N-(8'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(120.0 mg，82%產率)。MS (ESI,m/z): 563 [M+H]+。
步驟4. 合成N-(8'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)苯磺醯胺(110.0 mg，0.10 mmol，1.00 equiv)及TBAF (256.0 mg，0.90 mmol，5.00 equiv)於THF (3.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-100%乙腈/水(含有0.5% NH4HCO3))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(12.4 mg，13%產率)。MS (ESI,m/z): 463 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 7.76 (dd,J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.37 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.97 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.00 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 2H)。實例 185 (S)-2,6- 二甲氧基 -N-(8'-(2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
實例185係根據如實例31中所描述之程序，以實例15及來自商業來源之(S)-2-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 1H), 3.85 – 3.69 (m, 7H), 3.68 – 3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.47 – 2.37 (m, 4H), 0.90 – 0.77 (m, 2H), 0.72 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 560.2 [M+H]+。實例 186 (S)-2,4- 二甲氧基 -N-(8'-(2-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
實例186係根據如實例31中所描述之程序，以實例103及來自商業來源之(S)-2-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷為起始材料來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.46 – 4.34 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 – 3.74 (m, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.58 – 2.37 (m, 4H), 0.94 – 0.79 (m, 2H), 0.76 – 0.66 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 561.2 [M+H]+。實例 187 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯磺醯胺(150.0 mg，0.25 mmol，1.00 equiv，中間物F)、氮雜環丁烷-3-醇(56.0 mg，0.77 mmol，3.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (25.0 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(168.0 mg，0.52 mmol，2.00 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌4 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-80%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，得到呈白色固體之N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯磺醯胺(59.6 mg，40%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (br s, 1H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.6-4.46 (m, 3H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.48 (dd,J= 7.8, 5.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 576 [M+H]+。實例 188 2- 氟 -N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基苯磺醯胺
步驟1. 合成2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯氯
在-78℃在N2氛圍下經10 min向DIPA (2.2 g，21.41 mmol，1.50 equiv)於THF (10.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於正己烷中，8.6 mL，2.5 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌10 min且經10 min向其中逐滴添加2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯(2.00 g，14.27 mmol，1.00 equiv)於THF (10 mL)中之溶液。將所得混合物再攪拌30 min且向其中添加硫(0.50 g，15.70 mmol，1.10 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。在0℃向其中依序添加乙腈(20.0 mL)、H2O (4.0 mL)、1M HCl (水溶液) (4.0 mL)及NCS (5.6 g，34.84 mmol，3.0 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h，且接著用EtOAc稀釋。將有機溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯氯(1.3 g，47%產率)。MS (ESI,m/z): 239 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯胺
在-78℃在N2氛圍下經2 min向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(240.0 mg，0.82 mmol，1.00 equiv)於THF (2.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK (1.0 M於THF中，3.3 mL，3.30 mmol，4.00 equiv)之溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌10 min且接著向其中添加2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯氯(787.0 mg，3.30 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物再攪拌1 h且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯胺(190.0 mg，47%產率)。MS (ESI,m/z): 493, 495 [M+H]+。
步驟3. 合成2-氟-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯胺
將N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯胺(170.0 mg，0.35 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-3-醇(126.0 mg，1.73 mmol，5.0 equiv)、EPhos Pd G4 (58.0 mg，0.07 mmol，0.20 equiv)、EPhos (37.0 mg，0.07 mmol，0.2 equiv)及K2CO3(225.0 mg，0.69 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h，且接著用EtOAc稀釋。用水萃取所得混合物三次。真空濃縮經合併之水層。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-60%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2-氟-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基-3-甲基苯磺醯胺(48.8 mg，29%產率)。MS (ESI,m/z): 486 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (br s, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.92。實例 189 2,4- 二甲氧基 -N-(8'-( 三氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃在N2氛圍下向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(1.4 g，2.84 mmol，1.00 equiv，實例 103)、2-(三甲基矽基)乙醇(0.67 g，5.68 mmol，2.00 equiv)及PPh3(1.5 g，5.69 mmol，2.00 equiv)於THF (14.0 mL)中之經攪拌混合物中添加DIAD (1.2 g，5.68 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)吡啶-3-磺醯胺(1.3 g，77%產率)。MS (ESI,m/z): 592, 594 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-羥基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)吡啶-3-磺醯胺
將N-{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-2,4-二甲氧基-N-[2-(三甲基矽基)乙基]吡啶-3-磺醯胺(1.2 g，2.02 mmol，1.00 equiv)、KOH (0.34 g，6.07 mmol，3.00 equiv)、Pd2(dba)3(0.2 g，0.21 mmol，0.10 equiv)及t-BuXPhos (0.1 g，0.20 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(10.0 mL)及H2O (2.0 mL)中之混合物在100℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-羥基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基-N-(2-(三甲基矽基)乙基)吡啶-3-磺醯胺(540.0 mg，50%產率)。MS (ESI,m/z): 530 [M+H]+。
步驟3. 合成N-(9'-(二氟甲氧基)-5'H-螺[環丙烷-1,6'-[1,2,4]三唑并[3,4-a]異喹啉]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將N-{8'-羥基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}-2,4-二甲氧基-N-[2-(三甲基矽基)乙基]吡啶-3-磺醯胺(50.0 mg，0.09 mmol，1.00 equiv)、TMSCF3(40.2 mg，0.28 mmol，3.00 equiv)、2-氟吡啶(45.83 mg，0.47 mmol，5.00 equiv)、Ag(OTf)2(121.0 mg，0.47 mmol，5.00 equiv)、N-氟苯磺醯亞胺(60.0 mg，0.18 mmol，2.00 equiv)、CsF (86.0 mg，0.56 mmol，6.00 equiv)及Selectfluor (66.9 mg，0.19 mmol，2.00 equiv)於甲苯(1.6 mL)中之混合物在環境溫度下在N2氛圍下攪拌16 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物與另外5個批次(總計400.0 mg規模)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化，得到呈黃色固體之2,4-二甲氧基-N-[8'-(三氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-N-[2-(三甲基矽基)乙基]吡啶-3-磺醯胺(260.0 mg，51%產率)。MS (ESI,m/z): 598 [M+H]+。
步驟4. 合成2,4-二甲氧基-N-(8'-(三氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺
將2,4-二甲氧基-N-[8'-(三氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-N-[2-(三甲基矽基)乙基]吡啶-3-磺醯胺(260.0 mg，0.43 mmol，1.00 equiv)及Cs2CO3(425.0 mg，1.30 mmol，3.00 equiv)於DMSO (3.0 mL)中之混合物在100℃攪拌1 h，且接著過濾。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化濾液且藉由製備型HPLC (44-61%乙腈之水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之2,4-二甲氧基-N-[8'-(三氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]吡啶-3-磺醯胺(38.4 mg，17%產率)。MS (ESI,m/z): 480 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.22 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.14-0.99 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.95。實例 190 2- 氯 -N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-6- 甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氯-6-甲氧基苯磺醯胺
將2-氯-6-甲氧基苯磺醯氯(81.0 mg，0.34 mmol，1.50 equiv)及8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(65.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)於吡啶(4.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-80%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氯-6-甲氧基苯磺醯胺(80.0 mg，72%產率)。MS (ESI,m/z): 495, 497 [M+H]+。
步驟2. 合成2-氯-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-氯-6-甲氧基苯磺醯胺(70.0 mg，0.14 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-3-醇(31.0 mg，0.42 mmol，3.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (14.0 mg，0.01 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(138.0 mg，0.42 mmol，3.00 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物且藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/石油醚)進一步純化，得到呈白色固體之2-氯-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-6-甲氧基苯磺醯胺(11.8 mg，17%產率)。MS (ESI,m/z): 488, 490 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (br s, 1H), 7.54 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd,J= 7.8, 5.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 0.91-0.65 (m, 4H)。實例 191 2,4- 二甲氧基 -N-(8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
實例191係根據如實例31中所描述之程序，以實例103及來自商業來源之吡咯啶-2-酮為起始材料來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 – 3.75 (m, 8H), 3.78 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.83 – 0.74 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 497.2 [M+H]+。實例 192 N-(8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基 -N- 甲基苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(100.0 mg，0.21 mmol，1.00 equiv，實例16)、CH3I (62.0 mg，0.43 mmol，2.00 equiv)及K2CO3(90.0 mg，0.65 mmol，3.00 equiv)於乙腈(4.00 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(50.0 mg，49%產率)。MS (ESI,m/z): 475, 477 [M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(50.0 mg，0.105 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-3-醇(38.0 mg，0.525 mmol，5.00 equiv)、Cs2CO3(103.0 mg，0.315 mmol，3.00 equiv) 及Pd-PEPPSI-IHept (9.0 mg，0.011 mmol，0.10 equiv)於NMP (2.00 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，得到呈灰白色固體之N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(22.9 mg，46%產率)。MS (ESI,m/z): 468 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (dd,J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.25 (dd,J= 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.90 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.64-4.47 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (dd,J= 7.8, 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 0.91-0.72 (m, 4H)。實例 194 4-(N-(8'- 環丙基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(150.0 mg，0.27 mmol，1.00 equiv，中間物G)、環丙基硼酸(94.0 mg，1.09 mmol，4.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (44.0 mg，0.05 mmol，0.20 equiv)及K2CO3(75.0 mg，0.54 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.05%甲酸))直接純化所得混合物且藉由製備型HPLC (28-43%乙腈/水(含有0.08% NH4HCO3))進一步純化，得到呈灰白色固體之4-(N-(8'-環丙基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(7.9 mg，5%產率)。MS (ESI,m/z): 510 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 0.97-0.77 (m, 4H), 0.77-0.59 (m, 4H)。實例 195 4-(N-(8'-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
將4-({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(350.00 mg，0.638 mmol，1.00 equiv，中間物G)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(427.00 mg，3.828 mmol，6.00 equiv)、EPhos Pd G4 (117.00 mg，0.128 mmol，0.20 equiv)、EPhos (68.00 mg，0.128 mmol，0.20 equiv)及苯酸鈉(593.0 mg，5.104 mmol，8.00 equiv)於NMP (20.00 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))進一步純化，得到呈白色固體之4-{[8'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(148.8 mg，43%產率)。MS (ESI,m/z): 543 [M+H]+ 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.64-5.29 (m, 1H), 4.26-4.02 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 7H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.53 (s, 2H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -179.22。實例 196 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-5- 甲氧基 -N,2- 二甲基苯甲醯胺
步驟1. 合成2-溴-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃向2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸(10.0 g，40.15 mmol，1.00 equiv)、羥胺鹽酸鹽(5.6 g，80.31 mmol，2.00 equiv)及HATU (30.4 g，80.31 mmol，2.00 equiv)於DMF (100.0 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (10.5 g，80.31 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-溴-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(10.0 g，95%產率)。MS (ESI,m/z): 262, 264 [M+H]+。
步驟2. 合成4-氟-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺
將2-溴-4-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(9.0 g，34.34 mmol，1.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(5.6 g，6.86 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(22.3 g，68.68 mmol，2.00 equiv)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三氧硼環己烷(8.6 g，68.68 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(90.0 mL)及H2O (10.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著過濾。真空濃縮濾液。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-氟-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(3.5 g，51%產率)。MS (ESI,m/z): 198 [M+H]+。
步驟3. 合成4-(苯甲硫基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺
將4-氟-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(3.5 g，17.74 mmol，1.00 equiv)、K2CO3(4.9 g，35.49 mmol，2.00 equiv)及苯甲基硫醇(2.6 g，21.29 mmol，1.20 equiv)於DMF (35.0 mL)中之混合物在100℃在氮氣下攪拌16 h，且接著過濾。將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色半固體之4-(苯甲基硫基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(3.3 g，30%產率)。MS (ESI,m/z): 302 [M+H]+。
步驟4. 合成2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯
在0℃向4-(苯甲基硫基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(4.0 g，13.27 mmol，1.00 equiv)於AcOH (30.0 mL)及H2O (10.0 mL)中之經攪拌混合物中添加NCS (3.6 g，26.54 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色半固體之2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(1.7 g，47%產率)。MS (ESI,m/z): 278, 280 [M+H]+。
步驟5. 合成4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.51 mmol，1.00 equiv)及2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(572.3 mg，2.06 mmol，4.00 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。將所得溶液用AcOH酸化至pH 4且用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-70% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(60.0 mg，21%產率)。MS (ESI,m/z): 532, 534 [M+H]+。
步驟6. 合成4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺
將4-({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(160.0 mg，0.30 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(171.6 mg，3.01 mmol，10.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (58.5 mg，0.06 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(195.8 mg，0.60 mmol，2.00 equiv)於NMP (2.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.1% NH4HCO3))純化所得混合物，且藉由製備型HPLC (36%-51%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈淡黃色固體之4-{[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-5-甲氧基-N,2-二甲基苯甲醯胺(21.4 mg，14%產率)。MS (ESI,m/z): 509 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.28-8.37 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.69 (m, 7H), 2.75 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.34-2.22 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H)。實例 197 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(500 mg，0.827 mmol，1.00 equiv，中間物K)、氮雜環丁烷(141.68 mg，2.481 mmol，3.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (80.55 mg，0.083 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(539.02 mg，1.654 mmol，2.00 equiv)於NMP (10 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物與另外7個批次(相同規模)合併，且接著用水稀釋，用AcOH酸化至pH約4且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，且藉由C18矽膠逆相層析(0-50%乙腈/水)進一步純化，得到呈淡黃色固體之N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(1.1 g，29.59%產率)。MS (ESI,m/z): 581 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 10H), 3.70-3.45 (m, 6H), 3.25 (br s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H)。實例 198 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯磺醯胺(120 mg，0.21 mmol，1.00 equiv，中間物F)、氮雜環丁烷(59 mg，1.03 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (20 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(201 mg，0.62 mmol，3.00 equiv)於NMP (5 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌3 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，且藉由製備型HPLC (5-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((甲基磺醯基)甲基)苯磺醯胺(41.3 mg，36%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br s, 1H), 6.93-6.79 (m, 3H), 6.55 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.92-3.65 (m, 10H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 0.89-0.75 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 560 [M+H]+。實例 199 (S)-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基 -4-(N-(8'-(2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 ) 苯甲醯胺
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(140.0 mg，0.255 mmol，1.00 equiv，中間物F)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷氯化氫(166.0 mg，1.533 mmol，6.00 equiv)、Pd2(dba)3(24.0 mg，0.026 mmol，0.10 equiv)、t-BuXPhos (22.0 mg，0.051 mmol，0.20 equiv)及t-BuONa (123.0 mg，1.275 mmol，5.00 equiv)於NMP (10.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相層析(0-70%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))直接純化所得混合物，得到呈灰白色固體之(S)-3,5-二甲氧基-N-甲基-4-(N-(8'-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)苯甲醯胺(7.7 mg，5.6%產率)。MS (ESI,m/z): 539 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.59 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.84 (s, 7H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.80 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.39 (d,J= 6.0 Hz, 3H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H)。實例 200 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N,N- 二甲基苯甲醯胺
實例200係根據實例220之通用程序1，使用二甲胺製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.9 Hz, 10H), 3.30 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (s, 2H), 0.67 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 539.2 [M+H]+。實例 201 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺 —— 藉由 通用程序 2 製備
