BG60432B2

BG60432B2 - Производни на 1,2-бензизоксазол-3-ил и 1,2-бензи- зотиазол-3-ил

Info

Publication number: BG60432B2
Application number: BG097873A
Authority: BG
Inventors: Ludo Edmond Kennis; Jan Vandenberk
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1985-03-27
Filing date: 1993-06-16
Publication date: 1995-03-31
Also published as: DK143986A; AU579232B2; DK168537B1; NL940006I2; US4804663A; EP0196132A2; AU5529786A; CN86101906A; CA1256867A; EP0196132A3; JPH0613511B2; CN1022566C; IE58388B1; DK143986D0; IE860801L; SU1468419A3; NL940006I1; JPS61221186A; EP0196132B1; SG119294G

Abstract

Производните имат обща формула в която заместителите имат значенията, определени в описанието. Те са с психотична /психозна/ и антисеротонинова активност и могат да се прилагат при лечение на много заболявания. 12 претенции

Description

Настоящето изобретение се отнася до

1,2-бензазоли с формула

както и до техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли или техните възможни стереохимични изомерни форми, в която формула R означава водород или С, ₄алкил; R₍ и Rj независимо един от друг се избират от водород, халоген, хидрокси, С₁₆алкилокси и С,₆алкил; X означава О или S; А1к означава С_{| 4}алкандиил; и Q означава радикал с формула

в която Y₍ u Υ₂ независимо един от друг означават О или S; R₃ се избира от водород, халоген, С, ₆алкил, С₁₄алкилокси, трифлуорметил, нитро, циано, хидрокси, (Cj ₁₀алкилкарбонил)-окси, амино, моно- и ди(С, ₄алкил) амино, (С, ₁₀ алкилкарбонил) амино, фенилметокси и азидо; R₄ означава водород или халоген; или радикал с формула

в която R₃ означава водород или С, ₄алкил; Z означава -S-, -СН₂- или -CR₄“CR₇-; посочените R₆ u R, означават независимо един от друг водород или С, ₄алкил; и А означава двувалентен радикал, избран от -СН₂-СН₂-, СН₂-СН₂-СН₂- или -CR,“CR₉-, посочените R₄u R, означават независимо един от друг водород, халоген, амино или С_{( 4}алкил.

В описаните по-горе дефиниции терминът “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод; “Cj ₄алкил” означава наситени въглеводородни радикали с нормална или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома например метил, етил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, пропил, бутил, пентил, хексил; “С, ₄алкандиил” означава двувалентни алкандиил радикали с нормална или разклонена верига с 1 до 4 въглеродни атома например метилен, етилен, пропилея, бутилен; и “С, ₁₀алкилови радикали, като посочените по-горе, а техните хомолози с по-високо молекулно тегло имат от 7 до 10 въглеродни атома например хептил, нонил.

Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, в които Q означава радикал с формула (а), в която R₃ означава водород, халоген, Cj ₄алкил, Cj ₄алкилокси, трифлуорметил, хидрокси, амино или азидо, а R₄ означава водород; или Q означава радикал с формула (Ь), в която R₃ означава Cj ₄ алкил и А означава двувалентен радикал, избран от -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- или CR_|-CR,-, където R, u R₉, независимо един от друг означават водород или С, ₄алкил.

Специално предпочитани са тези съединения, в които R означава водород, Rj означава водород или халоген и Rj означава водород, халоген, хидрокси или Cj ₄алкилокси.

По-специално се предпочитат тези съединения, в които Q означава радикал с формула (а), в която R₃ означава водород, халоген или метил и Yj означава О; или Q означава радикал с формула (Ь), в която -Z-А- означава -S-CH₂-CH₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CR.-CR,-, като R_t u R, независимо един от друг означават водород или метил, -CH“CH-CR,-CR,-, като R, u R, означават независимо един от друг водород или метил, или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

Особено се предпочитат тези съединения от предходния абзац, в които Rj означава водород, a Rj означава водород, халоген, хидрокси или метокси.

Най-предпочитани са съединенията, из брани от 3-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-

3- ил)-1-пиперидинил/етил/-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-

4- он и 3-/2-/4-(6-флуор- 1,2-бензизоксазол-Зил) -1 -пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он, както и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли.

Съединенията с формула (I) могат найобщо да бъдат получени чрез взаимодействие на подходящ реактивоспособен естер с формула (II) с подходящо заместен пиперидин с формула (III). В реактивоспособният естер (И), W означава реактивоспособен естерен остатък например, халоген, хлор, бром или йод, или сулфонилокси група например , метилсулфонилокси, (4-метилфенил)сулфонилокси.

(ID (hi)

Взаимодействието на съединение с формула (II) със съединение с формула (III) може да бъде проведено в среда от инертен органичен разтворител например ароматен въглеводород например бензол, метилбензол, диметилбензол; нисш алканол например метанол, етанол,1-бутанол и др. подобни; кетон например 2-пропанон, 4-метил-2пентанон; етер например 1,4-диоксан, Ι,Γоксибисетан, тетрахидрофуран; Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ); Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА); нитробензол; 1-метил-2-пиролидинон. Прибавянето на подходяща база например карбонат на алкален или алкалоземен метал, кисел карбонат, хидроксид, алкохолат или хидрид например натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, натриев метилат, натриев хидрид, или органична база например третичен амин например Ν,Ν-диетилетанамин, N- (1 -метил-етил)-2-пропанамин, 4-етилморфолин, може да се използва за улавянето на освободената по време на реакцията киселина. В някои случаи се налага да се прибави йодид, за предпочитане йодид на алкален метал. До известна степен повишаването на температурата може да увеличи скоростта на реакцията.

