BRPI0907290A2

BRPI0907290A2 - Method of obtaining a new crystalline form of lamivudine, its hydrochloride salt, pharmaceutical formulations and their uses

Info

Publication number: BRPI0907290A2
Application number: BRPI0907290A
Authority: BR
Inventors: Felipe Terra Martins; Javier Alcides Ellena; Nikolas Paparidis
Original assignee: Fundação De Amparo Pesquisa Do Estado De São Paulo Fapesp; Univ Sao Paulo
Priority date: 2009-09-23
Filing date: 2009-09-23
Publication date: 2015-09-29
Also published as: BRPI0907290B1; BRPI0907290B8

Abstract

método de obtenção de nova forma cristalina de lamivudina, seu sal cloridrato, formulações farmacêuticas e seus usos a presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma iv, seu sal cloridrato e suas formulações farmacêuticas. adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal de lamivudina no preparo de madicamento indicados como agente anti-hiv (síndrome da imunodeficiência adquirida - sida).Method of Obtaining a New Crystalline Form of Lamivudine, its Hydrochloride Salt, Pharmaceutical Formulations and Uses The present invention is directed to the method of obtaining a crystalline solid form of lamivudine, Form IV, its hydrochloride salt and its pharmaceutical formulations. In addition, the present application relates to the use of crystalline forms of lamivudine salt in the preparation of birthing indicated as anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - aids).

Description

"MÉTODO DE OBTENÇÃO DE NOVA FORMA CRISTALINA DE"METHOD OF OBTAINING A NEW CRYSTALLINE FORM OF

LAMIVUDINA, SEU SAL CLORIDRATO, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS” Campo da Invenção A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma IV, seu sal cloridrato e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).Field of the Invention The present invention is directed to the method of obtaining a crystalline solid form of lamivudine, form IV, its hydrochloride salt and its pharmaceutical formulations. LAMIVUDINE, HYDROCHLORATE SALT, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND THEIR USES Additionally, the present application relates to the use of crystalline forms of lamivudine salt in the preparation of medicaments indicated as anti-HIV agent (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS).

Antecedentes da Invenção Os inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN) foram os primeiros fârmacos aprovados para o tratamento da AIDS, e atuam impedindo a polimerização do DNA. Tais compostos, análogos estruturais dos nucleosídeos intracelulares modificados através da substituição de uma hidroxila na posição 3’ por um átomo de hidrogênio, são capazes de inibir seletivamente a enzima viral responsável pela síntese de DNA a partir de seu RNA, após infecção da célula hospedeira. A partir de estratégias de planejamento racional de fârmacos, outros análogos nucleosídicos foram sintetizados visando melhorar propriedades biofarmacocinéticas e potencializar a ação anti- HIV.BACKGROUND OF THE INVENTION Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) were the first drugs approved for the treatment of AIDS, and work by preventing DNA polymerization. Such compounds, structural analogues of intracellular nucleosides modified by replacing a 3 'position hydroxyl with a hydrogen atom, are capable of selectively inhibiting the viral enzyme responsible for DNA synthesis from its RNA after host cell infection. Based on rational drug planning strategies, other nucleoside analogues have been synthesized to improve biopharmacokinetic properties and enhance anti-HIV action.

Lamivudina (CsHnOsNaS, CAS No. 134678-17-4) é quimicamente denominada (2R-cis)-4-amino-l-[2-(hidroximetil)-1,3- oxotiolan-5-il]-2(lH)-pirimidinona. Alternativamente, lamivudina também é sistematicamente reconhecida por (-)-cis-4-amino-l-(2- hidroximetil-1,3-oxotiolan-5-il)-( lH)-pirimidina-2-ona. Somente um enantiômero possui atividade biológica comprovada, e é conhecido como lamivudina. Com relação à similaridade aos nucleosídeos intracelulares, lamivudina é um análogo 2-desoxigenado da citidina onde há também uma substituição isostérica do grupo 3’-metileno da ribose por um átomo de enxofre.Lamivudine (CsHnOsNaS, CAS No. 134678-17-4) is chemically named (2R-cis) -4-amino-1- [2- (hydroxymethyl) -1,3-oxothiolan-5-yl] -2 (1H) -pyrimidinone. Alternatively, lamivudine is also systematically recognized by (-) - cis-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxothiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one. Only one enantiomer has proven biological activity, and is known as lamivudine. With respect to similarity to intracellular nucleosides, lamivudine is a 2-deoxygenated analog of cytidine where there is also an isosteric substitution of the 3'-methylene group of ribose for a sulfur atom.

Lamivudina é comercializada em uma formulação sólida (EPIVIR®) pela companhia farmacêutica GlaxoSmithKline. A lamivudina pode-se mostrar em duas formas (I e II), a forma I pode ainda apresentar dois hábitos cristalinos morfologicamente distintos: bastões curtos e agulhas extremamente finas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com 20 moléculas de lamivudina e quatro moléculas de água por cela unitária cristalográfica. Como pode ser presumido, existem cinco moléculas de lamivudina para cada água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel anti- viral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).Lamivudine is marketed in a solid formulation (EPIVIR®) by the pharmaceutical company GlaxoSmithKline. Lamivudine can be shown in two forms (I and II), form I can also present two morphologically distinct crystalline habits: short sticks and extremely thin needles. It is characterized by crystallizing in the orthorhombic crystalline system, a noncentrosymmetric space group P2i2i2i, with 20 lamivudine molecules and four water molecules per crystallographic unit cell. As can be assumed, there are five lamivudine molecules for each water, which is the asymmetric crystallographic unit (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH Polymorphism in a novel antiviral agent: Lamivudine, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, pp. 2653-2659, 1997).

Os cristais da forma II de lamivudina são bipirâmides com base quadrangular. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino tetragonal, grupo espacial não-centrossimétrico P432i2, com oito moléculas de lamivudina na cela unitária cristalográfica. Como pode ser caracterizada, por meio de várias técnicas analíticas e estruturais, incluindo difração de raios-X por monocristais, ela é uma forma desidratada que apresenta uma única molécula constituindo a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel anti-viral agent: Lamivudine. J.Lamivudine Form II crystals are quadrangular-based bipyramids. It is characterized by crystallization in the tetragonal crystalline system, non-centrosymmetric space group P432i2, with eight lamivudine molecules in the crystallographic unit cell. As can be characterized by various analytical and structural techniques, including single crystal X-ray diffraction, it is a dehydrated form that has a single molecule constituting the asymmetric crystallographic unit (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH Polymorphism in a novel anti-viral agent: Lamivudine J.

Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).

Uma forma cristalina, na qual lamivudina forma um sal com sacarinato também é conhecida (BANERJEE Rahul; BHATTA crystalline form in which lamivudine forms a saccharate salt is also known (BANERJEE Rahul; BHATT

Prashant M.; RAVINDRA Nittala V.; DESIRAJU Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Grovuth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005). Esta forma é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com quatro dímeros de lamivudina e sacarinato por cela unitária cristalográfica. Nesta estrutura, lamivudina atua como cãtion devido ao nitrogênio imínico do anel pirimidínico estar protonado e o sacarinato ser a espécie molecular carregada negativamente. Assim, a unidade cristalográfica assimétrica desta forma cristalina é composta por uma molécula de lamivudina e outra de sacarinato. Este sal é preparado por meio de um processo de co-cristalização via evaporação lenta de uma mistura binária de solventes constituída de metanol e clorofórmio (1:1, vol./vol.), onde quantidades equimolares de lamivudina e sacarina são previamente dissolvidas.Prashant M .; RAVINDRA Nittala V .; DESIRAJU Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Grovuth Des., Vol. 5, no. 6, p. 2299-2309, 2005). This form is characterized by crystallization in the orthorhombic crystalline system, non-centrosymmetric spatial group P2i2i2i, with four lamivudine and saccharate dimers per crystallographic unit cell. In this structure, lamivudine acts as a cation because the pyrimidine ring imin nitrogen is protonated and the saccharate is the negatively charged molecular species. Thus, the asymmetric crystallographic unit of this crystalline form is composed of one lamivudine and one saccharate molecule. This salt is prepared by a co-crystallization process via slow evaporation of a binary solvent mixture consisting of methanol and chloroform (1: 1, vol./vol.), Where equimolar amounts of lamivudine and saccharin are previously dissolved.

Contrariando o comportamento geral da maioria dos fármacos cristalizados na forma de um sal, o sacarinato de lamivudina é muito pouco solúvel, sendo que a forma II apresenta um perfil de dissolução mais apropriado para o uso em formulações farmacêuticas do que o sal (BANERJEE, Rahul; BHATT, Prashant ML; RAVINDRA, Nittala V.; DESIRAJU, Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005).Contrary to the general behavior of most salt-crystallized drugs, lamivudine saccharate is very poorly soluble, and Form II has a dissolution profile more suitable for use in pharmaceutical formulations than salt (BANERJEE, Rahul ; BHATT, Prashant ML; RAVINDRA, Nittala V .; DESIRAJU, Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities., Cryst. Growth Des., Vol. 5, no. -2309, 2005).

