Nouvelles compositions pharmaceutiques à base d'une quinazolinone exerçant une action analgésique et d'un agent myotonolytique <EMI ID=1.1>
et myotonolytique.
Différentes recherches ont été effectuées
<EMI ID=2.1>
et il existe un certain nombre de telles préparations utilisables par exemple pour le traitement des algies.
La demanderesse a maintenant trouvé que la ce-administration d'une quinazolinone exerçant une action
<EMI ID=3.1>
permet d'obtenir aussi bien un effet analgésique qu'un effet myotonolytique renforcés.
Plus particulièrement, la demanderesse
a trouvé que l'administration simultanée d'une quinazolinone exerçant une action analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale entraîne un pouvoir analgésique supérieur
<EMI ID=4.1>
De même la co-administration d'une quinazolinone exerçant un effet analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale renfcrce l'activité de ce dernier.
On a trouvé par exemple chez le chien que l'administration simultanée d'une quinazolinone et d'un agent myotono-
<EMI ID=5.1>
sanguin (bio-disponibilité) par comparaison avec les résultats obtenus après administration d'un agent myotonolytique seul.
La co-administration d'une quinazolinone à action analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces deux principes actifs sont donc particulièrement avantageuses pour induire l'analgésie, par exemple lors du traitement des algies, ainsi que pour le traitement de la myotonie, par exemple pour le traitement des spasmes musculaires et pour la relaxation musculaire.
La co-administration desdites substances est particulièrement appropriée pour les cas où un traitement analgésique et myotonolytique simultané est indique.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant, comme principes actifs, a) une quinazolinone exerçant une action analgésique, et b) un agent myotonolytique exerçant une action centrale.
Les composants analgésiques et myotonolytiques utilisés selon l'invention peuvent être des substances connues pour avoir d'autres propriétés pharmacologiques plus ou moins importantes.
Les quinazolinones à action analgésique, appropriées pcur les compositions de l'invention,
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
dans laquelle
<EMI ID=8.1>
atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de
1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe polyhalogénoalkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe allyle ou propyne-2-yle,
R2 et R3 sont identiques ou différents et signifient
chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des
<EMI ID=9.1>
thio, nitro ou trifluorométhyle, <EMI ID=10.1>
dioxy, et
R4 représente un reste de formule Q
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
différents et signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlcre ou de brome, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle cu alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, un seul des
<EMI ID=13.1>
Les composés de formule I sont connus;ils sont décrits par exemple dans les brevets anglais
1.248.430 et 1.379.677 et dans les demandes de brevets allemands 1.248.430 et 2.058.722. Ils possèdent des propriétés analgésiques et anti-inf lammatoires.
Dans un groupe particulier de composés de
<EMI ID=14.1>
de 1 à 5 atomes de carbone, ce groupe alkyle ne pouvant toutefois signifier un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est fixé directement sur l'atome d'azote du cycle, ou bien R représente un groupe
<EMI ID=15.1>
atomes de carbone.
Les composés de formule I préférés sont ceux où représente un groupe alkyle, en particulier un groupe
isopropyle,
<EMI ID=16.1>
groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle, ou un groupe alcoxy, en particulier méthoxy, de préférence un groupe alkyle situé en position 7,
R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupe 6,7-méthylène-
dioxy, et
<EMI ID=17.1>
particulier un groupe fluorophényle, de préférence un groupe p-fluorophényle.
Les composés de formule I particulièrement préférés sont :
<EMI ID=18.1>
(lH)-quinazolinone;
4) la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-
quinazolinone;
<EMI ID=19.1>
appropriés pour les compositions de l'invention,
on peut citer les composés répondant à la formule II
<EMI ID=20.1>
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un
groupe imino,
n signifie 1 ou 2,
<EMI ID=21.1>
groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy,
<EMI ID=22.1>
contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et comportant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, ces 2 cycles condensés devant être différents du benzo-2,1,3-thiadiazole,
<EMI ID=23.1>
signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, et
<EMI ID=24.1>
un atome d'hydrogène cu un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atones de carbone,
l'atome d'azote du cycle A devant être substitué par
<EMI ID=25.1>
Les composés de formule II sont connus et ont été décrits dans les demandes de brevets allemands
2.800.062, 2.653.005 et 2.416.024. Ces composés possèdent diverses propriétés pharmacologiques par exemple une action myotonolytique.