И съединенията с формула (I) могат да се получат по познатите методи за получаване на съединения, които съдържат в структу рата си радикали с формула Q.

Например съединенията с формула (I), в която Q означава радикал с формула (а), като съединения са представени с формула (Iа), могат да бъдат получени чрез циклизиране на подходящ 2-аминобензамид или 2-аминобензолтиоамид с формула (IV-a) с карбамид или с тиокарбамид.

Y¹ / карбамид

Н / ' \ || I Ί1 , или тио- ·¹ >

С~Н~Л1к~^ у карбамид * (IV-a)

Съединенията с формула (Ι-а) могат да се получат и чрез циклизиране на подходящо междинно съединение с формула (IV-b) с амин с формула (V).

(IV-*) или чрез циклизиране на изоцианат или на изотиоцианат с формула (IV-c) с първичен амин с формула (V).

К⁴ ♦ (V) --------------j (I-·) “1

X (IV-C)

Описаните реакции на циклизиране се осъществяват при разбъркване и ако е необходимо при нагряване на реакционната смес, незадължително в среда на подходящ инертен по отношение на реакционната среда разтворител с относително висока точка на кипене например алифатни и ароматни въглеводороди като петролев етер, диметилбензол.

В посочените по-горе реакционни схеми R_]# u R₁₀__a означават независимо един от друг подходяща подвижна група например С_{( 6} алкилокси, амино, и моно- и ди(С₁₆алкил) амино.

Съединенията с формула (I), в която Q означава радикал с формула (Ь), като посочените съединения са представени с формула (1-Ь), могат да бъдат получени съгласно из3 вестните методи за циклизиране при получаването на пиримидин-4-они например чрез взаимодействие на амин с формула (VI) с циклизиращо вещество с формула (VII) или чрез циклизиране на реагент с формула (VIII) с амин с 5 формула (IX).

Съединенията с формула (Ι-b), в която Z означава S, като описаните съединения имат формула (Ι-b-l), могат да се получат и чрез циклизиране на 2-меркаптопиримидинон с формула (XI) с реагент с формула (XII).

5 ? O-C-R		fi^Rl
1 » ' ' НС-А1к-Н I \
O-C-L
	(VII)

(I-b-D

В (XII) W’ има същото значение както посоченото по-горе за W.

Съединенията с формула (Ι-b-l), в която А означава

Обикновено посочените реакции на циклизиране се осъществяват при съвместното разбъркване на реагентите, при необходимост в присъствието на подходящ инертен по отношение на реакционната среда разтворител например алифатен, алициклен или ароматен въглеводород например хексан, циклохексан, бензол; пиридин; Ν,Ν-диметилформамид. Повишаването на температурата може да се окаже подходящо за увеличаване на скоростта на реакцията. В някои случаи взаимодействието може да бъде осъществено при температура на кипене под обратен хладник на реакционната смес. В описаните реакционни схеми L и Ц означават независимо една от друга подходящи подвижни групи например (С_{( 4}алкил)окси, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди(С_1еалкил) амино.

Като се използва същата методика на циклизиране, съединенията с формула (Ι-b) могат да се получат и чрез циклизиране на междинното съединение с формула (IX) с реагент с формула (X).

Н W ! i \ ✓

Реакция на (IX) ----------циклизиране (1-Ь)

-С—С-. '8 ‘9 R R като споменатите съединения са представени с формула (I-b-1-а), могат да бъдат получени и чрез циклизиране на 2-меркаптопиримидинон с формула (XI) с реагент с формула (XIII).

(till) (I-M-.)

Реакциите на циклизиране за получаване на съединенията с формули (Ι-b-l) и (Ib-1-a) могат най-общо да бъдат осъществени чрез съвместно разбъркване на реагентите и при необходимост - в присъствие на подходящ инертен за реакционната среда разтворител например алифатен, алициклен или ароматен въглеводород например хексан, циклохексан, бензол, пиридин, Ν,Ν-диметилформамид. Повишаването на температурите може благоприятно да повлияе върху увеличаване скоростта на реакцията. В някои случаи е подходящо реакцията да се осъществи при температурата на нагряване под обратен хладник на реакционната смес.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат превръщани едно в друго съгласно познатите методи за трансформация на функционални групи.

Например съединенията с формула (1-а), (X) в която R₃ означава амино, могат да се получат от съответните нитрозаместени хиназолини съгласно познатите методи за редукция на нитро-до аминогрупи. Подходящ метод е например каталитичното хидриране в среда от по- 5 лярен разтворител от типа на алкохол например метанол или етанол в присъствието на подходящ катализатор например платина върху въглен. В някои случаи може да се окаже подходящо прибавянето на катализаторна отрова, 10 например тиофен.