Basicamente, esta baixa solubilidade deve-se ao fato das ligações de hidrogênio responsáveis pela arquitetura intermolecular dentro do retículo cristalino impedir a interação das moléculas de água com as unidades moleculares do cristal.Basically, this low solubility is due to the fact that hydrogen bonds responsible for intermolecular architecture within the crystalline reticulum prevent the interaction of water molecules with crystal molecular units.

Uma estratégia muito utilizada para melhorar a solubilidade, e, consequentemente, a biodisponibilidade de um fármaco, bem como, prover suas características de manufatura, consiste em preparar formas cristalinas nas quais as moléculas ativas estão carregadas negativamente, em geral quando os fármacos possuem grupamentos ácidos prevalecendo e/ou positivamente, neste caso, na maioria das vezes, os fármacos apresentam caráter básico predominante.A widely used strategy for improving the solubility, and hence the bioavailability of a drug, as well as providing its manufacturing characteristics, is to prepare crystalline forms in which the active molecules are negatively charged, usually when drugs have acidic clusters. prevailing and / or positively, in this case, most of the time, the drugs present predominant basic character.

Uma forma de preparar um sal a partir da molécula livre envolve a cristalização de cloridratos. Cloridratos são muito apreciados pela praticidade de preparação, elevado rendimento da síntese laboratorial, baixo percentual de impurezas residuais, e, melhora substancial das propriedades farmacotécnicas e de solubilidade, em comparação com a espécie molecular não ionizada. A publicação internacional WO 2007/146115 descreve que o cloridrato de 6-metoxi-8-[4-(l-{5-fluoro)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-l-il]-quinolina é mais solúvel em água e em fluídos biológicos que a base livre, possuindo, portanto, maior biodisponibilidade, além de promover a pureza do ingrediente farmacêutico ativo devido à sua cristalinidade e facilitar o processo de produção do medicamento. Já o pedido de patente japonesa JP 2008044932 relata que o cloridrato de 5-{4-[(õ-metoxi-l-metil-lH-benzimidazol-2- il)metoxi]benzil}-tiazolidin-2,4-diona promove o aumento da pureza do fármaco para valores de 98-99%, além de usar reagentes que não são dispendiosos e que nãoncausãm impactos ambientais.One way to prepare a salt from the free molecule involves the crystallization of hydrochlorides. Hydrochlorides are highly appreciated for practicality of preparation, high yield of laboratory synthesis, low percentage of residual impurities, and substantial improvement in pharmacotechnical properties and solubility compared to nonionized molecular species. International publication WO 2007/146115 discloses that 6-methoxy-8- [4- (1- {5-fluoro) -quinolin-8-yl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -hydrochloride Quinoline is more soluble in water and in biological fluids than free base, thus having greater bioavailability, promoting the purity of the active pharmaceutical ingredient due to its crystallinity and facilitating the production process of the drug. Japanese patent application JP 2008044932 discloses that 5- {4 - [(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} -thiazolidin-2,4-dione hydrochloride promotes increase the purity of the drug to 98-99%, and use inexpensive reagents that do not cause environmental impacts.

Sabe-se que cloridratos de derivados do núcleo fenilcarbetoxicicloexeno, substâncias com propriedades analgésicas, promovem a manipulação dos ingredientes ativos, os quais, quando nas suas respectivas formas livres, apresentam dificuldades de filtração e formulação por cristalizarem na forma de um gel constituído de finas agulhas emaranhadas e que, quando secas, torna-se eletrostaticamente carregado e altamente higroscópico, sendo que em ambientes de umidade relativa superior a 60% é formada uma massa altamente viscosa com a aparência de um xarope consistente. A patente americana US 5.041.543 revela o zidovudina, 3’- azido-3’~deoxitimidina (AZT), que foi o primeiro fármaco antiretroviral que propiciou efetivamente benefícios clínicos, com atividade contra HIV-1 e HIV-2, e, também, o primeiro a ser aprovado para o tratamento de infecções por HIV.Phenylcarbetoxycyclohexene nucleic acid hydrochlorides, substances with analgesic properties, are known to promote the manipulation of the active ingredients, which, when in their free form, present difficulties in filtration and formulation as they crystallize in the form of a gel composed of fine needles. when dried, it becomes electrostatically charged and highly hygroscopic, and in environments with relative humidity greater than 60% a highly viscous mass with the appearance of a consistent syrup is formed. US Patent 5,041,543 discloses zidovudine, 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT), which was the first antiretroviral drug that effectively provided clinical benefits with activity against HIV-1 and HIV-2, and also , the first to be approved for the treatment of HIV infections.

A patente americana US 5.047.407 e patente européia EP 382.526, de titularidade da GlaxoSmithKline, reivindicam a preparação de compostos derivados do núcleo 1,3-oxotiolano e todos os seus isõmeros geométricos e ópticos, bem como, suas misturas. A patente americana US 5.905.082 descreve duas formas polimórficas de lamivudina, denominadas forma I e forma II. A forma I é um polimorfo metaestãvel que se converte, quando exposto à temperatura de 179,6°C, na forma II, esta sendo a forma estável de lamivudina. Adicionalmente, a patente americana também reivindica um método de preparação da forma I de lamivudina através do aquecimento até 45°C de uma suspensão de 64,8 mg de lamivudina em 200 ml de água com o propósito de obter uma solução que deve ser resfriada até 30°C. Com este procedimento, uma massa é depositada e não pode ser mais agitada, quando, então, ela deve ser fracionada e resfriada até 10°C com agitação. Seqüencialmente, etapas de flltração e secagem durante 24 horas a 45°C rendem os cristais da forma I de lamivudina. Ainda, a patente americana relata como a forma II é preparada através do aquecimento até refluxo de uma suspensão de 10 mg de lamivudina em 200 ml de álcool desnaturado com o propósito de obter uma solução límpida que deve ser filtrada ainda quente. Depois, cerca da metade do volume do solvente do filtrado deve ser destilado e, então, o aquecimento é interrompido, quando cristais reconhecidos da forma II são semeados na solução pré-concentrada. A solução já adicionada dos cristais “sementes” da forma II é então resfriada de 80°C para 25°C, por uma hora, com início do crescimento dos cristais a 79°C.US Patent 5,047,407 and European Patent EP 382,526, owned by GlaxoSmithKline, claim the preparation of compounds derived from the 1,3-oxothiolane nucleus and all their geometric and optical isomers, as well as mixtures thereof. US 5,905,082 describes two polymorphic forms of lamivudine, called form I and form II. Form I is a metastable polymorph which converts, when exposed to a temperature of 179.6 ° C, to form II, which is the stable form of lamivudine. In addition, the US patent also claims a method of preparing lamivudine form I by heating to 45 ° C a suspension of 64.8 mg lamivudine in 200 ml of water for the purpose of obtaining a solution which must be cooled to 30 ° C. With this procedure, a mass is deposited and cannot be further agitated, when it must then be fractionated and cooled to 10 ° C with agitation. Sequentially, 24-hour drying and filtration steps at 45 ° C yield lamivudine Form I crystals. Further, the US patent discloses how form II is prepared by heating to reflux a suspension of 10 mg lamivudine in 200 ml denatured alcohol for the purpose of obtaining a clear solution which must be filtered while still hot. Then, about half the volume of the filtrate solvent must be distilled off and then heating is stopped when recognized form II crystals are seeded into the preconcentrated solution. The already added solution of the Form II seed crystals is then cooled from 80 ° C to 25 ° C for one hour with crystal growth beginning at 79 ° C.

Por fim, etapas de resfriamento, agora até 15°C, e agitação por uma hora, sucedidas de filtração, lavagem com álcool desnaturado e secagem, fornecem os cristais da forma II de lamivudina. A publicação internacional WO 2003/027106 mostra que a forma II, de lamivudina, também pode ser obtida através da suspensão de 100 g de salicilato de lamivudina monoidratado em 600 ml de acetato de etila, ou acetonitrila, agitação por 10 minutos a uma faixa de temperatura variando desde 30°C até 35°C, seguido de aquecimento lento até uma temperatura suficiente para atingir o refluxo do solvente utilizado. No momento em que o refluxo do solvente ocorre 60 g de trietanolamina em 50 ml de acetato de etila são adicionados vagarosamente por uma hora. Seqüencialmente, o processo de refluxo é mantido por 30 minutos, sucedido pelo resfriamento da solução e agitação por uma hora a 30°C, resultando, após filtração, lavagem e secagem em cristais da forma II de lamivudina.Finally, cooling steps, now to 15 ° C, and stirring for one hour, followed by filtration, denatured alcohol washing and drying, yield the lamivudine Form II crystals. International publication WO 2003/027106 shows that lamivudine form II can also be obtained by suspending 100 g of lamivudine salicylate monohydrate in 600 ml of ethyl acetate, or acetonitrile, stirring for 10 minutes at a range of 10 minutes. temperature ranging from 30 ° C to 35 ° C, followed by slow heating to a temperature sufficient to achieve reflux of the solvent used. At the moment when refluxing of the solvent occurs 60 g of triethanolamine in 50 ml of ethyl acetate is slowly added for one hour. Sequentially, the refluxing process is continued for 30 minutes, followed by cooling the solution and stirring for one hour at 30 ° C, resulting, after filtration, washing and drying in lamivudine Form II crystals.

