BG60409B2

BG60409B2 - 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни

Info

Publication number: BG60409B2
Application number: BG098061A
Authority: BG
Inventors: Claudio Semeraro; Dino Micheli; Daniele Pieraccioli; Giovanni Gaviraghi; Allan Borthwick
Original assignee: Glaxo S.P.A.
Priority date: 1984-08-22
Filing date: 1993-08-20
Publication date: 1995-02-28
Also published as: NL193065C; LU86047A1; CH666684A5; ES552050A0; DE3529997C2; AT394042B; AU4657685A; KR870002073A; PT81000A; FI81568B; HU196754B; KR920004482B1; SK278327B6; NZ212895A; GB8520924D0; ZW13185A1; ES552049A0; DK165949C; FR2569402B1; US4801599A

Abstract

Съединенията имат ценни фармакологични свойства и са приложими като лекарствени средства. Синтезираните 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни имат обща формула в която r1 и r4, независимо един от друг, означават с1-4 алкилна група; r2 и r3, независимо един от друг, означават с1-6 алкилна група с права или разклонена верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом; r5 означава с1-13 алкилна група с права или разклонена верига или с5-8 циклоалкилна група, в даден случай субституирана с с1-3 алкилна група. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията. 18 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови хетероциклени производни, които оказват влияние върху трансмембранния поток на калциевите йони в клетките на сърдечния и гладък мускул, до методи за получаването им, до съдържащите ги фармацевтични състави и до приложението им в терапията.

Известна е ролята на вътрешноклетъчните калциеви йони при контрола на контрактивната система на сърдечната и гладка мускулатура. Установено е, че съединения, които ограничават вътрешноклетъчната концентрация на калциевите йони чрез препятстване или намаляване на трансмембранния поток на калциевия йон и клетките на контрактивната система на сърдечната и гладка мускулатура, са полезни при лечението на сърдечносъдови смущения.

Открита е нова група съединения, които намаляват вътрешноклетъчната концентрация на калциевите йони чрез ограничаване на трансмембранния им поток и по такъв начин могат да бъдат полезни при лечението на такива сърдечносъдови смущения, като хипертония, ангина пекторис, исхемия на миокарда, конжестивни сърдечни оплаквания, мозъчни, съдови и периферни смущения.

Изобретението се отнася до съединения с обща формула (I):

в която R, и R₄ означават, независимо един от друг, С_1Ч алкилна група, R₂ и R₃означават, независимо един от друг, С₍ алкилна група с права или разклонена верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом. R₃ означава С_ь алкилна група с права или разклонена верига или С₅, циклоалкилна група, която може да бъде субституирана с Cj ₃ алкилов радикал. Съединенията с обща формула (I) могат да съществуват в повече от една изомерна и/или енантиомерна форма и изобретението включва всички изомери, енантиомери и смесите им. Така, групата СН=<НСО₂Р₅ в съединенията с обща формула (I) може да съществува в цис- или трансконфигурации и изобретението включва двата изомера и техните смеси.

Примери на подходящи групи, означени с Rj и R_} са С| ₄ алкил с права или разклонена верига като метил, етил, изопропил, изобутил, т-бутил или С_{| 4} алкил (като метил, етил или η-пропил), субституиран с С, ₃ алкокси група, например метокси или пропокси група.

Когато групата R_} означава С_||3 алкилна група, тя може да бъде, например: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, 2,6-диметил-4-хептил, октил и тридецил. Когато R_s означава циклоалкилна група, найчесто това означава циклопентил, циклохексил и циклохептил, като тези циклоалкилни групи могат да бъдат заместени с С,₃ алкилни групи, например метилова група. Предпочитаните съединения с обща формула (I) са тези, при които групата CH=CHCO₂R₃ е в трансконфигурация. Предпочитаните значения за групите Rj и R₄, независимо една от друга, са етил и по-специално метил. За предпочитане е R₂ и R₃ да бъдат, независимо един от друг, С₁₄алкил, например метил, етил, изопропил или изобутил или етил, субституиран с С₁₃ алкокси, например метокси или пропокси.

R_s за предпочитане е C_{i 9} алкил с права или разклонена верига, като изопропил, трет.бутил, 2,6-диметил-4-хептил или октил или С₃, циклоалкил, например циклопентил или циклохексил, който може да бъде заместен с С, ₃алкилна група, например метил.

Особено предпочитан клас съединения съгласно изобретението са тези с обща формула (I), в която R₁ и R₄ означават метил, R₂ и R₃, независимо един от друг, означават метил, етил, изопропил, изобутил, пропоксиетил или метоксиетил, a R₃ означава С_{3 9} алкил, по-специално изопропил, трет.бутил, 2,6-диметил-4хептил или октил или циклохексилна група, която може да бъде субституирана с метилова група.

В този предпочитан клас съединения, онези, в които R₃ означават третична бутилна група са особено предпочитани.

Особено предпочитано съединение, съгласно настоящото изобретение е диетилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-13 пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-

3,5-пиридин дикарбоксилна киселина и по-специално неговия трансизомер.

Други предпочитани съединения, съгласно изобретението са З-метил и 5-(2-метоксипропил) естерът на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-

3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина, диметил естера на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-

З-оксо-1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина, 3метил и 5-етил естера на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина и по-точно, техните транс-изомери.

