BG60336B2 - Морфолино-съдържащи бензамиди - Google Patents

Abstract

Бензамиди, намиращи приложение в медицината като антидепресанти с формула в която х означава халоген, трифлуорметил или с3-4алкил и y е водород, халоген или нитрогрупа, и техни n-оксиди, получени от n-(2-аминоетил)-морфолин и киселина с формула в която х и y имат посочените значения. 7 претенции

Description

Изобретението се отнася до бензамиди, които се характеризират с формула

X х у в която X е халоген, трифлуорметил или С₃ алкил и Y е водород, халоген или нитрогрупа, и до техни N-оксиди или фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединенията с формула I и до фармацевтични състави, които го съдържат. 2θ Бензамидните производни съгласно изобретението са съединения, които са с формула х У ¹¹ в която X означава халоген, трифлуорметил или С₃ алкил и Υ е водород, халоген или нитрогрупа, и N-оксиди и фармацевтично приемливи техни киселинни адиционни соли.

Терминът “халоген” за X и Υ означава хлор, флуор, бром или йод, С_{3 4}-алкил е алкилова група с права или разклонена верига, ^5 съдържаща 3 или 4 въглеродни атома, а именно н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1метилпропил или терц.-бутил.

Съединенията с формула I образуват присъединителни соли с органични или неорганични киселини при азотния атом на морфолиновия радикал. Такива соли например са халогеноводородните като хлороводородна, фосфатна, алкилсулфатна, например етансулфонатна, моноарилсулфонатни, например толуолсулфонат, ацетат, цитрат, бензоат и подобни.

Предпочитани бензамиди с формула I съгласно изобретението са тези, при които X е халоген. Също така предпочитани са бензамидните производни, при които Υ е водород или нитрогрупа.

Особено предпочитани са следните съединения:

р-хлор-N-(2-морфолиноетил)-бензамид; р-флуор-N-(2-морфолиноетил)бензамид;

р-бром-N-(2-морфолиноетил)-бензамид; р-йод-N-(2-морфолиноетил)-бензамид и

4-хлор-^ (2-морфолиноетил) -2нитробензамид.

Други предпочитани бензамидни производни от изобретението са: а, а , а трифлуор-N-(2-морфолиноетил)-р-толуамид;

р-терц.-бутил-N- (2-морфолиноетил) бензамид;

2,4-дихлор-Х- (2-морфолиноетил) бензамид и

N-оксид на р-хлор^-(2морфолиноетил) -бензамид.

С гласно изобретението посочените бензамидни производни, т.е. с единени та с формула I, N-оксидите им и техните прие единителни с киселини соли, се получават по следни начин:

а/ При взаимодействие на N-(2аминоетил)-морфолин с киселина с формула

X - - СООН И

У в ко το X и Υ имат посочените значени или с нейно реактивоспособно функционално производно.

б/ При взаимодействие на морфолин с с.с единение с фдрмула формула

в ко το X и Υ имат посочените значени , R₁ е водород и R₂ е халоген или R₍ и R₂ взети заедно са доп лнителна вр зка.

в/ Чрез окисл ване на с единение с формула

- сн - N - СН₂ - СН₂ о

IV в ко το X и Y имат посочените значени .

χ - \—/ - CS - NH - сн₂ - CH₂ - _v y

г/ Превр ане на тиоамид с формула в ко το X и Y имат посочените значени , в с ответни амид.

д/ Превр ане на групата в нитрон с формула

в ко το X и Y имат посочените значени

О в групата I и, при желание,

- С - NH окисл ване на полученото с единение с формула I до с ответни N-оксид или превр ане на с единението с формула I в в фармацевтично приемлива адиционна сол с киселина.

Примери на реактивоспособни функционални производни на киселините с формула II са халогенидите, например хлоридите, симетричните или смесени анхидриди, естери, например метилов естер, р-нитрофенилов естер или Nхидроксисукцинимидни естери; азиди и амиди, като имидазолиди или сукцинимиди.