Ainda, a publicação internacional WO 2007/119248 apresenta uma nova forma cristalina de lamivudina, a Forma III, a qual também pode ser utilizada como ingrediente farmacêutico ativo em formulações sólidas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino monoclínico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i, com duas moléculas de lamivudina e uma molécula de água por cela unitária cristalográfica, onde duas moléculas de água estão interagindo com quatro moléculas de lamivudina por meio de ligações de hidrogênio clássicas. Desta forma, existe uma molécula de lamivudina para cada meia molécula água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica deste hemidrato de lamivudina. Os cristais da forma III podem ser preparados de duas maneiras: 1) dissolvendo lamivudina em água a 45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem; 2) agitando cristais da forma I ou da forma II em água a 20-45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem. A publicação internacional WO 2007119248 reivindica uma forma I com propriedades de fluxo e densidade de partículas inferiores às anteriormente pleiteadas. Assim, propondo uma solução para os sérios problemas quanto ao manejo do insumo durante a formulação farmacêutica. Contudo, é sabido que esta forma é instável, consistindo em um obstáculo para a padronização e controle de qualidade dos produtos acabados e até mesmo da matéria-prima contendo a respectiva forma. Por outro lado, a forma II, aquela que é termodinamicamente estável, e a forma III possuem melhores propriedades de produção e de dissolução, tornando viável o uso destas para a composição de formas sólidas.Furthermore, international publication WO 2007/119248 discloses a new crystalline form of lamivudine, Form III, which can also be used as an active pharmaceutical ingredient in solid formulations. It is characterized by crystallizing in the monoclinic crystalline system, noncentrosymmetric space group P2i, with two lamivudine molecules and one crystallographic unit cell water molecule, where two water molecules are interacting with four lamivudine molecules via hydrogen bonds. Classic Thus, there is one lamivudine molecule for every half water molecule, which is the asymmetric crystallographic unit of this lamivudine hemidrate. Form III crystals can be prepared in two ways: 1) by dissolving lamivudine in water at 45 ° C, followed by slow cooling of the stirred solution, isolation of the crystalline material from the matrix solution and optionally washing with organic solvent and drying; 2) stirring Form I or Form II crystals in water at 20-45 ° C, followed by slow cooling of the stirred solution, isolation of the crystalline material from the matrix solution and optionally washing with organic solvent and drying. International publication WO 2007119248 claims a Form I having lower flow properties and particle density than previously claimed. Thus, proposing a solution to the serious problems regarding the handling of the input during the pharmaceutical formulation. However, it is well-known that this form is unstable, constituting an obstacle to the standardization and quality control of finished products and even the raw material containing the form. On the other hand, Form II, which is thermodynamically stable, and Form III have better production and dissolution properties, making it feasible to use them for solid form composition.

Como anteriormente mencionado, a preparação de cloridratos é uma alternativa muito aplicada para contornar características físico-químicas dos fármacos que desfavorecem a veicuiação medicamentosa das suas formas cristalinas contendo apenas a molécula ativa.As previously mentioned, the preparation of hydrochlorides is a widely used alternative to circumvent physicochemical characteristics of drugs that disadvantage the drug delivery of their crystalline forms containing only the active molecule.

Diante de todo o exposto, a Depositante desenvolveu um método de obtenção de uma forma cristalina estável de lamivudina de seu respectivo sal, apresentando propriedades farmacotécnicas e biodisponibilidade aprimorada.In view of all of the foregoing, the Depositor has developed a method for obtaining a stable crystalline form of lamivudine from its respective salt, exhibiting improved pharmacotechnical properties and bioavailability.

Descrição das figuras A figura 1 mostra as morfologias dos cristais de lamivudina, sendo, (IA) as bipirâmides da forma II, (1B) os bastões do cloridrato de lamivudina e (1C) as placas do cloridrato de lamivudina. As imagens capturadas em um microscópio eletrônico de varredura LEO 435 VP a 15 kV. As barras indicam 100 gm. A figura 2 apresenta uma visão molecular da unidade assimétrica cristalogrãfica do cloridrato de lamivudina à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3. Os átomos de hidrogênio ainda são ilustrados como esferas de raio arbitrário e harmônico com o diagrama esquemãtico. A figura 3 exibe os difratogramas de raios-X do cloridrato de lamivudina à temperatura ambiente (acima) e à baixa temperatura (abaixo). A figura 4 ilustra o conteúdo da cela unitária cristalográfica do cloridrato de lamivudina, preparada com ORTEP-3, à temperatura ambiente. A figura 5 descreve uma representação estrutural preparada com ORTEP-3 do empacotamento cristalino do cloridrato de lamivudina à temperatura ambiente, ao longo da direção [010], onde, as ligações de hidrogênio (evidenciadas por duas linhas pontilhadas) responsáveis pela estabilização intermolecular, os átomos de hidrogênio envolvidos nas interações intermoleculares são representados como esferas de raio arbitrário e os operadores de simetria que geram as demais unidades moleculares a partir da identidade cristalográfica são representados por letras minúsculas que sobrescrevem a rotulagem dos átomos envolvidos nos contatos intermoleculares, sendo os átomos da identidade não apresentam qualquer letra sobrescrita. Assim, i = 1 + x; y; Z, ii = 1 - x; 0,5 + y; - z, iii = 1 + x; y; - 1 + z, j = 1 - x; 0,5 + y; 1 - z, jj = 1 - x; - 0,5 + y; 1 - z, jjj = 1 - x; - 0,5 + y; - z, m = 2 - x; - 0,5 + y; - z, n = l+x;-l+y;-l+z, p=l+x;-l+y;z.Description of the figures Figure 1 shows the morphologies of lamivudine crystals, (IA) being the form II bipyramids, (1B) lamivudine hydrochloride rods and (1C) lamivudine hydrochloride plates. Images captured on a LEO 435 VP scanning electron microscope at 15 kV. The bars indicate 100 gm. Figure 2 shows a molecular view of the crystallographic asymmetric unit of lamivudine hydrochloride at room temperature prepared with ORTEP-3. Hydrogen atoms are still illustrated as spheres of arbitrary and harmonic radius with the schematic diagram. Figure 3 shows the X-ray diffractograms of lamivudine hydrochloride at room temperature (above) and at low temperature (below). Figure 4 illustrates the content of the lamivudine hydrochloride crystallographic unit cell prepared with ORTEP-3 at room temperature. Figure 5 depicts an ORTEP-3 prepared structural representation of the crystalline packaging of lamivudine hydrochloride at room temperature along direction [010], where the hydrogen bonds (evidenced by two dotted lines) responsible for intermolecular stabilization, Hydrogen atoms involved in intermolecular interactions are represented as spheres of arbitrary radius and symmetry operators that generate the other molecular units from crystallographic identity are represented by lowercase letters that override the labeling of atoms involved in intermolecular contacts. identity cards do not have any superscript letters. Thus, i = 1 + x; y; Z, ii = 1 - x; 0.5 + y; - z, iii = 1 + x; y; - 1 + z, j = 1 - x; 0.5 + y; 1 - z, jj = 1 - x; - 0.5 + y; 1 - z, jjj = 1 - x; - 0.5 + y; - z, m = 2 - x; - 0.5 + y; - z, n = 1 + x; -1 + y; -1 + z, p = 1 + x; -1 + y; z.

Descrição da Invenção A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma IV, seu sal cloridrato e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).Description of the Invention The present invention is directed to the method of obtaining a crystalline solid form of lamivudine, form IV, its hydrochloride salt and pharmaceutical formulations. Additionally, the present application relates to the use of crystalline forms of lamivudine salt in the preparation of medicaments indicated as anti-HIV agent (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS).

Em uma primeira realização, a presente invenção, refere-se a um método de obtenção de uma forma cristalina de lamivudina, forma IV, através das etapas (a) dissolução de 1 a 50 mg da forma II de lamivudina em cerca de 1 a 100 ml de álcool isopropílico a temperatura de 20°C e 60°C, sob agitação, de 1 a 15 minutos, (b) repouso por 5 a 60 minutos ou até que a temperatura de 20 a 35°C, (c) adição de 10 a 1000 μΐ de uma solução aquosa de ácido clorídrico de 0,1 a 5% (m/vol.) sob agitação por 1 a 15 minutos e (d) repouso, à temperatura de 20 a 35°C até a evaporação da matriz solvente.In a first embodiment, the present invention relates to a method of obtaining a crystalline form lamivudine form IV by the steps (a) dissolving 1 to 50 mg lamivudine form II in about 1 to 100 ml of isopropyl alcohol at 20 ° C to 60 ° C, with stirring for 1 to 15 minutes, (b) resting for 5 to 60 minutes or until the temperature of 20 to 35 ° C, (c) addition of 10 to 1000 μΐ of a 0.1 to 5% (w / v) aqueous hydrochloric acid solution under stirring for 1 to 15 minutes and (d) resting at 20 to 35 ° C until matrix evaporation solvent.