Съединенията съгласно изобретението ограничават вътрешномолекулната йонна концентрация чрез препятстване или намаляване трансмембранния поток на калциеви йони в клетките. Така например, съединенията ограничават или инхибират ефекта на калциевите йони върху тона на деполяризирания съдов гладък мускул.

Антихипертоничното действие на съединенията съгласно изобретението е показано чрез венозно и орално приемане на съединението от мъжки плъхове, спонтанно хипертонизирани. При тези тестове е установено, че съединенията съгласно изобретението и по-специално специфичните съединения, изброени по-горе, проявяват особено добър профил на активност, включително относително дълъг период на действие.

Ето защо съединенията съгласно изобретението са приложими при лекуване на хипертония. Също така те са потенциално полезни за лекуването на други сърдечносъдови смущения, включващи ангина пекторис, исхемия на миокарда, конжестивни сърдечни оплаквания мозъчно-съдови и периферни смущения. Те могат да бъдат приготвени в лекарствени форми по традиционния начин с един или повече фармацевтични разредители или носители.

Поради това, друга цел на изобретението са фармацевтични състави на съединенията с обща формула (I), приготвени за орално, подезично, подкожно, парентерално или ректално приемане.

За орално приемане, фармацевтичният състав може да бъде под формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, разтвори, включващи сиропи или суспензии, приготвени по традиционния начин с приемливи инертни пълнители. За подезично приемане съставите могат да бъдат под формата на таблетки или ромбове, приготвени във формите по подходяща рецептура.

За парентерално приемане съединенията с обща формула (I) могат да бъдат прилагани под формата на единична инжекция или чрез непрекъсната инфузия. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в мастни или водни носители и могат да съдържат и рецептурни средства от типа на суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи такива. За приемане чрез инжектиране те могат да бъдат под формата на единична доза или множество дози, като е препоръчително прибавянето на консервант.

Съответно, за вътрешно приемане, активната съставка може да бъде в прахообразна форма, смесена с подходящ носител. Съединенията с обща формула (I) могат да бъдат под формата на кремове и унгвенти за трансдермално приемане или като супозитори и или забавена клизма за ректално приемане.

Предложената дневна доза активна съставка съгласно изобретението за лекуване на човек е в диапазона 0,005 mg до 50 mg, напр. 0,01 до 20 mg, която може да бъде приета по подходящ начин на една или няколко части. Точно използваната доза зависи от възрастта и състоянието на пациента, както и от начина на приемане.

При орално приемане на съединенията съгласно изобретението, най-подходяща дозировка в хуманната медицина е в границите от 0,01 до 50 mg, по-препоръчително от 0,1 до 20 mg дневно. При парентерално приемане на съединенията от изобретението, най-подходяща дозировка е в границите от 0,005 до 1 mg, по-препоръчително 0,01 - 0,5 mg дневно.

При орално приемане на съединението е препоръчително да се приема на два пъти и по-специално веднъж дневно.

Методите за получаване на съединенията с обща формула (I) са описани по-долу. В междинните продукти, описани по-долу, R_pR₂, R₃, R₄ и R₃ имат същите значения, както са дефинирани по-горе за съединенията с обща формула (I) или са такива групировки в защитена форма.

И така, съединенията с обша формула (I) и по-точно техните транс-изомери, могат да бъдат получени при взаимодействието на α, β -ненаси4 тен кетон (II) с аминоестер (III). Обикновено реакцията се извършва в разтворител, алканол, например етанол или изопропанол, за предпочитане при нагряване, например от 40 до 150°С.

(II)

CHC0₂R_% r₄ (III) α, β-ненаситеният кетон (II) може да се 20 получи при взаимодействие на алдехида (IV) с кетоестера (V) в среда на подходящ разтворител, някакъв алканол, напр. етанол или изопропанол, за предпочитане при нагряване от 40° до 150°С. Обикновено реакцията се из- 25

вършва в присъствието на катализатор, какъвто
е пиперидинацетатът.
	СН_аСО₄Рг> / ' зо Г
сно
(IV)	(V)

При една от модификациите на процеса 35 за получаване на Съединенията с обща формула (I), алдехидът (IV) може да реагира със смес от аминоестера (III) и кетоестера (V) при условията, описани по-горе, т.е. при реакцията на а, β-ненаситения кетон (II) с аминоес- 40 тера (III).

Съединенията с обща формула (I) и поточно - транс-изомерите, при които R_t и R₄ са едни и същи, и R₂ R₃ са едни и същи, могат да бъдат получени при взаимодействието на ал- 45 дехида (IV) с аминоестера (III) в присъствието на подходящ кисел катализатор. Като примери за такива катализатори могат да се посочат органични киселини, като оксалова киселина, алканови киселини, като оцетната 50 или халоалканови киселини, като трихлороцетната или трифлуороцетната или пиридиновите им соли, сулфонови киселини, като някоя алкансулфонова киселина, напр. метансулфонова или арилсулфонова киселина, като напр. бензолсулфонова или р-толуенсулфонова, тетрахалоген борна киселина, като напр. тетрафлуорборна киселина. Реакцията се провежда, за предпочитане, в присъствието на подходящ разтворител и при температура в диапазона от - 70° до 30°С, за предпочитане от - 30° до 10°С. Подходящи разтворители са непротонните разтворители като въглеводородите, например хексан или циклохексан, ацетонитрил или етери, като третичен бутил-метилетер, диоксан или тетрахидрофуран, или протонни разтворители, каквито са алканолите, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол.

Съединенията с обща формула (I) и поточно транс-изомерите им, в които Rj и R₄ са еднакви и R₂ и Rj са еднакви, могат да бъдат получени също така при реакцията на алдехида (IV) с кетоестера (V) в присъствието на амониева сол, например амониев ацетат. Обикновено, тази реакция протича в разтворител, какъвто е пиридинът при нагряване от 50°С до 120®С, нормално, под обратен хладник.

При друг процес съгласно изобретението, съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез естерифициране на съответна киселина с формула (I), в която R₃ е водород. Така, при едно от изпълненията на този метод, съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез обработка на съединение с обща формула (I), в която R₃ е водород с алкилиращ агент RjX, където R_s е дефиниран във формула (I), a X е отцепваща се халогенна група, например хлор, бром, йод или мезилат. За предпочитане е реакцията да се проведе в присъствието на алкално действащо съединение, напр. алкален или алкалоземен карбонат - калиев карбонат в полярен непротонен разтворител, като диметилформамид или диметилсулфоксид, за предпочитане с нагряване. Реакцията може да се проведе при температура в интервала от 10°С до 100°С.

При друго изпълнение на метода, съединенията съгласно изобретението могат да се получат от съответната карбоксилна киселина с обща формула (I), в която R₃ е водород, през активирано производно на тази киселина, като смесен анхидрид, и взаимодействие със съответен алкохол R₃OH, където R₃ е дефиниран във формула (I) или съответния алкоксид.

Съединенията с обща формула (IV) могат да се получат също така при взаимодействието на 2-халоген бензалдехид (X)

Съединенията с формула (I), в които R₃представлява водород, могат да се получат чрез хидролиза на съединение с обща формула (I), в което R₃ означава третична бутилна група. Хидролизата може да се проведе, като се из- 5 ползва бромоводород в оцетна киселина, в присъствието на разтворител, напр.дихлорметан. За предпочитане реакцията се повежда при ниска температура, например от -78° до -35°С.

При друг процес съгласно изобретението, 10 трас-изомерите на съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез обработка на съединение с обща формула (VI):

СНО

(където Hal е бром или йод) с акрилов естер CH₂“CHCO₂R₂ (VII), в присъствието на каталитично количество паладиева сол, напр. паладиев ацетат и на подходяща органична база от 25 типа на триалкиламина, например триетиламин или три-п-бутиламин. За препоръчване е реакцията да се проведе в присъствието на триарилфосфин, например три-о-толилфосфин или още по-добре трифенилфосфин. 30

Обикновено реакцията се провежда в подходящ разтворител, като ксилол или трет.бутилацетат или още по-добре в диметилформамид или в смес от разтворители, напр. ксилен диметилформамид, за препоръчване при нагря- 35 ване. Обикновено реакционната смес се нагрява в температурния интервал 80°С до 150°С, и по-точно в интервала 100°С - 110°С.

Карбоксилните киселини, представени от съединенията с обща формула (I), в която R₃ 40 означава водород, са нови съединения, а полезните междинни полупродукти за получаването им са друга характерна особеност на изобретението.

Съединенията с обща формула (IV) могат 45 да бъдат получени при реакцията на бис-алдехид (VIII) с трифенилфосфорен (IX) в подхо(където Hal означава бром или йод), с акрилов естер (VII). Реакцията се извършва при описаните по-горе условия на взаимодействие на съединението (VI) с акриловия естер (VII).

Съединенията с обща формула (VI) могат да се получат при взаимодействието на 2халоген-бензалдехида (X) с аминоестера (III) и/или кетоестера (V), съгласно описаните погоре условия на реакцията между съединението с формула (IV) и аминоестера (III) и/или кетоестера (V).

Съединенията с общи формули (III), (V), (VII), (IX) и (X) са или известни съединения или могат да се получат по аналогични за тяхното получаване методи.

Съединенията с обща формула (I), в които групата -CH-CHCO₂R₃ е в цис- конфигурация, могат да се получат чрез облъчване на разтвор, съдържащ съответните трансизомери. Така например, когато разтвор на транс-изомер в дихлорметан и под азотна атмосфера се изложи на дневна светлина, се получава смес от транс- и цис- изомери и те могат да бъдат разделени посредством стандартните техники, като напр. фракционна кристализация и/или хроматографски.

Съединенията с обща формула (1) могат да се получат също така при взаимодействието на съединението (XI) с фосфоран (IX) в подходящ разтворител, като дихлорметан, тетрахидрофуран или толуен. Препоръчително е реакцията да се проведе при нагряване, например между 40° и 120°С, обикновено, под обдящ разтворител като метиленхлорид или толуен.

Ph₃P=CHC0_aR5 50 (IX)

CH(OR_f )_г

CHO (XIII)

Междинното съединение (XI) може да се получи чрез водно-кисела хидролиза на съответния ацетал (XII, в който R₆ означава алкилна група).

Съединенията с обща формула (XII) могат да бъдат получени от алдехида (XIII) при реакция със съединение с формула (III) и/или (V) при условията, описани по-горе за получаване на съединенията (I) от междинно съединение (IV). Междинното съединение (Х1П) може да бъде получено от бромобензолното производно (XIV) при взаимодействието с бутиллитий в разтворител, последвано от добавянето на диметилформамид.

Дадените по-долу примери илюстрират изобретението.

В примерите, които следват, съкращението т.с.х. означава тънкослойна хроматография върху Merck (RTM) силикагел 60F-254. Всички посочени температури са в градуси по Целзий.

1. Получаване на междинното съединение.

la. 1,1-диметил-етилов естер на транс-

3- (2-формилфенил) -2-пропенова киселина

Разтвор на 1,1-диметилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (54,7 g) в сух дихлорметан (100 ml) се прибавя към разтвор на о-фталовалдехид (19,3 g) в сух дихлорметан при 0°С в продължение на 15 мин.

Разтворителят се изпарява, а масловидната течност се отстранява с диетилов етер. Твърдият трифенилфосфинов оксид се филтрира, промива се с етер и филтратът се изпарява до сухо за получаването на жълто масло (36 г), което се елюира върху силикагелова колона (петролев етер/диетилетер, 7:3) за получаване на съединението от заглавието под формата на безцветна масловидна течност (21,4 г).

Т.с.х. (петролев етер/диетил етер, 1:1)

Rf - 0,45.

16. По същия начин от етилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (34,8 g) и О-фталовалдехид (13,4 g) се получава етилов естер на транс—3-(2-формилфенил)-2-пропеновата киселина (13,4 г).

Т.с.х. (Петролев етер/диетил етер, 1:1) Rf = 0,40.

2. Получаване на междинното съединение 2-(диетоксиметил)бромбензен

Смес от 2-бромобензалдехид (33,2 g), триетил-орто-формиат (29 g) и прахообразен амониев хлорид (0,379 g) в етанол (30 ml) се разбърква в продължение на осем часа при стайна температура. Получената суспензия се филтрира и филтратът се изпарява. Полученото жълто масло се дестилира при понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието (31 g). Т.к. 63°С при 0,3 мм жив.ст. Т.с.х. (бензин/диетил етер, 6:1) Rf - 0,6.

3. Получаване на междинното съединение 2-(диметоксиметил)бензалдехид

Към смес от 250 ml тетрахидрофуран и 250 ml етер се прибавя 160 ml 1,2 М разтвор на бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква и охлажда до -70®С, след което се прибавя на капки 2-(диетоксиметил)бромбензен. След приключване на смесването, сместа се разбърква при -70°С в продължение на 30 мин и се прибавя бавно, на капки, разтвор на диметилформамид (165 ml) втетрахидрофуран (75 ml), като температурата се под държа -65°С. Прибавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (150 ml), органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с етер (2 х 70 ml). Обединената органична фаза се суши ( MgSO«) и изпарява. Полученото кафяво масло се дестилира под понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието, (30 g), под формата на бяла смолиста маса. Т.к. 87°С при 0,9 mm жив.стълб.

Т.с.х. (бензин/диетилов етер, 7:3) Rf 0,6.

4. Получаване на междинното съединение. Диетилов естер на 4-(2-формилфенил) -

1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.

Към разтвор на етил-3-аминокарбонат (9,3 g) в ледена оцетна киселина (5 ml) се прибавя при непрекъснато разбъркване и на капки 2-(диетоксиметил)бензалдехид (5 g), ка7 то температурата на реакционната смес се поддържа 0°С. След 2 h реакционната смес се излива в етилацетат (100 ml) и се разклаща с 10%-на солна киселина. Органичната фаза се отделя, суши (с магнезиев сулфат) и се изпарява. Полученото като остатък кафяво масло се пречиства чрез хроматографиране на колона силикагел, дихлорметан/етилацетат 7:3) и кристализира из диетилов етер, като се получава съединението съгласно заглавието (0,200 g) под формата на жълто твърдо вещество. Т.т. 172°-173°С, Т.с.х.

(бензин/етилацетат, 7:3) Rf - 0,4.

5. Получаване на междинното съединение. Диетилов естер на 4-(2-(2-карбоксиетенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.

Към разтвор на съединението от пример 1 (10 g) в дихлоретан (70 ml) при -78°С, се прибавя бавно разтвор НВг/СН₃СООН 33% в дихлорметан (70 ml). След това сместа се затопля до -35°С и след 10 мин се излива в ледена вода. pH се наглася на 6 и сместа се екстрахира с етилацетат, промива се с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава твърдо вещество, което се прекристализира из петролев етер/етилацетат (1:1), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло, твърдо вещество (6,5 g). Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат/ оцетна киселина, 8:2:1) Rf-0,4 т.т. 175°-178°С.

6а. Получаване на междинното съединение 2,6-диметил-4-хептилметансулфонат

Разтвор на метансулфонилхлорид в диетилов етер се прибавя на капки към разтвор на 2,6-диметил-4-хептанол и триетиламин в етер при 0°С. След това сместа се разбърква в продължение на 2h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с разредена солна киселина, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава съединението съгласно заглавието (2,6 g) под формата на безцветно масло. Т.с.х. (етил ацетат/циклохексан, 4:6). Rf - 0,55.

6б По същия начин се получава и 2-метилциклохексилметансулфонат от метансулфонилхлорид и 2-метилциклохексан Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 7:3) Rf - 0,75.

7. Получаване на междинното съединение Диетилов естер на 4(2-бромфенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.

(а) Разтвор на 2-бромбензалдехид (83,7 g) в абсолютен етанол (1350 ml) се охлажда до 10°С при разбъркване. Към разтвора се прибавя бързо трифлуороцетна киселина (108 g), последвана от разтвор на етил-3-аминокарбонат (146 g) в етанол (750 ml), който се прибавя на капки в продължение на 1 h. Разбъркването продължава още 1 h при температура - 10°С и след това получената смес се прибавя на капки към 0,3%-ен разтвор на солна киселина (7000 ml) при енергично разбъркване. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум при 60°С, като се получава съединението съгласно заглавието (156 g Т.т.142°-143°С. Т.с.х. (етилацетат/петролев етер, 8:2) Rf - 0,5.

(б) Разтвор на 2-бромбензалдехид (10,8 g), етил-3-аминокротонат (9,36 g) и етил-ацетоацетат (9,12 g) в абсолютен етанол (50 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. След това сместа се охлажда, разрежда се с абсолютен етанол (250 ml) и се прибавя на капки към 0,2%-ен разтвор на солна киселина (2000 ml) при енергично разбъркване. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с петролев етер (150 ml) и се суши под вакуум, като се получава съединението съгласно заглавието (19,3 g) с т.т. 142-143°С.

8. Получаване на междинното съединение Диетилов естер на 4-(2-йодфенил)-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.

Следвайки процедурата, описана за получаване на междинното съединение от 7 (а) 2-йодбензалдехид (46,4 g) и етил-3-аминокротонат (73 g) се получава съединението съгласно заглавието (54,8 g) с т.т. 178°С. Т.с.х. (дихлорметан/етилацетат, 9:1) Rf - 0,5.

9. Получаване на междинното съединение Метилов естер на 2-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -метилен-3оксо-бутенова киселина.

Разтвор на пиперидин (0,11 g) и оцетна киселина (0,078 g) в изопропанол (1 ml) се прибавя към разтвор на 1,1-диметилетилов естер на 3 (2-формилфенил) пропенова киселина (5,2 g) и метил-ацетоацетат (2,55 g) в изопропанол (15 ml). Сместа се разбърква в продължение на 1 h при 60°С, след което разтво8 рителят се изпарява и остатъкът се разбърква в етер (100 ml). Разтворът се промива с 1N НС1, вода, наситен бикарбонатен разтвор, след това отново с вода и се суши върху натриев сулфат. След изпаряването на разтворителя се получава масло, което се пречиства чрез хроматографиране на колона (градиент бензин/етер, 7:3 1:1) като се получава съединението съгласно заглавието като светло масло (4,2 г; смес от цис- и трансизомери).

Пример 1. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

Етил-З-аминокротонат (24 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение съгласно la (21,4 g) в оцетна киселина при стайна температура. Червеният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава тъмно масло, което се елюира върху силикагелна колона (метиленхлорид/етилацетат, 9:1). Получава се съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (3,6 g) и се прекристализира из етилацетат; т.т. 173-175°С. Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 9:1) Rf “ 0,4.

Пример 2. Диетилов естер на 4-(2-(3(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

Към разтвор на междинното съединение от 4 (0,1 g) в дихлорметан (0,5 ml) се прибавя

1,1 -диметилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (0,1 g) в дихлорметан (0,5 ml) при стайна температура. След нагряване 12 h под обратен хладник в дихлорметан, се прибавя тетрахидрофуран и нагряването под обратен хладник продължава още 12 h. След това се прибавя толуен и сместа се нагрява още 5 h под обратен хладник. Сместа се изпарява и остатъкът се пречиства посредством хроматография на колона и прекристализира из бензин, като се получава съединението съгласно заглавието (120 mg), като смес от циси трансизомерите.

Пример 3. Диетилов естер на транс-4(2- (З-етокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

Етил-З-кротонат (13 g) се прибавя към разтвор на междинното съединение съгласно 16(10,2 g) в оцетна киселина (150 ml), при стайна температура. Червеният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава тъмно масло (20 g), което се елюира върху колона от силикагел (метилен хлорид/ етилацетат, 7:3). Получава се съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество и се прекристализира из петролев етер/диетилов етер, (9:1); т.т. 130-131°С;

Т.с.х. (метилен хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,50.

Пример 4. а) З-метилов, 5-етилов естер на транс-4- (2- (3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-

3.5- пиридиндикарбоксилна киселина.

Междинното съединение съгласно 1а (0,5 g), етил-3-аминокротонат (0,27 g) и метил-ацетоацетат (0,24 g), в етанол се нагряват под обратен хладник в продължение на 14 h. След това разтворителят се изпарява и суровото масло се елюира върху колона със силикагел (диетилов етер/петролев етер 7:3), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество (0,25 g) с т.т.165-167°С (из петролев етер).

Т.с.х. (диетилов етер/петролев етер, 9:1) Rf - 0,3.

По същия начин се получават:

б) 3-метил,5-(2-метилпропил)-ов естер на на транс-4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-1-пропенил) фенил) 1-,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина с т.т. 147-149°С (из петролев етер).

Т.с.х. (петролев етер/етилацетат 6:4) Rf = 0,35.

Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, метил-3-аминокротонат и 2-метилпропил-ацетоацетат.

в) 3-(1-метилетил), 5-(2-метоксиетил)ов естер на транс-4-(2-(3-(1,1-диметилетокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-

2.6- диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина с т.т. на 156°-157°С (из петролев етер).

Т.с.х. (етилацетат/циклохексан, 1:1) Rf-0,35. Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, 1-метилетил-З-аминокротонат и 2-метоксиетил-ацетоацетат.

г) Диметилов естер на транс-4-(2-(3(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 158-162°С (из петролев етер/диетилов етер, 100:1). Т.с.х. (бензин/етилацетат, 6:4) Rf “ 0,25.

Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, метил-3-аминокротонат и метил-ацетоацетат.

д) Бис-2-п-пропоксиетилов естер на транс4-(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

Т.т. 115-116°С (из бензин/етер)

T.cjc (етилацетат/циклохексан 1:1) Rf=0,40.

Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, п-пропоксиетил-3аминокротонат и n-пропоксиетил ацетоацетат.

е) Етил-(1,1-диметил) етилов естер на транс-4-(2- (З-етокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.

От междинното съединение съгласно 16, етилов естер на 3-оксобутенова киселина и 1,1диметилов естер на 3-аминобутенова киселина.

Пример 5.

а) диетилов естер на транс-4-(2- (3-октилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-

2.6- диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

Суспензия на междинното съединение съгласно 5 (0,5 g), октилбромид (0,38 g) и калиев карбонат (10 g) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се добре с вода и се суши върху натриев сулфат.

Изпарението на разтворителя дава масло, което се разклаща с петролев етер и кристализира из петролев етер за получаването на съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество с т.т.- 110-112°С. Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат, 9:1) Rf “ 0,5.

По същия начин се получават:

б) Диетилов естер на транс-4-(2-(3-метокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-

2.6- диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина с т.т. 138-140°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,40.

От междинното съединение съгласно 5 и метилбромид.

(в) Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(1метилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 145-147°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf * 0,45.

От междинното съединение съгласно 5 и 1 -метилетилбромид.

Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(2метилпропилокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -

1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 172-174°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,55.

От междинното съединение съгласно 5 и 2-метилпропилбромид.

Диетилов естер на транс-4-(2-3-циклохексилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 175-177°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 9:1) Rf - 0,40.

От междинното съединение съгласно 5 и циклохексилбромид.

(е) Диетилов естер на транс-4-(2-(3тридецилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 87-89°С. Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 6:4) Rf - 0,40.

От междинното съединение съгласно 5 и тридецилбромид при стайна температура.

(ж) Диетилов естер на транс-4-(2-(3циклохептилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -

1.4- дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 192-194°С. Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,45.

От междинното съединение съгласно 5 и циклохептилбромид.

(з) Диетилов естер на транс-4-(2-(3циклопенталокси-З-оксо-1-пропенил) фенил) -

1.4- дихидро-2,6-диметал-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 182-184°С. Т.с.х.

(етилацетат/циклохексан, 1:1) Rf = 0,42.

От междинното съединение съгласно 5 и циклопентилбромид.

Пример 6. Диетилов естер на транс-4(2- (З-октилокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил) -

1.4- дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.

Суспензия от междинното съединение съгласно 5 (0,1 g), октилметансулфонат (0,077 g) и калиев карбонат (2 g) в диметилформамид (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което се стрива с петролев етер и кристализира из петролев етер, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (0,04 г) с т.т. 110-112°С.

Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат, 9:1) Rf ·= 0,5.

Пример 7. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1- диметилетокси)-3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.

Суспензия от междинното съединение съгласно 5 (0,2 g) и калиев карбонат (0,07 g) в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) се обработва с трет.бутилбромид (0,14 g) и се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши над натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което кристализира из петролев етер, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (0,005 g) с т.т. 173-175°С.

Пример 8. Диетилов естер на цис-4-(2(3-(1,1 - диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

През разтвор на съединението от пример 1 (1 g) в дихлорметан (250 ml) се пропуска поток от азот в продължение на 3 мин за продухване на кислорода и разтворът се оставя да престои под азотна атмосфера на дневна светлина в продължение на две седмици. След това разтворът се изпарява и твърдият остатък се прекристализира двукратно из бензин/ диетилов етер (9:1). Полученото бяло твърдо вещество (0,2 g) се елюира петкратно върху плака от силикагел (метиленхлорид) до получаването на безцветно масло. Кристализацията из петролев етер/диетилов етер (9:1) дава съединението съгласно заглавието под формата на твърдо бяло вещество (0,05 g) с т.т. 143145°С. Т.с.х. (метилен - хлорид/етилацетат, 9:1) Rf »0,40.

Пример 9.

9а. Диетилов естер на транс-4-(2-(3(2,6-диметил-4-хоптилокси)-3-оксо-1-пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.

Суспензия на междинното съединение 5 (2 g), 2,6-диметил-4-хептилметансулфонат (1,6 g) и калиев карбонат (40 g) в диметилформамид (30 ml) се разбърква при 60°С в продължение на 12 h. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава сурово масло (3 g), което се елюира върху колона от силикагел (диетилов етер/петролев етер, 8:2), като се получава съединението съгласно заглавието (0,66 g) под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 49-52°С. Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 6:4) Rf » 0,45.

96. По същия начин се получава: Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(2-метилциклохексилокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиперидин-дикарбоксилна киселина с т.т. 165-166°С. Т.с.х. (метилен хлорид/етилацетат, 8:2) Rf » 0,55. От междинното съединение съгласно 5 и 2-метилциклохексил-метансулфонат.

Пример 10. Диетилов естер на транс-4(2- (3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диетил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина. Разтвор на междинното съединение съгласно la (3,2 g) в етанол (25 ml) се охлажда до 0° и след това се прибавя трифлуороцетна киселина (2 ml), последвано от разтвор на етил-3-аминокротонат (10 g в етанол (25 ml). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, след това се излива във вода и се неутрализира с 10%-ен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 10 %на солна киселина с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което се елюира върху клона от силикагел (градиент етер/бензин, 3:7 - 7:3), като се получава съединението съгласно заглавието (2 g) под формата на бледожълто твърдо вещество с т.т. 154-155°С.Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 1:1) Rf - 0,65.

Пример 11. Диетилов естер на транс-4(2-3- (1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.

(а) Смес от междинното съединение съгласно пример 7 (171,5 g), третичен бутилак11 и полученото масло се пречиства чрез хроматографиране на колона (градиент бензин/ етилацетат, 7:3 - 1:1) като се получава съединението съгласно заглавието (0,42 g) под формата на твърдо бяло вещество с т.т. 165-167°С.

рилат (67,Og), трибутиламин (97,6 g), паладиев ацетат (0,94 g) и трифенилфосфин (4,4 g) в диметилформамид (200 ml) се нагрява до 110°С в продължение на 24 h под азот. След това сместа се охлажда, катализаторът се отстра- 5 нява чрез филтриране и органичният разтворител се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в ацетон (700 ml) и полученият разтвор се прибавя на капки към 0,5%-ен разтвор на солна киселина (8000 ml) при енергично 10 разбъркване. Твърдата фаза се събира чрез филтриране, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум при 60°С, като се получава жълто твърдо вещество. Последното се прекристализира двукратно из етилацетат (500 ml), 15 като се получава съединението съгласно заглавието (100 g) с т.т. 174-175®С. Т.с.х. (дихлорметан/етилацетат, 8:2) Rf = 0,48.

(б) По същия начин от междинното съединение съгласно пример 8 (91 g) и третичен 20 бутилакрилат (33 g) се получава съединението съгласно заглавието (46 g).

Пример 12. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин- 25 дикарбоксилна киселина.

Разтвор на етил-3-аминокротонат (19,5 g) в абсолютен етанол (75 ml) се прибавя към смес от транс-трет.бутил-2-формил-цинанат (11,6 g) и трифлуороцетна киселина (11,4 g) в 30 абсолютен етанол (90 ml) при температура 10° до 0*С. Сместа престоява 1,5 h в този температурен интервал и след това се прибавя 8%ен воден разтвор на натриев бикарбонат (150 ml). Продуктът се екстрахира с тритичен бутилме- 35 тилов етер (3 х 200 ml), обединените екстракти се промиват с вода (2 х 150 ml) и се сушат върху магнезиев сулфат. Филтрирането, последвано от изпаряване на разтворителя, дава масло, което се стрива с петролев етер (50 ml), 40 след това се филтрира, като се получава зърнисто твърдо вещество. Прекристализирането му из етилацетат (30 ml) дава съединението съгласно заглавието (8,5 g). Т.т. 174-175°.

Пример 13. Метилетилов естер на транс- 45

4-(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.

Етил-З-аминокротонат (1,13 g) и междинното съединение съгласно 9 (2,9g) в етанол 50 (20 ml) се нагряват под обратен хладник в продължение на 13 h. Разтворителят се изпарява

Пример 14.

Фармацевтични състави (а) Таблетки (I)

Активна съставка mg/таблетка

Поливинилпиролидон (PVP) 20 Лактоза127 магнезиев стеарат2

Компресионно тегло150

Активният компонент се гранулира с разтвор на PVP в етанол, смесва се с останалите компоненти и се таблетира, като се използват подходящи матрици.

II mg/таблетка

Активна съставка1

Микрокристална целулоза 40

Лактоза100

Натриева карбоксиметилцелулоза8

Магнезиев стеарат1

Компресионно тегло150

Активната съставка се пресява през подходящо сито, смесва се с останалите компоненти и се таблетира, като се използват подходящи матрици.

Таблетките или другите форми могат да се приготвят, като се променя компресионното тегло и като се използват подходящи матрици. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват подходящи филмообразуващи материали, напр. метилцелулоза, етилцелулоза или хидроксипропилметилцелулоза, при използването на стандартните техники. Таблетките могат да бъдат покрити със захар.

(б) Меки желатинови капсули mg/капсула

Активна съставка 1 Полиетиленгликол (ПЕГ) 400 199

Общо тегло 200

Активният компонент се разтваря в ПЕГ 400 с разбъркване и сместа се поставя в меки желатинови капсули, като се използва подходяща пълначна машина. Могат да се приготвят и други дози, чрез промяна на общото тегло и, ако е необходимо, на размера на капсулата, за да поеме новото общо тегло.

В посочените по-горе фармацевтични примери, активната съставка означава едно или повече съединения с обща формула (I), но е препоръчително да бъде диетилов естер на 4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина и по-специално, неговия трансизомер.

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с обща формула (I)

в която: R, и R₄ означават, независимо един от друг, С₁₄ алкилна група, R₂ и R₃означават, независимо един от друг, С_м права или разклонена алкилна верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом, R₅означава права или разклонена С_мз алкилна група или C_J8 циклоалкилна група, която може да бъде заместена с С₁₃ алкилна група.
2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₄ означават, независимо един от друг, метилова или етилова група.
3. Съединения съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че Rj и R₄ означават едновременно метилова група.
4. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че Rj и Rj означават, независимо един от друг, Cj ₄ алкилна група, която може да бъде заместена с Cj алкокси група.
5. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че Rj и Rj означават, независимо един от друг, групи, подбрани от следните радикали: метил, етил, изопропил, изобутил, трет.-бутил, метоксиетил или пропоксиетил.
6. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 5, характеризиращи се с това, че Rj означава С-_{3 9} права или разклонена алкилна група или С,_, циклоалкилна група, която може да е субституирана с С, ₃ алкилна група.
7. Съединения съгласно някоя от претенции от I до 6, характеризиращи се с това, че Rj означава изобутил, третичен бутил, 2,6диметил-4-хептил, откил или циклохексилна група или циклохексилна група, субституирана с метилова група.
8. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 7, характеризиращи се с това, че Rj и R₄ означава метална група, R₂ и R₃означават, независимо един от друг, метил, етил, изопропил, изобутил, пропоксиетил или метоксиетилова група и Rj означава изопропил, трет-бутил, 2,6-диметил-4-хептил, октил или циклохексилна група или циклохексилна група, заместена с метилова група.
9. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че Rj означава третична бутилов група.
10. Диетилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-карбоксилна киселина.
11. Съединение, избрано от:

3-метилов или 5-((2-метилпропилов) естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-1пропенил) фентил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-

3,5-пиридинкарбоксилна киселина, диметилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-

3,5-пиридинкарбоксилна киселина, 3-метилов или 5-етилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) 1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
12. Трансизомер на съединение, съгласно някоя от претенции от 1 до 11.
13. Метод за получаване на съединение с обща формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че (а) съединение с обща формула (II),

®<2°2^С \ СИ

I с Z W о (II) в която Rj, Rj и Rj имат значенията, съгласно претенция 1, взаимодейства с аминоестер в която R, Rj, R₃ и R₄ имат значенията, съгласно претенция 1, a Hal означава бром или йод, с акрилов естер CH“CHCO₂R₅ (VII) в присъствието на паладиева сол и органична база.

(е) взаимодействие на съединение с об-

СНСО₂1г_г r₄

III в който R₃ и R₄ имат значенията, съгласно претенция 1;

(б) алдехидът с обща формула (IV)

ch=chco₄r₅ сно (IV) взаимодейства с аминоестер с формула (III) и кетоестер с формула (V) ща формула (XI), (ί R ; 0₂ C |ί |f CHO COjRi

II ^r4 H '^R<

(XI)

СН^CO₂Ra

А (V) при което, съответните групи R₃, R₄, R₃, Rj Rj имат същите значения, дадени по-горе в претенция 1; ^5 (в) получаване на съединенията с обща формула (I), в която Rj и R₄ са еднакви и R₂ и R, са еднакви, чрез взаимодействие на алдехида (IV) с (1) аминоестер с обща формула (III) в при- 30 съствието на подходящ кисел катализатор или (2) с кетоестер с обща формула (V), в присъствието на амониева сол;

(г) естерифициране на съответната киселина с обща формула (V), в която R₃ озна- 35 чава водород;

(д) получаване на трансизомер с обща формула (I), чрез взаимодействие на съедине- ние с обща формула (VI),

Hal ^R3°z^c ' COj, r_£ н ^R< VI 45 в която Rl, Rj, Rj и R₄ имат значенията, определени в претенция 1, с трифенилфосфоран с формула (IX),

Ph₃P=CHC0₂R₅ (IX) в която R_s има значението, дадено в претенция 1;

(ж) получаването на цисизомер на съединението с обща формула (I), чрез облъчване на разтвор на съответния трансизомер с обща формула (I).
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, както е заявено съгласно претенция 1, заедно с фармацевтичноприемлив носител или разредител.
15. Състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че е под форма, подходяща за орално, подезично, кожно, парентерално или ректално приемане.
16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че оралното приемане е под формата на таблетки или капсули.
17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа активната съставка в количество от 0,01 до 50 mg.
18. Съединение с обща формула (I), характеризиращо се с това, че R₃ и R₄ имат значения, дадени в претенция 1, a R₃ означава водороден атом.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

Експерт: O.Накова Редактор: Е.Синкова