Dans les composés de formule II, A signifie par exemple le [b] ou [c]pyrrole, le [d]imidazole,
<EMI ID=26.1>
[c]pyrroline, le [b] ou [cldihydrofuranne ou le [b]dihydrothiophène. A signifie de préférence le [b]furanne, le [blthiophène, le [d]oxazole ou le [dltriazole, en particulier le [b]furanne. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome ou le chlore. Les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio contiennent de préférence 2 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Ri a de préférence une
<EMI ID=27.1>
préférence un atome d'hydrogéné ou de chlore ou un groupe méthyle. Ri est situé de préférence en position ortho
<EMI ID=28.1>
de préférence un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène
ou d'halogène, en particulier un atome de chlore.
Le reste hétérocyclique-amino est situé de préférence
en position 4 ou 7 du reste bicyclique condensé. lorsque le reste hétérocyclique-amino est fixé en position 4 sur le reste bicyclique, Ri est situé de préférence en position 3.
<EMI ID=29.1>
de préférence un groupe alkyle. n signifie ce préférence 1.
Dans les composés de formule II, les substituants contenant des atomes de carbone contiennent de préférence 1 atome de carbone.
Connue autre groupe de composés à action myotonolytique, on peut mentionner ceux répondant à la formule I I I
<EMI ID=30.1>
dans laquelle
<EMI ID=31.1>
des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro, cyano ou hydroxy.
Les composés de formule III sont connus et sont décrits par exemple dans le brevet belge n[deg.] 844 532 et dans la demande de brevet allemand 2 636 309 comme agents myotono lytiques et comme agents contre les tremblements et la rigidité.
Par halogène, on entend de préférence dans les composés de formule III, un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Les composés préférés de formule III sont
<EMI ID=32.1>
signifie l'hydrogène. De préférence, l'un des substituants R", R" ou R" a une signification autre que
<EMI ID=33.1>
chlore.
Les composés préférés de formule III sont ceux
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R", R" et R" ont les significations déjà données.
Les composés de formule IIIa particulièrement préférés sont
<EMI ID=36.1>
benzothiadiazole,
le composé 1) étant particulièrement préféré.
<EMI ID=37.1> connu sous le nom de baclofêne, est également un agent myotonolytique à action centrale particulièrement approprié pour les compositions pharmaceutiques de l'invention.
<EMI ID=38.1>
butyrique, peuvent être utilisés à l'état de bases libres ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. De tels sels sont connus et comprennent par exemple le chlorhydrate. L'activité de ces sels acceptables du point de vue pharmaceutique est du même ordre que celle des bases libres. Il est entendu que les quantités de ces composés, mentionnées au cours de la présente description,se réfèrent au composé à l'état de base libre. Il en va de même pour les rapports pondéraux.
Les compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprennent a) comme quinazolinone à activité analgésique:
<EMI ID=39.1>
zolinone, et b) comme agent myotonolytique à action centrale: soit le <EMI ID=40.1>
butyrique.
On peut préparer les compositions de l'invention en utilisant les techniques galéniques habituelles. On peut par exemple préparer les compositions de l'invention en mélangeant les substances actives, c'est-à-dire a) la quinazolinone à action analgésique, et b) l'agent myotonolytique à action centrale. Ces composants peuvent éventuellement être mélangés aux excipients pharmaceutiques habituels,tels que des agents de charge, des agents de granulation, des agents
de désintégration, des liants,des lubrifiants, des agents de dispersion, des mouillants, des stabilisants, des colorants et des agents de conservation.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont avantageusement sous ferme solide, par exemple sous forme de comprimés, de poudres, de granulés ou
de capsules, ou sous forme d'émulsions ou de suspensions. Elles se présentent de préférence sous forme de dcses unitaires, en particulier sous forme de doses unitaires destinées à l'administration par voie orale. De telles
<EMI ID=41.1>
principes actifs a) et b) séparément, par exemple dans des comprimés à couches séparées, dans des comprimés enrobés à couche externe ou dans des capsules à deux compartiments .
