BG60435B2

BG60435B2 - Riphamicyn compounds

Info

Publication number: BG60435B2
Application number: BG098016A
Authority: BG
Inventors: Leonardo Marsili; Vittoria Rossetti; Carmine Pasqualucci
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1995-03-31
Also published as: HK56183A; SG38683G; CS419691A3

Abstract

The compounds have increased antibacterial activity on grampositive and gramnegative bacteria, especially on Mycobacterium tuberculosis having the general formula (formula) with specific substitutes. The invention is also related to methods for their preparation and to pharmaceutical compositions and preparations containing them.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения на рифамицина, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави и препарати, които ги съдържат, и е подобрение или модификация на патент GB №1 542 063 на същия заявител.Съединенията на рифамицина съгласно известния патент притежават антибактериална активност ин витро по отношение на грамположителни и грамотрицателни бактерии, по-специално по отношение на Mycobacterium tuberculosis. Съгласно настоящото изобретение рифамициновите съединения, получени чрез взаимодействие на З-амино-4дезоксо-4-иминорифамицин S с някои 4-пиперидони със структурна формулаThe invention relates to novel rifamycin compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions and preparations containing them, and is an improvement or modification of patent GB No. 1 542 063 of the same applicant. with respect to Gram-positive and Gram-negative bacteria, in particular with respect to Mycobacterium tuberculosis. According to the present invention, rifamycin compounds prepared by reacting 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S with certain 4-piperidones of structural formula

I я притежават добра терапевтична активност, илюстрирана от опити ин витро върху мишки, инфектирани интравенозно с Mycobacterium tuberculosis.It has good therapeutic activity, as illustrated by in vitro experiments on mice infected intravenously with Mycobacterium tuberculosis.

Настоящото изобретение осигурява нови съединения на рифамицина с формула I,The present invention provides novel rifamycin compounds of formula I,

в която R е подбран от водород, С₄-С, алкил с права верига, С₃-С, алкил с разклонена верига, С₃-С« алкенил, С₃-С_а циклоалкил, С₇-С,циклоалкилалкил, С₃-С,алкоксиалкил, С₃С, алкилтетрахидрофурил, С₃-С, алканоил и С₂-С₃ монохалоалканоил, и У е -Н или -СОСН₃.wherein R is selected from hydrogen, C ₄ -C, straight chain alkyl, C ₃ -C, branched chain alkyl, C ₃ -C 1 alkenyl, C ₃ -C _a cycloalkyl, C ₇ -C, cycloalkylalkyl, C _3- C, alkoxyalkyl, C ₃ C, alkyltetrahydrofuryl, C ₃ -C, alkanoyl and C ₂ -C ₃ monohaloalkanoyl, and Y is -H or -COCH ₃ .

Когато R е алкилов радикал с разклонена верига, той може да бъде например алкил сWhen R is a branched chain alkyl radical, it may be, for example, alkyl with

4,5 или 6 въглеродни атома. В други съединения съгласно това изпълнение на изобретението може да бъде 2-алкилфурилов радикал или4,5 or 6 carbon atoms. In other compounds according to this embodiment of the invention it may be a 2-alkyl furyl radical or

2-алкилтетрахидрофурилов радикал.2-alkyltetrahydrofuryl radical.

Съединенията съгласно изобретението показват добра активност илюстрирана в опити ин виво върху бели мишки Cl 1.The compounds of the invention show good activity illustrated in in vivo experiments on white Cl 1 mice.

Между пиперидинилиденовите производни, описани в патент № 1 542 063, рифамициновите съединения с формула 1, получени чрез взаимодействие на рифамициново съединение с формула IIAmong the piperidinylidene derivatives described in patent No. 1 542 063, the rifamycin compounds of formula 1 prepared by reaction of a rifamycin compound of formula II

с Ь1-етил-4-пиперидон, наречени “етилово производно”, притежават най-високата терапевтична активност.with L1-ethyl-4-piperidone, called the "ethyl derivative", have the highest therapeutic activity.

Рифамициновите съединения съгласно изобретението имат по-висока терапевтична активност, в сравнение с рифамициновите съединения, получени като са използвани 4пиперидоните съгласно известния патент, която активност се пояснява със следващите опити.The rifamycin compounds of the invention have higher therapeutic activity than the rifamycin compounds prepared using the 4-piperidone according to the known patent, which activity is illustrated by the following experiments.