Em uma segunda realização do presente pedido a invenção trata de uma nova forma cristalina de lamivudina, forma IV, que apresenta na unidade assimétrica cristalográflca a espécie catiônica lamivudina, com o átomo de nitrogênio do anel pirimidínico protonado, e na espécie aniônica, o cloreto. A forma cristalina de lamivudina apresenta, ainda, parâmetros de cela unitária cristalográfica, à temperatura ambiente, a = 5,7060(2) A; b = 11,9670(5) Á; c = 8,3401(4) Â; α = 90,00°; β = 104,273(2)° e γ = 90,00°; à baixa temperatura a = 5,6520(3) À; b = 11,9240(6) Á; c = 8,3220(6) Â; cc = 90,00°; β = 104,760(3)° e γ = 90,00°.In a second embodiment of the present application the invention deals with a new crystalline form of lamivudine, form IV, which presents in the crystallographic asymmetric unit lamivudine cationic species, with the protonated pyrimidine ring nitrogen atom, and in the anionic species chloride. The crystalline form of lamivudine also presents parameters of crystallographic unit cell at room temperature, a = 5.7060 (2) A; b = 11.9670 (5) Å; c = 8.3401 (4) Å; α = 90.00 °; β = 104.273 (2) ° and γ = 90.00 °; at low temperature a = 5.6520 (3) Å; b = 11.9240 (6) Å; c = 8.3220 (6) Å; cc = 90.00 °; β = 104.760 (3) ° and γ = 90.00 °.

Ainda, os parâmetros de cela unitária cristalográfica podem apresentar desvios padrões de ± 0,1 Á e/ou ± 0,1°.In addition, the crystallographic unit cell parameters may have standard deviations of ± 0.1 ° and / or ± 0.1 °.

Em uma terceira realização, a presente invenção, provê um sal da nova forma cristalina, cloridrato de lamivudina, apresentando uma conformação molecular, onde, o anel 2’,3’-didesoxirribose com a substituição isostérica do grupo 3’-metileno por um átomo de enxofre apresenta uma conformação envelope com o enxofre no ponto de inflexão, deslocado do plano mínimo quadrado formado pelos átomos C6, 02, C5 e C7 de 0,873(4) Ã, à temperatura ambiente e de 0,872(6) Â, à baixa temperatura. Considerando o plano formado pelos quatro átomos, o átomo de enxofre está cis-orientado em relação ao anel pirimidínico, substituinte do átomo de carbono 05. A hidroxila do grupamento hidroximetila está trans posicionada em relação ao átomo de oxigênio intracíclico do anel 2’,3,-didesoxiribose modificado, com um ângulo de torção 02-C6-C8-03 de -175,8(2)°, à temperatura ambiente e de -175,4(3)°, à temperatura de 150(2) K. O plano do anel pirimidínico, da forma IV do cloridrato de lamivudina, apresenta-se parcialmente paralelo ao eixo longitudinal da ligação 02-C5, como o grupo carbonílico Cl=01 orientado em uma posição oposta ao átomo de oxigênio intracíclico do anel 2’,3’- didesoxiribose modificado. Os ângulos de torção 02-C5-N1-C4 (- 22,1(3)°, à temperatura ambiente e -21,9(6)° à baixa temperatura) e 02- C5-N1-C1 (161,9(2)°, à temperatura ambiente e 162,1(4)° à baixa temperatura), respectivamente. O cloridrato de lamivudina, do presente pedido de patente, exibe um padrão típico de ligações de hidrogênio intermoleculares responsável pelo empacotamento cristalino, onde os ânions cloreto atuam entrecruzando cadeias bidimensionais do cátion lamivudina.In a third embodiment, the present invention provides a salt of the new crystalline form, lamivudine hydrochloride, having a molecular conformation, wherein the 2 ', 3'-dideoxyribose ring with isosteric substitution of the 3'-methylene group for an atom Sulfur shows an envelope conformation with sulfur at the inflection point, displaced from the least square plane formed by the atoms C6, 02, C5 and C7 of 0.873 (4) Ã at room temperature and 0.872 (6) Â at low temperature. . Considering the plane formed by the four atoms, the sulfur atom is cis-oriented with respect to the pyrimidine ring, substituent of carbon atom 05. The hydroxyl of the hydroxymethyl group is transposed to the intracyclic oxygen atom of the ring 2 ', 3 modified dideoxyiribose having a torsion angle 02-C6-C8-03 of -175,8 (2) ° at room temperature and -175,4 (3) ° at 150 (2) K. The pyrimidine ring plane of lamivudine hydrochloride form IV is partially parallel to the longitudinal axis of the 02-C5 bond, as the carbonic group Cl = 01 is oriented opposite the intracyclic oxygen atom of ring 2 ', Modified 3'-dideoxyiribose. The torsion angles 02-C5-N1-C4 (-22.1 (3) ° at room temperature and -21.9 (6) ° at low temperature) and 02-C5-N1-C1 (161.9 ( 2) ° at room temperature and 162.1 (4) ° at low temperature) respectively. Lamivudine hydrochloride of the present patent application exhibits a typical pattern of intermolecular hydrogen bonds responsible for crystalline packaging, where chloride anions act by crossing two-dimensional chains of lamivudine cation.

Estas cadeias são unidas na direção [010] por uma ligação de hidrogênio envolvendo o grupo hidroxílico 03-H3c da pentose modificada como doador de hidrogênio e o grupo carbonílico Cl=01 do anel pirimidínico como aceptor de hidrogênio.These chains are joined in the [010] direction by a hydrogen bond involving the modified pentose hydroxyl group 03-H3c as the hydrogen donor and the pyrimidine ring carbonyl group Cl = 01 as the hydrogen acceptor.

Duas moléculas protonadas de lamivudina estão relacionadas por uma operação de simetria em que um eixo parafuso de ordem 2, o eixo 2i, é aplicado ao longo do vetor cristalográfico b, à baixa temperatura, ocorrendo dois fenômenos que acabam favorecendo geometricamente esta interação de hidrogênio: o estreitamento da distância entre o átomo doador e o átomo aceptor de hidrogênio (03...Ol mede 2,763(3) Ã, à temperatura ambiente e 2,742(6) Á, à temperatura de 150(2) K), o que também causa uma redução do valor dimensional do eixo cristalográfico bea expansão do ângulo da ligação 03-H3c...01, o qual passa de 154(4)° à temperatura ambiente para 170(7)0 ^ temperatura de 150(2) K. A ligação de hidrogênio bifurcada onde o grupo amino do anel pirimidínico doa seus dois átomos de hidrogênio para o átomo de oxigênio do grupamento hidroxílico 03-H3c conecta as moléculas protonadas de lamivudina paralelamente à direção [-102]. Estas moléculas estão relacionadas por translações ao longo dos eixos cristalográficos α e c. A distância N3...03 também é menor à baixa temperatura (2,887(6) Á), quando comparada ao respectivo valor determinado à temperatura ambiente (2,912(4) Á).Two lamivudine protonated molecules are related by a symmetry operation in which an order 2 screw axis, axis 2i, is applied along crystallographic vector b at low temperature, two phenomena that end up favoring this hydrogen interaction geometrically: the narrowing of the distance between the donor atom and the hydrogen acceptor atom (03 ... Ol measures 2,763 (3) Ã at room temperature and 2,742 (6) Á at 150 (2) K), which also causes a reduction in the dimensional value of the crystallographic axis and the expansion of the bond angle 03-H3c ... 01, which goes from 154 (4) ° at room temperature to 170 (7) 0 ^ temperature of 150 (2) K. The bifurcated hydrogen bond where the pyrimidine ring amino group donates its two hydrogen atoms to the oxygen atom of the hydroxyl group 03-H3c connects the protonated lamivudine molecules parallel to the direction [-102]. These molecules are related by translations along the α and c crystallographic axes. The distance N3 ... 03 is also smaller at the low temperature (2,887 (6) Á) when compared to its value determined at room temperature (2,912 (4) Á).

As contrações dos parâmetros de cela unitária crístalográfica a e c, à baixa temperatura estão diretamente relacionadas com a característica intermolecular influenciada pelo fator térmico.The contractions of the crystallographic unit cell parameters a and c at low temperature are directly related to the intermolecular characteristic influenced by the thermal factor.