Взаимодействието на М-(2-аминоетил)морфолина с киселина с формула II или нейно реактивоспособно функционално производно с гласно изобретението - /а/, може да се проведе с гласно методите, които се използват в пептидната хими . Например свободна киселина с формула II може да взаимодейства с М-(2-аминоетил)-морфолин в прие ствие на кондензира о средство в среда с инертен разтворител. Ако карбодиимид, например дициклохексилкарбодиимид, се използва като кондензира о средство, реакци та се провежда в етилацетат, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, бензол, ацетонитрил или диметилформамид при температура от -20°С до стайна температура, за предпочитане около 0°С. Ако се използва фосфорен трихлорид като кондензационно средство, реакци та се ос еств ва в разтворител като пиридин, при температури от пор д ка около 0 °C до температурата на кипене на реакционната смес на обратен хладник, за предпочитане около 90°С. При друг вариант на метода /а/ N-(2аминоетил)-морфолин взаимодейства с едно от посочените реактивоспособни функционални производни на киселина с формула II. Например халогенид като хлорид на киселина с формула II може да взаимодейства с N-(2аминоетил)-морфолин в прие ствието на разтворител като диетилетер, пиридин или вода при около 0°С.

С единени та с формула III, в ко то R₍ е водород и R₂ е халоген са 1Ч-(2-халоетил)бензамид като р-хлор-N-(2-хлоретил)бензамид и подобни. С единени та с формула III, в ко то R₁ и R₂ заедно представи ват доп лнителна вр зка, са бензоилазаридини, като р-хлор-бензоил-азаридин и други подобни.

С гласно метода /б/ морфолин може да взаимодейства по известен начин с с с единение с формула III при температура до тази на кипене на реакционната смес на обратен хладник, при желание в прие ствието на разтворител. Ако се използва бензоилазаридин с формула III се предпочита реакци та да се проведе при температура на кипене на реакционната смес в прие ствието на инертен разтворител като толуол, ацетон или бензол. Ако се използва Ь1-(2-халогенетил)-бензамид с формула III, предпочита се реакци та да се проведе при температура около 100°С.

Окисл ването на с единение с формула IV с гласно метод /в/ може да се проведе по известен начин, като се използва окисл ва о средство като водороден прекис, калиев перманганат, органична перкиселина, например пероцетна киселина или с единение, което освобождава водороден прекис при разтвар не в в вода, например алкалнометални пероксиди или перс рна киселина. Окисл ването с ответно се провежда в инертен разтворител, например метанол, етанол или ацетон.

Превр ането на тиоамид с формула V в с ответни амид с формула I с гласно метод /г/ на изобретението може да се ос естви по известен начин, например като се използва оловен тетраацетат в инертен разтворител като вода при температура до тази на кипене на реакционната смес или с о като се използва 1,2-бутилен оксид, с ответно в инертен разтворител, например низш алканол като метанол, при температура до тази на кипене на реакционната смес.

Превръщането на нитрон с формула VI в компонент с формула I съгласно метод /д/ може да се проведе по известен начин, 5 например в присъствието на оцетен анхидрид или ацетилхлорид, най-добре в среда на разтворител като ледена оцетна киселина, при температура до тази на кипене на реакционната смес, за предпочитане около 90°С. 10

Съединение с формула I може да се превърне по известен начин в съответния Nоксид при използване на окислително средство като водороден прекис или перкиселина, например пероцетна киселина, в разтворител 15 като ледена оцетна киселина при температура от 0°С до 50°С, за предпочитане при стайна температура.

Изходните съединения с формули II, III, IV, V и VI са известни или са аналози на 20 известни съединения и могат да се получат по известни методи.

Съединенията с формула I, техните Nоксиди и фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли имат инхибираща активност по отношение на моноаминоксидазата (МАО). Благодарение на тази активност съединенията с формула I, техните N-оксиди и фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли са полезни средства при лечението на депресивни състояния, т.е. съединенията с формула I са приложими като антидепресанти.