Съединенията с формула (Ι-а), в която R₃ означава фенилметокси, могат да се превръщат в съединения с формула (Ι-а), в която R₃ означава хидрокси по познатите методи за 15 каталитична хидрогенолиза; съединенията с формула (Ι-а), в която R₃ означава амино или хидрокси могат да бъдат превърнати в съединения с формула (Ι-а), в която Rj означава (С₎₁₀алкилкарбонил) амино или (С_{3 |О}алкилкар- 20 бонил)окси чрез взаимодействие на първите с подходящо ацилиращо вещество например с ацилхалогенид или с кисел анхидрид; съединенията с формула (1-а), в която R₃ означава аминогрупа могат да бъдат превърнати в съ- 25 единения с формула (Ι-а), в която R₃ означава азидогрупа чрез превръщане на аминогрупата в диазониева група с азотиста киселина или с подходяща нейна сол на алкален или алкалоземен метал, след което посочената диазониева група се превръща в азидна група с натриев азид или с друг подходящ азид на алкален или алкалоземен метал.

Съединенията с формула (I) имат основни свойства и следователно те могат да бъдат превръщани в техните терапевтично активни нетоксични кисели адитивни соли чрез обработването им с подходящи киселини например неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина и др. по- ₄θ добни киселини; също и сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др. подобни киселини, или органични киселини например оцетна, пропионова хидроксиоцетна, 2хидроксипропионова, 2-оксопропионова, 45 етандикарбонова, пропандикарбонова, бутандикарбонова, (Ζ) -2-бутандикарбонова, (Е) -2бутандикарбонова, 2-хидроксибутандикарбонова, 2,3-дихидроксибутандикарбонова,

2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилов, 50 метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4амино-2-хидроксибензоена, 4-амино-2хидроксибензоена. Обратно, солевата форма може да бъде превърната в свободна база чрез обработването и с алкално вещество.

Много от междинните съединения и изходните вещества в описаните методи са известни съединения, които могат да се получат също съгласно известни методи за получаване на посочените или подобни съединения. Например междинните съединения с формула (II) и методите за тяхното получаване са описани в патенти на US №№ 4,335,127;4,342,870; 4,443,451 и 4,485,107. Други междинни съединения се получават по познати методи за получаване на подобни съединения, а някои от тези методи са описани по-нататък в описанието.

Междинните съединения с формула (III) могат най-общо да бъдат получени он бензоилпиперидин с формула

(xiv) в която хало означава за предпочитане флуор, по познати методи например чрез взаимодействие на бензоилпиперидин (XIV) с хидроксиламин, след което полученият оксим се циклизира

по обичайните

(XV) методи. Получават се междинни съединения с формула (III), в която X означава О. Тези междинни съединения имат следната формула

Междинните съединения с формула (III), в която X означава S, и които междинни съединения имат формулата

R

могат да се получат по метод, аналогичен на описания в патент на US № 4,458,076.

Съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли са силни антагонисти на редица невромедиатори и като такива те имат полезни фармакологични свойства. Например съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли имат силно психотична (психозна) и антисеротонинова активност.

Поради фармакологичната активност на съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли те могат да се използват за лечение на психозни заболявания и за лечение на много оплаквания, получени предимно в резултат на освобождаването на серотонин например за блокиране на предизвикани от серотонина контракции на бронхиалните тъкани, кръвоносните съдове, артериите и вените. Съединенията съгласно изобретението имат полезни свойства и като седативни, анксиолитични, антиагресивни, антистресови, предпазващи мускулите и предпазващи сърдечносъдовата система вещества и следователно намират приложение при защитата на топлокръвните животни например в стресови ситуации например при транспортирането им. Съединенията съгласно изобретението се използват и срещу ендотоксични шокове и като антидиаретици.

От гледна точка на техните полезни фармакологични свойства съединенията съгласно изобретението могат да бъдат формулирани в различни лекарствени форми. За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението ефективно количество от конкретното съединение под формата на база или кисела адитивна сол, в качество на активно вещество, се смесва интимно с фармакологично приемлив носител. Този носител може да има различна форма, в зависимост от желаната крайна лекарствена форма. За предпочитане е тези фармацевтични състави да бъдат получени под формата на отделни дозировъчни единици, подходящи например за орален, ректрален или подкожен прием, или чрез парентерално инжек тиране. Например за получаване на състави под формата на дозировъчни единици за орално приложение може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди например вода, гликоли, масла, алкохоли за получаване на течни орални лекарствени форми например суспензии, сиропи, еликсири и разтвори или твърди носители например нишестета, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества за получаване на прахообразни форми, хапчета, капсули и таблетки. Поради лекотата, с която се приемат, таблетките и капсулите са най-предпочитаната орална дозировъчна единица, като в този случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. В парентералните състави носителят обикновено съдържа стерилна вода, поне в по-голямата си част, макар че могат да бъдат включени и други съставки например такива за подобряване на разтворимостта. Могат да бъдат получени инжекционни разтвори, в които например носителят съдържа солен разтвор , глюкозен разтвор или смес от солен и глюкозен разтвор. Могат също така да бъдат получени суспензии за инжектиране, като в този случай могат да бъдат използвани подходящи течни носители и суспендиращи вещества. В съставите, подходящи за подкожен прием, носителят обикновено съдържа усилващо проникването вещество и/или подходящо умокрящо вещество, незадължително комбинирано с подходящи добавки от всякакъв вид в малки пропорции. Тези добавки не оказват значително вредно въздействие върху кожата. Добавките могат да улеснят приема през кожата и/или могат да бъдат полезни за получаването на желаните състави. Тези състави могат да бъдат приемани по различни начини например по трансдермален път, чрез накапване или чрез намазване. Поради повишената си водоразтворимост в сравнение със съответната база киселите адитивни соли с формула (I) са очевидно по-подходящи за получаване на водните състави.