Os ânions cloreto, do sal da nova forma IV cristalina de lamivudina, intercalam as duas cadeias do cátion lamivudina ao longo do eixo b, em uma forma helicoidal, na mesma direção do contato não covalente 03-H3c... 01=C1. Todavia, os ânions cloreto exercem um papel chave na estabilização do retículo cristalino, devido ao fato deles realizarem duas ligações de hidrogênio clássicas do tipo N-H...C1 que interligam as cadeias bidimensionais de lamivudina crescendo ao longo das direções [010] e [-102]. Cadeias similares, entrecruzadas por ânions hidratados, hidrogenossulfato e perclorato também podem estar presentes. Nestas duas ligações de hidrogênio, cada cloreto está interagindo com um dos átomos de hidrogênio do grupamento amínico e com o átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, ambos pertencentes ao núcleo pirimidínico.The chloride anions of the new crystalline lamivudine salt form IV intersperse the two lamivudine cation chains along the b-axis in a helical form in the same direction as the non-covalent contact 03-H3c ... 01 = C1. However, chloride anions play a key role in stabilizing the crystalline reticulum because they perform two classic NH ... C1-type hydrogen bonds that interconnect the two-dimensional lamivudine chains growing along the [010] and [-] directions. 102]. Similar chains interspersed with hydrated anions, hydrogen sulfate and perchlorate may also be present. In these two hydrogen bonds, each chloride is interacting with one of the hydrogen atoms in the amine group and the hydrogen atom attached to the positively charged imine nitrogen atom, both belonging to the pyrimidine nucleus.

Estes contatos envolvem especificamente os átomos N3-H3b...Cll e N2+- H2...C11, e ambos são mais bem orientados geometricamente à baixa temperatura, constatado pelo incremento dos valores dos ângulos da ligação de hidrogênio (os ângulos N2+-H2...C11 e N3-H3b...Cll medem 162(3)° e 149(3)°, à temperatura ambiente, respectivamente, e 165(6)° e 155(6)°, à temperatura de 150(2) K, respectivamente).These contacts specifically involve the atoms N3-H3b ... Cll and N2 + - H2 ... C11, and both are better oriented geometrically at low temperatures, as the hydrogen bond angles (N2 + -H2 angles) increase. ... C11 and N3-H3b ... Cll measure 162 (3) ° and 149 (3) ° at room temperature respectively and 165 (6) ° and 155 (6) ° at temperature 150 (2) ) K, respectively).

Em uma quarta realização, a presente invenção, trata de formulações farmacêuticas contendo a nova forma IV cristalina de cloridrato de lamivudina, tais formas farmacêuticas podem ser apresentar em formas sólidas, como pós, granulados, cápsulas, comprimidos, tabletes, comprimidos revestidos e drágeas, opcionalmente, associados a veículos farmaceuticamente aceitáveis.In a fourth embodiment, the present invention relates to pharmaceutical formulations containing the new crystalline lamivudine hydrochloride Form IV, such pharmaceutical forms may be presented in solid forms such as powders, granules, capsules, tablets, tablets, coated tablets and dragees. optionally associated with pharmaceutically acceptable carriers.

Em uma quinta realização, o pedido de patente destina-se ao uso das novas formas cristalinas do sal de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HÍV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).In a fifth embodiment, the patent application is for use of the new crystalline forms of lamivudine salt in the preparation of medicaments indicated as anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).

Exemplos Preparação do Cloridrato de Lamivudina Cerca de 10 mg da forma II de lamivudina são dissolvidos em 5 ml de álcool isopropílico a temperatura de 45°C, sob agitação, por 5 minutos. Após esta etapa, a solução é mantida em repouso por 10 minutos ou até a temperatura de 25°C. Em seguida, 250 μΐ de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1% (m/vol.) são adicionados, agitando-se a solução por 5 minutos. A mistura resultante é mantida sob repouso a temperatura de 25°C até completa evaporação da matriz solvente, quando, então, cristais de cloridrato de lamivudina são obtidos.Examples Preparation of Lamivudine Hydrochloride About 10 mg of lamivudine form II is dissolved in 5 ml of isopropyl alcohol at 45 ° C under stirring for 5 minutes. After this step, the solution is kept at rest for 10 minutes or until 25 ° C. Then 250 μΐ of a 1% (w / v) aqueous hydrochloric acid solution is added by stirring the solution for 5 minutes. The resulting mixture is kept at rest at 25 ° C until complete evaporation of the solvent matrix, when then lamivudine hydrochloride crystals are obtained.

Análise por Difracâo de Raios-X de Monocristal Após as etapas de preparação de cloridrato de lamivudina, foram obtidos dois tipos de cristais, quanto ao hábito cristalino, os quais foram analisados por microscopia fotônica com luz polarizada e por microscopia eletrônica de varredura. Cristais apresentando aspectos de placas e de curtos bastões foram reportados. Assim, ambos os tipos morfologicamente distintos de cristais de cloridrato de lamivudina foram analisados por difração de raios-X de monocristal.Monocrystalline X-ray Diffraction Analysis After the lamivudine hydrochloride preparation steps, two types of crystals were obtained as to the crystalline habit, which were analyzed by polarized light photon microscopy and scanning electron microscopy. Crystals showing aspects of plates and short sticks have been reported. Thus, both morphologically distinct types of lamivudine hydrochloride crystals were analyzed by single crystal X-ray diffraction.

Após as medidas das celas unitárias destes dois variantes morfológicos, foi constatado que se tratava de uma única forma cristalina, uma vez que os parâmetros de cela unitária cristalográfica dos dois cristais foram coincidentes. Foi verificada também uma elevada mosaicidade experimental do cristal apresentando hábito de placa, o que levou à conclusão que este é formado por vários cristais menores, em forma de bastões, que crescem geminados paralelamente uns aos outros. Desta forma, calcula-se que as placas, na verdade, não são monocristais, e sim, agregados policristalinos.After measurements of the unit cells of these two morphological variants, it was found that they were a single crystalline form, since the crystallographic unit cell parameters of the two crystals were coincident. There was also a high experimental mosaic of the crystal with plaque habit, which led to the conclusion that it is formed by several smaller rod-shaped crystals that grow parallel to each other. Thus, it is estimated that the plates are not really monocrystals but polycrystalline aggregates.

As morfologias dos cristais de lamivudina, da esquerda para a direita, as bipirâmides da forma II, os bastões do cloridrato de lamivudina e as placas do cloridrato de lamivudina, são exibidas na figura 1, imagens capturadas em um microscópio eletrônico de varredura LEO 435 VP a 15 kV. As barras indicam 100 pm.The morphologies of left-to-right lamivudine crystals, form II bipyramids, lamivudine hydrochloride rods and lamivudine hydrochloride plates are shown in Figure 1, images captured on a LEO 435 VP scanning electron microscope at 15 kV. Bars indicate 100 pm.

Um cristal com hábito de bastão, bem formado, translúcido e monorrefringente de cloridrato de lamivudina, de dimensões 0,432 x 0,098 x 0,050 mm, foi selecionado para o experimento de difração de raios-X de monocristal. A coleta dos dados foi realizada a temperatura ambiente (293(1)K) e à baixa temperatura (150(2) K) com auxílio de um difratômetro Enraf-Nonius Kappa-CCD (câmera CCD de 95 mm como detector e geometria angular k), usando radiação de um tubo selado de Mo (MoKa = 0,71073 Ã) gerada a 60 kV e 33 mA e monocromada por grafite. Para abaixamento e manutenção da temperatura de 150(2) K, um soprador de Nitrogênio Oxford Ciyosystem foi empregado.A well-formed, translucent, monorefringent lamivudine hydrochloride stick habit crystal, 0.432 x 0.098 x 0.050 mm, was selected for the single crystal X-ray diffraction experiment. Data were collected at room temperature (293 (1) K) and at low temperature (150 (2) K) with the aid of an Enraf-Nonius Kappa-CCD diffractometer (95 mm CCD camera as detector and angular geometry k ), using radiation from a sealed Mo tube (MoKa = 0.71073 Ã) generated at 60 kV and 33 mA and graphite monochromed. For lowering and maintaining the temperature of 150 (2) K, an Oxford Ciyosystem Nitrogen blower was employed.

Exatamente 6374 reflexões de Bragg foram coletadas à temperatura ambiente, com uma redundância três, em uma faixa angular em 20 de 6,08° a 53,26° (variação dos índices de Miller: de -6 a 7 para h, de -14 a 15 para k, de -10 a 10 para Z). No caso do experimento à baixa temperatura, 4562 reflexões de Bragg foram coletadas à temperatura ambiente, também com uma redundância três, em uma faixa angular em 2Θ de 6,10° a 50,74° (variação dos índices de Miller: de -6 a 6 para h, de -14 a 14 para fc, de -10 a 9 para Z). A completeza em 20max foi 99,0% e 99,5% às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K, respectivamente, e os parâmetros definitivos da cela unitária cristalográfica foram calculados levando em consideração todas as reflexões coletadas. O programa COLLECT (Enraf-Nonius, COLLECT. Nonius BV, Delft, Holanda, 1997-2000) foi utilizado como ferramenta de interface computacional para a coleta dos dados, e o conjunto de programas HKL Denzo-Scalepack (OTWINOWSKI e MINOR, HKL Denzo and Scalepack. Em: Methods in Enzymology, vol. 276, editado por C.W.Exactly 6374 Bragg reflections were collected at room temperature, with a three redundancy, in an angular range in 20 of 6.08 ° to 53.26 ° (Miller indices range: from -6 to 7 to h, from -14 at 15 to k, from -10 to 10 to Z). In the case of the low temperature experiment, 4562 Bragg reflections were collected at room temperature, also with a three redundancy, in a 2Θ angular range of 6.10 ° to 50.74 ° (Miller indices range: -6 at 6 to h, from -14 to 14 to fc, from -10 to 9 to Z). Completion at 20max was 99.0% and 99.5% at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K, respectively, and the definitive parameters of the crystallographic unit cell were calculated taking all collected reflections into account. The COLLECT program (Enraf-Nonius, COLLECT. Nonius BV, Delft, The Netherlands, 1997-2000) was used as a computer interface tool for data collection, and the HKL Denzo-Scalepack (OTWINOWSKI and MINOR, HKL Denzo) and Scalepack In: Methods in Enzymology, Vol 276, edited by CW

Carter Jr. e R.M. Sweet, New York: Academic Press, p. 307-326, 1997) foi utilizado para integração e correção de escala das reflexões.Carter Jr. and R.M. Sweet, New York: Academic Press, p. 307-326, 1997) was used for integration and scale correction of reflections.