Бели мишки CD 1 се инфектират сWhite CD1 mice are infected with

H_3?RV култура интравенозно, като 0,2 мл от посочената култура, съдържаща двойно количество от дозата LD₃₀, се инжектира във всяка мишка.H _3? An RV culture was intravenous, with 0.2 ml of said culture containing twice the amount of the LD ₃₀ dose being injected into each mouse.

Три дни след инфектирането на мишките същите се третират с рифамицинови съединения съгласно изобретението, като се прилагат дози, вариращи от 20 до 1,25 мг/кг. Групи от по 15 мишки се третират с всяко рифамициново съединение, като се прилагат единично дневни дози в продължение на пет последователни дни с обща продължителност на третирането 6 седмици.Three days after the infection of the mice, they were treated with the rifamycin compounds of the invention using doses ranging from 20 to 1.25 mg / kg. Groups of 15 mice were treated with each rifamycin compound, administered once daily for five consecutive days with a total treatment duration of 6 weeks.

След приключване на лечението умрелите мишки се преброяват и се определя стойността на PD_J0.At the end of treatment, the dead mice were counted and the _PD10 value was determined.

Животните се наблюдават в продължение на около два месеца.Animals have been observed for about two months.

Дозата PD^ на “етиловото производно” е 20 мг/кг.The PD ^ dose of the "ethyl derivative" is 20 mg / kg.

В таблица 1 изпитваните съединения са обозначени чрез техния R радикал, а радикалът У във всяко съединение е водород. В таблицата са дадени резултатите от опитите ин виво и ин витро и ултравиолетовият видим абсорбционен спектър.In Table 1, the test compounds are designated by their R radical, and the radical Y in each compound is hydrogen. The table shows the results of the in vivo and in vitro experiments and the visible UV absorption spectrum.

Таблица 1Table 1

АктивностActivity

Ин витро MIC микрограма/млIn vitro MIC micrograms / ml

Ин виво Ултравиолетов видим абсорбPD_j0 мг/кг ционен спектър в метанол наблюдавани пикове или птIn vivo Ultraviolet visible absorptionPD _j0 mg / kg ion spectrum in methanol peaks observed or pt.

н-бутил n-butyl 0,0005 0,0005 5 5 496, 496, 317, 276, 240 317, 276, 240 н-хексил n-hexyl 0,0005 0,0005 10 10 497, 497, 314, 278, 239 314, 278, 239 алил allyl 0,0012 0,0012 5 5 491, 491, 314, 276, 235 314, 276, 235 бутил butyl 0,0012 0,0012 2,6 2.6 493, 493, 315, 274, 238 315, 274, 238 метил алил methyl allyl 0,005 0,005 5 5 498, 498, 313, 275, 238 313, 275, 238 вторичен бутил secondary butyl 0,005 0,005 3,7 3.7 500, 500, 315, 275, 240 315, 275, 240 2-метилфурил 2-methylfuryl 0,0012 0,0012 - - - - 1,2-диметил пропил 1,2-dimethyl propyl 0,005 0,005 2,5 2.5 - - н-пентил n-pentyl 0,0012 0,0012 5 5 500, 500, 316, 278, 240 316, 278, 240 1,3-диметилбутил 1,3-dimethylbutyl 0,0012 0,0012 2,5 2.5 500, 500, 315, 277, 240 315, 277, 240 3-пентил 3-pentyl 0,0012 0,0012 2,5 2.5 500, 500, 315, 276, 240 315, 276, 240 етил ethyl 0,01 0.01 20 20

Резултатите, получени при провеждането на тези опити с “етиловото производно” и с някои от новите съединения на изобретението, показват, че PD_J0 на новите съединения е по-ниско от това на “етиловото производно”, следователно са по-ефективни от последното.The results obtained from carrying out these experiments with the "ethyl derivative" and with some of the new compounds of the invention show that the _PD10 of the new compounds is lower than that of the "ethyl derivative" and is therefore more effective than the latter.

Рифамициновите съединения съгласно изобретението се получават по метод (представляващ втори обект на настоящото изобретение), при който съединение с формула II, в която У е -Н или -СОСН₃, взаимодейства с 4пиперидон с формула III, в която R е водород, алкилов радикал с 4 до 8 въглеродни атома с права верига, алкилов радикал с 3 до 8 въглеродни атома с разклонена верига, алкенилов радикал с 3 или 4 въглеродни атома, циклоалкилов радикал с 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкилалкилов радикал със 7 или 8 въглеродни атома, алкоксиалкилов радикал с 3 до 7 въглеродни атома, алкилфурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алкилтетрахидрофурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алканоилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома или монохалоалканоилов радикал с 2 до 6 въглеродни атома.The rifamycin compounds of the invention are prepared by a method (representing a second object of the present invention) wherein a compound of formula II in which Y is -H or -COCH ₃ is reacted with 4piperidone of formula III in which R is hydrogen, an alkyl radical 4 to 8 straight chain carbon atoms, 3 to 8 branched chain alkyl atoms, alkenyl 3 or 4 carbon atoms, 3 to 6 carbon cycloalkyl, 7 or 8 alkyloxy radicals, cycloalkylalkyl radicals a 3 to 7 carbon radical days atoms, an alkyl furyl radical of 5 or 6 carbon atoms, an alkyltetrahydrofuryl radical of 5 or 6 carbon atoms, an alkanoyl radical of 5 or 6 carbon atoms, or a monohaloalkanoyl radical of 2 to 6 carbon atoms.

Методът се осъществява лесно в присъствието на цинк и оцетна киселина или цинк и амониев ацетат.The process is easily carried out in the presence of zinc and acetic acid or zinc and ammonium acetate.

Трети обект на изобретението включва фармацевтичните състави, които съдържат рифамициново съединение съгласно изобретението и необходимите за това фармацевтично приемливи носители или разредители.A third object of the invention includes pharmaceutical compositions containing the rifamycin compound of the invention and the pharmaceutically acceptable carriers or diluents therefor.

Четвърти обект на изобретението са фармацевтичните препарати, които съдържат рифамициново съединение или фармацевтичен състав на изобретението в единична дозировъчна форма.A fourth object of the invention are pharmaceutical preparations which comprise the rifamycin compound or pharmaceutical composition of the invention in a unit dosage form.

Изобретението се пояснява със следващите примери.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. 8 г 3-амино-4-диокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл дихлорметан и взаимодействат с 2,6 г 1-н-хексил-4-пиперидон при +5°С в продължение на 48 часа. Разтворът се разрежда с 600 мл етилов етер, филтрира се и се промива с вода. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се екстрахира с петролеев етер и виолетовият разтвор се изпарява до сухо. Добив: 2,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R означава нхексилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 314, 278 и 239 пт.Example 1. 8 g of 3-amino-4-dioxy-4-iminorifamycin S was dissolved in 40 ml of dichloromethane and reacted with 2.6 g of 1-n-hexyl-4-piperidone at + 5 ° C for 48 hours. The solution was diluted with 600 ml of ethyl ether, filtered and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was extracted with petroleum ether and the violet solution was evaporated to dryness. Yield: 2.5 g of the product of formula I, in which Y is -COCH ₃ and R represents a nhexyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 497, 314, 278 and 239 pt.

Пример 2. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл Прибавят се 4 г 1-/1',3'-диметилбутил/-4-пиперидон, 0,5 г цинк и 0,5 г амониев ацетат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се обработва както в пример 1 и се получават 3,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е 1,3-диметилбутилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 500, 315, 277 и 240 пт.Example 2 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S was dissolved in 40 ml. 4 g of 1- (1 ', 3'-dimethylbutyl) -4-piperidone, 0.5 g of zinc and 0 were added. 5 g of ammonium acetate and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was treated as in Example 1 to give 3.5 g of the product of formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is a 1,3-dimethylbutyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 500, 315, 277 and 240 nm.

Пример 3. 8 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 1,8 г 1-металил-4-пиперидон, 0,2 г цинк и 0,2 г амониев ацетат и сместа се оставя да престои при +5°С в продължение на една нощ.Example 3. 8 g of 3-amino-4-dioxo-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 1.8 g of 1-Methyl-4-piperidone, 0.2 g of zinc and 0.2 g of ammonium acetate were added and the mixture was allowed to stand at + 5 ° C overnight.

Реакционната смес се обработва както в пример 1 и се получават 5,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е металилов радикал.The reaction mixture was treated as in Example 1 to give 5.5 g of the product of formula I, in which Y is -COCH ₃ and R is a metal radical.

Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 498, 313, 275 и 238 пт.The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 498, 313, 275 and 238 pt.

Пример 4. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 3 г 1-циклохексил-4-пиперидон, 0,2 г цинк и 0,2 г амониев ацетат и сместа се разбърква в продължение на 2,5 часа при стайна температура. Нереагиралият цинк се отфилтрира и разтворът се разрежда с 1000 мл етилов етер. Етерният разтвор се промива с буферен разтвор на натриев фосфат при pH 7,8 и след това се екстрахира с разредена оцетна киселина. Виолетовият воден разтвор се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива с вода и се изсушава върху натриев сулфат. Хлороформът се изпарява до сухо. Добив: 3,8 г от продуктът с формула I, в която У е -СОСН₃и R е циклохексилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 498, 312, 273 и 235 пт.Example 4 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 3 g of 1-cyclohexyl-4-piperidone, 0.2 g of zinc and 0.2 g of ammonium acetate were added and the mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature. The unreacted zinc was filtered off and the solution was diluted with 1000 ml of ethyl ether. The ether solution was washed with sodium phosphate buffer solution at pH 7.8 and then extracted with dilute acetic acid. The violet aqueous solution was extracted with chloroform, the organic phase was washed with water and dried over sodium sulfate. The chloroform was evaporated to dryness. Yield: 3.8 g of the product of formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is a cyclohexyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 498, 312, 273 and 235 nm.

Пример 5. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 5,5 г 1-2'-метилфурил-4пиперидон. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа и се филтрира, разрежда се с 500 мл диетилов етер и се промива с вода. Разредената органична фаза се концентрира до 250 мл и се екстрахира с водна оцетна киселина. Виолетовият воден разтвор се екстрахира с дихлорметан и ор ганичната фаза, промита с вода и изсушена върху натриев сулфат, се изпарява до сухо. Добив: 3,3 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е 2'-метилфурилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 316, 276 и 240 пт.Example 5. 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 0.5 g of zinc, 0.5 g of ammonium acetate and 5.5 g of 1-2'-methylfuryl-4-piperidone are added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours and filtered, diluted with 500 ml diethyl ether and washed with water. The diluted organic phase was concentrated to 250 ml and extracted with aqueous acetic acid. The violet aqueous solution was extracted with dichloromethane and the organic phase, washed with water and dried over sodium sulfate, evaporated to dryness. Yield: 3.3 g of the product of formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is a 2'-methylfuryl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 497, 316, 276 and 240 nm.

Пример 6. 8 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран и полученият разтвор се прибавя капкообразно при 50°С в смес от 15 мл тетрахидрофуран, 5 мл оцетна киселина, 1 г цинк и 5 г 1-/2'-метилтетрахидрофурил/-4пиперидон. Загряването продължава 30 минути, след което реакционната смес се обработва както в пример 5. Добив: 2,1 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е 2'-метил-тетрахидрофурилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 495, 314, 275 и 239 пт.Example 6 8 g of 3-amino-4-dioxo-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and the resulting solution was added dropwise at 50 ° C in a mixture of 15 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of acetic acid, 1 g of zinc and 5 g 1- (2'-methyltetrahydrofuryl) -4-piperidone. The heating was continued for 30 minutes, after which the reaction mixture was treated as in Example 5. Yield: 2.1 g of the product of formula I, in which Y is -COCH ₃ and R is a 2'-methyl-tetrahydrofuryl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 495, 314, 275 and 239 pt.

Пример 7. 32 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 200 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 9 г 4-пиперидонмонохидрат хидрохлорид, Юг амониев ацетат и 0,4 цинк, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Реакционната смес се филтрира и се прибавя капкообразно към 1500 мл разредена оцетна киселина. След филтриране водният разтвор се неутрализира с натриев бикарбонат до pH 6, после се екстрахира два пъти с дихлорметан. Добив: 13,4 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е водород. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 500, 315, 275 и 240 пт.Example 7 32 g of 3-amino-4-dioxo-4-iminorifamycin S were dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran. 9 g of 4-piperidone monohydrate hydrochloride, µg ammonium acetate and 0.4 zinc were added, then the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was filtered off and added dropwise to 1500 ml of diluted acetic acid. After filtration, the aqueous solution was neutralized with sodium bicarbonate to pH 6, then extracted twice with dichloromethane. Yield: 13.4 g of the product of Formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is hydrogen. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 500, 315, 275 and 240 nm.