在0℃向4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(103.0 mg，0.201 mmol，1.00 equiv，中間物D)、1-甲基哌𠯤(22.2 mg，1.1 eq.，221 µmol)及DIEA (0.071 mL，0.403 mmol，2.00 equiv)於DMF (5.00 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (115 mg，0.30 mmol，1.50 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌1 h。將所得混合物用EtOAc稀釋且接著用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺(37.30 mg，31.2%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 – 3.71 (m, 10H), 3.66 – 3.52 (m, 2H), 3.29 – 3.14 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.42 – 2.20 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.89 – 0.61 (m, 4H)。MS (ESI, m/z): 594.5 (M+H)+。實例 202 (R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例202係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Chongqing Firster Biopharm Co., Ltd., CF-130411)之(R)-2-甲基𠰌啉製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 10H), 3.68 (s, 1H), 3.50 (br s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.94 – 2.82 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 2H), 0.97 (s, 2H), 0.85 (s, 2H), 0.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 203 (S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例203係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Bide Pharmatech Co., Ltd, BD34808)之(S)-2-甲基𠰌啉製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 11H), 3.50 (s, 3H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 2.94 – 2.82 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H),  2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 -1.10 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.85 (br s, 2H), 0.66 (br s, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 204 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例204係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷合成。實例204係使用逆相層析(MeCN/H2O，無改質劑)純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 11H), 3.65 – 3.41 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.29 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 0.85 (s, 2H), 0.67 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 606.2 [M+H]+。實例 205 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例205係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Accela ChemBio Co., Ltd., SY020085)之(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 3H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 44.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 – 3.70 (m, 11H), 3.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.29 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 – 1.80 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 593.2 [M+H]+。實例 206 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(6- 氧雜 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例206係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.85 – 6.76 (m, 3H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 15.9 Hz, 11H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.21 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 0.78 (s, 2H), 0.59 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 593.2 [M+H]+。實例 207 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(1,1- 二氧代硫代 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例207係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之硫代𠰌啉1,1-二氧化物製備。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.47 (s, 1H), 6.83 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 3.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.06 (br m, 8H), 2.57 (s, 2H), 0.84 (d,J= 4.8 Hz, 2H), 0.80 – 0.68 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 629.2 [M+H]+。實例 208 2-(4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基苯基 )-N- 甲基乙醯胺
步驟1. 合成2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙醯胺
在0℃向2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸(224.0 mg，0.41 mmol，1.10 equiv，中間物E)、甲基胺鹽酸鹽(25.0 mg，0.37 mmol，1.00 equiv)及DIEA (191.0 mg，1.48 mmol，4.00 equiv)於DMF (2.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加HATU (211.0 mg，0.56 mmol，1.50 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且再攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-60%乙腈/水(含有0.1% FA))直接純化所得混合物，得到呈黃色固體之2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙醯胺(166.0 mg，79%產率)。MS (ESI,m/z): 562, 563 [M+H]+。
步驟2. 合成2-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙醯胺
將2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙醯胺(220.0 mg，0.39 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(112.0 mg，1.96 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (76.0 mg，0.08 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(382.0 mg，1.17 mmol，3.00 equiv)於NMP (8.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-60%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))直接純化所得混合物，得到呈黃色固體之2-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙醯胺(43.6 mg，21%產率)。MS (ESI,m/z): 539 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.2 Hz, 9H), 3.39 (s, 1H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.28 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。實例 209 (R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例209係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Balmxy Pharmaceutic Co. Ltd, BX12731)之(R)-3-甲基𠰌啉製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.61 – 6.51 (m, 1H), 6.39 (dd,J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (d,J= 10.8 Hz, 11H), 3.56 (d,J= 9.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.29 (p,J= 7.3 Hz, 2H), 1.26 (d,J= 6.8 Hz, 4H), 0.85 (d,J= 5.0 Hz, 2H), 0.67 (d,J= 5.2 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 210 (S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例210係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Firster Biopharm, CF-130109)之(S)-3-甲基𠰌啉製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.72 – 4.34 (br m, 1H), 4.27 – 4.03 (br m, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 11H), 3.56 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.2 – 2.98 (br s, 2H), 2.29 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 211 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例211係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 3H), 6.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 – 6.35 (m, 1H), 4.72 – 4.63 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (d, J = 19.4 Hz, 10H), 2.53 (s, 2H), 2.28 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (s, 2H), 0.68 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 593.2 [M+H]+。實例 212 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例212係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之氮雜環丁烷-3-醇製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 6.87 (d,J= 9.8 Hz, 3H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 4.47 (dt,J= 24.0, 6.6 Hz, 2H), 4.24 (dd,J= 10.6, 6.7 Hz, 1H), 4.05 (dt,J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (t,J= 7.3 Hz, 5H), 2.52 (s, 2H), 2.28 (p,J= 7.2 Hz, 2H), 0.85 (d,J= 5.1 Hz, 2H), 0.68 (d,J= 5.1 Hz, 2H  MS (ESI,m/z): 567.2 [M+H]+。實例 213 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將4-({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3.5 g，6.37 mmol，1.00 equiv，中間物D，步驟1)、氮雜環丁烷(1.8 g，31.86 mmol，5.00 equiv)、Cs2CO3(6.2 g，19.11 mmol，3.00 equiv)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (620.0 mg，0.64 mmol，0.10 equiv)於DMF (35.0 mL)中之混合物在100℃在氮氣下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))純化殘餘物，且藉由製備型HPLC (40-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈淡黃色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(109.6 mg，3%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 4.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.81 – 3.75 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.36-2.17 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 551 (M + H)+。實例 214 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例214係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Shanghai Balmxy Pharmaceutic Co., Ltd, BX30831)之(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 – 3.72 (m, 11H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.29 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 – 1.79 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 593.2 [M+H]+。實例 215 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例215係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之3,3-二氟吡咯啶製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.75 (m, 12H), 3.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 (tt, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.55 – 2.49 9m, 2H), 2.29 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 4.1 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 601.2 [M+H]+。實例 216 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(4- 氟 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例216係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之4-氟-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 6.98 – 6.83 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 3.94 – 3.69 (m, 10H), 3.54 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.29 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 0.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 217 N-(8'- 環丙基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(260.00 mg，0.43 mmol，1.00 equiv，中間物K)、環丙基硼酸(110.80 mg，1.29 mmol，3.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(35.10 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(420.40 mg，1.29 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(5.00 mL)及H2O (1.00 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(10-60%乙腈/水(含有0.10%甲酸))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-環丙基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(30.00 mg，12%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (br s, 1H), 7.22 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.70-3.45 (m, 5H), 3.26 (br s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 4H), 0.83-0.61 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 566 (M + H)+。實例 218 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 𠰌 啉基 -2- 側氧基乙基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 合成N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-𠰌啉基-2-側氧基乙基)苯磺醯胺
在0℃向2-(4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯基)乙酸(220.0 mg，0.400 mmol，1.00 equiv，中間物E)、𠰌啉(41.0 mg，0.480 mmol，1.20 equiv)及DIEA (155.0 mg，1.200 mmol，3.00 equiv)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (228.0 mg，0.600 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用EtOAc稀釋。將所得溶液用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-𠰌啉基-2-側氧基乙基)苯磺醯胺(220.0 mg，88 %產率)。MS (ESI,m/z): 618, 620 [M+H]+[M+H]+。
步驟2. 合成N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-𠰌啉基-2-側氧基乙基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-𠰌啉基-2-側氧基乙基)苯磺醯胺(220.0 mg，0.356 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(101.0 mg，1.780 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHept (35.0 mg，0.036 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(231.0 mg，0.712 mmol，2.00 equiv)於NMP (6 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物用水稀釋且接著用AcOH酸化至pH約6且接著用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-70%乙腈/水)進一步純化，得到呈白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-𠰌啉基-2-側氧基乙基)苯磺醯胺(79.6 mg，37.6%產率)。MS (ESI,m/z): 595 [M+H]+[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.36-2.21 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。實例 219 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-N- 乙基 -3,5- 二甲氧基苯甲醯胺
實例219係根據實例220之通用程序1，使用乙胺來製備。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.79 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.28 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.68 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 539.2 [M+H]+。實例 220 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺 —— 藉由 通用程序 1 製備
在0℃向(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)((4-羧根基-2,6-二甲氧基苯基)磺醯基)醯胺(130.0 mg，0.25 mmol，1.00 equiv，中間物D)、N-甲基氧烷-4-胺(35.1 mg，0.30 mmol，1.20 equiv)及1-甲基-1H-咪唑(104.3 mg，1.27 mmol，5.00 equiv)於乙腈(13.0 mL)中之攪拌混合物中添加TCFH (107.0 mg，0.38 mmol，1.50 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且接著在此溫度下再攪拌1 h且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-55%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺(39.1 mg，25%產率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 6.90 – 6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.58 – 6.52 (m, 1H), 6.44 – 6.33 (m, 1H), 4.10 – 3.88 (m, 1H), 3.87 – 3.67 (m, 10H), 3.50 – 3.23 (m, 3H), 3.10 – 2.95 (m, 1H), 2.90 – 2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 1.90 – 1.70 (m, 2H), 1.65 – 1.50 (m, 2H), 0.88 – 0.80 (m, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.3 [M+H]+。實例 221 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(4- 甲氧基哌啶 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例221係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之4-甲氧基哌啶製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 – 3.76 (m, 11H), 3.49 – 3.29 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.14 – 3.02 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.33 – 2.23 (m, 2H), 1.93 – 1.71 (m, 2H), 1.56 – 1.36 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.68 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.2 [M+H]+。實例 222 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N-((1s,3s)-3- 甲氧基環丁基 )-N- 甲基苯甲醯胺
實例222係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Chiral Reagent for Innovation Life Science Inc./CRI，C72673)之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 – 6.62 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.91 – 3.74 (m, 10H), 3.74 – 3.58 (m, 1H), 3.22 – 3.02 (m, 3H), 2.99 – 2.71 (m, 3H), 2.60 – 2.19 (m, 7H), 2.15 – 1.94 (m, 2H), 0.93 – 0.80 (m, 2H), 0.73 – 0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.4 [M+H]+。實例 223 (S)-4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺
實例222係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 – 6.90 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 – 6.36 (m, 1H), 5.23– 4.10 (m, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.87 – 3.67 (m, 11H), 3.66 – 3.16 (m, 2H), 2.95 – 2.68 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.36 – 2.22 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 2H), 0.87 – 0.82 (m, 2H), 0.69 – 0.64 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 224 (R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例224係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之(R)-3-甲氧基吡咯啶製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.90 (m, 1H), 3.84 – 3.75 (m, 10H), 3.60 – 3.40 (m, 4H), 3.29 – 3.13 (m, 3H), 2.60 – 2.43 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 0.87 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.3 [M+H]+。實例 225 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例225係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 6.94 – 6.83 (m, 3H), 6.59 – ­6.51 (m, 1H), 6.42 – 6.34 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.45 – 4.36 (m, 2H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.14 – 4.07 (m, 1H), 3.90 – 3.75 (m, 10H), 2.86 – 2.77 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.71 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 593.1 [M+H]+。實例 226 (S)-2,6- 二甲氧基 -N-(8'-(2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(100 mg，0.165 mmol，1.00 equiv，中間物K)、(2S)-2-甲基氮雜環丁烷(58.83 mg，0.825 mmol，5.00 equiv)、Pd2(dba)3(15.15 mg，0.017 mmol，0.10 equiv)、t-BuXPhos (14.05 mg，0.033 mmol，0.20 equiv)及t-BuONa (95.39 mg，0.990 mmol，6.00 equiv)於NMP (8 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-55%乙腈之水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，得到呈灰白色固體之(S)-2,6-二甲氧基-N-(8'-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(15.3 mg，15.55%產率)。MS (ESI,m/z): 595.3 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (br s, 1H), 6.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.91 – 3.76 (m, 7H), 3.70 – 3.42 (m, 7H), 3.26 (br s, 2H), 2.41 – 2.24 (m, 1H), 2.06 – 1.89 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.71 – 0.62 (m, 2H)。實例 227 N-(8'-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(100.0 mg，0.10 mmol，1.00 equiv，中間物K)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(73.0 mg，0.66 mmol，4.00 equiv)、EPhos (17.0 mg，0.03 mmol，0.20 equiv)、EPhos Pd G4(30.0 mg，0.03 mmol，0.20 equiv)及苯酸鈉(153.0 mg，1.32 mmol，8.00 equiv)於NMP (8.00 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相層析(0-50%乙腈/水(無添加劑))直接純化所得混合物，得到呈白色固體之N-(8'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(𠰌啉-4-羰基)苯磺醯胺(12.7 mg，12.8%產率)。MS (ESI,m/z): 599.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 6.90 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.67 – 6.61 (m, 1H), 6.50 – 6.41 (m, 1H), 5.58 – 5.39 (m, 1H), 4.42 – 4.06 (m, 2H), 3.99 – 3.87 (m, 2H), 3.87 – 3.77 (m, 6H), 3.69 – 3.51 (m, 8H), 2.78 – 2.70 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.90 – 0.84 (m, 2H), 0.71 – 0.65 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -179.21。實例 228 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例228係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J= 10.2 Hz, 2H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 – 3.73 (m, 10H), 3.69 (br s, 2H), 3.64 – 3.52 (s, 2H), 3.42 – 3.34 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.36 – 2.20 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.78 – 0.58 (m, 5H), 0.43 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 607.2 [M+H]+。實例 229 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例228係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷製備。實例228係使用逆相層析(MeCN/H2O，無改質劑)純化。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 – 6.33 (m, 1H), 3.96 – 3.65 (m, 13H), 3.54 (s, 3H), 2.33 – 2.24 (m, 2H), 0.98 – 0.57 (m, 8H)。MS (ESI,m/z): 607.2 [M+H]+。實例 230 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((2R,6R)-2,6- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例230係根據實例201之通用程序2，使用來自商業來源之(2R,6R)-2,6-二甲基𠰌啉製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.89 – 3.63 (m, 13H), 3.70 (s, 1H), 3.29 – 3.14 (m, 2H), 3.07 – 2.92 (m, 1H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.18 – 1.11 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.71 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.3 [M+H]+。實例 231 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(6- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例231係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 – 6.32(m, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.80 – 3.73 (m, 6H), 3.73 – 3.64 (m, 2H), 2.32 – 2.22 (m, 2H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 607.3 [M+H]+。實例 232 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-N-(3- 羥基環丁基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
實例232係根據實例201之通用程序2，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 – 6.61 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.52 – 4.05 (s, 1H), 3.84 – 3.74 (s, 11H), 3.71 – 3.51 (m, 1H), 3.03 – 2.75 (m, 3H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.36 – 2.20 (m, 3H), 2.15 – 1.94 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.71 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 233 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N-(3- 甲氧基環丁基 ) 苯甲醯胺
實例233係根據實例201之通用程序2，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.82 – 8.68 (m, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.50 – 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 – 3.57 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.67 – 2.54 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.35 – 2.19 (m, 3H), 2.00 – 1.86 (m, 1H), 0.89 – 0.62 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 594.9 [M+H]+。實例 234 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例234係根據實例201之通用程序2，使用來自商業來源之1-乙基哌𠯤製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.84 – 3.76 (m, 10H), 3.60 – 3.56 (m, 2H), 3.24 – 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.45 – 2.38 (m, 2H), 2.37 – 2.21 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 – 0.80 (m, 2H), 0.68 – 0.64 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 608.2 [M+H]+。實例 235 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(1,4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例235係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.67 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 16H), 2.32 – 2.22 (m, 2H), 1.93 – 1.82 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 1H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 236 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例236係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.37 – 6.35 (m, 1H), 4.72 – 4.28 (m, 5H), 4.12-3.58 (m, 10H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.34 – 2.23 (m, 2H), 2.21 – 2.06 (m, 2H), 0.84 (s, 2H), 0.66 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 607.3 [M+H]+。實例 237 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(3-( 甲氧基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例237係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (br s, 1H), 6.88 – 6.83 (m, 3H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 – 3.92 (m, 4H), 3.89 – 3.69 (m, 10H), 3.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.35 – 2.23 (m, 3H), 0.93 – 0.77 (m, 2H), 0.69 – 0.64 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 [M+H]+。實例 238 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1R,5R)-1,4- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺甲酸鹽
實例238係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之相關胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.35 (m, 1H), 3.80 (d, J = 3.6 Hz, 12H), 3.02 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.34 – 2.23 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 0.85 (s, 2H), 0.71 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 606.6 [M+H]+。實例 239 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-( 順式 -2,6- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例239根據實例201之通用程序2，使用來自商業來源之順式-2,6-二甲基𠰌啉製備。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 – 6.36 (m, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.82 – 3.75 (m, 10H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.84 – 2.75 (m, 1H), 2.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 – 0.81 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.3 [M+H]+。實例 240 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例240係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 – 6.35 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.12 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 2.8 Hz, 10H), 3.05 – 2.84 (m, 3H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.31 – 2.22 (m, 2H), 1.86 – 1.62 (m, 5H), 0.87 – 0.80 (m, 2H), 0.69 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 607.2 [M+H]+。實例 241 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((2R,5S)-2,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例241根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之(2R,5S)-2,5-二甲基𠰌啉製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 – 6.34 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.89 – 3.84 (m, 1H), 3.84 – 3.71 (m, 10H), 3.47 – 3.33 (m, 2H), 3.28 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.35 – 2.19 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.71 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.0 [M+H]+。實例 242 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((2S,5S)-2,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例242係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源之(2S,5S)-2,5-二甲基𠰌啉製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.12 (m, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 10H), 3.72 – 3.55 (m, 2H), 3.54 – 3.40 (m, 2H), 3.18 – 2.92 (m, 1H), 2.77 – 2.63 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36 – 2.20 (m, 2H),  1.28 – 1.13 (m, 5H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.66 (d, J = 3.7 Hz, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.1 [M+H]+。實例 243 (R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例243係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Firster Biopharm, CF-30177)之(R)-1,2-二甲基哌𠯤製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.26 – 4.11 (s, 1H), 3.85 – 3.72 (s, 11H), 3.27 – 2.90 (m, 2H), 2.89 – 2.57 (m, 2H), 2.36 – 2.20 (m, 1H), 2.10 – 1.93 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.90 – 0.77 (m, 4H), 0.70 – 0.61 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 608.1 [M+H]+。實例 244 (R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例244係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Bide Pharmatech Co., Ltd, BD167044)之(R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤製備。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 1H), 4.60 – 4.40 (m, 1H), 3.89 – 3.70 (m, 10H), 3.52 – 3.43 (m, 1H), 3.19 – 2.78 (m, 4H), 2.38 – 2.21 (m, 2H), 2.12 – 1.98 (m, 2H), 1.98 – 1.78 (m, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 3H), 1.38 – 1.31 (m, 1H), 1.25 – 1.21 (m, 1H), 1.21 – 1.11 (m, 1H), 0.96 – 0.84 (m, 2H), 0.68 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 620.0 [M+H]+。實例 245 (S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例245係根據實例220之通用程序1，使用來自商業來源(Accela ChemBio Co., Ltd, SY003947)之(S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 – 6.46 (m, 3H), 6.37 – 6.27 (m, 1H), 4.62 – 4.31 (m, 2H), 3.91 – 3.68 (m, 9H), 3.63 – 3.43 (m, 1H), 3.19 – 2.94 (m, 2H), 2.91 – 2.69 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.34 – 2.19 (m, 2H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 1.97 – 1.73 (m, 2H), 1.73 – 1.50 (m, 3H), 1.44 – 1.07 (m, 2H), 0.94 – 0.77 (m, 2H), 0.69 – 0.58 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 620.1 [M+H]+。實例 246 Rel-N-((1R,2S)-8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 實例 247 Rel-N-((1S,2R)-8'-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. Rac-順式-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將rac-順式-N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(150.0 mg，0.30 mmol，1.00 equiv，中間物O)、氮雜環丁烷-3-醇(217.0 mg，2.96 mmol，10.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (58.0 mg，0.06 mmol，0.20 equiv)及Cs2CO3(290.0 mg，0.89 mmol，3.00 equiv)於NMP (2.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另外4個批次(總計670.0 mg)合併，且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-30%乙腈/水(含有0.1% NH4HCO3)直接純化，得到呈黃色固體順式-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(400.0 mg，29%)。MS (ESI,m/z): 499 (M + H)+。
步驟2. rel-N-((1R,2S)-8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺及rel-N-((1S,2R)-8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析Rac-順式-N-(8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(400.0 mg，0.80 mmol，1.00 equiv)。未測定絕對立體化學。(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MEOH (0.1% 2 M NH3OH)；流動速率：100 mL/min；梯度：等度50% B；RT1(min)：8；RT2(min)：12；樣本溶劑：MEOH；注入體積：3 mL；輪數：10)。
rel-N-((1R,2S)-8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(116.0 mg，29%)，呈黃色固體(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (br s, 1H), 8.22 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 6H), 3.47 (dd,J= 7.8, 5.1 Hz, 2H), 2.74-2.52 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 5H), 0.38-0.32 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 499 (M + H)+。
rel-N-((1S,2R)-8'-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(84.5 mg，21%)，呈黃色固體(第2峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (br s, 1H), 8.22 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 6H), 3.47 (dd,J= 7.8, 5.1 Hz, 2H), 2.74-2.52 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 5H), 0.38-0.32 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 499 (M + H)+。實例 248 Rel-2,4- 二甲氧基 -N-((1R,2S)-2- 甲基 -8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 實例 249 Rel-2,4- 二甲氧基 -N-((1S,2R)-2- 甲基 -8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. Rac-順式-2,4-二甲氧基-N-2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺
將順式-N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(100.0 mg，0.20 mmol，1.00 equiv，中間物O)、BrettPhos Pd G3 (35.8 mg，0.04mmoL，0.2 equiv)、吡咯啶-2-酮(84.1 mg，0.99 mmol，5.00 equiv)及Cs2CO3(195.6 mg，0.60 mmol，3.00 equiv)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物與另外2個批次(相同規模)合併且用EtOAc稀釋。將有機溶液用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-85%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3)純化殘餘物，得到呈黃色固體之順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(120.0 mg，40%)。MS (ESI, m/z): 511 (M + H)+。
步驟2. rel-2,4-二甲氧基-N-((1R,2S)-2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺及rel-2,4-二甲氧基-N-((1S,2R)-2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺。
藉由對掌性製備型HPLC解析Rac-順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(100.0 mg，0.20 mmol，1.00 equiv)。未測定絕對立體化學。(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MEOH (0.1% 2 M NH3OH)；流動速率：100 mL/min；梯度：等度60% B；RT1(min)：4.5；RT2(min)：6.5；樣本溶劑：MEOH；注入體積：4.9 mL；輪數：4)。
rel-2,4-二甲氧基-N-((1R,2S)-2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(異構物1)  (26.7 mg，26%)，呈黃色固體(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 8H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 5H), 0.50-0.42 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 511
rel-2,4-二甲氧基-N-((1S,2R)-2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(異構物2) (22.0 mg，22%)，呈黃色固體(第2峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 8H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 5H), 0.50-0.42 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 511 (M + H)+。實例 250 Rel-N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 實例 251 Rel-N-((1S,2R)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,4- 二甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1. Rac-順式-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
將rac-順式-N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(160.0 mg，0.32 mmol，1.00 equiv，中間物O)、氮雜環丁烷(91.2 mg，1.60 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (29.2 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(313.0 mg，0.96 mmol，3.00 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5%至90%乙腈/水(含有0.1% NH4HCO3))直接純化所得混合物，得到呈灰白色固體之順式-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(88.8 mg，58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 6.86 – 6.75 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 – 3.64 (m, 10H), 2.77 – 2.40 (m, 2H), 2.36 – 2.16 (m, 2H), 1.30 – 0.85 (m, 5H), 0.37 – 0.29 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 483.1 (M + H)+。
步驟2. rel-N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺及rel-N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺
藉由SFC解析rac-順式-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(100.0 mg)。
未測定絕對立體化學。管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：IPA: DCM=1: 1 (0.1% 2M NH3.MEOH)；流動速率：100 mL/min；梯度：等度50% B；RT1(min)：3.4；RT2(min)：4.7；樣本溶劑：MEOH；注入體積：3 mL；輪數：15。
rel-N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(22.4 mg，22%)，呈灰白色固體。(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 – 3.73 (m, 4H), 2.78 – 2.53 (m, 2H), 2.32 – 2.21 (m, 2H), 1.19 – 0.96 (m, 5H), 0.41 – 0.27 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 483.1 (M + H)+。
rel-N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(7.2 mg，7%)，呈白色固體。(第2峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 – 3.73 (m, 4H), 2.75 – 2.52 (m, 2H), 2.32 – 2.21 (m, 2H), 1.18 – 0.98 (m, 5H), 0.41 – 0.27 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 483.1 (M + H)+。實例 252 Rel-4-(N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺 實例 253 Rel-4-(N-((1S,2R)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. Rac-順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rac-順式-8'-溴-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(250.0 mg，0.819 mmol，1.00 equiv，中間物L)及2-甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(302.0 mg，1.147 mmol，1.40 equiv)於吡啶(5 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。將所得混合物與另一批次(10.0 mg)組合且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-80%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))直接純化，得到呈白色固體之順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(210.0 mg，48.1%)。MS (ESI, m/z): 532.0 (M + H)+。
步驟2. Rac-順式-4-(N-(-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rac-順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(200.0 mg，0.376 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(107.0 mg，1.880 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (37.0 mg，0.038 mmol，0.1 equiv)及Cs2CO3(490.0 mg，1.504 mmol，4.00 equiv)於NMP (10 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物與另一批次(10.0 mg)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-60%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))直接純化，且藉由製備型HPLC (5-50%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))進一步純化，得到呈白色固體之順式-4-(N-(-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(90.0 mg，47.1%)。MS (ESI, m/z): 509.1 (M + H)+。
步驟3. rel-4-(N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺及rel-4-(N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析Rac-順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(100.0 mg，0.20 mmol，1.0 equiv)。未測定絕對立體化學。
rel-4-(N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(29.2 mg，32.4%)，呈灰白色固體(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (br s, 1H), 8.63 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 2.79 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 2.74 – 2.56 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 2H), 1.34 – 0.97 (m, 6H), 0.42 – 0.35 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 509.1 (M + H)+。
rel-4-(N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(27.3 mg，30.33%)，呈黃色固體(第2峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (br s, 1H), 8.64 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t,J= 7.2 Hz, 4H), 2.79 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 2.74 – 2.56 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 2H), 1.34 – 0.97 (m, 6H), 0.42 – 0.35 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 509.1 (M + H)+。實例 254 Rel-4-(N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺 實例 255 Rel-4-(N-((1S,2R)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. Rac-順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃經10 min向rac-順式-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.32 mmol，1.00 equiv，中間物L)於THF (4.0 mL)中之混合物中添加含t-AmONa (144.0 mg，1.31 mmol，4.00 equiv)之THF (4.0 mL)，且在℃經10 min向該溶液中逐滴添加2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(192.0 mg，0.65 mmol，2.00 equiv)於THF (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃在N2氛圍下攪拌1 h，且接著與另外3個批次(相同規模)合併且用NH4Cl4溶液稀釋。過濾所得混合物；用水洗滌濾餅。藉由矽膠急驟層析(0-20% DCM/MeOH)純化殘餘物，得到白色固體之順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(380 mg，51%)。MS (ESI, m/z): 562.0 (M + H)+。
步驟2. Rac-順式-4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rac-順式-4-(N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(350.0 mg，0.62 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(177.0 mg，3.11 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl  (60.0 mg，0.06 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(608.0 mg，1.86 mmol，3.00 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著使其達到室溫且用水稀釋。將所得混合物用乙酸酸化至pH約7，且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之順式-4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(144 mg，42%)。MS (ESI, m/z): 539.1 (M + H)+。
步驟3. rel-4-(N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；及rel-4-(N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析Rac-順式-4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(144 mg)。未測定絕對立體化學。管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，3*25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MeOH: ACN=1:1 (0.1% 2M NH3-MeOH)；流動速率：100 mL/min；梯度(B%)：等度50% B；RT1(min)：5.5；RT2(min)：7；樣本溶劑：MEOH；注入體積：2 mL；輪數：15。
rel-4-(N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(60.7 mg，42%)，呈棕色固體(第1峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 8.62 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.35 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.28 – 2.26 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.05 – 1.03 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 539.1 (M + H)+。
rel-4-(N-((1S,2R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(63.1 mg，43%)，呈棕色固體(第2峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 – 6.35 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.72 – 2.54 (m, 2H), 2.28 – 2.26 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 3.2 Hz, 2H)。MS (ESI, m/z): 539.1 (M + H)+。實例 256 Rel-2,4- 二甲氧基 -N-((1R,2S)-2- 甲基 -8'-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 實例 257 Rel-2,4- 二甲氧基 -N-((1S,2R)-2- 甲基 -8'-(2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
步驟1: Rac-順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺
將rac-順式-N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,4-二甲氧基吡啶-3-磺醯胺(200.0 mg，0.40 mmol，1.00 equiv，實例 247，步驟1)、㗁唑啶-2-酮(174.0 mg，2.00 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (38.9 mg，00.04 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(391.2 mg，1.20 mmol，3.00 equiv)於NMP (2.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0-40%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))直接純化所得混合物，得到呈白色固體之順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(70.8 mg，35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.81 – 2.54 (m, 2H), 1.26 – 1.02 (m, 5H), 0.53 – 0.39 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 513.1 (M + H)+。
步驟2. rel-2,4-二甲氧基-N-((1R,2S)-2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺及rel-2,4-二甲氧基-N-((1S,2R)-2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析產物rac-順式-2,4-二甲氧基-N-(2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(80.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)。未測定絕對立體化學。(管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：HEX (0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：ETOH: DCM=1: 1；流動速率：20 mL/min；梯度(B%)：等度50；波長：220/254 nm；RT1(min)：18.619；RT2(min)：25.438；樣本溶劑：EtOH；注入體積：1.5 mL；輪數：5)。
rel-2,4-二甲氧基-N-((1R,2S)-2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(17.4 mg，22%)，呈白色固體(第1峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.81 – 2.54 (m, 2H), 1.26 – 1.02 (m, 5H), 0.53 – 0.39 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 513.1 (M + H)+。
rel-2,4-二甲氧基-N-((1S,2R)-2-甲基-8'-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)吡啶-3-磺醯胺(19.8 mg，25%)，呈白色固體(第2峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.81 – 2.54 (m, 2H), 1.26 – 1.02 (m, 5H), 0.53 – 0.39 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 513.1 (M + H)+。實例 258 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺 -- 藉由 通用程序 3 製備
步驟1. N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺
在0℃向4-(N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲酸(5 g，9.10 mmol，1.00 equiv，中間物N)、1-甲基哌𠯤 (1.8 g，18.20 mmol，2.00 equiv)及DIEA (3.5 g，27.30 mmol，3.00 equiv)於DMF (50.0 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加HATU (6.9 g，18.20 mmol，2.00 equiv)。使所得混合物升溫至環境溫度且在此溫度下再攪拌2 h且接著與另一批次(0.5 g)合併。用EtOAc稀釋混合物。將有機溶液用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10%甲醇/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺(7 g，＞100%)。MS (ESI, m/z): 631.2 (M + H)+。
步驟2. N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺
將N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺(850.0 mg，1.35 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(384.0 mg，6.73 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (131.0 mg，0.14 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(877.0 mg，2.69 mmol，2.0 equiv)於NMP (16.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物與另外7個批次(相同規模)合併，且接著在0℃緩慢倒入NH4Cl溶液中。用EtOAc萃取混合物3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10%甲醇/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯磺醯胺(1.56 g，24%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 – 6.33 (m, 1H), 3.86 – 3.70 (m, 10H), 3.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.28 – 3.17 (m, 2H), 2.74 – 2.53 (m, 2H), 2.41 – 2.33 (m, 2H), 2.33 – 2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.15 – 0.96 (m, 5H), 0.32 (s, 1H)。MS (ESI, m/z): 608.1 (M + H)+。實例 259 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例259係根據通用程序3，使用中間物N及𠰌啉(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 6.83 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.53 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 10H), 3.71-3.58 (m, 4H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 5H), 0.33 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 595.2 (M + H)+。實例 260 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(4-乙基哌𠯤-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(160.0 mg，0.25 mmol，1.00 equiv，中間物P)、氮雜環丁烷(142.0 mg，2.48 mmol，10.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (24.0 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(404.0 mg，1.24 mmol，5.00 equiv)於NMP (10.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌1 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(0%至60%乙腈/水)純化所得混合物，得到呈白色固體之N-((1R,2S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(4-乙基哌𠯤-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(20.5 mg，13%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.75 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.44 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.28 (dd,J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.91 – 3.71 (m, 5H), 3.66 (s, 6H), 3.58 (br s, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 2H), 2.45 – 2.19 (m, 9H), 1.15 – 0.89 (m, 7H), 0.31 (d,J= 5.4 Hz, 1H)。MS (ESI,m/z): 622.1 (M + H)+。MS (ESI,m/z): 622.1 (M + H)+。實例 261 N-((1R,2S)-8'- 環丙基 -2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將N-((1R,2S)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(4-乙基哌𠯤-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(130 mg，0.20 mmol，1.00 equiv，中間物P)、環丙基硼酸(52 mg，0.60 mmol，3.00 equiv)、Pd(OAc)2(0.90 mg，0.004 mmol，0.02 equiv)、S-Phos (2 mg，0.006 mmol，0.03 equiv)及Cs2CO3(197 mg，0.60 mmol，3.00 equiv)於甲苯(5 mL)及H2O (0.5 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋且用NH4Cl溶液中和至pH約7，且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (10-70%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))進一步純化，得到呈白色固體之N-((1R,2S)-8'-環丙基-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(4-乙基哌𠯤-1-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(16.1 mg，13.18%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 – 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.75 – 2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.36 – 2.26 (m, 3H), 2.00 – 1.85 (m, 1H), 1.12 (s, 5H), 1.05 – 0.87 (m, 5H), 0.72 – 0.60 (m, 2H), 0.43 – 0.37 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 607.0 (M + H)+。實例 262 Rel-(R)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3-( 二氟甲基 ) 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺 實例 263 Rel-(S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-(3-( 二氟甲基 ) 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在環境溫度下向(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)((4-羧根基-2,6-二甲氧基苯基)磺醯基)胺化鉀(180.0 mg，0.35 mmol，1.00 equiv，中間物D)、3-(二氟甲基)𠰌啉(72.3 mg，0.53 mmol，1.50 equiv)及1-甲基-1H-咪唑(144.4 mg，1.76 mmol，5.00 equiv)於乙腈(15.0 mL)中之經攪拌混合物中添加TCFH (148.1 mg，0.52 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在70℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-4-[3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基]-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(70.0 mg，31%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.66 – 6.24 (m, 3H), 4.78 – 3.10 (m, 17H), 2.51 (s, 2H), 2.33 – 2.21 (m, 2H), 0.87 – 0.82 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 631.1 (M + H)+。
步驟2. rel-(S)-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺及rel-(R)-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
藉由SFC解析N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(62.0 mg)。未測定絕對立體化學。管柱：CHIRALPAK IH 3*25 cm，5 μm；移動相A：CO2，移動相B：IPA；流動速率：70 mL/min；梯度(B%)：等度50% B；背壓(巴)：100；波長：220 nm；RT1(min)：8.68；RT2(min)：13.15；樣本溶劑：MEOH；注入體積：4.49 mL。
rel-(S)-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(27.2 mg，45%)，呈灰白色固體(第1峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.66 – 6.24 (m, 3H), 4.78 – 3.10 (m, 17H), 2.51 (s, 2H), 2.33 – 2.21 (m, 2H), 0.87 – 0.82 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.98, -125.42. MS (ESI, m/z): 631.1 (M + H)+。
rel-(R)-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(3-(二氟甲基)𠰌啉-4-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(23.7 mg，38%)，呈灰白色固體(第2峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.60 – 6.28 (m, 3H), 4.75 – 3.13 (m, 17H), 2.50 (s, 2H), 2.36 – 2.21 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.99, -125.43. MS (ESI, m/z): 631.1 (M + H)+。實例 264 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((R)-3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例264係根據通用程序3，使用中間物N及(R)-3-甲基𠰌啉(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 – 6.70 (m, 2H), 6.53 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 – 3.73 (m, 11H), 3.60 – 3.51 (m, 2H), 3.45 – 3.34 (m, 2H), 3.26 – 3.00 (m, 2H), 2.71 – 2.52 (m, 2H), 2.35 – 2.23 (m, 2H), 1.31 – 1.19 (m, 4H), 1.13 – 1.00 (m, 5H), 0.32 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 609.0 (M + H)+。實例 265 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例265係根據通用程序3，使用中間物N及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 6.88 – 6.74 (m, 3H), 6.51 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 – 6.29 (m, 1H), 4.84 – 4.24 (m, 2H), 3.96 – 3.59 (m, 12H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 3.29 – 3.14 (m, 1H), 2.75 – 2.53 (m, 2H), 2.34 – 2.17 (m, 2H), 1.95 – 1.68 (m, 2H), 1.13 – 0.95 (m, 5H), 0.32 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 607.2 (M + H)+。實例 266 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例266係根據通用程序3，使用中間物N及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)來製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 3H), 6.53 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.33 (m, 1H), 4.88 – 4.64 (m, 1H), 4.56 – 4.22 (m, 1H), 4.05 – 3.61 (m, 12H), 3.59 – 3.44 (m, 1H), 3.30 – 3.01 (m, 1H), 2.78 – 2.55 (m, 2H), 2.37 – 2.19 (m, 2H), 1.98 – 1.66 (m, 2H), 1.13 – 0.98 (m, 5H), 0.34 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 606.9 (M + H)+。實例 267 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((S)-2- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例267係根據通用程序3，使用中間物N及(S)-2-甲基𠰌啉(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.52 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (t,J= 15.6 Hz, 1H), 3.95 – 3.63 (m, 11H), 3.58 – 3.38 (m, 2H), 3.06 – 3.30 (m, 2H), 2.88 (t,J= 12.0 Hz, 1H), 2.75 – 2.51 (m, 2H), 2.35 – 2.19 (m, 2H), 1.20 – 0.91 (m, 8H), 0.38 – 0.27 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 609.2 (M + H)+。實例 268 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((S)-3- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例268係根據通用程序3，使用中間物N及(S)-3-甲基𠰌啉(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.53 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H),  4.47, 4.13 (2 br s, 1H), 3.95 – 3.51 (m, 14H), 3.19 – 2.99 (m, 1H), 2.71 – 2.55 (m, 2H), 2.35 – 2.21 (m, 2H), 1.33 – 1.18 (m, 4H), 1.14 – 1.00 (m, 5H), 0.37 – 0.27 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 609.2 (M + H)+。實例 269 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((1S,5S)-1,4- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例269係根據通用程序1，使用中間物D及((1S,5S)-1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J= 4.2 Hz, 2H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.33 (m, 1H), 4.30 – 3.27 (m, 13H), 3.15 – 2.61 (m, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.40 – 2.19 (m, 2H), 2.07 – 1.71 (m, 2H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 606.2 (M + H)+。實例 270 (S)-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例270係根據通用程序1，使用中間物D及(S)-3-甲氧基吡咯啶製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (br s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.45 – 6.35 (m, 1H), 4.05 – 3.90 (m, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 10H), 3.63 – 3.13 (m, 7H), 2.50 (s, 2H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 0.90 – 0.76 (m, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 595.3 (M + H)+。實例 271 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((2R,5R)-2,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例271係根據通用程序1，使用中間物D及(2R,5R)-2,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (br s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.09 – 3.73 (m, 13H), 2.47 – 3.27 (m, 3H), 2.51 (s, 2H) 2.38 – 2.16 (m, 2H), 1.26 (d,J= 6.6Hz, 3H), 1.18 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 – 0.79 (m, 2H), 0.72 – 0.59 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.2 (M + H)+。實例 272 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((2S,5R)-2,5- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例272係根據通用程序1，使用中間物D及(2S,5R)-2,5-二甲基𠰌啉製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (br s, 1H), 6.84 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.54 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.72 (m, 13H), 3.44 – 3.21 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.37 – 2.19 (m, 2H), 1.23 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.87 – 0.78 (m, 2H), 0.72 – 0.60 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 609.2 (M + H)+。實例 273 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例273係根據通用程序1，使用中間物D及甲基高哌𠯤製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 – 6.67 (m, 2H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.32 (m, 1H), 3.91 – 3.70 (m, 10H), 3.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.32 – 3.13 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.53 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.35 – 2.21 (m, 5H), 1.92 – 1.63 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.70 – 0.59 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 608.1 (M + H)+。實例 274 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-甲氧基吡啶-2-磺醯胺(180.0 mg，0.39 mmol，1.00 equiv，中間物C)、氮雜環丁烷(111.2 mg，1.95 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (37.9 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(380.6 mg，1.17 mmol，3.00 equiv)於DMF (5.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌1h。將所得混合物用水稀釋且用AcOH酸化至pH約6且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外2個批次(20.0 mg×2)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))純化，得到呈黃色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-3-甲氧基吡啶-2-磺醯胺(37.7 mg，18%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.22 – 8.16 (m, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 1H), 7.71 – 7.65 (m, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.36 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 – 3.75 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.72 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 439.0 (M + H)+。實例 275 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((R)-2- 甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯磺醯胺
實例275係根據通用程序3，使用中間物N及(R)-2-甲基𠰌啉(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.52 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (t,J= 15.9 Hz, 1H), 3.94 – 3.61 (m, 11H), 3.59 – 3.40 (m, 3H), 3.05 – 3.29 (m, 1H), 2.96 – 2.77 (m, 1H), 2.72 – 2.51 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 2H), 1.27 – 0.89 (m, 9H), 0.37 – 0.26 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 609.3 (M + H)+。實例 276 (R)-4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基 -N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲醯胺
實例276係根據通用程序1，使用中間物D及(R)-N-甲基四氫呋喃-3-胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 – 6.65 (m, 2H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.43 – 6.33 (m, 1H), 5.15, 4.18 (2s, 1H), 3.99 – 3.88 (m, 1H), 3.87 – 3.71 (m, 11H), 3.71 – 3.38 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.93 – 2.70 (m, 3H), 2.37 – 2.21 (m, 2H), 2.14 – 1.79 (m, 2H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.71 – 0.62 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 595.2 (M + H)+。實例 277 N-((1R,2S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-4-((R)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 羰基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
實例277係根據通用程序3，使用中間物N及(R)-1,2-二甲基哌𠯤(步驟1)及氮雜環丁烷(步驟2)製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (br s, 1H), 6.82 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.52 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 – 4.10 (m, 1H), 3.88 – 3.69 (m, 10H), 3.28 – 3.11 (m, 1H), 3.07 – 2.92 (m, 2H), 2.90 – 2.72 (m, 1H),  2.71 – 2.53 (m, 2H), 2.34 – 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (br s, 2H), 1.78 – 1.68 (m, 1H), 1.13 – 1.00 (m, 6H), 0.84 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 0.32 (s, 1H)。MS (ESI,m/z): 622.2 (M + H)+。實例 278 (S)-4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基 -N-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
實例278係根據通用程序1，使用中間物D及(S)-N,1-二甲基吡咯啶-3-胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 16.2 Hz, 2H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.37 (m, 1H), 5.10 – 4.05 (m, 1H), 3.80 (d,J= 2.1 Hz, 10H), 2.93 – 2.80 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.35 – 2.22 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.07 – 1.85 (m, 4H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.70 – 0.60 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 608.4 (M + H)+。實例 279 (R)-4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基 -N-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
實例279係根據通用程序1，使用中間物D及(R)-N,1-二甲基吡咯啶-3-胺製備。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.37 (br s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 15.3 Hz, 2H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.41 – 6.37 (m, 1H), 5.02 – 4.20 (m, 1H), 3.81 (d,J= 7.5 Hz, 10H), 3.08 – 3.04 (m, 2 H), 2.92 – 2.83 (m, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.33 – 2.24 (m, 3H), 2.00 (s, 2H), 0.90 – 0.78 (m, 2H), 0.73 – 0.63 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 608.4 (M + H)+。實例 280 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺 實例 281 Rel-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((1S,7R)-6- 甲基 -2,6- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺 實例 282 Rel-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((1R,7S)-6- 甲基 -2,6- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 6-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯
6-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯係根據通用程序1，使用中間物D及2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯製備。MS (ESI,m/z): 706.2 (M + H)+。
步驟2. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在0℃向6-(4-{[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯(270.0 mg，0.38 mmol，1.00 equiv)於EtOAc (6.0 mL)中之經攪拌溶液中依序添加HMDS (246.9 mg，1.532 mmol，4.00 equiv)及TMSOTf (340.0 mg，1.53 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30 min且與另一批次(20 mg規模)合併，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-4-{2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(170.0 mg，73%)。MS (ESI, m/z): 606.3 (M + H)+。
步驟3. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)苯磺醯胺
在0℃向N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-4-{2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(160.0 mg，0.26 mmol，1.00 equiv)及甲醛溶液(198.2 mg，2.64 mmol，10.00 equiv，40%)於DCM (6.0 mL)及甲醇(1.5 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaBH3CN (66.4 mg，1.05 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌0.5 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-40%乙腈/水(含有0.05%甲酸))及矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之rac-N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-2,6-二甲氧基-4-{6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基}苯磺醯胺(60.5 mg，36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 – 2.52 (m, 16H), 2.50 (s, 2H), 2.32 – 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 – 1.66 (m, 3H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 2H), 0.45 – 0.38 (m, 1H)。MS (ESI, m/z): 620.2 (M + H)+。
步驟4. rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1S,7R)-6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)苯磺醯胺及rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1R,7S)-6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)苯磺醯胺
藉由SFC解析N-[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-2,6-二甲氧基-4-{6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基}苯磺醯胺(110.0 mg)。未測定絕對立體化學。管柱：CHIRALPAK IK 2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：ETOH；流動速率：20 mL/min；梯度(B%)：等度50；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.677；RT2(min)：8.5；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注入體積：0.5 mL；輪數：14。
rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1S,7R)-6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)苯磺醯胺(43.3 mg，39%)，呈白色固體(第1峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (brs, 1H), 6.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.54 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 – 2.52 (m, 16H), 2.50 (s, 2H), 2.32 – 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 – 1.66 (m, 3H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 2H), 0.45 – 0.38 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 620.3 (M + H)+。
rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1R,7S)-6-甲基-2,6-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羰基)苯磺醯胺(35.1 mg，31%)，呈白色固體(第2峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (brs, 1H), 6.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.54 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 – 2.52 (m, 16H), 2.50 (s, 2H), 2.32 – 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 – 1.66 (m, 3H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 2H), 0.45 – 0.38 (m, 1H)。MS (ESI,m/z): 620.1 (M + H)+。實例 283 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-(2- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -5- 羰基 ) 苯磺醯胺 實例 284 Rel-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((1S,7S)-2- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -5- 羰基 ) 苯磺醯胺 實例 285 Rel-N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基 -4-((1R,7R)-2- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [5.1.0] 辛烷 -5- 羰基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 5-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯
5-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯係根據通用程序1，使用中間物D及2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯製備。MS (ESI, m/z): 706.1 (M + H)+。
步驟2. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
在0℃向5-(4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-甲酸三級丁酯(700.0 mg，0.99 mmol，1.00 equiv)於DCM (10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSOTf (440.0 mg，1.98 mmol，2.00 equiv)及HMDS (640.0 mg，3.96 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相層析(0-50%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(290.0 mg，48%)。MS (ESI, m/z): 606.2 (M + H)+。
步驟3. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺
在環境溫度下向N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-4-(2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(280.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv)於DCM (10.0 mL)及MeOH (1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加甲醛溶液(10%於水中，0.3 mL，0.92 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌10 min且接著向其中分數份添加NaBH(OAc)3(391.8 mg，1.84 mmol，4.00 equiv。將所得混合物再攪拌1 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺(100.0 mg，34%)。MS1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J= 17.4 Hz, 2H), 6.56 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.58 – 4.30 (m, 1H), 3.87 – 3.73 (m, 10H), 3.46 – 3.34 (m, 1H), 3.17 – 3.02 (m, 1H), 2.96 – 2.79 (m, 1H), 2.77 – 2.64 (m, 1H), (s, 3H), 2.41 – 2.20 (m, 5H), 1.84 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.94 (s, 1H), 0.80 – 0.33 (m, 6H)。MS (ESI,m/z): 620.3 (M + H)+。
步驟4. rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1S,7S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺及rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1R,7R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺
藉由對掌性製備型HPLC解析N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺(100.0 mg，0.16 mmol，1.00 equiv)。未測定絕對立體化學。管柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度(B%)：等度25；波長：220/254 nm；RT1(min)：24.202；RT2(min)：32.99；樣本溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：0.5 mL；輪數：16。
rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1S,7S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺(22.5 mg，22%)，呈灰白色固體(第1峰)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 – 6.53 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.30 (m, 1H), 3.87 – 3.74 (m, 10H), 3.48 – 3.37 (m, 1H), 3.17 – 3.03 (m, 1H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.77 – 2.62 (m, 2H), 2.41 – 2.21 (m, 6H), 1.84 (br s, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.98 – 0.32 (m, 6H)。MS (ESI, m/z): 620.3 (M + H)+。
rel-N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-4-((1R,7R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-羰基)苯磺醯胺(13.3 mg，13%)，呈白色固體(第2峰)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.59 – 4.30 (m, 1H), 3.89 – 3.69 (m, 10H), 3.59 – 3.34 (m, 2H), 3.18 – 2.80 (m, 2H), 2.78 – 2.62 (m, 2H), 2.41 – 2.20 (m, 5H), 1.91 – 1.79 (s, 1H), 1.01 – 0.30 (m, 6H)。MS (ESI, m/z): 620.3 (M + H)+。實例 286 4-(N-(8'- 胺基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. 4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃向4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(450.0 mg，0.82 mmol，1.00 equiv，中間物G)及Cs2CO3(401.0 mg，1.23 mmol，1.50 equiv)於DMF (10.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加SEMCl (164.0 mg，0.98 mmol，1.20 equiv)於DMF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-6% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(0.4 g，72%)。MS (ESI, m/z): 678.0 (M + H)+。
步驟2. (3'-((2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯基)磺醯胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-基)胺基甲酸三級丁酯
將4-({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}({[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基})胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(300.0 mg，0.44 mmol，1.00 equiv)、胺基甲酸三級丁酯(78.0 mg，0.66 mmol，1.50 equiv)、Pd(OAc)2(10.0 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)、XantPhos (26.0 mg，0.04 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(288.0 mg，0.88 mmol，2.00 equiv)於二㗁烷(10.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。用EtOAc稀釋所得混合物。將混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之(3'-((2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯基)磺醯胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-8'-基)胺基甲酸三級丁酯(180.0 mg，57%)。MS (ESI, m/z): 715.0 (M + H)+。
步驟3. 4-(N-(8'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將N-[3'-(N-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-8'-基]胺基甲酸三級丁酯(160.0 mg，0.22 mmol，1.00 equiv)及TBAF (1.0 M於THF中5.0 mL，0.67 mmol，20.0 equiv)於THF (5.0 mL)中之混合物在60℃攪拌16 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% MeOH/DCM)純化殘餘物，且藉由逆相急驟層析(5%-60%乙腈/水(含有0.1%甲酸))進一步純化，得到呈白色固體之4-({8'-胺基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(21.9 mg，20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br s, 1H), 8.64 –8.58 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.77 (d,J =2.5 Hz, 1H), 6.71 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.56 – 6.50 (m, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.79 (d,J =4.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 2H), 0.84 – 0.78 (m, 2H), 0.66 – 0.61 (m, 2H)。MS (ESI, m/z): 485.2 (M + H)+。實例 287 Rel-4 -(N-((1S,2S,3R)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. rel-4-(N-((1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rel-(1S,2S,3R)-8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(200.0 mg，0.62 mmol，1.00 equiv，中間物R)及2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(308.8 mg，1.05 mmol，1.70 equiv)於吡啶(4.0 mL)中之溶液在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。藉由用乙腈研磨來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(N-((1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(116.0 mg，32%)。MS (ESI,m/z): 580.0 (M + H)+。
步驟2. rel-4-(N-((1S,2S,3R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將N-(8'-溴-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(80.0 mg，0.13 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(39.3 mg，0.69 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (9.7 mg，0.01 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(84.5 mg，0.26 mmol，2.00 equiv)於NMP (2.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌45 min。將所得混合物與另一批次(80 mg)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-90%乙腈/水)直接純化，且藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)進一步純化，得到呈黃色固體之rel-4-(N-((1S,2S,3R)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(22.9 mg，14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (br s, 1H), 8.68 – 8.58 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.44 – 6.35(m, 1H), 4.28 – 4.00 (m, 1H), 3.94 – 3.74 (m, 10H), 2.80 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 2.61 – 2.02 (m, 5H), 1.25 – 1.11 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -208.54. MS (ESI,m/z): 557.1 (M + H)+。實例 288 rel-4-(N-((1R,2R,3S)-8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. rel-4-(N-((1R,2R,3S)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rel-(1R,2R,3S)-8'-溴-3-氟-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(250.0 mg，0.77 mmol，1.00 equiv，中間物S)、2,6-二甲氧基-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯氯(340.8 mg，1.16 mmol，1.50 equiv，中間物G 步驟3)及吡啶(305.9 mg，3.87 mmol，5.00 equiv)於乙腈(10.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之rel-4-{[(1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(140.0 mg，31%)。MS (ESI, m/z): 581.4 (M + H)+。
步驟2. rel-4-(N-((1R,2R,3S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將rel-4-{[(1R,2R,3S)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(120.0 mg，0.21 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(59.0 mg，1.03 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(16.3 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(134.7 mg，0.41 mmol，2.00 equiv)於NMP (3.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌30 min。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5至70%乙腈/水)直接純化所得混合物，得到呈灰白色固體之rel-4-{[(1R,2R,3S)-8'-(氮雜環丁烷-1-基)-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(15.7 mg，13%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 – 8.49 (m, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 3H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23 – 3.96 (m, 1H), 3.87 – 3.66 (m, 10H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.50 – 1.99 (m, 4H), 1.27 – 1.19 (m, 1H), 1.17 – 1.08 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -208.87. MS (ESI, m/z): 595.2 (M + H)+。實例 289 Rel-N-((1S,2S,3R)-2- 氟 -3- 甲基 -8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. rel-N-((1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將(1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv，中間物R)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(164.9 mg，0.69 mmol，1.50 equiv)於吡啶(2.0 mL)中之溶液在80℃在N2氛圍下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5%-40%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-((1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(210.0 mg，86%)。MS (ESI,m/z): 523.1 (M + H)+。
步驟2. rel-N-((1S,2S,3R)-2-氟-3-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將N-((1S,2S,3R)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(100.0 mg，0.19 mmol，1.00 equiv)、吡咯啶-2-酮 (81.4 mg，0.95 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (18.3 mg，0.02 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(122.3 mg，0.38 mmol，2.00 equiv)於DMF (3.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物與另一批次(100 mg)合併且藉由C18矽膠逆相急驟層析(5%-50%乙腈/水)直接純化，得到呈黃色固體之標題化合物(41.4 mg，19%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 1H), 7.28 – 7.16 (m, 2H), 6.61 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 4.28 – 3.99 (m, 1H), 3.90 – 3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.50 – 2.42 (m, 2H), 2.23 – 2.01 (m, 5H), 1.17 – 1.08 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -208.30. MS (ESI,m/z): 528.2 (M + H)+。實例 290 Rel-N-((1R,2R,3S)-2- 氟 -3- 甲基 -8'-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. rel-N-((1R,2R,3S)-8'-溴-2-氟-3-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將(2S,3R)-8'-溴-3-氟-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(150.0 mg，0.46 mmol，1.00 equiv，中間物S)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(164.7 mg，0.69 mmol，1.50 equiv)於吡啶(8.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h，且接著真空濃縮。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-100%乙腈/水)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之N-[(2S,3R)-8'-溴-3-氟-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(220.0 mg，90%)。MS (ESI, m/z): 525.0 (M + H)+。
步驟2. rel-N-((1R,2R,3S)-2-氟-3-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將N-[(2S,3R)-8'-溴-3-氟-2-甲基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(150.0 mg，0.29 mmol，1.00 equiv)、吡咯啶酮(121.9 mg，1.43 mmol，5.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (27.9 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(186.7 mg，0.57 mmol，2.00 equiv)於DMF (8.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌16 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-50%乙腈/水)直接純化所得混合物，得到呈棕色固體之N-((1R,2R,3S)-2-氟-3-甲基-8'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(37.9 mg，25%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.83 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd,J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.14 (m, 2H), 6.60 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 4.29 – 3.99 (m, 1H), 3.93 – 3.81(m, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.52– 2.40 (m, 2H), 2.22 – 2.01(m, 5H), 1.17 – 1.08 (m, 3H)。19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -208.30. MS (ESI,m/z): 528.3 (M + H)+。實例 291 4-(N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 -d6)-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 胺磺醯基 )-3,5- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺
步驟1. 4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
在0℃向4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(450.0 mg，0.82 mmol，1.00 equiv，中間物G)及Cs2CO3(401.0 mg，1.23 mmol，1.50 equiv)於DMF (10.0 mL)中之經攪拌混合物逐滴添加SEMCl (164.0 mg，0.98 mmol，1.20 equiv)於DMF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-6% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(0.4 g，72%)。MS (ESI,m/z): 678.0 (M + H)+。
步驟2. 4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-(N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(100.0 mg，0.14 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷-2,2,3,3,4,4-d6 (29.65 mg，0.294 mmol，2 equiv)、Pd-PEPPSI-IPentCl (11.0 mg，0.01 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(120.0 mg，0.36 mmol，2.50 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌16 h。將所得混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(45 mg，46%)。MS (ESI,m/z): 661.3 (M + H)+。
步驟3. 4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(40.0 mg，0.06 mmol，1.00 equiv)及TBAF (1.0 M於THF中，1.8 mL，30.00 equiv)於THF (3.0 mL)中之混合物在80℃攪拌48 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)胺磺醯基)-3,5-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(16.6 mg，51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.63 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.36 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.80 (d,J= 4.5 Hz, 3H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.74 – 0.64 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 531.4 (M + H)+。實例 292 N-(9- 溴 -8- 甲氧基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. 8-溴-7-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(25.0 g，141.87 mmol，1.00 equiv)、FeCl3(920.4 mg，5.67 mmol，0.04 equiv)及NBS (25.2 g，141.86 mmol，1.00 equiv)於乙腈(125.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌4 h，且接著緩慢倒入冰水中。藉由過濾收集所沉澱固體且真空乾燥，得到呈棕色固體之8-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(粗物質，30.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 255.0 (M + H)+。
步驟2. 2-(8-溴-7-甲氧基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向8-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(20.0 g，78.39 mmol，1.00 equiv)及草酸乙酯(22.9 g，156.79 mmol，2.00 equiv)於THF (200.0 mL)中之經攪拌混合物中添加t-BuOLi (12.5 g，156.79 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h。將所得混合物在0℃用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體之2-(8-溴-7-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(粗物質，39.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 355.0 (M + H)+。
步驟3. 9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(8-溴-7-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(39.0 g，109.80 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(15.2 g，219.60 mmol，2.00 equiv)於EtOH (390.0 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解於EtOAc中。將有機溶液用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(32.0 g，82.7%)。MS (ESI,m/z): 352.0 (M + H)+。
步驟4. 9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
將9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(15.0 g，42.59 mmol，1.00 equiv)及氨(7.0 M於MeOH中，375.0 mL)於THF (275.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌30 min。真空濃縮所得混合物。藉由用MeOH研磨來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之9-溴-8-甲氧基-4H,5H-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑-3-甲醯胺(11.8 g，86%)。MS (ESI,m/z): 323.0 (M + H)+。
步驟5. 9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在0℃向9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(500.0 mg，1.54 mmol，1.00 equiv)及K2CO3(508.1 mg，3.67 mmol，2.38 equiv)於NMP (5.0 mL)、EtOAc (1.0 mL)及H2O (1.0 mL)中之經攪拌混合物中添加PhI(OAc)2(1495.1 mg，4.64 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(166.0 mg，36%)。MS (ESI,m/z): 295.0 (M + H)+。
步驟6. N-(9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(400.0 mg，1.35 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(481.1 mg，2.03 mmol，1.50 equiv)於吡啶(4.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由用乙腈研磨來純化殘餘物，得到呈白色固體之N-{9-溴-8-甲氧基-4H,5H-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(36.5 mg，5.44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (br s, 1H), 7.48 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.92 – 2.84 (m, 2H), 2.65 – 2.57 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 494.9 (M + H)+。實例 293 2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -9- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
將N-{9-溴-8-甲氧基-4H,5H-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(150.0 mg，0.30 mmol，1.00 equiv，實例292)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三氧硼環己烷 (304.1 mg，1.21 mmol，4.00 equiv，50%於THF中)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(24.7 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(296.0 mg，0.91 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(1.2 mL)及H2O (0.3 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (30%至50%乙腈/水(含有0.05% NH4HCO3))進一步純化，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-9-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(33.6 mg，25.77%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (br s, 1 H), 7.43 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.80 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 – 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI,m/z): 431.1 (M + H)+。實例 294 N-(8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 -d6)-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
在0℃向N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(280.0 mg，0.57 mmol，1.00 equiv，實例15)及Cs2CO3(371.0 mg，1.14 mmol，2.00 equiv)於DMF (6.0 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(142.0 mg，0.85 mmol，1.50 equiv)於DMF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥，真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(320 mg，90%)。MS (ESI,m/z): 621.1 (M + H)+。
步驟2. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(50.0 mg，0.08 mmol，1.00 equiv)、(2,2,3,3,4,4-2H6)氮雜環丁烷氯(2H) (16.0 mg，0.16 mmol，2.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IPentCl (11.0 mg，0.01 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(65.0 mg，0.20 mmol，2.50 equiv)於NMP (5.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌16 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(15 mg，30%)。MS (ESI,m/z): 604.4 (M + H)+。
步驟3. N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(15.0 mg，0.03 mmol，1.00 equiv)及TBAF (1.0 M於THF中，0.49 mL，20 equiv)於THF (5.0 mL)中之混合物在80℃攪拌48 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-(氮雜環丁烷-1-基-d6)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(2.0 mg，17%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.62 (br s, 1 H), 7.49 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 – 6.36 (m, 1 H), 3.79 (s, 6H), 2.28 (s, 2H), 0.84 (s, 2H), 0.65 (s, 2H)。MS (ESI,m/z): 474.2 (M + H)+。實例 295 2,6- 二甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丁烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醛
在-50 °C於N2氛圍下經5 min向1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈(1.0 g，5.35 mmol，1.00 equiv)於THF (10.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H溶液(1.0 M於己烷中，13.4 mL，13.37 mmol，2.50 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌2 h且接著藉由經10 min逐滴添加HCl (1.0 M，13.4 mL，2.5 eq)淬滅，且接著過濾。用EtOAc萃取濾液3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醛(1.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 191.2 (M + H)+。
步驟2. (E)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙烯酸乙酯
將1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醛(1.0 g，5.26 mmol，1.00 equiv)及(三苯基伸磷烷基)乙酸乙酯(2.0 g，5.53 mmol，1.05 equiv)於DCE (20.0 mL)中之混合物在50℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(E)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙烯酸乙酯(0.9 g，66%)。MS (ESI, i): 261.1 (M + H)+。
步驟3. 3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸乙酯
在環境溫度下向(E)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙烯酸乙酯(0.9 g，3.46 mmol，1.00 equiv)及TsNHNH2(1.6 g，8.65 mmol，2.50 equiv)於THF (10.0 mL)及H2O (10.0 mL)中之經攪拌混合物中添加NaOAc (2.4 g，17.3 mmol，5.00 equiv)。將所得混合物在70℃攪拌16 h且接著用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸乙酯(550.0 mg，60%)。MS (ESI,m/z): 263.2 (M + H)+。
步驟4. 3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸
在0℃向3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸乙酯(550.0 mg，2.10 mmol，1.00 equiv)於甲醇(2.50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (168.0 mg，4.20 mmol，2.00 equiv)於H2O (2.50 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋。用EtOAc洗滌所得混合物3次，且將水層用AcOH將酸化至pH約6，且接著用EtOAc萃取3次。將有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸(390.0 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 234 (M + H)+。
步驟5. 6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丁烷-1,1'-萘]-4'-酮
在0℃向3-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)丙酸(390.0 mg，1.67 mmol，1.00 equiv)於TFA (10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加TFAA (526.0 mg，2.51 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在40℃攪拌2 h且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6'-甲氧基-2',3'-二氫-4'H-螺[環丁烷-1,1'-萘]-4'-酮(260.0 mg，72%)。MS (ESI,m/z): 217.3 (M + H)+。
步驟6. 2-(6'-甲氧基-4'-側氧基-3',4'-二氫-2'H-螺[環丁烷-1,1'-萘]-3'-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環丁烷-1,1'-萘]-4'-酮(240.0 mg，1.11 mmol，1.00 equiv)及t-BuOLi (151.3 mg，1.89 mmol，1.70 equiv)於THF (5.00 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草酸乙酯(243.3 mg，1.67 mmol，1.50 equiv)於THF (5.00 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-{6'-甲氧基-4'-側氧基-2',3'-二氫螺[環丁烷-1,1'-萘]-3'-基}-2-側氧基乙酸乙酯(200.0 mg，57%)。MS (ESI,m/z): 317.2 (M + H)+。
步驟7. 8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲酸乙酯
將2-{6'-甲氧基-4'-側氧基-2',3'-二氫螺[環丁烷-1,1'-萘]-3'-基}-2-側氧基乙酸乙酯(190.0 mg，0.60 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(50.1 mg，0.72 mmol，1.20 equiv)於EtOH (2.0 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h，且接著在60℃再攪拌3 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-甲酸乙酯(200 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 314.5 (M + H)+。
步驟8. 8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-甲醯胺
將8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-甲酸乙酯(200.0 mg，0.64 mmol，1.00 equiv)及氨(7.0 M於甲醇中，2.0 mL)於甲醇(2.0 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物，得到呈棕色固體之8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-甲醯胺(125 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 285.6 (M + H)+。
步驟9. 8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺
在0℃向8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-甲醯胺(125.0 mg，0.44 mmol，1.00 equiv)及1-甲基-1H-咪唑(144.4mg、1.76 mmol，4.00 equiv)於NMP (1.0 mL)、EtOAc (1.0 mL)及H2O (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加PhI(OAc)2(424.8 mg，1.32 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(55.0 mg，49%)。MS (ESI,m/z): 257.5 (M + H)+。
步驟10. 2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺
將8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(50 mg，0.195 mmol，1.00 equiv)及2,6-二甲氧基苯磺醯氯(129.3 mg，0.55 mmol，2.80 equiv)於吡啶(2.00 mL)中之溶液在80℃攪拌3 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之2,6-二甲氧基-N-{8'-甲氧基-4'H-螺[環丁烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}苯磺醯胺(26.5 mg，30%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.75 (br s, 1H), 7.68 – 7.40 (m, 2H), 7.13 – 6.96 (m, 2H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.80 (d,J= 7.5 Hz, 9H), 2.83 (s, 2H), 2.15 – 2.08 (m, 2H), 1.89 – 1.86 (m, 4H)。MS (ESI, m/z): 457.1 (M + H)+。實例 296 N-(8'-( 二甲基胺基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(154 mg，334 µmoL，實例16)、2.0 M二甲胺於THF中之溶液(22.6 mg，1.5 eq.，501 µmol)、碳酸銫(326 mg，3 eq.，1 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept-CL，CAS 1814936-54-3 (61.9 mg，0.2 eq.，66.8 µmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL，31.1 mmol)中之混合物用N2(g)充氣5分鐘，且將該混合物加熱至100℃持續18 hr。
減壓濃縮所得混合物且經由逆相管柱層析(Waters XSelect CSH C18)，使用0.1% FA/H2O及ACN (梯度40-60)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(8'-(二甲基胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(13.8 mg，10%)。MS(ESI, m/z) = 426.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 0.85 (s, 2H), 0.72 (d, J = 4.9 Hz, 2H)。實例 297 N-(7',8'- 二甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
將N-(7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(120 mg，230 µmoL，實例21)、甲醇(36.9 mg，5 eq.，1.15 mmol)、tBuXPhos、(9.77 mg，0.1 eq.，23 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (21.1 mg，0.1 eq.，23 µmol)及三級丁醇鈉(33.2 mg，1.5 eq.，345 µmol)於1,4-二㗁烷(3 mL，35.2 mmol)中之混合物用N2(g)充氣5 min，且加熱至80℃持續1 hr。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌，濃縮，且經由逆相管柱層析(Waters XSelect CSH C18)，使用0.1%甲酸/水及純CAN (梯度50-70)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(7',8'-二甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(15.9 mg，15)。MS (ESI, m/z) = 473.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.78 (s, 13H), 1.24 (s, 2H), 0.98 (s, 2H), 0.70 (s, 2H)。實例 298 2,6- 二甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -7'-( 甲基胺基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(7'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(121 mg，232 µmoL，實例21)、2M甲胺於THF中之溶液(230 µL，2 eq.，464 µmol)、碳酸銫(227 mg，3 eq.，696 µmol)及Pd-PEPPSI-IHept-Cl (43.1 mg，0.2 eq.，46.4 µmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.67 mL，17.3 mmol)中之混合物用N2(g)充氣且加熱至100℃持續18 hr。減壓濃縮所得混合物，且經由逆相管柱層析(Waters XSelect CSH C18)，使用0.1%甲酸/水及純ACN (梯度50-70)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之2,6-二甲氧基-N-(8'-甲氧基-7'-(甲基胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(10.7 mg，10%)。MS(ESI, m/z) = 472.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.79 (s, 9H), 2.72 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.47 (s, 2H), 0.91 (s, 2H), 0.65 (s, 2H)。實例 299 N-(6',8'- 二甲氧基 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 甲氧基苯磺醯胺
將N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(121 mg，246 µmoL，實例49)、甲醇(39.5 mg，5 eq.，1.23 mmol)、tBuXPhos、(5.23 mg，0.05 eq.，12.3 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11.3 mg，0.05 eq.，12.3 µmol)及三級丁醇鈉(35.5 mg，1.5 eq.，369 µmol)於1,4-二㗁烷(1.92 mL，22.5 mmol)中之混合物用N2(g)充氣5 min且加熱至80℃持續1 hr。
將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌，濃縮，且經由逆相管柱層析(Waters XSelect CSH C18)，使用0.1%甲酸/水及純ACN (梯度50-70)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之N-(6',8'-二甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(7.4 mg，7%產率)。MS (ESI, m/z) = 443.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.63 (s, 2H)。實例 300 2- 甲氧基 -N-(8'- 甲氧基 -6'-( 甲基胺基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 苯磺醯胺
將N-(6'-溴-8'-甲氧基-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-甲氧基苯磺醯胺(120 mg，245 µmoL，中間物49)、2M甲胺於THF中之溶液(245 µL，2 eq.，489 µmol)、碳酸銫(239 mg，3 eq.，734 µmol)及Pd-PEPPSI-IHept-Cl，(45.4 mg，0.2 eq.，48.9 µmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(2 mL，20.7 mmol)中之混合物用N2(g)充氣且加熱至100℃持續18 hr。減壓濃縮所得混合物，且經由逆相管柱層析(Waters XSelect CSH C18)，使用0.1%甲酸/水及純ACN (梯度50-70)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體之2-甲氧基-N-(8'-甲氧基-6'-(甲基胺基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)苯磺醯胺(4.5 mg，4%)。MS(ESI, m/z) = 442.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 0.91 (s, 2H), 0.74 (s, 2H)。實例 301 2,6- 二甲氧基 -N-(8- 甲氧基 -4- 甲基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 ) 苯磺醯胺
步驟1. 5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲酯
在N2氛圍下向2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(3.4 g，13.50 mmol，2.00 equiv)、參(2,2'-聯吡啶)二氯釕六水合物(0.25 g，0.34 mmol，0.050 equiv)及4-甲基苯-1-硫醇(0.20 g，1.35 mmol，0.20 equiv)於DCM (21.0 mL)中之經攪拌溶液中添加大茴香腦(1.0 g，6.75 mmol，1.00 equiv)及重氮乙酸乙酯(1.5 g，13.50 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在455 nm藍色LED下進行照射，且在25℃攪拌16 h。將所得混合物與另一批次(1.0 g)合併，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲酯(1.23 g，38%)。MS (ESI,m/z): 237.1 (M + H)+。
步驟2. 5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸
在0℃向5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲酯(1.23 g，5.20 mmol，1.00 equiv)於甲醇(10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (0.40 g，10.41 mmol，2.00 equiv)於H2O (2.5 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌2 h且接著用水稀釋。將所得混合物在0℃用HCl (1.0 M)酸化至pH 5-6，且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸(970.0 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 223.1(M + H)+。
步驟3. 7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
將5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸(970.0 mg，4.36 mmol，1.00 equiv)及TFAA (3.70 g，17.46 mmol，4.00 equiv)於TFA (10.0 mL)中之混合物在40℃攪拌6 h，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(350.0 mg，42%)。MS (ESI,m/z): 191.1 (M + H)+。
步驟4. 2-(7-甲氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃向7-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(350.0 mg，1.84 mmol，1.00 equiv)及EtONa (20%於EtOH中，5.0 mL)之經攪拌溶液中添加草酸乙酯(431.0 mg，2.95 mmol，1.70 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h，且接著在0℃用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(7-甲氧基-3-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(124.0 mg，24%)。MS (ESI,m/z): 291.1(M + H)+。
步驟5. 8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯
將2-(7-甲氧基-3-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-萘-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(124.0 mg，0.43 mmol，1.00 equiv)及羥胺鹽酸鹽(36.0 mg，0.51 mmol，1.20 equiv)於EtOH (7.0 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h，且接著真空濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (5.0 mL)中且接著冷卻至0℃。向其中依序添加Et3N (173.0 mg，1.71 mmol，4.00 equiv)及Ms2O (298.0 mg，1.71 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌1 h且接著用NH4HCO3溶液淬滅且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(117.0 mg，95%)。MS (ESI,m/z): 288.0 (M + H)+。
步驟6. 8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺
在0℃向8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲酸乙酯(117.0 mg，0.41 mmol，1.00 equiv)於MeOH (2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加氨(7.0 M於MeOH中，2.5 mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h且接著真空濃縮，得到呈白色固體之8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(95.0 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 259.1 (M + H)+。
步驟7. 8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺
在環境溫度下向8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-甲醯胺(95.0 mg，0.37 mmol，1.00 equiv)及K2CO3(204.0 mg，1.47 mmol，4.00 equiv)於NMP (2.5 mL)、EtOAc (0.5 mL)及H2O (0.5 mL)之合併溶劑系統中的經攪拌混合物中添加PhI(OAc)2(356.0 mg，1.10 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物攪拌3 h且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體之8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(31.0 mg，36%)。MS (ESI,m/z): 231.1 (M + H)+。
步驟8. 2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺
在-78℃向8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-胺(30 mg，0.13 mmol，1.00 equiv)於THF (2.5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK溶液(1.0 M於THF中，0.5 mL，0.52 mmol，4.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌10 min且接著向其中逐滴添加2,6-二甲氧基苯磺醯氯(124.0 mg，0.52 mmol，4.00 equiv)於THF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物再攪拌1 h且接著用NH4Cl溶液中和至pH 6-7，且接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,6-二甲氧基-N-(8-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)苯磺醯胺(11.6 mg，20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 7.50 (t,J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 6.97 – 6.91 (m, 1H), 6.77 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 9H), 3.25 – 3.13 (m, 1H), 3.10 – 2.97 (m, 1H), 2.77 – 2.65 (m, 1H), 0.94 (d,J= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI,m/z): 431.0 (M + H)+。實例 302 N- (8,9- 二甲氧基 -4,5- 二氫萘并 [2,1-d] 異㗁唑 -3- 基 )-2,6- 二甲氧基苯磺醯胺
步驟1. N-(9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
在0℃向N-(9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(700.0 mg，1.42 mmol，1.00 equiv，實例292)及Cs2CO3(921.1 mg，2.84 mmol，2.00 equiv)於DMF (7.0 mL)中之經攪拌混合物中添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(352.83 mg，2.13 mmol，1.50 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h，且接著用水稀釋，且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-8% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(680.0 mg，76%)。MS (ESI,m/z): 652.9 (M + H)+。
步驟2. N-(9-羥基-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
將N-(9-溴-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(450.0 mg，0.72 mmol，1.00 equiv)、KOH (201.8 mg，3.60 mmol，5.00 equiv)及BrettPhos Pd G3(65.2 mg，0.07 mmol，0.10 equiv)於二㗁烷(3.7 mL)及水(0.8 mL)中之混合物在90℃在N2氛圍下攪拌1 h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物與另外3個批次(全部220.0 mg)合併且藉由矽膠急驟層析(0-80% EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體之N-(9-羥基-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(310.0 mg，51%)。MS (ESI,m/z): 563.2 (M + H)+。
步驟3. N-(8,9-二甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
將N-(9-羥基-8-甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(300.0 mg，0.53 mmol，1.00 equiv)、CH3I (113.5 mg，0.80 mmol，1.50 equiv)及K2CO3(147.3 mg，1.06 mmol，2.00 equiv)於DMF (3.0 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2 h，且接著用EtOAc稀釋。將所得混合物與另一批次(10.0 mg規模)合併，用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈棕色固體之N-(8,9-二甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(310.0 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI,m/z): 577.3 (M + H)+。
步驟4. N-(8,9-二甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺
將N-(8,9-二甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(150.0 mg，0.26 mmol，1.00 equiv)及TBAF (1.0 M於THF中，10.4 mL，10.4 mmol，40.00 equiv)於THF (5.0 mL)中之混合物在80℃攪拌4 h，且接著真空濃縮。將殘餘物與另外2個批次(總計160.0 mg規模)合併且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體之N-(8,9-二甲氧基-4,5-二氫萘并[2,1-d]異㗁唑-3-基)-2,6-二甲氧基苯磺醯胺(87.4 mg，36%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.11 – 6.96 (m, 2H), 6.78 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 3.84 – 3.69 (m, 12H), 2.85 – 2.76 (m, 2H), 2.64 – 2.55 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 447.0 (M + H)+。實例 303 ({8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d][1,2] 㗁唑 ]-3'- 基 } 胺磺醯基 ) 二甲基胺
在0℃向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(100.0 mg，0.34 mmol，1.00 equiv)於THF (2.0 mL)中之經攪拌混合物逐滴添加t-BuOK溶液(1.0 M於THF中，1.4 mL，0.07 mmol，2.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌30 min且接著向其中添加二甲基胺磺醯氯(147.9 mg，1.03 mmol，3.00 equiv)。將所得混合物再攪拌2 h且接著用NaH2PO4溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOA/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)二甲胺(32.1 mg，22%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 7.74 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.05 – 0.87 (m, 4H)。MS (ESI,m/z): 399.8 (M + H)+。實例 304 {[8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d][1,2] 㗁唑 ]-3'- 基 ] 胺磺醯基 } 二甲胺
將({8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基}胺磺醯基)二甲基胺(130.0 mg，0.33 mmol，1.00 equiv，實例303)、氮雜環丁烷(186.3 mg，3.26 mmol，10.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(31.7 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(212.7 mg，0.65 mmol，2.00 equiv) 於DMF (2.0 mL)中之混合物在80℃在N2氛圍下攪拌2 h。藉由C18矽膠逆相急驟層析(5-70%乙腈/水(含有0.1%甲酸))直接純化所得混合物，得到呈棕色固體之{[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基]胺磺醯基}二甲胺(17.1 mg，14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.58 (br s, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.89 – 3.74 (m, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.60 (s, 2H), 2.37 – 2.22 (m, 2H), 0.90 – 0.72 (m, 4H)。(ESI,m/z): 375.0 (M + H)+。實例 305 N- 環己基 -N- 甲基 [8'-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d][1,2] 㗁唑 ]-3'- 基胺基 ] 磺醯胺
步驟1. 環己基(甲基)胺磺醯氯
在0℃向N-甲基環己胺(1.0 g，8.83 mmol，1.00 equiv)及Et3N (1.8 g，17.66 mmol，2.00 equiv)於DCM (20.0 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加磺醯二氯(1.2 g，8.83 mmol，1.00 equiv)。將所得混合物在此溫度下再攪拌1 h且接著用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N-環己基-N-甲基胺磺醯氯(600.0 mg，32%)。
步驟2. N-環己基-N-甲基{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基胺基}磺醯胺
將8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-胺(200.0 mg，0.68 mmol，1.00 equiv，中間物C)及N-環己基-N-甲基胺磺醯氯(363.0 mg，1.72 mmol，2.50 equiv)於吡啶(5.0 mL)中之混合物在80℃攪拌16 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-環己基-N-甲基{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基胺基}磺醯胺(175 mg，54%)。MS (ESI,m/z): 466.4 (M + H)+。
步驟3. N-環己基-N-甲基[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基胺基]磺醯胺
將N-環己基-N-甲基{8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基胺基}磺醯胺(145.0 mg，0.31 mmol，1.00 equiv)、氮雜環丁烷(177.5 mg，3.11 mmol，10.00 equiv)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (30.3 mg，0.03 mmol，0.10 equiv)及Cs2CO3(303.9 mg，0.93 mmol，3.00 equiv)於二㗁烷(5.0 mL)中之混合物在100℃在N2氛圍下攪拌2 h。將所得混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌3次。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-環己基-N-甲基[8'-(氮雜環丁烷-1-基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d][1,2]㗁唑]-3'-基胺基]磺醯胺(47.0 mg，34%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 6.89 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 6.44 – 6.35 (m, 1H), 3.87 –3.76 (m, 4H), 3.64 – 3.51 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.35 – 2.24 (m, 2H), 1.72 (d,J= 12.3 Hz, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 3H), 1.46 – 1.31 (m, 2H), 1.29 – 1.16 (m, 2H), 1.11 – 1.06 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.79 – 0.71 (m, 2H)。MS (ESI,m/z): 443.1 (M + H)+。實例 306 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2- 羥基吡啶 -4- 磺醯胺
在0℃向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(158 mg，543 µmoL，中間物C)及1,2-二氫-2-側氧基-4-吡啶磺醯氟鹽酸鹽(1:1)、(139 mg，1.2 eq.，651 µmol)於四氫呋喃(4 mL，49.1 mmol)中之混合物中添加1.0 M雙(三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(2.71 mL，5 eq.，2.71 mmol)，且在室溫下攪拌18 hr。藉由緩慢添加水(2 ml)淬滅，接著添加檸檬酸(521 mg，5 eq.，2.71 mmol)且攪拌分鐘，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2-羥基吡啶-4-磺醯胺(31 mg，13%)。MS (ESI, m/z): 447.2 [M-H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.02 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 307 N-(8'- 溴 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 磺醯胺
在0℃向8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(156 mg，536 µmoL，中間物C)於四氫呋喃(3 mL，36.9 mmol)中之混合物中添加1.0 M雙(三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(2.68 mL，5 eq.，2.68 mmol)，且在室溫下攪拌18 hr。藉由緩慢添加水(2 ml)淬滅反應物，接著添加檸檬酸(515 mg，5 eq.，2.68 mmol)且攪拌5分鐘，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-溴-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺(23.5 mg，10%)。MS (ESI, m/z): 423.0 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 308 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1H- 吡唑 -4- 磺醯胺
在0℃向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(113 mg，406 µmoL，中間物I)於二氯甲烷(2 mL，31.2 mmol)中之混合物中添加1H-吡唑-4-磺醯氯(81.2 mg，1.2 eq.，487 µmol)，然後緩慢添加吡啶(328 µL，10 eq.，4.06 mmol)。移除冰浴且在80℃再繼續攪拌18 hr。減壓移除溶劑且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(39.5 mg，24%)。MS(ESI,m/z): 407.2 [M-H]-1H NMR (400 MHz, DMSO) δ   7.28 (t, J = 73 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H)。實例 309 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 )-1H- 咪唑 -4- 磺醯胺
在0℃向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(110 mg，395 µmoL，中間物I)於二氯甲烷(2 mL，31.2 mmol)中之混合物中添加1H-咪唑-4-磺醯氯(79 mg，1.2 eq.，474 µmol)，然後緩慢添加吡啶(320 µL，10 eq.，3.95 mmol)。移除冰浴且在80℃再繼續攪拌18 hr。減壓移除溶劑且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)-1H-咪唑-4-磺醯胺(5.5 mg，3%)。MS(ESI,m/z): 409.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, J = 74 Hz, 1H), 7.14 (t, 2H), 2.62 (s, 2H), 0.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 310 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 異㗁唑 -4- 磺醯胺
在0℃向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(111 mg，399 µmoL，中間物I)於二氯甲烷(2 mL，31.2 mmol)中之混合物中添加1,2-㗁唑-4-磺醯氯(80.2 mg，1.2 eq.，479 µmol)，然後緩慢添加吡啶(323 µL，10 eq.，3.99 mmol)。移除冰浴且在80℃再繼續攪拌18 hr。減壓移除溶劑且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)異㗁唑-4-磺醯胺(5.5 mg，3%) 。MS (ESI,m/z): 408.0 [M-H]-1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 1.14 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。實例 311 N-(8'-( 二氟甲氧基 )-4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,5'- 萘并 [2,1-d] 異㗁唑 ]-3'- 基 ) 呋喃 -2- 磺醯胺
在0℃向8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-胺(117 mg，420 µmoL，中間物I)於二氯甲烷(2 mL，31.2 mmol)中之混合物中添加呋喃-2-磺醯氯(70 mg，420 µmol)，然後緩慢添加吡啶(340 µL，10 eq.，4.2 mmol)。移除冰浴且在80℃繼續攪拌18 hr。減壓移除溶劑且藉由逆相HPLC (10-90% ACN-水，含0.1%甲酸)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體之N-(8'-(二氟甲氧基)-4'H-螺[環丙烷-1,5'-萘并[2,1-d]異㗁唑]-3'-基)呋喃-2-磺醯胺(12.5 mg，7%)。MS(ESI,m/z): 409.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。生物實例 1 KAT6A 生物化學分析
測試化合物係以10 µM的起始濃度以10個濃度點及4倍系列稀釋方式進行KAT6A輻射量測熱點分析，且對照抑制劑係以100 µM開始以10個濃度點3倍連續稀釋方式進行該分析。DMSO用作高信號對照。
酶促反應係以10nM終濃度的KAT6A (488-778) (Active Motif, Inc.)在反應混合物緩衝液中進行，且在30℃培養30分鐘；混合物由分析緩衝液中的5μM組蛋白H3 (Sigma, Inc.)及[乙醯基-3H]乙醯基-輔酶A組成；分析緩衝液由50mM Tris-HCl (pH 8)、50mM NaCl、0.1mM EDTA及1mM DTT組成。30分鐘後，使用過濾器結合方法偵測反應。
藉由計算測試化合物與高對照信號之間的比率來測定各濃度測試化合物之抑制百分比；擬合所得資料且估算IC50。結果顯示於表 2中，其中A ＜= 100 nM，100 nM ＜ B ＜= 200 nM，200 nM ＜ C ＜= 500 nM，500 nM ＜ D ＜= 1 µM，1 µM ＜ E ＜= 2 µM，2 µM ＜ F ＜= 5 µM。生物實例 2 KAT7 生物化學分析
KAT7 AlphaScreen生物化學分析係在384孔的分析就緒型化合物盤中進行，最終酶促反應體積為10 µL；盤係預先準備好的，測試化合物的起始濃度為10μM，採用11個濃度點及3倍連續稀釋，且對照採用單一濃度。對照定義為低對照及高對照；低對照為10 µM之已知抑制劑，且高對照為媒劑或DMSO。
酶促反應係以20 nM終濃度的全長KAT7 (SignalChem，Inc.)在反應混合物緩衝液中進行，且在室溫下培養30分鐘；混合物係由分析緩衝液中的7μM 乙醯基-CoA (Sigma, Inc.)、10μg/mL抗H4K8Ac及150nM組蛋白H4肽(Anaspec, Inc.)組成；分析緩衝液由100mM Tris-HCl (pH 8)、15mM NaCl、1mM EDTA、0.01% Tween-20、0.01% w/v雞蛋清白蛋白(Sigma, Inc)組成。30分鐘後，使用50μM漆樹酸終止反應。分別添加20μg/mL AlphaScreen鏈球菌親生物素蛋白供體珠粒(Perkin-Elmer, Inc.)、20μg/mL AlphaScreen抗兔IgG接受珠粒(Perkin-Elmer, Inc.)及20μg/mL AlphaScreen鏈球菌親生物素蛋白供體珠粒(Perkin-Elmer, Inc.)且在室溫下各自培養60分鐘來進行酶促反應偵測。在供體珠粒培養步驟之後，在具有AlphaScreen功能之盤讀取器中量測信號。
藉由計算測試化合物、低對照及高對照信號之間的比率來測定各濃度測試化合物之抑制百分比；擬合所得資料且使用雷文柏格-馬括特演算法(Levenberg-Marquardt algorithm)估算IC50。結果顯示於表 2中，其中A ＜= 100 nM，100 nM ＜ B ＜= 200 nM，200 nM ＜ C ＜= 500 nM，500 ＜ D ＜= 1 µM，1 µM ＜ E ＜= 2 µM，2 µM ＜ F ＜= 5 µM。表2
實例編號 KAT6A IC50 KAT7 IC50
1 A B
2 C C
3 C C
4 A E
5 A C
6 C F
7 A D
8 A A
9 A A
10 A A
11 A A
12 A
13 A B
14 A A
15 A A
16 A A
17 A A
18 A A
19 A A
20 A A
21 A A
22 A B
23 A A
24 A A
25 B A
26 A A
27 A A
28 A A
29 A A
30 B A
31 A A
32 B A
33 A A
34 A A
35 A A
36 A A
37 A A
38 A A
39 A A
40 E C
41 A A
42 A A
43 A B
44 A A
45 A A
46 A A
47 B A
48 A A
49 C A
50 A A
51 A A
52 B A
53 B B
54 A A
55 A A
56 A A
57 A A
58 B A
59 B A
60 A A
61 A A
62 A A
63 C A
64 A A
65 A A
66 D B
67 A A
68 C B
69 A A
70 A A
71 C A
72 A A
73 A A
74 B A
75 A A
76 D B
77 E C
生物實例 3 KAT6A/7 表面電漿子共振 (SPR) 分析
實例1至311之結合親和力(K D)測定係藉由表面電漿子共振在Biacore 8K+儀器(Cytiva)上在15℃的溫度下進行。
使重組人類蛋白KAT6a (497-780)及蛋白複合物KAT7 (336-611)；BRPF2 (31-80；R38G)經過活體外生物素標記(EZ-Link™ Sulfo NHS-LC-LC-Biotin；Thermo Fisher Scientific)且固定至S系列鏈球菌親生物素蛋白感測器晶片(Cytiva)上。在PBS-P+緩衝液(Cytiva)中以15 µL/min的流動速率及100秒的接觸時間進行蛋白質捕獲，在整個實驗日內，兩種製劑獲得一致的約4,000 RU的捕獲程度。
捕獲步驟後，剩餘未佔據的表面位點被100 µM生物素-PEO3-胺(Biotium)注射液封閉，以防止非特異性相互作用。隨後，用補充有1 mM TCEP及1% DMSO的PBS-P+緩衝液以30 µL/min的穩定流速清洗感測器晶片之表面大約4小時，以消除未結合之物質且達到穩定的基線(所測得漂移＜0.005 RU/s)。
為了測定K D，使用補充有1 mM TCEP及1% DMSO的PBS-P+緩衝液作為操作緩衝液，以不同的最高濃度(50、100、500或2000 nM)在單循環動力學模式下以50 µL/min的流動速率分析化合物。此外，依指定此等分析運行的持續時間，並包括表面對照樣本且分佈在整個實驗中，以監測隨時間變化的結合程度。
SPR絕對反應經過扣除空白/參考值、溶劑校正，且最終使用Biacore™ Insight 6.0版評估軟體(Cytiva)，採用1:1結合模型來擬合實驗數據。亦進行無偏差的後分析，以標準化實驗Rmax，補償表面活性衰減，及以品質控制標準應用於擬合可接受性。本文所報導之所有KD值均來源於至少兩個獨立複本。
結果顯示於表 3中，其中AAA ＜=1 nM，1 nM ＜AA ＜= 10 nM，10 nM ＜ A ＜= 50 nM，50 nM ＜ B ＜= 100 nM，100 nM ＜ C ＜= 250 nM，250 nM ＜ D ＜= 500 nM，500 nM ＜ E ＜= 1 µM，1 µM ＜ F ＜= 2 µM，且G ＞ 2 µM。生物實例 4 H3K14ac 及 H3K23ac 免疫螢光藥效動力學 (IFPD) 分析
使用CAMA-1細胞，以每孔3,000個細胞(每毫升60,000個細胞)的濃度接種在384孔盤中，進行H3K14ac及3K23ac IFPD分析。在37℃下過夜培養之後，以20 µM的起始濃度採用2.7倍連續稀釋成10個濃度點，重複三次，依10個濃度點劑量反應(10-point dose response)對細胞進行處理。以DMSO用作陰性對照。
在37℃下培養24小時之後，使用1:2 稀釋的8%多聚甲醛(PFA)溶液在室溫下固定經投藥處理的細胞10分鐘，然後用PBS 5×清洗。隨後藉由輕彈盤除去盤中的PBS，然後離心15秒。隨後用100%冰冷甲醇使細胞滲透10分鐘。用PBS洗滌5次後，緩衝液A (PBS中的10%山羊血清、1%牛血清白蛋白、0.1% Triton X-100及0.01% NaN3)中阻斷細胞。用PBS洗滌細胞，且在緩衝液A中製備初級抗體溶液，最終稀釋度為1:2,000 (H3k23ac - ab177275)及1:4,000 (H3K14ac - CST-7627S)。將盤在室溫下培養1小時，同時在盤振盪器上搖動。1小時後，再次用PBS洗滌細胞5次。在緩衝液A中製備由AlexaFluor488 (Invitrogen, A32731)及DAPI (Invitrogen, D21490)標記之次級抗體組成的溶液，且分別以1:1,000及1:10,000的最終稀釋度添加至細胞盤中。將細胞盤密封且在室溫下培養1小時，同時在盤振盪器上搖動。1小時後，用PBS洗滌盤且再密封。使用Molecular Devices IXMicro數位顯微鏡偵測螢光。
使用InCarta影像分析軟體計算各濃度測試化合物之乙醯化抑制百分比。使用DAPI信號對細胞核進行分割。使用每個細胞核的細胞平均總積分AlexaFluor488強度計算乙醯化。藉由孔平均值除以平均陰性對照(DMSO)來計算反應百分比。使用4參數對數回歸計算IC50值。
結果顯示於表 3中，其中AAA ＜=1 nM，1 nM ＜AA ＜= 10 nM，10 nM ＜ A ＜= 50 nM，50 nM ＜ B ＜= 100 nM，100 nM ＜ C ＜= 250 nM，250 nM ＜ D ＜= 500 nM，500 nM ＜ E ＜= 1 µM，1 µM ＜ F ＜= 2 µM，且G ＞ 2 µM。生物實例 5 CAMA-1 細胞中之細胞生存力分析 (CyQuant 直接細胞增殖 )
CyQuant直接細胞增殖(Invitrogen)係按照製造商之產品方案進行的。
在補充有10%胎牛血清(FBS)之EMEM (Gibco)中培養細胞。將細胞以400個細胞/孔之密度接種於96孔組織培養盤中。將細胞盤在37℃與5% CO2下培養過夜。
測試化合物及一種對照化合物係以40 μM開始進行9個濃度點及3倍連續稀釋且陰性及陽性對照係採用單一濃度來處理細胞；所有化合物及對照的DMSO最終濃度均為0.25%。單一濃度高對照定義為0.25% DMSO。將細胞在37℃與5% CO2下培養10天。
根據產品方案，將2×偵測試劑混合在OBS或細胞培養基中。試劑係按1:1添加至各孔中。將盤在37℃與5% CO2下培養60分鐘。在培育期之後，在具有螢光功能之盤讀取器中讀取盤。
藉由計算測試化合物/高對照物之間的比率來測定各濃度測試化合物之抑制百分比；擬合所得資料且使用xlfit估算IC50。
結果顯示於表 3中，其中A ＜= 100 nM，100 nM ＜ B ＜= 200 nM，200 nM ＜ C ＜= 500 nM，500 ＜ D ＜= 1 µM，1 µM ＜ E ＜= 2 µM，2 µM ＜ F ＜= 5 µM，且G ＞ 5 µM。表 3
實例編號 KAT6A (SPR) IC50 KAT7 (SPR) IC50 K14 (IFPD) IC50 K23 (IFPD) IC50 細胞生存力IC50
1 A B -- -- --
2 -- -- -- -- --
3 A B F F --
4 D D G F --
5 A B G F --
6 C G G G --
7 D D G G --
8 A B -- -- --
9 -- -- -- -- --
10 A AA -- -- --
11 AA A -- -- --
12 AA AA -- -- --
13 A B F E --
14 AA AA -- -- --
15 AA AA -- -- --
16 AA AA -- -- --
17 B A -- -- --
18 AAA AAA -- -- --
19 AAA AAA -- -- --
20 AA A -- -- --
21 AA AA -- -- --
22 AAA AAA B A C
23 AA AA -- -- --
24 AA AAA -- -- --
25 A A -- -- --
26 AA AA -- -- --
27 AA AAA -- -- --
28 AA A -- -- --
29 AAA AAA -- -- --
30 A C -- -- --
31 A AAA -- -- --
32 A A -- -- --
33 AA A -- -- --
34 A B -- -- --
35 AA A -- -- --
36 A B -- -- --
37 -- AAA -- -- F
38 AA AAA -- -- --
39 AA AAA A D E
40 C G -- -- --
41 AAA AAA B C D
42 A B -- -- --
43 A B -- -- --
44 A A -- -- --
45 A A -- -- --
46 A AA -- -- --
47 A A -- -- --
48 AA AAA -- -- --
49 C C G G G
50 AA B -- -- --
51 AA AAA -- -- --
52 B C -- -- --
53 A C G G --
54 A A -- -- --
55 -- AAA A C F
56 -- AAA -- -- --
57 AA AA -- -- --
58 C A -- -- --
59 A G -- -- --
60 -- AA -- -- --
61 A A -- -- --
62 -- AAA AA D E
63 C A E F G
64 A AA -- -- --
65 -- AAA -- -- --
66 C F -- -- --
67 -- AA C A C
68 C D G F F
69 AAA AA D B D
70 B C -- -- --
71 C C G G G
72 AA AAA -- -- --
73 AA AA C C C
74 -- AA A E --
75 B A -- -- --
76 C E -- -- --
77 F G -- -- --
78 A AA G G --
79 AA A -- -- --
80 G A E G --
81 -- -- -- -- --
82 D F -- -- --
83 C D -- -- --
84 -- -- -- -- --
85 -- AA E F --
86 F E -- -- --
87 AAA AAA A A C
88 -- AA C B D
89 AA A G E --
90 -- AA F D --
91 -- AAA E C F
92 AA AAA F G F
93 AA AAA D G --
94 -- AAA C AA --
95 B AA E F --
96 AAA AA G D --
97 D G -- -- --
98 B AA D G --
99 AA AA E G --
100 AA A E E --
101 AA A E D --
102 AA A E D --
103 AA AA D C --
104 AAA AAA C E --
105 -- AAA -- E --
106 -- AA -- E --
107 D F -- -- --
108 D E -- -- --
109 A AA -- E --
110 AAA AAA B D E
111 AAA AAA A A E
112 AAA AAA AA A A
113 AA AAA AA F F
114 B A -- G --
115 B A -- G --
116 A A -- -- --
117 -- -- -- -- --
118 AA AAA A A --
119 AA A -- G --
120 -- AA -- G --
121 -- A -- G --
122 AAA AAA A C --
123 -- AAA -- G --
124 B A -- G --
125 -- A -- -- --
126 G G -- -- --
127 D C -- -- --
128 D AA -- -- --
129 E F -- -- --
130 AA AA E F --
131 AA AA E G --
132 -- AAA A E --
133 AA AAA -- -- F
134 AA AA C E --
135 -- AA C D --
136 D D -- -- --
137 D E -- -- --
138 -- AA B F --
139 C AA B G --
140 -- A -- -- --
141 A AA D F --
142 B A -- -- --
143 G G -- -- --
144 D D -- -- --
145 -- AA C F --
146 B AA D G --
147 AA AAA A D F
148 AAA AAA B E --
149 B G -- -- --
150 C G -- -- --
151 D G -- -- --
152 F G -- -- --
153 C C -- -- --
154 B B -- -- --
155 D G -- -- --
156 D D -- -- --
157 A A -- -- --
158 AA AA D D --
159 -- AA D D --
160 A AA D E --
161 B C -- -- --
162 E F -- -- --
163 AAA AAA A A C
164 -- A -- -- --
165 -- AA E F --
166 AA AAA A F F
167 A AA B D --
168 AAA AAA E G --
169 AAA AAA C D --
170 AA AAA D F G
171 A C -- -- --
172 AA AAA D F F
173 AA AA F G G
174 AAA AAA A B E
175 AAA AAA A C F
176 AAA AA E F F
177 AAA AAA AA A A
178 AAA AAA C E --
179 A AAA B G --
180 A A G G --
181 AA AAA C E --
182 -- AA G G --
183 AA AA E F --
184 AA AAA D E --
185 AA AA B E --
186 A AA C E --
187 AAA AAA A B D
188 AAA AAA B B F
189 B C -- -- --
190 AAA AAA B E G
191 A AAA AA E F
192 G G -- -- --
193 AA AA C B --
194 AA AAA C C C
195 AAA AAA AA A C
196 AAA AAA AA AA A
197 AAA AAA AA AA B
198 -- AAA AA AA B
199 AAA AAA B A --
200 AAA AAA AA AA A
201 AAA AAA AAA A A
202 AAA AAA AA A B
203 AAA AAA AA A C
204 AAA AAA AA AA B
205 AAA AAA AA A A
206 AAA AAA AA A B
207 AAA AAA AA A D
208 AAA AAA AA AA A
209 AAA AAA AA A A
210 -- AAA AA A A
211 AAA AAA AA AA A
212 -- AAA AA AA B
213 -- AAA AA A C
214 AAA AAA AA B B
215 AAA AAA AA A A
216 AAA AAA AA AA C
217 AA AAA C C B
218 -- AAA AA A B
219 -- AAA AA A B
220 AAA AAA AAA AA A
221 AAA AAA AA A A
222 AAA AAA AA A A
223 AAA AAA AA AA A
224 AAA AAA AA A A
225 AAA AAA AA A A
226 AA AA C B B
227 AAA AAA AA A --
228 AAA AAA AA A A
229 AAA AAA AA AA A
230 AAA AAA AA C A
231 AAA AAA AA A A
232 AAA AAA AA A A
233 AAA AAA AA A A
234 AAA AAA AA A A
235 AAA AAA AA AA A
236 AAA AAA AA A A
237 AAA AAA AA A C
238 AAA AAA AA A A
239 AAA AAA AA A --
240 AAA AAA AA A --
241 AAA AAA AA B A
242 AAA AAA AA AA A
243 AAA AAA AA A A
244 AAA AAA AA A A
245 AAA AAA AA AA A
246 AAA AAA AA A A
247 AAA AAA -- -- D
248 -- -- -- -- --
249 -- -- -- -- --
250 AAA AAA AA AA A
251 AAA AAA AA A B
252 AAA AAA AA AA B
253 AAA AAA AA A C
254 AAA AAA AA AA B
255 -- AAA AAA AAA A
256 -- -- -- -- D
257 -- -- -- -- D
258 -- AAA AAA AA A
259 -- -- AAA AA A
260 -- -- -- -- --
261 -- -- -- -- D
262 AAA AAA AA AA A
263 AAA AAA AA A B
264 AAA AAA -- AA A
265 AAA AAA -- AA A
266 AAA AAA -- AA A
267 AAA AAA -- AA A
268 AAA AAA -- AA A
269 AAA AAA AA AA A
270 AAA AAA AA AA A
271 AAA AAA AA AA C
272 AAA AAA AA AA B
273 AAA AAA AA AA A
274 AAA AAA C D E
275 AAA AAA -- AA A
276 AAA AAA -- AA A
277 AAA AAA -- AA A
278 AAA AAA -- AA A
279 AAA AAA AA A A
280 AAA AAA AA AA A
281 AAA AAA AA A A
282 AAA AAA AA AA A
283 AAA AAA AA AA A
284 AAA AAA AA A A
285 AAA AAA AA A B
286 AA AA C E G
287 -- AAA AAA AA A
288
289 A AAA AA C D
290 D -- -- -- F
291 -- AAA -- -- A
292 E G -- -- --
293 C B -- -- --
294 -- -- -- -- --
295 A B -- -- --
296 AAA AAA -- -- --
297 B AA -- -- --
298 AA AA
299 -- A -- -- --
300 C E -- -- --
301 C D -- -- --
302 E F -- -- --
303 -- AA -- -- --
304 E -- -- -- --
305 AAA AA -- -- --
306 D G -- -- --
307 A A -- -- --
308 -- D -- -- --
309 C C -- -- --
310 G G -- -- --
311 D C -- -- --
圖 1顯示用於藉由方法1製備式(Y)之化合物之通用方法。
圖 2顯示用於藉由方法2製備式(Y)之化合物之通用方法。
圖 3顯示用於藉由方法3製備式(Y)之化合物之通用方法。

Claims (69)

  1. 一種化合物，其由式(Y)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵、C1-3伸烷基或-N(R6)-；R1係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa、-NRa1Ra2及氰基，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R3d係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、3員至7員雜環基及稠合雜環基，其中該環烷基、橋聯環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1- 6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)Rc、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4al取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；R6係選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基及C1-6烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；Re及Rf各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及氰基；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及氰基；各雜芳基具有1至4個各獨立地選自N、O及S之雜原子；各雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2的雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；稠合雜環基為具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵、C1-3伸烷基或-N(R6)-；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至2個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；R3b係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-NRa1Ra2；R3c係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基及-NRa1Ra2；R3d係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基，其中該環烷基、橋聯環烷基、苯基、雜芳基及雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個鹵基取代；R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；R6為C1-4烷基；Ra為C1-4烷基；Ra1及Ra2各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該C3-6環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基及鹵基；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；各雜芳基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；各雜環基具有1或2個各自獨立地選自N、O及S(O)2之雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；該稠合雜環基為具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3d為H且該化合物由式(I)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或3之化合物，其中該化合物由式(I)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經1至3個Rg取代；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、羥基C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a、R3b及R3c各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、-C(O)NHRa及氰基；且其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子，且其中該C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1至4個Rb取代；R4係選自由以下組成之群：C4-7環烷基、苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基，其中該苯基、雜芳基、雜環基及稠合雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵基、CN、C1-6鹵烷基、C1- 6鹵烷氧基、羥基C1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORd及-C(O)NReRf；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1至3個R4al取代，其中各R4a1係獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rc係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基；各Rd係獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6烷基；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基及C3-6環烷基；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成4員至6員環；且各Rg係獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及氰基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1為H且該化合物由式(II)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各雜芳基具有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子；且各雜環基具有1至3個各自獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之雜原子或基團。
  7. 如請求項5或6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為鍵或C1-3伸烷基；R2a及R2b與其所連接之碳原子一起形成未經取代之環丙基；或R2a及R2b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基、5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-及-C(O)NHRa，其中該C3-5環烷基、3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自本身或作為另一基團之一部分獨立地未經取代或經1或2個Rb取代；R3b係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R3c係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基及C1-4羥基烷基；R3d係選自由以下組成之群：H及鹵基；R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C4-7環烷基、橋聯C5-10環烷基、苯基、5員至6員雜芳基及3員至7員雜環基，其中該環烷基、苯基、雜芳基及雜環基各自獨立地未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；或相鄰碳原子上之兩個R4a基團視情況組合形成5員至6員環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個鹵基取代；Ra為C1-4烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中該C3-6環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧基；各雜芳基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；各雜環基具有1或2個各自獨立地選自N、O及S(O)2之雜原子或基團；各橋聯雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子；該稠合雜環基為具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子的4員至7員雜環基，且該4員至7員雜環基稠合至C3-6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基之兩個相鄰環成員；且各螺雜環基具有1或2個各自獨立地選自N及O之雜原子。
  8. 如請求項1至2及5至7中任一項之化合物，其由式(II-1)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其由式(I-1)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至2及5至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自獨立地為H或C1-4烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自為H。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a為H；且R2b為甲基。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b各自為甲基。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成經1或2個Rg取代之環丙基；且各Rg獨立地為C1-4烷基或鹵基。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rg獨立地為甲基或F。
  17. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其所連接之碳原子組合形成未經取代之環丙基。
  18. 如請求項1至3及5至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基、5員至6員雜芳基及5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，其中該3員至7員雜環基、6員至9員橋聯雜環基、6員至10員螺雜環基及5員至6員雜芳基各自獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為3員至7員雜環基，其未經取代或經1或2個Rb取代。
  20. 如請求項18或19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
  21. 如請求項18至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-。
  22. 如請求項18至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、羥基C1-4烷基及C1-4烷氧基。
  23. 如請求項18或19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群： 。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為。
  25. 如請求項18或19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群： 。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群： 。
  27. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：。
  28. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rb取代。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb獨立地為側氧基或鹵基。
  30. 如請求項28或29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：。
  31. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為5員至6員雜芳基或5員至6員雜芳基-C1-3伸烷基-，其中各者係未經取代。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：。
  33. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基及-C(O)NHRa；且Ra為C1-4烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、Cl、Br、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、環丙基、-O-環丙基及-C(O)NHCH3。
  35. 如請求項1至3及8至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C3-5環烷基、-O-C3-5環烷基、-C(O)NHRa及-NRa1Ra2；Ra為C1-4烷基；且Ra1及Ra2各自獨立地為H或C1-4烷基。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係選自由以下組成之群：H、Cl、Br、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、環丙基、-O-環丙基、-C(O)NHCH3、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2。
  37. 如請求項1至3及5至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4為苯基，其未經取代或經1至3個R4a取代，其中各R4a係獨立地選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基、CN、C1-4鹵烷氧基、3員至7員雜環基、3員至7員雜環基-O-、-C(O)NReRf、-C1-3伸烷基-C(O)NReRf、C3-6環烷基-C(O)NH-及C1-4烷基-S(O)2-C0-3伸烷基-；各Re及Rf係獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-6環烷基及3員至7員雜環基，其中環烷基及雜環基各自獨立地未經取代或經1或2個Rh取代；或Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成3員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；各Rh係獨立地選自由以下組成之群：羥基及C1-4烷氧基；且各Ri係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經1或2個R4a取代之苯基；且各R4a獨立地為C1-4烷氧基。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a為甲氧基。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H；且Rf為C1-4烷基。
  42. 如請求項40或41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R4a各自為甲氧基；且其餘R4a為-C(O)NHCH3。
  43. 如請求項1至3及5至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基；且其餘R4a為-C(O)NReRf；且Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成5員至10員雜環基、6員至9員橋聯雜環基或6員至10員螺雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
  45. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成6員至9員橋聯雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
  46. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Re及Rf與其所連接之氮原子一起形成6員至10員螺雜環基，其未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
  47. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘R4a係選自由以下組成之群： ，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Ri取代；且各Ri獨立地為鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷氧基。
  48. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中其餘R4a係選自由以下組成之群：、、、、及，其中各者視情況再經一個Ri取代；且Ri為鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
  49. 如請求項47或48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經三(3)個R4a取代之苯基；且兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a係選自由以下組成之群：。
  50. 如請求項1至3及5至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經三(3)個R4a取代之苯基；兩個R4a各自為C1-4烷氧基且其餘R4a為-C(O)NReRf；Re為H或C1-4烷基；且Rf為C3-6環烷基或3員至7員雜環基，其中各者獨立地未經取代或經1或2個Rh取代。
  51. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf為未經取代或經1或2個Rh取代之C3-6環烷基；且各Rh獨立地為羥基或C1-4烷氧基。
  52. 如請求項50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf為未經取代或經1或2個Rh取代之3員至7員雜環基；且各Rh獨立地為羥基或C1-4烷氧基。
  53. 如請求項50或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf係選自由以下組成之群：。
  54. 如請求項43至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R4a各自為甲氧基。
  55. 如請求項1至3、5至10及15至54中任一項之化合物，其中該化合物由式(I-1a)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  56. 如請求項1、3、5至10及17至34中任一項之化合物，其中該化合物由式(I-1a)表示：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為表 1之化合物或實例1至311之化合物。
  58. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  59. 如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項58之醫藥組合物，其用於療法中。
  60. 一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項58之醫藥組合物。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症之特徵在於KAT6A及/或KAT7之過度表現、KAT6A基因及/或KAT7基因之擴增、KAT6A及/或KAT7之活性增加、或其組合。
  62. 如請求項60之方法，其中該癌症之特徵在於KAT6A之過度表現、KAT6A基因之擴增、KAT6A之活性增加、或其組合。
  63. 如請求項60至62中任一項之方法，其中該癌症可藉由抑制KAT6A及/或KAT7來治療。
  64. 一種治療有需要個體之由KAT6A及/或KAT7介導之病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項58之醫藥組合物。
  65. 如請求項64之方法，其中該病症為癌症。
  66. 如請求項60至65中任一項之方法，其中該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、子宮癌、黑色素瘤、胃部癌症(gastric cancer)、橫紋肌樣癌或骨癌；或該癌症與中樞神經系統相關。
  67. 如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項58之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  68. 一種如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項58之醫藥組合物在製造用以治療癌症之藥劑中的用途。
  69. 如請求項67或68之用途，其中該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、子宮癌、黑色素瘤、胃部癌症、橫紋肌樣癌或骨癌；或該癌症與中樞神經系統相關。
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