Devido à estrutura do cloridrato de lamivudina conter átomos de enxofre e cloro, o método Gaussian de correção de absorção foi implementado durante os refinamentos estruturais (P. Coppens, L.Because the lamivudine hydrochloride structure contains sulfur and chlorine atoms, the Gaussian absorption correction method was implemented during structural refinements (P. Coppens, L.

Leiserowitz, D. Rabinovich. Calculation of absorption corrections for camera and diffractometer data. Acta Crystallogr., vol. 18, p. 1035- 1038, 1965), com valores mínimo e máximo dos fatores de transmissão (Tmin e Tmax) à temperatura ambiente de 0,866 e 0,974, respectivamente. À baixa temperatura, os valores observados de Tmin e Tmax foram 0,833 e 0,944, respectivamente. A estrutura do cloridrato de lamivudina foi resolvida pelos métodos diretos de resolução do problema das fases da radiação difratada, implementados no programa computacional SHELXS-97 (SHELDRICK, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution.Leiserowitz, D. Rabinovich. Calculation of absorption corrections for camera and diffractometer data. Acta Crystallogr., Vol. 18, p. 1035-1038, 1965), with minimum and maximum values of transmission factors (Tmin and Tmax) at room temperature of 0.866 and 0.974, respectively. At low temperature, the observed values of Tmin and Tmax were 0.833 and 0.944, respectively. The structure of lamivudine hydrochloride was solved by the direct methods of solving the diffracted radiation phase problem implemented in the SHELXS-97 computer program (SHELDRICK, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution.

University of Gõttingen: Gõttingen, Alemanha, 1997). O modelo inicialmente obtido após recuperação estatística das fases das ondas e construção da distribuição da densidade eletrônica dentro da cela unitária cristalogrãfica mostrou todos os átomos não hidrogenóides. Este modelo foi refinado pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa, minimizando a diferença entre os fatores de estrutura observados e calculados em F2, usando, para este propósito, o programa computacional SHELXL-97 (SHELDRICK, SHELXL-97. Program for Crystal Structures Analysis. University of Gõttingen: Gõttingen, Alemanha, 1997). Sobre 2284 reflexões independentes (Rint = 0,0646) à temperatura ambiente e sobre 1956 reflexões independentes (Rint = 0,0848) à temperatura de 150(2) K, 161 parâmetros foram refinados para cada uma das determinações estruturais feitas de acordo com o tratamento térmico. Todos os átomos de hidrogênio ligados covalentemente a átomos de carbono foram posicionados a partir de premissas estereoquímicas, com distâncias fixas de 0,93 Á (ligação C—H aromática), 0,97 À (ligação C—H dentro de grupos metilenos) e 0,98 À (ligação C—H dentro de grupos metinos).University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997). The model initially obtained after statistical recovery of the wave phases and construction of the electronic density distribution within the crystallographic unit cell showed all non-hydrogen atoms. This model has been refined by the full matrix least squares method, minimizing the difference between the observed and calculated structure factors in F2, using for this purpose the SHELXL-97 (SHELDRICK, SHELXL-97) computer program. Analysis, University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997). Of 2284 independent reflections (Rint = 0.0646) at room temperature and about 1956 independent reflections (Rint = 0.0848) at 150 (2) K, 161 parameters were refined for each of the structural determinations made according to heat treatment. All hydrogen atoms covalently bonded to carbon atoms were positioned from stereochemical premises with fixed distances of 0.93 Å (aromatic C-H bond), 0.97 Å (C-H bond within methylene groups) and 0.98 Å (C-H bond within methane groups).

Um modelo de deslocamento térmico isotrópico foi considerado para os átomos de hidrogênio, sendo que, a cada átomo de hidrogênio ligado a átomo de carbono lhe foi atribuído um parâmetro térmico fixo e igual ao parâmetro térmico isotrópico equivalente do átomo ao qual foi ligado, acrescido de 20% deste valor. Os dois átomos de hidrogênio amínicos, o próton imínico e o hidrogênio hidroxílico foram localizados por análise diferencial de Fourier, e, ambos os parâmetros posicionais e térmicos (isotrópicos) destes átomos foram refinados.An isotropic thermal displacement model was considered for hydrogen atoms, and each hydrogen atom attached to a carbon atom was assigned a fixed thermal parameter equal to the equivalent isotropic thermal parameter of the atom to which it was attached, plus 20% of this value. The two amine hydrogen atoms, the imine proton and the hydroxyl hydrogen were located by Fourier differential analysis, and both positional and thermal (isotropic) parameters of these atoms were refined.

Com a estrutura determinada à temperatura ambiente, os valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica foram 0,293 e -0,234 e.Á-3, respectivamente, c os parâmetros de mérito finais foram: S = 1,030, R1(J > 2 σ(1)) = 0,0365, iuR2{I > 2a(J)) = 0,0896, RI (para todos os dados) = 0,0438 e taR2(para todos os dados) = 0,0943.With the structure determined at room temperature, the maximum and minimum electronic density values not modeled within the crystallographic unit cell were 0.293 and -0.234 e.Á-3, respectively, and the final merit parameters were: S = 1.030, R1 ( J> 2 σ (1)) = 0.0365, iuR2 {I> 2a (J)) = 0.0896, RI (for all data) = 0.0438 and taR2 (for all data) = 0.0943 .

No caso da estrutura determinada à temperatura de 150(2) K, os valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica foram iguais a 0,262 e -0,428 e.À~ 3, respectivamente, S = 0,992, Rl(7 > 2σ(1)) = 0,0494, ivR2(I > 2σ(1)) = 0,1133, Rl(para todos os dados) = 0,0665 e mR2(para todos os dados) = 0,1233. O programa computacional ORTEP-3, versão 2.0 (FARRUGIA, ORTEP-3 for Windows - a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). J Appl Crystallogr., vol. 30, p. 565, 1997) foi usado para confecção das representações gráficas estruturais, todas preparadas com a estrutura determinada à temperatura ambiente.In the case of the structure determined at a temperature of 150 (2) K, the unmodified maximum and minimum electron density values within the crystallographic unit cell were equal to 0.262 and -0.428 e.À ~ 3, respectively, S = 0.992, R1 ( 7> 2σ (1)) = 0.0494, ivR2 (I> 2σ (1)) = 0.1333, R1 (for all data) = 0.0665 and mR2 (for all data) = 0.1233. The computer program ORTEP-3, version 2.0 (FARRUGIA, ORTEP-3 for Windows - a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). J Appl Crystallogr., Vol. 30, p. 565, 1997) was used for making structural graphical representations, all prepared with the structure determined at room temperature.

Uma visão molecular da unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato de lamivudina à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3, exibe uma rotulagem arbitrária dos átomos, os quais são representados pelos seus respectivos elipsóides térmicos a uma probabilidade de 50%, conforme figura 2. A presença de átomos com número atômico maior que aquele do silício, o enxofre e o cloro, em uma estrutura não centrossimétrica, permitiu o refinamento do parâmetro de Flack (FLACK, On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A, vol. 39, p. 876-881, 1983). Um valor de 0,09(7) foi obtido com base em 1080 pares de Friedel obtidos à temperatura ambiente, e o valor de - 0,04(12) foi alcançado sobre 913 pares de Friedel coletados à baixa temperatura. Portanto, a determinação da configuração absoluta foi possível, onde os carbonos C5 e C6, considerando os rótulos dos átomos, na figura 2, apresentaram as configurações S e R, respectivamente.A molecular view of the crystallographic asymmetric unit of lamivudine hydrochloride at room temperature, prepared with ORTEP-3, shows an arbitrary labeling of atoms, which are represented by their respective thermal ellipsoids at a probability of 50%, as shown in Figure 2. of atoms with atomic number greater than that of silicon, sulfur and chlorine, in a noncentrosymmetric structure, allowed the refinement of the Flack parameter (FLACK, On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A, vol. 39, pp. 876-881, 1983). A value of 0.09 (7) was obtained based on 1080 Friedel pairs obtained at room temperature, and a value of - 0.04 (12) was obtained on 913 Friedel pairs collected at low temperature. Therefore, the determination of the absolute configuration was possible, where the carbons C5 and C6, considering the atom labels, in figure 2, presented the configurations S and R, respectively.