Пример 8. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицин S се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,3 г цинк, 0,3 г амониев ацетат и 2,5 г 1-хлорацетил-4пиперидон, след което сместа се оставя да взаимодейства при +5°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрира и се разрежда със 150 мл дихлорметан и 800 мл циклохексан. Разтворът се филтрира отново, промива се с буферен разтвор на натриев фосфат с pH 7,5 и след това с вода. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът кристализира от циклохексан. Добив: 3,2 г от продукта с формула I, в която У е - СОСН₃ и R е хлорацетилов радикал. Електронният абсорб ционен спектър в метанол показва пикове при 497, 310, 273 и 235 ши.Example 8 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S were dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 0.3 g of zinc, 0.3 g of ammonium acetate and 2.5 g of 1-chloroacetyl-4-piperidone are added, then the mixture is allowed to react at + 5 ° C for 48 hours. The reaction mixture was filtered and diluted with 150 ml of dichloromethane and 800 ml of cyclohexane. The solution was filtered again, washed with sodium phosphate buffer solution at pH 7.5 and then with water. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from cyclohexane. Yield: 3.2 g of the product of Formula I, wherein Y is - COCH ₃ and R is a chloroacetyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 497, 310, 273, and 235 sh.

Пример 9. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 5 мл оцетна киселина и 4,5 г 1-н-октил-4пиперидон. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при стайна температура. Нереагиралият цинк се отфилтрира, разтворът се разрежда с 700 мл диизопропилов етер и се филтрира отново и се концентрира до 300 мл във вакуум. Прибавят се 300 мл петролеев етер и разтворът се филтрира още един път. След изпаряване на разтворителя масленият остатък се разтваря в 40 мл метанол и разтворът се прибавя капкообразно към 400 мл вода. Получената утайка се отфилтрира, промива се с вода и се изсушава при 40°С във вакуум. Добив: 3,8 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е н-октилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 310, 274 и 236 шп.Example 9 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 0.5 g of zinc, 5 ml of acetic acid and 4.5 g of 1-n-octyl-4-piperidone are added. The mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. The unreacted zinc is filtered off, the solution is diluted with 700 ml of diisopropyl ether and filtered again and concentrated to 300 ml in vacuo. 300 ml of petroleum ether are added and the solution is filtered one more time. After evaporation of the solvent, the oily residue was dissolved in 40 ml of methanol and the solution added dropwise to 400 ml of water. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried at 40 ° C in vacuo. Yield: 3.8 g of the product of formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is an n-octyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 497, 310, 274 and 236 nm.

Пример 10. 16 г 3-амино-4-деоксо-4иминорифамицин S се разтваря в 100 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 1 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 8 г 1-/3'-метокси-пропил/-Example 10. 16 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. 1 g of zinc, 0.5 g of ammonium acetate and 8 g of 1- (3'-methoxy-propyl) are added.

4-пиперидон, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 60 минути. Реакционната смес се филтрира, разрежда се с 1500 мл ксилол и се промива с вода. Органичната фаза се екстрахира с разредена оцетна киселина и после се отделя. Водният разтвор, разтворен при pH 7 с буферен разтвор на натриев фосфат, се екстрахира с дихлорметан. След разреждане с петролеев етер полученият виолетов разтвор се филтрира и се изпарява до сухо. Добив: 3,0 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е4-piperidone, after which the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The reaction mixture was filtered, diluted with 1500 ml of xylene and washed with water. The organic phase was extracted with dilute acetic acid and then separated. The aqueous solution dissolved at pH 7 with sodium phosphate buffer solution was extracted with dichloromethane. After dilution with petroleum ether, the resulting violet solution is filtered off and evaporated to dryness. Yield: 3.0 g of the product of Formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is

3-метоксипропилов радикал. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като за подвижна фаза се използва хлороформ: метанол 9:1, показва едно виолетово петно с Rf=0,43.3-methoxypropyl radical. Thin layer chromatography on silica gel using chloroform: methanol 9: 1 for the mobile phase showed a violet spot with Rf = 0.43.

Пример 11. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 4,5 г 1-/1',4'-диметил-пентил/-4-пиперидон, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се обработва както в пример 10. Добив: 5,0 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН₃ и R еExample 11 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-iminorifamycin S were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 0.5 g of zinc, 0.5 g of ammonium acetate and 4.5 g of 1- (1 ', 4'-dimethyl-pentyl) -4-piperidone are added, then the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. . The reaction mixture was treated as in Example 10. Yield: 5.0 g of the product of formula I in which Y is -COCH ₃ and R is

1,4-диметилпентилов радикал. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като за подвижна фаза се използва хлороформ:метанол 9:1, показва едно виолетово петно с Rf-0,52.1,4-dimethylpentyl radical. Thin layer chromatography on silica gel using chloroform: methanol 9: 1 for the mobile phase showed a violet spot with Rf-0.52.

Пример 12. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицин S се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,2 г цинк, 0,2 г амониев ацетат и 3 г 1-пивалоил-4пиперидон, след което сместа се държи при 0°С в продължение на три дни. Реакционната смес се филтрира, разрежда се с 300 мл диетилов етер и се промива с буферен разтвор на натриев фосфат с pH 7,5. Органичната фаза се промива с вода, изсушава се върху натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът кристализира от циклохексан. Добив: 7 г продукт с формула I, в която У е -СОСН₃ и R е пивалоилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 316, 276 и 238 nm.Example 12 8 g of 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S were dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 0.2 g of zinc, 0.2 g of ammonium acetate and 3 g of 1-pivaloyl-4-piperidone are added, then the mixture is kept at 0 ° C for three days. The reaction mixture was filtered, diluted with 300 ml of diethyl ether and washed with pH 7.5 buffered sodium phosphate. The organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was crystallized from cyclohexane. Yield: 7 g of a product of formula I, wherein Y is -COCH ₃ and R is a pivaloyl radical. The electronic absorption spectrum in methanol shows peaks at 497, 316, 276 and 238 nm.

Claims

Compounds of rifamycin of the formula wherein R is selected from hydrogen, C ₁ -C ₈ straight chain alkyl, C ₃ -C ₄ branched chain alkyl, C ₃ -C ₄ alkenyl, C ₃ -C ₃ cycloalkyl, C ₇ -C, cycloalkylalkyl, C ₃ -C ₇ alkoxyalkyl, C ₃ -C, alkylfuryl, C ₃ -C, alkyltetrahydrofuryl, C _s -C _t alkanoyl and C ₃ -C ₄ monohaloalkanoyl and Y is -H or -COCH ₃ .

A compound according to claim 1, wherein R is an alkyl radical having 4, 5 or 6 branched chain carbon atoms.

The compound of claim 1, wherein R is a 2-alkyl-furyl radical or a 2-alkyl-tetrahydrofuryl radical.

The compound of claim 3, wherein R is a 2-alkyl-tetrahydrofuryl radical.

A compound according to claim 2, 3 or 4, wherein Y is -COCH ₃ .

6. A compound of rifamycin prepared according to any one of the examples.

A method for preparing a rifamycin compound according to claims 1 to 6, characterized in that the compound of formula

II / wherein Y is -H or -COCH ₃ , is reacted with 4-piperidone of the formula ⁺ ύ t

(iii) wherein R is hydrogen, an alkyl radical of C 1-4

4 to 8 straight-chain carbon atoms, 3 to 8 branched-chain alkyl radicals, alkenyl radicals with 3 or 4 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms cycloalkyl radicals with 7 or 8 carbonalkyl radicals with 3 to 7 carbon atoms, an alkyl furyl radical with 5 or 6 carbon atoms, an alkyltetrahydrofuryl radical with 5 or 6 carbon atoms, an alkanoyl radical with

5 or 6 carbon atoms or a monohaloalkanoyl radical of 2 to 6 carbon atoms.

A method according to claim 7, characterized in that the reaction with piperidone is carried out in the presence of zinc and acetic acid.

A method according to claim 7, characterized in that the reaction with piperidone is carried out in the presence of zinc and ammonium acetate.

The method of claim 7, essentially as described in the description.

A method for preparing a compound of rifamycin of formula I, wherein R-Y has the meanings set forth in claim 1, substantially as described in any example of the description.

A rifamycin compound prepared by the method of claims 7 to 11.

A pharmaceutical composition comprising the compound of rifamycin according to claims 1 to 6 and claim 12 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

A pharmaceutical composition comprising a rifamycin compound according to claims 1 to 6 and claim 12 or a pharmaceutical composition according to claim 13 in a unit dosage form.

Expert: R Jovovich Publication of the Patent Office of the Republic of Bulgaria Sofia - 1113, Γ Blvd. M. Dimitrov 52-B Editor: N. Bozhinova Cf. 37398 Circulation: 40 SK