L'invention comprend en outre un conditionnement ou un dispositif distributeur permettant la présentation
<EMI ID=42.1>
et d'un principe actif b) tels que spécifiés ci-dessus; ces principes actifs sont contenus séparément dans un conditionnement ou dispositif distributeur,avantageusement sous forme de doses unitaires. Le conditionnement ou dispositif distributeur comporte de préférence les instructions nécessaires pour l'administration simultanée d'une quantité pré-déterminée de principe actif a) et b). Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur le conditionnement ou le dispositif distributeur.
Comme mentionné, l'association d'une quina-
<EMI ID=43.1>
lytique 5 action centrale b) fait preuve d'une activité analgésique renforcée, plus importante que la somme
des activités de chaque composant. Cette action a été mise en évidence par des essais sur des animaux,par exemple chez le rat selon la méthode décrite par
A.W. Pircio et coll. dans Europ. J. of Pharmacology 31,
207-215 (1975). On utilise des rats souffrant d'une
<EMI ID=44.1>
tion sous-cutanée dans la région plantaire d'une patte postérieure de 0,1 ml d'une suspension huileuse de mycobact�ries tuées et lyophilisées. 30 minutes avant
de leur administrer la substance à essayer , on détermine leur réaction à la douleur en leur repliant! 3 reprises l'articulation de la patte postérieure. On leur administre ensuite par voie orale les substances a) et b), on vérifie après 1, 3 et 5 heures leur réaction à la douleur en soumettant leur patte postérieure aux mêmes mouvements
et on compare les résultats obtenus. Après administration par voie orale de 1,6 à 4,9 mg/kg d'une quina-
<EMI ID=45.1>
7-méthyl-2(lH)-quinazolinone en association avec 2,7
à 0,9 mg/kg d'un agent myotonolytique b) tel que le 5-
<EMI ID=46.1>
dose administrée.
L'action analgésique supérieure exercée par l'association des principes actifs a) et b) a également été mise en évidence par des essais cliniques et comparée à celles obtenues lorsque chaque principe actif a) ou b)
a été administré seul.
On a effectué des essais cliniques à double insu, partiellement croisés et répartis au hasard sur 48 sujets ayant des antécédents de maux de tête nonmigraineux [maux de tête ayant le plus souvent comme origine une c ontraction musculaire (tension) : maux de tête d'origine vasculaire et dus à une tension] mais étant par ailleurs en bonne santé. Sont exclus de ces essais, les sujets souffrant de migraine classique, d'une allergie connue aux médicaments,de troubles du tractus gastro-intestinal ou de troubles cardio-vasculaires, hépatiques ou rénaux, ceux ayant des antécédents
<EMI ID=47.1>
ments et ceux ayant absorbé des médicaments analgésiques, sédatifs ou autres psychotropes pendant les 4 jours précédents. Au cours de ces essais, on administre des doses unitaires contenant
<EMI ID=48.1>
ii) 25 mg, et
iii) 100 mg d'une quinazolinone exerçant une action
<EMI ID=49.1>
phényl)-7-méthyl-2(lH)-quinazolinone,et
iv) 1 mg de l'agent myotonolytique et 25 mg de la
quinazolinone.
Chaque personne reçoit deux des quatre doses d'aspect identique (essai partiellement croisé), l'ordre d'administration étant effectué au hasard. On recommande aux sujets d'avaler la première dose au moins une heure après le repas lors d'une attaque
de maux de tête d'intensité modérée ou douloureuse mais non faible ou insupportable. La seconde dose est administrée au moins 24 heures âpres l'administration de la première.
<EMI ID=50.1>
l'intensité de la douleur
i). selon une échelle de valeurs expliquées verbalement,et ii) à l'aide d'une ligne horizontale (visual analogue
scale), 1, 2 et 3 heures après l'administration de la dose. On enregistre également les effets secondaires que l'on pense être attribuables au traitement
par lesdites substances.
On évalue l'effet analgésique à l'aide de méthodes standard. On constate ainsi que la dose iv) contenant l'association des principes actifs a) et b) induit une action analgésique nettement supérieure à celle obtenue lors de l'administration des doses i), ii) ou iii) contenant un seul des principes actifs. Les doses i) à iv) sont bien tolérées, les effets secondaires étant très faibles et répartis au hasard pour les 4 doses.
L'action myotonolytique renforcée par rapport
à celle du principe actif b) administré seul,que les principes actifs a) et b) , par exemple la 1-isopropyl-
<EMI ID=51.1>
diazole exercent en combinaison, a été mise en évidence par des essais standard sur des animaux, par exemple par l'inhibition de la rigidité provoquée par
le thalamonal chez le rat. 30 minutes avant l'administration par voie intrapéritonéale de 7,5 mg de thalamonal, les rats reçoivent par voie orale une dose des principes actifs a) et b) . Un observateur entraîné détermine objectivement à l'aide d'un électromyographe (Dynographe Offner) l'inhibition de la rigidité. Au coursde cet essai, on observe une activité myotonolytique renforcée, dépendant de la dose, par exemple pour une dose de 0,25mg de principe actif b) par kg de poids corporel, associé
au principe actif a) dans un rapport pondéral b):a) compris entre 1:10 et 1:50.
Grâce à ces propriétés, l'association des principes actifs a) et b) peut être utilisée en thérapeutique pour l'induction de l'analgésie, par exemple pour le traitement de conditions inflammatoires ou douloureuses telles que les algies post-opératoires et les maux de tête, ainsi que pour le traitement de conditions myotoniques, par exemple pour le traitement des spasmes musculaires et pour la relaxation musculaire. Plus particulièrement, la co-administration des principes actifs a) et b) est particulièrement indiquée pour le traitement des algies associées à des spasmes musculaires et à des algies skeletto-musculaires aiguës, par exemple pour le traitement de maux de tête dus à une tension ou contraction musculaire, des algies post-opératoires
et des conditions rhumatismales.
La dose quotidienne exacte de principes actifs a) et b) à administrer, dépend des principes actifs a) et b) employés, du mode d'administration et du traitement. D'une manière générale, la dose quotidienne de quinazolinone a) à administrer est de l'ordre de 40 à 90% des doses quotidiennes habituellement utilisées pour induire une analgésie. Pour l'agent myotonolytique b), la dose quotidienne � administrer est de l'ordre de 20 à 90%
des doses quotidiennes habituellement utilisées pour le traitement de la myotonie.
<EMI ID=52.1>
actif a) est comprise entre environ 25 et 600 mg, de préférence entre environ 25 et 400 mg. Le principe
<EMI ID=53.1>
fluorophényl)-7-méthyl-2(lH)-quinazolinone, sera administré de préférence à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et 200 mg.
Les principes actifs a) et b) peuvent être administrés sous forme retard, sous forme de doses
<EMI ID=54.1>
exemple 25, 50, 100 ou 200 mg de principe actif a), ou sous forme d'une dose quotidienne unique contenant par exemple 25 ou 50 mg de principe actif a).
Le rapport pondéral du principe actif a) au principe actif b) est avantageusement compris entre environ 5:1 et 100:1, de préférence entre 25:1 et 100:1.
<EMI ID=55.1>
environ 10:1 et 50:1, de préférence entre environ 20:1 et 50:1, en particulier entre environ 25:1 et 50:1. Plus particulièrement, ce rapport est compris entre environ
10:1 et 30:1, de préférence entre environ 20:1 et 30:1. Un rapport pondéral tout particulièrement préféré est d'environ 25:1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
Comprimés pour l'administration par voie orale
On prépare selon des méthodes connues des comprimés ayant la composition indiquée ci-après. Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement
des algies et/ou des spasmes musculaires à raison d'un ou de 2 comprimés par jour.
<EMI ID=56.1>
*ce qui correspond à 2,0 mg de base libre.
Le cas échéant, on peut préparer des comprimés sécables .
Exemple 2
Comprimés pour l'administration par voie orale
On prépare selon des méthodes connues des comprimés ayant la composition indiquée ci-après. Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement des algies et/ou des spasmes musculaires à raison d'un ou de deux comprimés par jour.
<EMI ID=57.1>
*Ce qui correspond � 2,0 mg de base libre.
Le cas échéant, on peut préparer des comprimés sécables.
REVENDICATIONS
1.- Une composition pharmaceutique, caraetérisée en.ce qu'elle comprend, comme principes actifs, a) une quinazolinone exerçant une action analgésique,et b) un agent myotonolytique exerçant une action centrale.
2.- Une composition pharmaceutique selon
New pharmaceutical compositions based on a quinazolinone exerting an analgesic action and on a myotonolytic agent <EMI ID = 1.1>
and myotonolytic.
Different searches have been done
<EMI ID = 2.1>
and there are a number of such preparations usable for example for the treatment of pain.
The Applicant has now found that the ce-administration of a quinazolinone exerting an action
<EMI ID = 3.1>
provides both an enhanced analgesic and myotonolytic effect.
More specifically, the plaintiff
found that concurrent administration of quinazolinone with analgesic action and a centrally acting myotonolytic agent results in superior analgesic power
<EMI ID = 4.1>
Likewise, the co-administration of a quinazolinone exerting an analgesic effect and of a myotonolytic agent with a central action enhances the activity of the latter.
It has been found, for example, in dogs that the simultaneous administration of a quinazolinone and a myotonic agent
<EMI ID = 5.1>
blood (bioavailability) by comparison with the results obtained after administration of a myotonolytic agent alone.
The co-administration of a quinazolinone with analgesic action and a myotonolytic agent with central action, as well as the pharmaceutical compositions containing these two active ingredients are therefore particularly advantageous for inducing analgesia, for example during the treatment of pain, as well than for the treatment of myotonia, for example for the treatment of muscle spasms and for muscle relaxation.
The co-administration of said substances is particularly suitable for cases where simultaneous analgesic and myotonolytic treatment is indicated.
The present invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising, as active principles, a) a quinazolinone exerting an analgesic action, and b) a myotonolytic agent exerting a central action.
The analgesic and myotonolytic components used according to the invention may be substances known to have other more or less important pharmacological properties.
Quinazolinones with analgesic action, suitable for the compositions of the invention,
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
in which
<EMI ID = 8.1>
carbon atoms, an alkyl group containing
1 to 4 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group containing from 3 to 6 carbon atoms, a polyhaloalkyl group containing from 1 to 5 carbon atoms or an allyl or propyne-2-yl group,
R2 and R3 are the same or different and mean
each a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, alkylthio or alkoxy group each containing from 1 to 3 carbon atoms, or a nitro or trifluoromethyl group, only one of the
<EMI ID = 9.1>
thio, nitro or trifluoromethyl, <EMI ID = 10.1>
dioxy, and
R4 represents a residue of formula Q
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
different and each signifies a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group or an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 3 carbon atoms, only one of the
<EMI ID = 13.1>
The compounds of formula I are known; they are described for example in English patents
1,248,430 and 1,379,677 and in German patent applications 1,248,430 and 2,058,722. They have analgesic and anti-inflammatory properties.
In a particular group of compounds of
<EMI ID = 14.1>
from 1 to 5 carbon atoms, this alkyl group, however, not being able to signify a tertiary alkyl group, the tertiary carbon atom of which is attached directly to the nitrogen atom of the ring, or else R represents a group
<EMI ID = 15.1>
carbon atoms.
The preferred compounds of formula I are those in which represents an alkyl group, in particular a group
isopropyl,
<EMI ID = 16.1>
alkyl group, in particular a methyl group, or an alkoxy group, in particular methoxy, preferably an alkyl group situated in position 7,
R3 represents a hydrogen atom, or R2 and R3 together form a 6,7-methylene-
dioxy, and
<EMI ID = 17.1>
in particular a fluorophenyl group, preferably a p-fluorophenyl group.
The particularly preferred compounds of formula I are:
<EMI ID = 18.1>
(1H) -quinazolinone;
4) l-isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -
quinazolinone;
<EMI ID = 19.1>
suitable for the compositions of the invention,
mention may be made of the compounds corresponding to formula II
<EMI ID = 20.1>
in which
X represents an oxygen or sulfur atom or a
imino group,
n means 1 or 2,
<EMI ID = 21.1>
alkyl, alkylthio or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, or a trifluoromethyl or hydroxy group,
<EMI ID = 22.1>
containing at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen and sulfur and comprising 2 adjacent carbon atoms in common with the benzene ring, these 2 condensed rings having to be different from benzo-2,1,3-thiadiazole,
<EMI ID = 23.1>
signifies a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio group each containing from 1 to 4 carbon atoms, or a trifluoromethyl or hydroxy group, and
<EMI ID = 24.1>
a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
the ring A nitrogen atom to be substituted by
<EMI ID = 25.1>
The compounds of formula II are known and have been described in German patent applications
2.800.062, 2.653.005 and 2.416.024. These compounds have various pharmacological properties, for example a myotonolytic action.
In the compounds of formula II, A signifies for example [b] or [c] pyrrole, [d] imidazole,
<EMI ID = 26.1>
[c] pyrroline, [b] or [cldihydrofuran or [b] dihydrothiophene. A preferably means [b] furan, [blthiophene, [d] oxazole or [dltriazole, in particular [b] furan. By halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or chlorine. The alkyl, alkoxy or alkylthio groups preferably contain 2 carbon atoms, in particular 1 carbon atom. Ri preferably has a
<EMI ID = 27.1>
preferably a hydrogen or chlorine atom or a methyl group. Ri is preferably located in the ortho position
<EMI ID = 28.1>
preferably an alkyl group or a hydrogen atom
or halogen, in particular a chlorine atom.
The heterocyclic-amino residue is preferably located
in position 4 or 7 of the condensed bicyclic remainder. when the heterocyclic-amino residue is fixed in position 4 on the bicyclic residue, Ri is preferably located in position 3.
<EMI ID = 29.1>
preferably an alkyl group. n means this preference 1.
In the compounds of formula II, the substituents containing carbon atoms preferably contain 1 carbon atom.
Known other group of compounds with myotonolytic action, we can mention those corresponding to the formula I I
<EMI ID = 30.1>
in which
<EMI ID = 31.1>
another, a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio group each containing 1 to 4 carbon atoms, or a nitro, cyano or hydroxy group.
The compounds of formula III are known and are described, for example, in Belgian patent n [deg.] 844,532 and in German patent application 2,636,309 as myotono-lytic agents and as agents against tremor and rigidity.
The term “halogen” is preferably understood to mean, in the compounds of formula III, a fluorine, bromine or chlorine atom.
The preferred compounds of formula III are
<EMI ID = 32.1>
means hydrogen. Preferably, one of the substituents R ", R" or R "has a meaning other than
<EMI ID = 33.1>
chlorine.
The preferred compounds of formula III are those
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
in which R ", R" and R "have the meanings already given.
The particularly preferred compounds of formula IIIa are
<EMI ID = 36.1>
benzothiadiazole,
compound 1) being particularly preferred.
<EMI ID = 37.1> known under the name of baclofen, is also a myotonolytic agent with central action particularly suitable for the pharmaceutical compositions of the invention.
<EMI ID = 38.1>
butyric, can be used in the form of free bases or in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example in the form of acid addition salts. Such salts are known and include, for example, the hydrochloride. The activity of these pharmaceutically acceptable salts is of the same order as that of the free bases. It is understood that the amounts of these compounds, mentioned during the present description, refer to the compound in the free base state. The same is true for weight reports.
The preferred pharmaceutical compositions of the invention comprise a) as quinazolinone with analgesic activity:
<EMI ID = 39.1>
zolinone, and b) as a centrally acting myotonolytic agent: either <EMI ID = 40.1>
butyric.
The compositions of the invention can be prepared using standard dosage techniques. It is possible, for example, to prepare the compositions of the invention by mixing the active substances, ie a) quinazolinone with analgesic action, and b) myotonolytic agent with central action. These components can optionally be mixed with the usual pharmaceutical excipients, such as bulking agents, granulating agents, agents
disintegrants, binders, lubricants, dispersing agents, wetting agents, stabilizers, colorants and preservatives.
The pharmaceutical compositions of the invention are advantageously in solid form, for example in the form of tablets, powders, granules or
capsules, or in the form of emulsions or suspensions. They are preferably in the form of unit doses, in particular in the form of unit doses intended for oral administration. Such
<EMI ID = 41.1>
active ingredients a) and b) separately, for example in tablets with separate layers, in coated tablets with outer layer or in capsules with two compartments.
The invention further comprises a packaging or a dispensing device allowing the presentation
<EMI ID = 42.1>
and an active ingredient b) as specified above; these active ingredients are contained separately in a packaging or dispensing device, advantageously in the form of unit doses. The packaging or dispensing device preferably includes the instructions necessary for the simultaneous administration of a predetermined quantity of active ingredient a) and b). The instructions can for example be printed directly on the packaging or the dispensing device.
As mentioned, the association of a quina-
<EMI ID = 43.1>
lytic 5 central action b) demonstrates enhanced analgesic activity, greater than the sum
activities of each component. This action has been demonstrated by tests on animals, for example in rats according to the method described by
A.W. Pircio et al. in Europ. J. of Pharmacology 31,
207-215 (1975). We use rats suffering from
<EMI ID = 44.1>
subcutaneous tion in the plantar area of a hind leg of 0.1 ml of an oily suspension of mycobact & rs killed and lyophilized. 30 minutes before
to give them the substance to be tested, we determine their reaction to pain by folding them up! 3 times the joint of the hind leg. Substances a) and b) are then administered orally to them, and their reaction to pain is checked after 1, 3 and 5 hours by subjecting their hind legs to the same movements.
and compare the results obtained. After oral administration of 1.6 to 4.9 mg / kg of a quinine
<EMI ID = 45.1>
7-methyl-2 (1H) -quinazolinone in combination with 2.7
at 0.9 mg / kg of a myotonolytic agent b) such as 5-
<EMI ID = 46.1>
administered dose.
The superior analgesic action exerted by the combination of the active ingredients a) and b) has also been demonstrated by clinical trials and compared with those obtained when each active ingredient a) or b)
was administered alone.
Double-blind, partially crossover randomized clinical trials were performed on 48 subjects with a history of non-migraine headache [headache most commonly caused by muscle pull-up (tension): headache vascular origin and due to tension] but being otherwise healthy. Are excluded from these trials, subjects suffering from classic migraine, a known allergy to drugs, disorders of the gastrointestinal tract or cardiovascular, hepatic or renal disorders, those with a history
<EMI ID = 47.1>
and those who have taken analgesic, sedative or other psychotropic drugs during the previous 4 days. During these trials, unit doses containing
<EMI ID = 48.1>
ii) 25 mg, and
iii) 100 mg of a quinazolinone exerting an action
<EMI ID = 49.1>
phenyl) -7-methyl-2 (1H) -quinazolinone, and
iv) 1 mg of the myotonolytic agent and 25 mg of the
quinazolinone.
Each person receives two of the four doses of identical appearance (partially crossed trial), the order of administration being carried out at random. It is recommended that subjects swallow the first dose at least one hour after a meal during an attack
headache of moderate or painful intensity but not mild or unbearable. The second dose is administered at least 24 hours after the administration of the first.
<EMI ID = 50.1>
the intensity of the pain
i). according to a scale of values explained verbally, and ii) using a horizontal line (visual analog
scale), 1, 2 and 3 hours after dosing. Side effects that are thought to be due to treatment are also recorded
by said substances.
The analgesic effect is evaluated using standard methods. It can thus be seen that the dose iv) containing the combination of the active ingredients a) and b) induces an analgesic action clearly greater than that obtained during the administration of the doses i), ii) or iii) containing a single active ingredient . The doses i) to iv) are well tolerated, the side effects being very weak and distributed randomly for the 4 doses.
Myotonolytic action enhanced compared
to that of the active ingredient b) administered alone, that the active ingredients a) and b), for example 1-isopropyl-
<EMI ID = 51.1>
diazole exert in combination, has been demonstrated by standard tests on animals, for example by the inhibition of rigidity caused by
thalamonal in rats. 30 minutes before the intraperitoneal administration of 7.5 mg of thalamonal, the rats receive an oral dose of the active ingredients a) and b). A trained observer objectively determines with the aid of an electromyograph (Dynographe Offner) the inhibition of rigidity. During this test, an enhanced myotonolytic activity is observed, dependent on the dose, for example for a dose of 0.25 mg of active principle b) per kg of body weight, combined
to the active ingredient a) in a weight ratio b): a) between 1:10 and 1:50.
Thanks to these properties, the combination of the active principles a) and b) can be used in therapy for the induction of analgesia, for example for the treatment of inflammatory or painful conditions such as post-operative pain and ailments headache, as well as for the treatment of myotonic conditions, for example for the treatment of muscle spasms and for muscle relaxation. More particularly, the co-administration of the active ingredients a) and b) is particularly indicated for the treatment of pain associated with muscle spasms and acute skeletto-muscle pain, for example for the treatment of headaches due to tension. or muscle contraction, post-operative pain
and rheumatic conditions.
The exact daily dose of active ingredients a) and b) to be administered depends on the active ingredients a) and b) used, the method of administration and the treatment. Generally, the daily dose of quinazolinone a) to be administered is of the order of 40 to 90% of the daily doses usually used to induce analgesia. For the myotonolytic agent b), the daily dose # administer is in the range of 20 to 90%
daily doses usually used for the treatment of myotonia.
<EMI ID = 52.1>
active a) is between about 25 and 600 mg, preferably between about 25 and 400 mg. The principle
<EMI ID = 53.1>
fluorophenyl) -7-methyl-2 (1H) -quinazolinone, should preferably be administered at a daily dose of between about 25 and 200 mg.
The active ingredients a) and b) can be administered in delayed form, in the form of doses
<EMI ID = 54.1>
example 25, 50, 100 or 200 mg of active ingredient a), or in the form of a single daily dose containing for example 25 or 50 mg of active ingredient a).
The weight ratio of the active ingredient a) to the active ingredient b) is advantageously between approximately 5: 1 and 100: 1, preferably between 25: 1 and 100: 1.
<EMI ID = 55.1>
about 10: 1 and 50: 1, preferably between about 20: 1 and 50: 1, especially between about 25: 1 and 50: 1. More particularly, this ratio is between approximately
10: 1 and 30: 1, preferably between about 20: 1 and 30: 1. An especially preferred weight ratio is about 25: 1.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
Example 1
Tablets for oral administration
Tablets having the composition indicated below are prepared according to known methods. These tablets can be used for treatment
pain and / or muscle spasms at the rate of one or 2 tablets per day.
<EMI ID = 56.1>
* which corresponds to 2.0 mg of free base.
If necessary, scored tablets can be prepared.
Example 2
Tablets for oral administration
Tablets having the composition indicated below are prepared according to known methods. These tablets can be used for the treatment of pain and / or muscle spasms at the rate of one or two tablets per day.
<EMI ID = 57.1>
* Which matches � 2.0 mg of free base.
If necessary, scored tablets can be prepared.
CLAIMS
1.- A pharmaceutical composition, caraeterized in that it comprises, as active principles, a) a quinazolinone exerting an analgesic action, and b) a myotonolytic agent exerting a central action.
2.- A pharmaceutical composition according to