Análise por Difracão de Raios-X de Pó Cristais do cloridrato de lamivudina foram finamente particulados e montados em uma lâmina de vidro sulcada para exposição ao feixe de raios-X. O experimento de difração de raios-X de pó foi conduzido em um difratômetro de pó da marca Rigaku Denki de geometria Θ-2Θ, com detector de cintilação, gerador a 50 kV e 100 mA, radiação proveniente de um ânodo rotatório de Cu (CuKa^ = 1,54187 Á) e modo de varredura contínua. A varredura foi conduzida à temperatura ambiente (293(1) K), no intervalo de 10 a 50° em 2Θ, com passo de 0,02° e velocidade de varredura de 1,000° /min. O difratograma de raios-X experimental foi igual ao padrão de difração de raios-X teórico, simulado dentro do programa MERCURY (I. J. BRUNO, J. C. COLE, P. R. EDGINGTON, M. KESSLER, C. F. MACRAE, P. McCABE, J. PEARSON and R. TAYLOR., New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing ciystal structures. Acta Crystallogr. Sect. B, vol. 58, p. 389-397, 2002) a partir da estrutura cristalina determinada por difração de raios-X de monocristal.Powder X-ray Diffraction Analysis Lamivudine hydrochloride crystals were finely particulate and mounted on a grooved glass slide for exposure to the X-ray beam. The X-ray powder diffraction experiment was conducted on a Rigaku Denki dif-2Θ geometry powder diffractometer with scintillation detector, 50 kV and 100 mA generator, radiation from a Cu rotary anode (CuKa ^ = 1.54187 Á) and continuous scan mode. The scan was conducted at room temperature (293 (1) K), in the range of 10 to 50 ° at 2Θ, with a step of 0.02 ° and scan speed of 1,000 ° / min. The experimental X-ray diffractogram was the same as the theoretical X-ray diffraction pattern simulated within the MERCURY program (IJ BRUNO, JC COLE, PR EDGINGTON, M. KESSLER, CF MACRAE, P. McCABE, J. PEARSON and R TAYLOR., New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing cystal structures (Acta Crystallogr. Sect. B, vol. 58, pp. 389-397, 2002) from the crystal structure determined by single crystal X-ray diffraction .

Devido à inexistência de sinais de difração em posições (2Θ) que não foram esperadas para o cloridrato de lamivudina, as quais seriam referentes a outras fases cristalinas, por exemplo, reflexões características da forma I, da forma II e da forma III de lamivudina, e de qualquer região de difração por material não cristalino, comumente referido como halo amorfo, possibilitou concluir a pureza da amostra do cloridrato de lamivudina e a alta eficiência do processo de preparação da nova forma cristalina deste fãrmaco anti-HIV inibidor de transcriptase reversa nucleosídico. A Tabela 1 sumariza as informações estruturais relativas à determinação da cela unitária cristalogrãfica do cloridrato de lamivudina.Due to the absence of diffraction signals at positions (2Θ) that were not expected for lamivudine hydrochloride, which would refer to other crystalline phases, for example, reflections characteristic of lamivudine form I, form II and form III, and from any region of diffraction by non-crystalline material, commonly referred to as amorphous halo, made it possible to conclude the purity of the lamivudine hydrochloride sample and the high efficiency of the process of preparing the new crystalline form of this nucleoside reverse transcriptase inhibitor anti-HIV drug. Table 1 summarizes the structural information regarding the determination of lamivudine hydrochloride crystallographic unit cell.

Como mostrado na Tabela 1, verificou-se um encurtamento perceptível dos parâmetros de cela unitária cristalogrâfica a (Aoremp. = a 298k - ai50k = 0,05 Â), b {Abremp. = b 298k - £>150k = 0,04 Â) e C (Acremp. = C298k - cisok = 0,02 Ã) e uma expansão do ângulo β (Δβτ«ηΡ. = βl50k - β298k = 0,49°) quando a forma cristalina monoclínica do cloridrato de lamivudina está à baixa temperatura, mas especificamente, à temperatura de 150 K. Tal estreitamento é entendido como um resultado da redução das distâncias intermoleculares dentro do retículo cristalino do cloridrato de lamivudina em função do abaixamento da temperatura de 298 K para 150 K. A Tabela 2 mostra as coordenadas fracionárias dos átomos não hidrogenóides e os respectivos parâmetros isotrópicos equivalentes de deslocamento térmico, onde as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO4) e parâmetros isotrópicos equivalentes (Ueq) de deslocamento térmico (Á2 x 10 3) dos átomos não hidrogênóides da identidade cristalogrâfica do cloridrato de lamivudina estão determinadas às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K. A Tabela 3 mostra as coordenadas fracionárias dos átomos de hidrogênio e os respectivos parâmetros isotrópicos de deslocamento térmico, onde as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO 4) e parâmetros isotrópicos (Ueq) de deslocamento térmico (Á2 x IO-3) dos átomos de hidrogênio da identidade cristalográfica do cloridrato de lamivudina estão determinadas às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K. A Tabela 4 mostra os parâmetros anisotrópicos de deslocamento térmico dos átomos não hidrogenóides do cloridrato de lamivudina, sendo os parâmetros anisotrópicos de deslocamento térmico (À2 x 10*3) dos átomos não hidrogenóides da identidade cristalográflca do cloridrato de lamivudina determinada às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K. A unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato de lamivudina é composta pela espécie catiõnica lamivudina com o átomo de nitrogênio imínico do anel pirimidínico protonado e pela espécie aniônica cloreto. A Tabela 5 expõe os detalhes geométricos das ligações de hidrogênio intermoleculares existentes na estrutura do cloridrato de lamivudina, onde, D e A abreviam doador e aceptor de hidrogênio, respectivamente, e os valores de comprimento e ângulos de ligações exibidos são de ambas as determinações estruturais, às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K e a código de simetria: x, y, 1 + z; b código de simetria: -x, -0,5 + y, 1 - z; c código de simetria: - 1 + x, y, 1 + z; d código de simetria: 1 - x, -0,5 + y, 1 - z. A análise de difração de raios-X de pó do cloridrato de lamivudina foi caracterizada por reflexões de Bragg nas seguintes posições em 2Θ: 10,94; 13,25; 14,79; 16,01; 17,68; 18,45; 18,60; 21,87; 22,65; 22,85; 23,24; 23,86; 25,00; 26,28; 26,61; 27,57; 28,20; 29,86; 30,43; 31,21; 31,38; 31,87; 32,39; 32,88; 33,24; 34,08; 34,60; 34,97; 35,31; 35,78; 36,55; 36,85; 37,14; 37,41; 37,67; 38,60; 38,95; 39,25; 39,92; 40,35; 40,72; 41,09; 41,31; 41,45; 43,41; 43,74; 43,98; 44,43; 44,68; 44,87; 45,00; 45,28; 45,48; 46,26; 46,42; 46,69; 46,79; 46,90; 47,50; 48,16; 48,49; 48,90; 49,01; 49,08; 49,43; 49,63; 49,86 ± 0,2°.As shown in Table 1, there was a noticeable shortening of the crystallographic unit cell parameters a (Aoremp. = A 298k - ai50k = 0.05 Â), b {Abremp. = b 298k - £> 150k = 0,04 Â) and C (Acremp. = C298k - cisok = 0,02 Ã) and an angle expansion β (Δβτ «ηΡ. = βl50k - β298k = 0,49 °) when the monoclinic crystalline form of lamivudine hydrochloride is at a low temperature, but specifically at a temperature of 150 K. Such narrowing is understood as a result of the reduction of intermolecular distances within the crystalline reticulum of lamivudine as a function of lowering the temperature of 298 ° C. K to 150 K. Table 2 shows the fractional coordinates of nonhydrogen atoms and their equivalent isotropic thermal displacement parameters, where the fractional coordinates x, y and z (x104) and equivalent isotropic parameters (Ueq) of thermal displacement (Δ2 x 10) 3) non-hydrogen atoms of lamivudine hydrochloride crystallographic identity are determined at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K. Table 3 shows the fractional coordinates of the lamivudine hydrochloride. hydrogen atoms and their isotropic parameters of thermal displacement, where the fractional coordinates x, y and z (x10) and isotropic parameters (Ueq) of thermal displacement (Δ2 x 10 -3) of hydrogen atoms of the crystallographic identity of lamivudine hydrochloride are determined at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K. Table 4 shows the anisotropic parameters of thermal displacement of non-hydrogen atoms of lamivudine hydrochloride, and the anisotropic parameters of thermal displacement (À2 x 10 * 3). of non-hydrogen atoms of lamivudine hydrochloride crystallographic identity determined at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K. The crystallographic asymmetric unit of lamivudine hydrochloride is composed of the lamivudine cationic species with the pyrimidine ring imine nitrogen atom protonated and anionic chloride species. Table 5 shows the geometrical details of the intermolecular hydrogen bonds in the lamivudine hydrochloride structure, where D and A abbreviate hydrogen donor and acceptor, respectively, and the displayed bond length and angle values are from both structural determinations. at 298 (1) K and 150 (2) K and the symmetry code: x, y, 1 + z; b symmetry code: -x, -0.5 + y, 1 - z; c symmetry code: - 1 + x, y, 1 + z; d symmetry code: 1 - x, -0.5 + y, 1 - z. X-ray powder diffraction analysis of lamivudine hydrochloride was characterized by Bragg reflections at the following positions at 2Θ: 10.94; 13.25; 14.79; 16.01; 17.68; 18.45; 18.60; 21.87; 22.65; 22.85; 23.24; 23.86; 25.00; 26.28; 26.61; 27.57; 28.20; 29.86; 30.43; 31.21; 31.38; 31.87; 32.39; 32.88; 33.24; 34.08; 34.60; 34.97; 35.31; 35.78; 36.55; 36.85; 37.14; 37.41; 37.67; 38.60; 38.95; 39.25; 39.92; 40.35; 40.72; 41.09; 41.31; 41.45; 43.41; 43,74; 43,98; 44.43; 44.68; 44.87; 45.00; 45.28; 45.48; 46.26; 46.42; 46.69; 46.79; 46.90; 47.50; 48.16; 48.49; 48.90; 49.01; 49.08; 49.43; 49.63; 49.86 ± 0.2 °.