Най-добре е посочените фармацевтични състави да бъдат формулирани в отделни дозировъчни единици, за да се улесни приемът им, и да се осигури тяхната еднородност. Дозировъчни единици така, както се използват в описанието и претенциите тук, означават физически отделни единици, подходящи за единични цялостни дози, като всяка една такава единична цялостна доза, съдържа точно предварително определено количество от активното вещество, изчислено така, че да дава необходимия терапевтичен ефект съвместно с необходимия фармацевтичен носител. Такива дозировъчни единици са таблетките вкл.разграфените или покрити таблетки, капсулите, хапчетата, пакетчетата с прахове, вафлите, инжекционните разтвори или суспензиите, пълните чаени или супени лъжици, както и раздробените части на твърдите форми.

Изобретението се пояснява със следващите примерни изпълнения, в които, ако не е посочено друго, всички части са тегловни и температурата е в стоградусовата скала.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ

А) Получаване на междинните съединения

Пример 1. Към смес, състояща се от 65 части 1,3-дифлуорбензол, 130 части амониев хлорид и 195 части дихлорметан, се прибавя на капки и при разбъркване разтвор, състоящ се от 95 части 1-ацетил-4-пиперидин-карбонил хлорид в 65 части дихлорметан, като сместа се охлажда. След завършване на реакцията разбъркването продължава още 3 ч при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в смес от натрошен лед и солна киселина. Полученият продукт се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се суши, филтрира и изпарява, при което се получават 48 части от (36%) 1-ацетил-4-(2,4-дифлуорбензоил) пиперидин като остатък (междинно съединение 1).

Смес, състояща се от 48 части 1-ацетил-4-(2,4-дифлуорбензоил) пиперидин и 180 части 6н разтвор на солна киселина се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 5 ч. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разбърква в 2-пропанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 39 части от (83%) (2,4-дифлуорфенил) - (4-пиперидинил) метанон хидрохлорид (междинно съединение 2).

Смес, състояща се от 12 части (2,4-дифлуорфенил) (4-пиперидинил)метанон хидрохлорид, 12 части хидроксиламин хидрохлорид и 120 части етанол, се разбърква при стайна температура, след което се добавя 10,5 части Ν,Ν-диетилетанамин. Цялата смес се разбър ква и нагрява под обратен хладник в продължение на три часа. След охлаждане утаеният продукт се филтрира и суши, при което се получават 11 части от (100%) оксим на (2,4дифлуорфенил) - (4-пиперидинил) метанон (междинно съединение 3).

Смес, състояща се от 11 части оксим на (2,4-дифлуорфенил) - (4-пиперидинил) метанон, 25 части калиев хидроксид и 25 части вода се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на два часа. След това реакционната смес се охлажда и екстрахира с метилбензол. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се кристализира из петролеев етер, при което се получава 6,8 части

6-флуор-З- (4-пиперидинил) -1,2-бензизоксазол (междинно съединение 4).

Пример 2. Смес, състояща се от 50 части 2-тиазоламин, 76 части 3-ацетил-4,5-дихидро-2(ЗН)-фуранон, 1,2 части концентрирана солна киселина и 270 части метилбензол, се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 2 ч, като се използва сепаратор за водата. Реакционната смес след това се охлажда и към нея се прибавят 340 части фосфорил хлорид при температура в интервала от 20 до 30°С. Цялата смес се нагрява бавно до 100-110°С и при тази температура разбъркването се продължава още два часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се излива в смес от натрошен лед и амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва за елюент смес от трихлорметан и метанол (95:5 обемни части). Чистите фракции се смесват, а елюентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес на 2-пропанол и 1, Г-оксибисетан, като се получава 36 части 6- (2-хлоретил) -7-метил-5Н-тиазол/3,2а/пиримидин-5-он (междинно съединение 5).

Пример 3. Смес, състояща се от 30 части 4-хидрокси-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинетанол, 25 части калиев карбонат, 270 части Ν,Ν-диметилацетамид и 75 части вода се разбърква при стайна температура, след което наведнъж се прибавят 36 части 1,3-дибромпропан а температурата се повишава до 50°С. Цялата смес се разбърква през нощта при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя вода. Твърдият продукт се промива с вода и се суши във вакуум при температура 100°С, при което се получава 21 части (58%) 3,4-дихидро-7-(2-хидроксиетил)-8-метил-2Н, 6Н-пиримидо-/2,1 -Ь// 1,3/тиазин-6-он с т.т.155®С(междинно съединение 6).

Като се използва същият метод и еквивалентните количества от подходящите изходни вещества може също така да се получи и

2,3-дихидро-6- (2-хидроксиетил) -7-метил-5Нтиазол/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 148,7®С (междинно съединение 7).

Пример 4. Смес, състояща се от 20 части 3,4-дихидро-7- (2-хидроксиетил) -8-метил2Н,6Н-пиримидо/2,1-Ь//1,3/тиазин-6-он, 50 части оцетна киселина и 180 части 67%-ен разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина, се разбърква и нагрява до температурата на кипене под обратен хладник. Разбъркването продължава през цялата нощ при посочената температура. Реакционната смес се изпарява и твърдият остатък се стрива в 2-пропанон. Продуктът се отфилтрира и суши, при което се получава 24 части (100%) 7-(2брометил)-3,4-дихидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо/2,1 -Ь//1,3/тиазин-6-он, монохидробромид с т.т.215°С (междинно съединение 8).

Като се използва същият метод и еквивалентни количества от подходящите изходни вещества може също така да се получи и 6-(2брометил)-2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазол/

3,2-а/пиримидин-5-он, монохидрохлорид с т.т.237,2°С (междинно съединение 9).

Б) Получаване на крайните съединения

Пример 5. Смес, състояща се от 5,3 части 3-(2-хлоретил)-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он монохидрохлорид, 4,4 части 6-флуор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол, 8 части натриев карбонат, 0,1 част калиев йодид и 90 части Ν,Ν-диметилформамид се разбърква в продължение на една нощ при температура в интервала 85-90°С. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. Продуктът се филтрира и кристализира из смес на Ν,Ν-диметилформамид и 2-пропанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 3,8 части (46 %) 3-/-2/4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1 -пиперидинил/етил/6,7,8,9-тетрахидро-2метил-4Н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-4-он с т.т. 170,0°С (съединение 1).

Като се използва същия метод и еквива лентни количества от подходящите изходни вещества, се получават също така и следващите съединения: 6-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил / етил/-7-метил-5Н-тиазол/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 165,1®С (съединение 2);

3-/2-/4- (1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидинил/етил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он;т.т.177,9°С (съединение 3);

3-/2-/4- (6-флуор-1,2-бензизоксазал-Зил)-1 -пиперидинил /етил/-2,7-диметил-4Нпиридо/1,2-а/пиримидин-4-он;т.т. 186,9®С (съединение 4);

3-/2-/4- (1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидинил/етил/6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он; т.т. 183,1°С (съединение 5);

3-/2-/4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперидинил/етил/-2,4 /81Н,ЗН)-хиназолиндион монохидрохлорид; т.т.>300°С (разлага се) (съединение 6);

3-/2-/4-(1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперидинил/ етил/-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он;т.т. 145,7°С (съединение 7);

3-/2-/4-(6-хидрокси-1,2-бензизоксазол-

З-ил) -1 -пиперидинил/етил/-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4он;т.т.213,1®С (съединение 8).

По подобен начин се получават и съединенията:

3-/2-/4-(5-метокси-1,2-бензизоксазол-

3- ил)-1-пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он (съединение 9);

3-/2-/4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1-пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он (съединение 10).

Пример 6. Смес, състояща се от 3,3 части 3-(2-хлоретил) -2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/ пиримидин-4-он, 3,3 части 6-флуор-3-(4-пиперидинил) -1,2-бензизоксазол, 8 части натриев карбонат, 1 част калиев йодид и 120 части

4- метил-2-пентанон, се разбърква и кипи под обратен хладник в продължение на 3 ч. Реакционната смес се охлажда, прибавя се вода и слоевете се разделят. Органичната фаза се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва за елюент смес на трихлорметан и метанол (95:5-обемни части). Чистите фракции се смесват и елюентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из 4 метил-2-пентанон. Получават се 1,2 части (19%) 3-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1 -пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он; т.т. 170,4°С (съединение 11).

Пример 7. Смес, състояща се от 6,75 части 3- (2-хлоретил) -2,4 (1 Н,ЗН) -хиназолиндион,

6,6 части 6-флуор-З-(4-пиперидинил) 1,2бензизоксазол, 10 части натриев бикарбонат, 0,1 част калиев йодид и 90 части Ν,Νдиметилформамид, се разбърква и нагрява в продължение на една нощ при температура от 100 до 110°С. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. След разбъркване продуктът се филтрира и кристализира из Ν,Νдиметилформамид. Получава се 4,8 части от (39%) 3-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1-пиперидинил/-етил /-2,4 (1 Н,ЗН)хиназолиндион; т.т.253,4°С (съединение 12).

Пример 8. Смес, състояща се от 7,4 части 6-(2-брометил)-3,7-диметил-5Н-тиазол/3,2а/пиримидин-5-он монохидробромид, 4,4 части 6-флуор-З- (4-пиперидинил) -1,2-бензизоксазол, 10 части натриев карбонат и 90 части Ν,Ν-диметилформамид, се разбърква в продължение на една нощ при температура от 80 до 85°С. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. Продуктът се филтрира и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елюент се използва смес на трихлорметан и метанол (95:5-об.части). Чистите фракции се смесват и елюентьт се изпарява. Към остатъка се прибавя 2-пропанол. Продуктът се филтрира и суши. Получават се

5,3 части от (62%) 6-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил/ 3,7-диметил5Н-тиазол/3,2-а/пиримидин-5-он; т.т.231,0°С (съединение 13).

По същият начин се получават и съединенията

6- /2-/4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-Зил) -1 -пиперидинил/2,3-дихидро-7-метил-5Нтиазол/3,2-а/пиримидин-5-он; т.т.135,0°С (съединение 14);

7- /2-/4- (6-флуор-1,2.бензизоксазол-3ил) - 1 -пиперидинил/3,4-дихидро-8-метил2Н,6Н-пиримидо/2,1-Ь//1,3/-тиазин-6-он; т.т.169,3°С (съединение 15);

6-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-З -ил) -1-пиперидинил/етил/2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазол/3,2-а/пиримидин-5-он; т.т.154,5°С (съединение 16);

3-/2-/4-(6-флуор-1,2-бензизотиазол-Зил)-1-пиперидинил/етил/-6,7,8,9-тетрахидро-

2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он; (съединение 17) ;3-/2-/4- (6-флуор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1 -пиперидинил/ етил/-2,3-дихидро-2-тиоксо-4 (1Н) -хиназолинон (съединение 18).

(В) Фармакологични примери

Активността на съединенията съгласно изобретението като психотични вещества се доказва с експериментални резултати, получени най-малко по два различни метода на изпитване, по-специално комбинирани апоморфин-, триптамин- и норепинефринов тест върху плъхове и апоморфинов тест върху кучета. Тестовете се осъществяват по описаните подолу методи, а резултатите от експериментите са обобщени в таблица 1.

Пример 9. Комбинирани апоморфин (АПО)-, триптамин (ТРИ)- и норепинефринов (HOP) тест върху плъхове.

Експерименталните животни, които се използват в този тест, са възрастни мъжки плъхове Wistar (тегло 240 ± Юг). След като са гладували през нощта, животните се обработват подкожно (1 мл/100 г) с воден разтвор на съединението, което се изпитва (време=нула), и се поставят в изолирани клетки за наблюдение. След тридесет минути (време-30 минути) се инжектират интравенозно 1,25 мг/ кг апоморфин хидрохлорид (АПО) и плъховете се наблюдават в продължение на 1 ч за наличие или отсъствие на следните явления, предизвикани от апоморфина: възбуда и стереотипно дъвчене. В края на този едночасов период (време 90 мин) същите животни се инжектират интравенозно с 40 мг/кг триптамин (ТРИ), като се наблюдават типичните предизвикани от триптамина билатерални тонизиращи припадъци. Два часа след предварителното обработване (време-120 минути), в същите животни се въвеждат интравенозно 1,25 мг/кг норепинефрин (HOP) и до 60 мин се отчита възможната смърт.

В таблица 1 са посочени ED^-стойностите на много от изследваните съединения. Използваният тук термин ED^-стойност означава дозата, която предпазва 50% от животните от явленията, предизвикани от апоморфина, триптамина или норепинефрина.

Апоморфинов тест върху кучета (АПОкучета).

Използваният метод е описан от P.A.J.Janssen u C.J.E.Niemegeers в ArzneimForsch. (Drug Res), 9, 765-767 (1959). Съединенията, изброени в таблица 1, се въвеждат подкожно в кучета от ловжийска поро- 5 да при различна дозировка. След 1 час животните се инжектират подкожно със стандартна доза от 0,31 мг/кг апоиорфин.

В таблица 1 са посочени ED_J0-ctoAhocтите на много от изследваните съединения.

Използваният термин ЕО₃₀-стойност означава дозата, която предпазва 50% от животните от повръщане.

Съединенията, изброени в таблица 1, не са дадени, за да бъде ограничен обхватът на претенциите, а само за да бъде пояснена полезната фармакологична активност на съединенията, обединени с общата формула (1).

Таблица 1

Съедине-	ED (ΑΠΟ)-	ED ₀(ТРИ)-	ED (НОР)-	ED(._n(AnO) - кучета,
	плъхове,	плъхове,	плъхове,	в мг/кг
ние Ν'	в мг/кг	в мг/кг	в мг/кг	подкожно
	подкожно	подкожно	подкожно	продължителност/

1	0,08	0,08	0,16	1 час	0,008
				2 часа	0,005
				4 часа	0,015
				8 часа	0,018
				16 часа	0,02
2	0,02	0,005	0,31	1 час	0,004
				4 часа	0,008
				16 часа	0,16
11	0,02	0,01	0,16	1 час	0,015
				4 часа	0,03
13	0,02	0,02	0,08	1 час	0,015
				4 часа	0,06
14	0,02	0,005	0,31	1 час	0,004
				4 часа	0,004
15	0,08	0,01	0,31	1 час	0,015
				4 часа	0,06

Г) Примери за състави.

Следните лекарствени форми поясняват типични фармацевтични състави под формата на дозировъчни единици, съгласно изобретени ето подходящи за системен прием от животни и хора.

Терминът “Активно вещество”, използ ван в тези примери, се отнася до съединение с формула (I) или неговата фармацевтично при емлива кисела адитивна сол.

Пример 10. Капки за орален прием. 500 г от активното вещество (АВ) се разтварят в 0,5 л

2-хидроксипропионова киселина и 1,5 л полиетиленов гликол при температура от 60 до 80° С.

След охлаждане до температура в интервала

30-40°С се прибавят 35 л полиетилен гликол и сместа се разбърква добре. След това към нея се прибавя разтвор, състоящ се от 1750 г натриев захарин в 2,5 л дестилирана вода и при разбъркване се прибавя 2,5 л какаова есенция и обемът до 50 л се долива с полиетилен гликол g.s., получават се капки за орален прием, съдържащи 10 мг А.В./мл. Полученият разтвор се налива в подходящи контейнери.

Пример 11. Разтвор за орален прием. 9 г метилов естер на 4-хидроксибензоената киселина и 1 г пропилов естер на 4-хидроксибензоената киселина се разтварят в 4 л кипяща дестилирана вода. В 3 л от този разтвор се разтваря първо 10 г 2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина, а след това 20 г А.В. Разтворът се смесва с останалата част от първия разтвор и към тази смес се прибавят 12 л 1,2,3-пропантриол и 3 л сорбитол (70%-ен разтвор). В 0,5 л вода се разтваря 40 г натриев захарин и се прибавят 2 мл малинова есенция и 2 мл есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се смесва с предишния и обемът до 20 л се допълва с вода g.s.,при което се получава разтвор за орален прием, съдържащ 20 мг от активното вещество в 1 пълна супена лъжица (5 мл). Полученият разтвор се налива в подходящи контейнери.

Пример 12. Капсули.

Интензивно се разбъркват в смес 20 г АВ, 6 г натриев лаурил сулфат, 56 г лактоза, 0,8 г колоиден силициев двуокис и 1,2 г магнезиев стеарат. С получената смес се пълнят 1000 броя подходящи твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа по 20 мг от активното вещество.

Пример 13. Таблетки, покрити с филм.

Получаване на сърцевината на таблетките.

Смес от АВ, 570 г лактоза и 200 г нишесте се разбърква добре и след това се овлажнява с разтвор, състоящ се от 5 г натриев додецил сулфат и 10 г поливинилпиролидон (Kollidon-K90^R, разтворени в около 200 мл вода. Овлажнената прахообразна смес се пресява, суши се и отново се пресява. След това към нея се прибавят 100 г микрокристалинна целулоза (Avicel*) и 15 г хидрирано растително масло (Sterotex^R). Цялата смес се разбърква добре и се пресува в таблетки.

Получават се 10 000 таблетки, всяка от които съдържа 10 мг от активното вещество.

ПОЛУЧАВАНЕ НА ПОКРИТИЕТО.

Към разтвор, състоящ се от 10 г метил целулоза (Methocel 60 HG^R), разтворена в 75 мл денатуриран спирт се прибавя разтвор на 5 г етил целулоза (Ethocel 22 cps^R ) в 150 мл дихлорметан. След това се прибавят 75 мл дихлорметан и 2,5 мл 1,2,3-пропантриол. Стопява се 10 г полиетиленгликол и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към първия и след това се прибавят 2,5 г магнезиев стеарат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл концентрирана оцветена суспензия (Opaspray К-1-2109* ). Цялата смес се хомогенизира.

Сърцевините на таблетките съгласно предходния абзац се покриват с получената смес в специален апарат.

Пример 14. Инжекционен разтвор. 1,8 г метилов естер на 4-хидроксибензоената киселина и 0,2 г пропилов естер на 4-хидроксибензоената киселина се разтварят в около 0,5 л кипяща вода за инжектиране. След охлаждане до около 50°С се прибавят при разбъркване 4 г млечна киселина, 0,05 г пропилен гликол и 4 г от АВ. Разтворът се охлажда до стайна температура и обемът до 1 л се допълва с вода за инжектиране g.s., при което се получава разтвор, съдържащ 4 мг АВ/мл. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (U.S.P. XVII стр.811) и се налива в стерилни контейнери.

Пример 15. Супозитории. 3 г от АВ се разтварят в разтвор, състоящ се от 3 г 2,3дихидроксибутандикарбонова киселина в 25 мл полиетилен гликол 400. Заедно се стапят 12 г повърхностноактивно вещество (SPAN^R) и триглицериди (Witepsol 555^R) g.s. в количество, което допълва общата маса до 300 г. Тази смес се разбърква добре с преходния разтвор. Получената смес се излива в матрици при температура от 37 до 38°С, при което се получават 100 броя супозитории, всяка една от които съдържа по 30 мг от активното вещество.

Claims

1. Химическо съединение с общата формула

или негови фармацевтично приемливи кисели адитивни соли, в която формула R означава водород или Cj «алкил, R¹ u R² означават независимо един от друг членове, образуващи групата от водород, халоген, хидрокси, Cj «алкокси и С,« алкил,X означава кислород или сяра, А1к означава Cj «алкил и Q представлява остатък с общата формула

в която У* и У¹ означават винаги независимо един от друг кислород или сяра, R³означава член, избран от групата водород, халоген, С\ ₆алкил, С₁₆алкокси, трифлуорметил, нитро,циано, хидрокси, /С_{у 1О}алкилкарбонил/ окси, амино, моно- и ди/С_{| 6}алкил/амино,/С_{1 10}алкилкарбонил/амино, фенилметокси и азидо, R* означава водород или халоген, или остатък с общата формула

в която R^s означава водород или С]6 алкил, Z означава -S-,-CH2- или -CRMZiR⁷, при което остатъците R⁶ u R⁷ независимо един от друг означават водород или С( 4алкил, и А представлява двувалентен остатък -СН₂-СН₂, -СН₂СН₂-СН₂- или -CR*=CR’, при което R’ u R’ винаги независимо един от друг означават водород, халоген, амино или С₁₄алкил.

2. Химическо съединение съгласно претенция 1, в което Q означава остатък с общата формула /а/, в която R³ означава водород, халоген, С_{( 4}алкил, С₁₆алкокси, трифлуорметил, хидрокси, амино или азидо и А означава двувалентен остатък -CHj-CHj-, -СН₂-СН₂-СН₂или -CR*”CR’, като R’ u R’ винаги независимо един от друг означават водород или С, ₄алкил.

3. Химическо съединение съгласно претенция 2, в което R означава водород, R¹ означава водород или халоген и R² означава водород, халоген, хидрокси или Ц ₄алкокси.

4. Химическо съединение съгласно претенция 3, в което Q означава остатък с общата формула /а/, в която R³ означава водород, халоген или метил, и У¹ означава кислород, или Q означава остатък с общата формула /б/, в която -Z-А- означава

-s-ch₂-ch₂-,-s-/ch₂/₃-s-cr«-cr’, при което R* u R’ винаги независимо един от друг означават водород или метил, -Z-Aозначава -CFHCH-CR^CR’, при което R’ u R’ винаги независимо един от друг означават водород или метил, или

-сн₂-сн₂-сн₂-сн₂-.

5. Химическо съединение съгласно претенция 4, в което R¹ означава водород и R²означава водород, халоген, хидрокси или метокси.

6. Химическо съединение съгласно претенция 1, което е съединение 3-/2-/4-/6-флуор-1,2-бензизоксазол-З-ил/-1 -пиперидинил/ етил / -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н -пиридо/

1,2-а/-пиримидин-4-он или 3-/2-/4-/6-флуор-1,2бензизоксазол-3-ил/-1 -пиперидинил/ етил/2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он.

7. Фармацевтичен състав, съставен от подходящ фармацевтичен носител и активна съставна част-терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенциите 1 до 6.

8. Фармацевтичен състав за лечение на психосоматични заболявания, съставен от подходящ фармацевтичен носител и активна съставна част за лечение на психосоматични заболявания-ефективно количество от съединение съгласно претенциите от 1 до 6.

9. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенциите от 1 до 6 се хомогенизира фино с подходящ фармацевтичен носител.

10. Съединение съгласно една от претенциите от 1 до 6 с приложение като лекарствено средство.

11. Съединение съгласно една от претенциите от 1 до 6 с приложение като лекарствено средство за психосоматични заболявания.

12. Метод за получаване на химическо съединение съгласно една от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че а/естерно производно с общата формула

Q-Alk-W II, в която W означава реакционноспособен естерен остатък, взаимодейства с пиперидин с общата формула

в инертен по отношение на реакцията разтворител;

б/ междинен продукт с общата формула

се циклизира с карбамид или тиокарбамид в инертен по отношение на реакцията раз12 творител до съединение с общата формула

1-а в/ междинен продукт с общата формула

в която R¹⁰ u R¹⁰:* означават независимо един от друг С] ₄алкокси, амино и моно- и ди/ Cj ₄алкил/амино, се циклизира с амин с общата формула в която L означава лесноотцепваща се група, като C_{t 6}алкокси, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди/Cj ₄алкил/амино, при образуване на съединение с общата формула

е/ реагент с общата формула

се циклизира с производно на β -аминокарбонова киселина с общата формула

в която L u L¹ означават винаги незавив даден случай в инертен спрямо peak- 25 цията разтворител, при образуване на съединение с общата формула /1-а/, г/ изоцианат или изотиоцианат с обща та формула симо една от друга лесноотцепващи се групи например С_{( 4}алкокси, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди/С|₄алкил/амино при образуване на съединение с общата формула /1-6/, ж/ нитрил с общата формула

се циклизира с амин с общата формула /V/, в даден случай в инертен по отношение на реакцията разтворител, при образуване на съединение с общата формула /1-а/, д/ амин с общата формула

VI взаимодейства с производно на а-карбонилкарбонова киселина с общата формула

ΝV

IIII

СА \ /

Z се циклизира с производно от /3-аминокарбонова киселина с общата формула /IX/, в която L представлява лесноотцепваща се група, като например С| ₄алкокси, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди/С, ₄алкил/амино, при образуване на съединение с общата формула /1-6/, з/ 2-меркаптопиримидинон с общата формула

VII 50

XI се циклизира с реагент с общата формула

XII при образуване на съединение с общата формула /1-6/, в която Z означава сяра, които съединения се представят с общата формула

о

1-6-1 и/ 2-меркаптопиримидинон с общата ю формула /XI/ се циклизира с реагент с общата формула

XIII 15 при образуване на съединение с общата формула /Ι-б/, в която Z означава сяра и А има значението

които съединения се представят чрез формулата

о

30 Ι-б-1-а к/ превръщане на съединенията с общата формула /I-а/, както са определени в подточка б/, където R³ означава нитро, в съответ ните аминосъединения съгласно познатия метод за редукция на нитрогрупата до аминогрупа, л/ превръщане на съединенията с обща формула /I-а/, както са определени в подточка б/, където R³ означава фенилметокси, по познатите методи за каталитично хидриране в съединения с общата формула /I-а/, в която R³ означава хидрокси, м/ превръщане на съединенията с обща формула /I-а/, както са определени в подточка б/, където R³ означава амино или хидрокси, чрез взаимодействие на изходните съединения със средство за ацилиране в съединения с обща формула /I-а/, в която R³означава /С₁₆алкилкарбонил /окси, н/ превръщане на съединенията с обща формула /I-а/, както са определени в подточка б/, когато R³ означава аминогрупа, в съединения с обща формула /I-а/, в която R³означава азидогрупа, като аминогрупата се превръща в диазониева група и след това тази диазониева група се превръща в азидогрупа, или при желание превръщане на съединенията с обща формула /I/ едно в друго по известните методи за преобразуване на групите и при желание преминаване на съединенията с обща формула /I/ в терапевтично активни нетоксични присъединителни с киселини соли чрез третиране със съответната киселина или обратно-превръщане на присъединителната с киселина сол с алкални реагенти в свободни бази, и/или получаване на стереохимични изомерни форми на същите.