МАО инхибираща активност на съединенията с формула I от изобретението може да се определи при използването на стандартни методи. Съединенията с формула I, които подлежат на изпитване, се дават на плъхове през устата. Един час след това животните се убиват и МАО инхибиращата активност се измерва съгласно метода, описан в литературата, в хомогенат от черен дроб. Определената активност на представителни съединения съгласно изобретението и тяхната токсичност може да се види от ЕД₅₀ стойността (мкмол/кг през устата на плъх) и ЛД₅₀ стойностите (мг/кг през устата на мишка), които са посочени в приложената таблица.

Таблица

Съединение		лд50
р-хлор-М-(2-морфолиноетил)-бензамид	5
а , а , а -трифлуор-N-(2-морфолиноетил)
-р-толуамид	16	1000-2000
р-терц.-бутил-М-(2-морфолиноетил)
-бензамид	16	1250-2500
р-флуор-N-(2-морфолиноетил)-бензамид	11	1250-2500
р-бром- N - (2-морфол и ноетил) -бензам ид	6	1250-2500
р-йод-N- (2-морфолиноетил) -бензамид	4	1250-2500
2,4-дихлор-М- (2-морфолиноетил)
-бензамид	13	1250-2500
4-хлор-1Ч- (2-морфолиноетил) -
2-нитробензамид
	2	-

Токсичността на р-хлор-!Ч-(2морфолиноетил)-бензамид, изразена в ЛД,₀ (мг/кг през устата при плъхове), е 707 ± 55 след 10 дни.

Съединенията с формула I, техните Nоксиди и фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли могат да се използват като лекарства под формата на фармацевтични препарати, които ги съдържат заедно със съвместими фармацевтични носители. Такива носители могат да бъдат органични и неорганични инертни носещи вещества, които са пригодни за ентерално, например орално, приемане или парентерално приложение, например вода, желатин, гуми арабика, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли или други. Фармацевтичните препарати могат да са твърди, например таблетки, дражета, супозитории или капсули, или да са в течна форма, например разтвори, суспензии или емулсии. Фармацевтичните препарати могат да се стерилизират и/или да съдържат съвместими добавки като консерванти, стабилизиращи средства, умокрящи средства, емулгатори, соли за видоизменяне на осмотичното налягане или буферни средства. Те могат също така да съдържат и други лекарствени вещества.

Подходящи фармацевтични дцзцровъчни форми съдържат от 1 до 100 мг от съединение с формула I, негов N-оксид или негова фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол. Подходящи дози за приемане през устата са от 0.1 до 5 мг/кг дневно. Подходящи парентерални дози са от 0.1 до 0.5 мг/кг дневно. Тези стойности могат да варират нагоре или надолу в зависимост от индивидуалните изисквания и указанията на лекуващия лекар.

Предпочита се приложението през устата.

Следващите примери поясняват изобретението, като температурата е в Целзиеви градуси, освен ако е казано друго.

Пример 1. Получаване на р-хлор-М-(2морфолиноетил)-бензамид г р-хлорбензоилхлорид се прибавя на капки към разтвор на 26 г 1Ч-(2-аминоетил)морфолин в 200 мл пиридин при бъркане и охлаждане с ледена вода. След това сместа се бърка една нощ при стайна температура и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 200 мл толуол и се изпарява, като това се повтаря два пъти. Твърдият остатък се разтваря в 300 мл ледена вода и 300 мл метиленхлорид и се алкализира с 3 N разтвор на натриева основа.Фазите се разделят и метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 41,5 г рхлор-М-(2-морфолиноетил)-бензамид с т.т. 137°С.

По аналогичен начин се получават следните съединения:

а, а, а-трифлуор-1Ч-(2-морфолинометил)-р-толуалил т.т. 120-121°С;

р-терц.-бутил-N- (2-морфолинометил) бензамид т.т. 940С;

р-флуор-ГЧ-(2-морфолиноетил)бензамид - т.т. 136°С-137°С;

р-бром-N-(2-морфолиноетил)-бензамид -т.т. 140°-141°С;

р-йод- N- (2-морфолиноетил) -бензамид т.т. 160°С:

2,4-ди хлор-N- (2-морфолиноетил) бензамид - т.т. 120°С.

Пример 2. Получаване на р-хлор-Ь1-(2морфолиноетил) -бензамид хидрохлорид г N-(2-аминоетил)-морфолин се прибавят на капки към разтвор на 17.5 г рхлорбензоил хлорид в 100 мл диетилетер при бъркане и охлаждане с ледена вода. След като приключи прибавянето, сместа се бърка два часа при стайна температура. Кристалният продукт се отстранява чрез филтриране и се промива с диетилетер. Получават се 9,1 г рхлор-И-( 2-морфолиноетил)- бензамид хидрохлорид с т.т. 207° до 208°С след прекристализиране от изопропанол.

По аналогичен начин се получава 4-хлор -N - (2-морфолиноетил) - 2-нитробензамид хидрохлорид с т.т. 208°С.

Пример 3. Получаване на р-хлор-М-(2морфолиноетил) -бензамид

10.5 г анхидрид на р-хлорбензоената киселина се прибавят на порции към разтвор на 4,55 г М-(2-аминоетил)-морфолин в 100 мл пиридин при бъркане и охлаждане с ледена вода. След като приключи прибавянето, сместа се бърка една нощ при стайна температура и след това се изпарява до сухо. Към остатъка се прибавят 100 мл толуол, изпаряват се и това се повтаря още веднъж. Остатъкът се разтваря в 200 мл метиленхлорид и 200 мл вода и се алкализира с 3 N разтвор на натриева основа. Фазите се разделят и метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от изопропанол, като се получават 4.5 г р-хлор-1Ч-(2морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с продукта, получен в пример 1.

Пример 4. Получаване на р-хлор-N-(2морфолиноетил) -бензамид

5.3 мл етилов естер на хлормравчената киселина се прибавят на капки към разтвор на 8.6 г р-хлорбензоена киселина и 7,6 мл триетиламин в 150 мл ацетон, при бъркане и охлаждане с ледена вода. След един час при 0°С към сместа се прибавят на капки 6.5 г N(2-аминоетил)-морфолин, разтворени в 50 мл ацетон, и сместа се бърка една нощ при стайна температура. След това се концентрира, оставя се да престои 2 часа в хладилник и се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 250 мл вода и 250 мл метиленхлорид. Фазите се разделят и метиленхлоридният екстракт се суши над натриев сулфат и се изпарява.

Остатъкът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 7,8 г р,?caop-N-(2-морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с този от пример 1.

Пример 5. Получаване на р-хлор-N-(2морфолиноетил) -бензамид

8.2 г метилов естер на р-хлорбензоена киселина и 6,25 г М-(2-аминоетил)-морфолин се бъркат заедно 6 часа при 120°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя 40 мл диетилетер. След това сместа се оставя една нощ в хладник. Кристалният продукт се отстранява чрез филтриране, промива се с диетилетер и се прекристализира от изопропанол. Получава се 2.6 г р-хлор-N-(2морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с получения в пример 1.

Пример 6. Получаване на р-хлор-N-(2морфолиноетил)-бензамид

5,55 г р-нитрофенилов естер на рхлорбензоената киселина се прибавят към разтвор на 2.6 г И-(2-аминоетил)-морфолин в 100 мл тетрахидрофуран и сместа се оставя да престои една нощ при стайна температура. След това се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 200 мл метиленхлорид. Метиленхлоридният разтвор се промива три пъти с 50 мл 1 %-ен разтвор на натриева основа за всяка промивка и два пъти с по 50 мл вода до неутрално, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 3.1 г р-хлор-И-(2морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 7. Получаване на р-хлор-N-(2морфолиноетил) -бензамид

2.4 г 1Ч-(р-хлорбензоил)-сукцинимид се прибавят към разтвор на 1.3 г N-(2аминоетил)-морфолин в 100 мл диоксан и сместа се бърка една нощ при стайна температура и се изпарява до сухо. Към маслообразния остатък се прибавя 50 мл ледена вода и сместа, която кристализира, се оставя да престои една нощ в хладник. Продуктът се отфилрира, промива се със студена вода, суши се и се прекристализира от изопропанол, при което се получава 0,65 г р-хлор-N- (2-морфолиноетил)-бензамид , който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 8. Получаване на р-хлор-ГЧ-(2морфолиноетил) -бензамид

7.8 г р-хлорбензоена киселина и 6,5 г 19-(2-аминоетил)-морфолин се разтварят в 150 мл пиридин. При 4°С се прибавя 10,5 г дициклохексилкарбодиимид и сместа се бърка 4 часа при 4°С при 4°С и една нощ при стайна температура. Сместа се излива в 1 л вода и образуваният дициклохексилкарбамид се отстранява чрез филтриране. Филтратът се екстрахира двукратно с по 200 мл метиленхлорид всеки път. Метиленхлоридите екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Остатъкът се прекристализира от изопропанол и се получава 0,6 г р-хлор-N-(2-морфолиноетил)-бензамид , който е идентичен с продукта, получен в пример 1.

Пример 9. Получаване на р-хлор-N-(2морфолиноетил) -бензамид

2.8 г фосфорен трихлорид в 20 мл пиридин се прибавят към 5,2 г N-(2аминоетил)-морфолин в 80 мл пиридин при 5°С в продължение на 15 минути при бъркане. Сместа се бърка 30 минути при -5°С и 90 минути при стайна температура. След това се прибавя 3,1 г р-хлорбензоена киселина и сместа се нагрява 3 часа при 90°С. Сместа се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 100 мл толуол и се изпарява, като това се повтаря още един път. Твърдият остатък се разтваря в 100 мл ледена вода и 100 мл метиленхлорид и сместа се алкализира с 3 N разтвор на натриева основа. Фазите се разделят и метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от изопропанол и се получава 1,3 г р-хлор-1Ч-(2морфолинотеил)-бензамид, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 10. Получаване на ρ-χ^ιορ-Ν-(2морфолиноетил) -бензамид

55,4 г р-хлорбензоилазиридин и 26,5 г морфолин в 250 г толуол се нагряват до кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура, при което се появяват кристали. Сместа се оставя една нощ в хладник, филтрира се и кристалите се промиват с толуол. След прекристализиране от изопропанол се получава 75,9 г р-хлор-М-(2-морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 11. Получаване на р-хлор-И-(2морфолиноетил)-бензамид

5.45 г р-хлор-(2-хлоретил)-бензамид и 8,7 г морфолин се бъркат заедно 2 часа при 100°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя 50 мл вода. С 10%ен амонячен разтвор сместа се алкализира и екстрахира три пъти, всеки път с по 50 мл метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагелна колона със смес от хлороформ и етанол. Продуктът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 2.2 г рхлор—Ν- (2-морфолиноетил) -бензамид, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 12. Получаване на р-хлор—Ν(2-морфолиноетил)-бензамид г р-хлорбензалдехид и 24 г N-(2аминоетил)-морфолин в 150 мл бензол се нагряват до кипене на обратен хладник 3 часа при отделяне на водата. След това сместа се изпарява до сухо и остатъкът се дестилира при 165°С -/0,01 мм Hg. 5 г от получения 4-/2-/ (р-хлорбензилиден) -аминоетил-морфолин, 2.3 г натриев ацетат и 3 мл 30%-ен водороден прекис в 60 мл метанол се бъркат една нощ при стайна температура. След това сместа се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 50 мл метиленхлорид и 50 мл вода. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с 50 мл метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагелна колона със смес от хлороформ и етанол. Чистите фракции се събират и изпаряват. Остатъкът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 0,7 г рхлор-N-(2-морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 13. Получаване на р-хлор-1Ч-(2морфолиноетил)-бензамид 900 мг р-хлор-N(2-морфолиноетил) -тиобензамид хидрохлорид и 2 г оловен тетраацетат се кипят в 100 мл вода 10 часа на обратен хладник. Сместа се филтрира и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагелна колона със смес от хлороформ и етанол. Продуктът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 0,3 г рхлор-1Ч-(2-морфолиноетил)-бензамил, който е идентичен с продукта от пример 1.

Пример 14. Получаване на р-хлор-1Ч-(2морфолиноетил)-бензамид

1,0 г р-хлор-1Ч-(2-морфолиноетил)тиобензамид в 100 мл метанол и 35 мл 1,2бутилен-оксид се кипят на обратен хладник 14 часа. Сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 0,6 г ρ-χ.τορ-Ν-(2морфолиноетил)-бензамид, който е идентичен с получения в пример 1.

Пример 15. Получаване на p-x.nop-N-(2морфолиноетил)-бензамид

2,0 г а - (р-хлорфенил)-Ν-(2-Μθφο.ΐΗноетил)-нитрон се нагрява при 90°С в 15 мл ледена оцетна киселина и 15 мл оцетен анхидрид 24 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура и се излива в 200 мл ледена вода, след като е алкализирана с 20%ен разтвор на натриева основа. Сместа се екстрахира двукратно всеки път с по 100 мл метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира над силикагелна колона със смес от хлороформ и етанол. Продуктът се прекристализира от изопропанол, при което се получава 0,13 г рхлор-N- (2-морфолиноетил) -бензамид, идентичен с този от пример 1.

Пример 16. Получаване на р-хлор-1Ч-(2морфолиноетил)-бензамид Ν'-оксид мл водороден прекис (30%-ен) се прибавя към разтвор на 10 г р-хлор-N-(2морфолиноетил)-бензамид в 50 мл ледена 5 оцетна киселина и сместа се оставя да престои 48 часа при стайна температура. След това тя се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира върху силикагелна колона със смес от хлорформ и етанол. Чистите фракции 10 се изпаряват. Остатъкът се прекристализира от етилацетат/изопропилетерна смес, при което се получава 6,8 г р-хлор-N-(2-морфолиноетил) бензамид Ν’-оксид с т.т. 201 °C (с разлагане).

В следващия пример е показана типична 15 фармацевтична препаративна формулировка при използване на съединение от изобретението.

Пример А

Таблетки със следния състав се получават 20

Claims (7)

1. Патентни претенции

   1. Морфолинсъдържащи бензамиди с обща формула

   у по известния начин:

   р-хлор-N- (2-морфолиноетил)

   -бензамид 50 мг лактоза 95 мг царевично нишесте 100 мг талк 4,5 мг магнезиев стеарат 0,5 мг тегло на една таблетка 250,0 мг в която X означава халоген и Y е водород или нитро група, и негов N-оксид или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е р-хлор-N-(2-морфолиноетил) бензамид.
3. 3. Съединение съгласно претенция 1, което е р-йод-N-(2-морфолиноетил)-бензамид.
4. 4. Съединение съгласно претенция 1, което е р-флуор-N-(2-морфолиноетил)бензамид.
5. 5. Съединение съгласно претенция 1, което е р-бром-М-(2-морфолиноетил)бензамид.
6. 6. Съединение съгласно претенция 1, което е 4-хлор-^(2-морфолиноетил)нитробензамцид.
7. 7. Съединение съгласно претенция 1, което е р-хлор-N-(2-морфолиноетил) бензамид Ν’-оксид.