Resultados A nova forma cristalina de lamivudina, da presente invenção, cloridrato de lamivudina, apresenta propriedades de dissolução e de manufatura vantajosas em comparação com as formas cristalinas de lamivudina previamente reportadas, a saber, a Forma I, um 0,2-hidrato, a Forma II desidratada, a Forma III, um hemidrato, e o sacarinato de lamivudina.Results The new lamivudine crystalline form of the present invention, lamivudine hydrochloride, has advantageous dissolution and manufacturing properties compared to the previously reported lamivudine crystalline forms, namely Form I, a 0.2-hydrate, at Dehydrated Form II, Form III, a hemidrate, and lamivudine saccharate.

Os resultados obtidos na presente invenção demonstram a preparação de uma nova forma cristalina de lamivudina, um cloridrato de lamivudina, que foi completamente caracterizado por análise de difração de raios-X de monocristal e de pó. Uma vez que o processo de preparação é desenvolvido em poucas etapas que não demandam tempo exacerbado e não requerem tipos variados de solventes e aparelhagem específica, o método é rápido, simples, econômico, robusto e ambientalmente viável.The results obtained in the present invention demonstrate the preparation of a new crystalline form of lamivudine, a lamivudine hydrochloride, which was completely characterized by single crystal and powder X-ray diffraction analysis. Since the preparation process is developed in a few steps that do not require excessive time and do not require different types of solvents and specific equipment, the method is fast, simple, economical, robust and environmentally viable.

Claims

Method for obtaining a solid crystalline form of lamivudine, comprising the steps of steps (a) dissolving lamivudine form II in isopropyl alcohol at a temperature of 20 ° C and 60 ° C, with stirring, of 1 at 15 minutes, (b) resting for 5 to 60 minutes or until at a temperature of 20 to 35 ° C, (c) adding a 0.1 to 5% (w / v) aqueous hydrochloric acid solution while stirring for 1 to 15 minutes and (d) standing at 20 to 35 ° C until evaporation of the solvent matrix.

Method of obtaining a crystalline solid form of lamivudine according to claim 1, characterized in that lamivudine form II comprises amounts of 1 to 50 mg.

Method for obtaining a crystalline solid form of lamivudine according to claims 1 and 2, characterized in that the isopropyl alcohol comprises from 1 to 100 ml.

Method of obtaining a crystalline solid form of lamivudine according to claims 1 and 2, characterized in that the aqueous hydrochloric acid solution added in step (c) comprises amounts of 10 to 1000 μΐ.

5. LAMIVUDINE SALT, characterized in that it comprises form IV hydrochloride.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claim 6, characterized in that the hydrochloride form comprises in the crystallographic asymmetric unit lamivudine cationic species, with the protonated pyrimidine ring nitrogen atom, and in the anionic species. the chloride.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 and 6, characterized in that the crystalline form of lamivudine further comprises crystallographic unit cell parameters at room temperature, a = 5.7060 (2) Å; b = 11.9670 (5) Å; c = 8.3401 (4) Å; α = 90.00 °; β = 104.273 (2) ° and γ = 90.00 °; at low temperature a = 5.6520 (3) Å; b = 11.9240 (6) Å; c = 8.3220 (6) Å; α = 90.00 °; β = 104.760 (3) ° and γ = 90.00 °.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claim 7, characterized in that the crystallographic unit cell parameters further comprise standard deviations of ± 0.1 Å and / or ± 0.1 °.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 8, characterized in that the crystalline form of lamivudine also comprises a molecular conformation, wherein the 2 ', 3'-dideoxyribose ring with isosteric substitution of the 3-methylene group by a sulfur atom has an envelope conformation with sulfur at the tipping point, displaced from the least square plane formed by the atoms C6, 02, C5 and C7 of 0.873 (4) Ã at room temperature and 0.872 (6) Ã, at low temperature.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claim 9, characterized in that the sulfur atom of the isosteric substitution comprises a cis-oriented position relative to the pyrimidine ring, substituent of the C5 carbon atom.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 10, characterized in that the hydroxymethyl comprises a trans position positioned relative to the modified 2 ', 3'-dideoxyribose ring intracyclic oxygen atom with a torsion angle 02- -175.8 (2) ° C6 at room temperature and -175.4 (3) ° C at 150 (2) K.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 11, characterized in that the plane of the pyrimidine ring of lamivudine hydrochloride form IV is partially parallel to the longitudinal axis of the 02-C5 bond as the carbonyl group Cl = 01 oriented opposite the intracyclic 2 ', 3'-dideoxyribose ring intracyclic oxygen atom with the torsion angles 02-C5-N1-C4 (-22.1 (3) ° at room temperature and -21 9 (6) ° at low temperature) and 02-C5-N1-C1 (161.9 (2) ° at room temperature and 162.1 (4) ° at low temperature), respectively.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 12, characterized in that the hydrogen bond pattern comprises chloride anions intersecting two-dimensional chains of the lamivudine cation.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claim 13, characterized in that the joined chains are comprised in the [010] direction by a hydrogen bond involving the hydrogen-donor modified pentose hydroxyl group 03-H3c and the carbonyl group Cl = 01 of the pyrimidine ring as a hydrogen acceptor.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 14, characterized in that the lamivudine-protected molecules comprise a narrowing of the distance between the donor atom and the hydrogen-accepting atom (03 ... Ol measures 2,763 (3) Á at room temperature and 2.742 (6) A at 150 (2) K).

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to Claims 5 to 15, characterized in that the chloride anions are interspersed between the two chains of the lamivudine cation along the b axis in a helical form in the same direction as the non-covalent contact. -H3c ... 01 = Cl.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claim 16, characterized in that chloride anions optionally comprise similar chains crossed by hydrated anions, such as hydrogen sulfate and perchlorate.

LAMIVUDINE CHLORIDRATE according to claims 5 to 17, characterized in that the powder X-ray diffraction analysis comprises positions at 2Θ: 10,94; 13.25; 14.79; 16.01; 17.68; 18.45; 18.60; 21.87; 22.65; 22.85; 23.24; 23.86; 25.00; 26.28; 26.61; 27.57; 28.20; 29.86; 30.43; 31.21; 31.38; 31.87; 32.39; 32.88; 33.24; 34.08; 34.60; 34.97; 35.31; 35.78; 36.55; 36.85; 37.14; 37.41; 37.67; 38.60; 38.95; 39.25; 39.92; 40.35; 40.72; 41.09; 41.31; 41.45; 43.41; 43,74; 43,98; 44.43; 44.68; 44.87; 45.00; 45.28; 45.48; 46.26; 46.42; 46.69; 46.79; 46.90; 47.50; 48.16; 48.49; 48.90; 49.01; 49.08; 49.43; 49.63; 49.86 ± 0.2 °.

19. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, characterized in that it comprises the crystalline form IV lamivudine hydrochloride.

PHARMACEUTICAL FORMULATIONS according to claim 19, characterized in that the formulations comprise solid forms.

PHARMACEUTICAL FORMULATIONS according to claims 19 and 20, characterized in that the solid forms comprise powders, granules, capsules, tablets, tablets, coated tablets and / or tablets optionally associated with pharmaceutically acceptable carriers.

USES OF THE CRYSTALLINE LAMIVUDINE CHLORIDRATE FORMS according to claims 1 to 21, characterized in that it comprises the preparation of medicaments indicated as an anti-HIV agent (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS).