BG60493B2

BG60493B2 - Метод за получаване на микрокапсули

Info

Publication number: BG60493B2
Application number: BG098472A
Authority: BG
Inventors: Hiroaki Okada; Yasuaki Ogawa; Takatsuka Yashiki
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1983-11-04
Filing date: 1994-02-14
Publication date: 1995-05-31
Also published as: HUT37037A; US4652441A; DE3477732D1; IE842830L; US4917893A; US5631020A; IE57721B1; CA1233414A; EP0145240B1; GR80818B; EP0145240A3; US5061492A; PT79450A; EP0145240A2; JPS60100516A; ES8605983A1; HK3792A; SG103491G; US5631021A; US4711782A

Abstract

Микрокапсулите са с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водоразтворимо лекарствено средство. По метода те се получават, като се приготви емулсия вода/масло, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водоразтворимо лекарство и вещество, което го задържа, и маслен слой, съдържащ високополимерно вещество. Вътрешният воден слой се уплътнява или втвърдява до вискозитет, не по-нисък от 5,0 раs (5000 сантипоаза) и получената емулсия се подлага на водно сушене.10 претенции

Description

Изобретението се отнася до микрокапсули с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водноразтворимо лекарствено средство и до метод за получаването им.

Предложени са различни дозиращи форми за лекарствени средства с продължителна употреба. Такава дозираща форма е описана в ЕР-А-52510 като микрокапсула, която се получава чрез техниката на фазово разделяне, като се използва коацервиращо средство като минерални и растителни масла. При това обаче, микрокапсули получени по този или друг аналогичен начин имат недостатъка, че в процеса на получаването им се появява интер-адхезия на частичките им.

Във френски патент А-2 491 351 се описва получаването на микрокапсули на липофилни и воднонеразтворими средства.

Изобретателите на настоящото изобретение проведоха изследвания за разработването на препарат с удължено освобождаване на водноразтворимо лекарствено средство и откриха, че може да се получи микрокапсула имаща отлични свойства при включване на междинен етап на уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой на емулсията вода в масло в процеса на микрокапсулиране чрез процес на водно сушене.

Микрокапсулата с удължено освобождаване съгласно изобретението се получава чрез приготвяне на вода в масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който се съдържа разтворимото във вода лекарствено средство и вещество, което задържа лекарственото средство и маслен слой, съдържащ високо полимерна субстанция (субстанцията на стената на Микрокапсулата), след това уплътняване или втвърдяване на този вътрешен воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза), и накрая получената емулсия се подлага на воден процес на сушене.

Водноразтворимото лекарствено средство, използвано в практиката на изобретението, представлява лекарство, което е силно хидрофилно и има ниска степен на разпръскване масло/вода. Понятието “ниска степен на разпръскване масло/вода” означава, че примерно съотношението на разпръскване на октанол/вода не е по-голямо от 0.1.

Практически няма ограничения по отношение на вида и типа на разтворимото във вода лекарство. Така например, като водноразтворими лекарства могат да сс имат предвид биологично активни полипептиди и други антибиотици, противотуморни средства, антипиретици, аналгетици, противовъзпалителни средства, противокашлящи и откашлящи средства, мускулни релаксанти, антиепилептици, противоязвени средства, антидепресанти, антиалергични лекарствени, кардиотоници, средства против аритмии, вазодилатори, антихипертонични диуретици, противодиабетични средства, антикоагуланти, хемостатици, противотуберкулозни средства, хормонални лекарства и антинаркотици.

Биологичноактивните полипептиди, които се използват съгласно изобретението, са за предпочитане такива, състоящи се от две и повече аминокиселинни единици и имащи молекулно тегло между 200 и 80000.

Примери на такива полипептиди включват лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон (LH-RH) и негови производни имащи подобна на LH-RH активност, т.е. полипептиди с формула (I):

(Pyr)Glu-R_I-Trp-Ser-R₂-R₃-R₄-Arg-ProR₅ (I) в която R! His, Tyr, Тгр или p-NH₂-Phe: R₂ означава Tyr или Phe; R₃ означава Gly или един Д-амино остатък; R₄ означава Leu, lie или Nle; R_s означава Glw-NH-R₆ (R₆ представлява водород или нисша алкилова група, която евентуално може да е заместена с ОН) или NH-R, (R_a има значенията, посочени поо о горе) или техни соли, виж US 3 853 837, US 4 008 209 и US 3 972 859, GB 1 423 083, Доклади на националната академия на науките на Съединените щати на Америка 78, 6509 - 6512 (1981).

В горната формула (I), Д-амино киселинният остатък, означен с R₃, може да бъде Д-амино киселинен остатък, съдържащ до 9 въглеродни атома (например D-Leu, He, Nle, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Aibu) и те могат да имат подходящи защитни групи (например терц.бутил, терц.бутокси, терц.бутоксикарбонил, нафтил). Естествено, соли на киселините и метални комплекси на пептидите (I) могат да се използват по същия начин, както и по-горе споменатите пептиди с формула (I).

В настоящото описание, когато се споменава за аминокиселини, пептиди, защитни групи и т.н. във връзка с полипсптидите (1) чрез съкращения, тези съкращения са установените от IUPAC - IUB Комисията по биохимическа номенклатура или са обикновено използваните в тази по-специална област. Когато могат да съществуват оптични изомери на такива аминокиселини, то се имат предвид Lформите, освен ако е казано друго.

Трябва да се има предвид, че полипептидът с формула (1), в която R, означава His, R₂ = Tyr, R₃ = D-Leu, R₄ = Leu и R₅ = NHCH₂CH₃ е означен в описанието c TAP-144.

Като примери на такива пептиди, IH RH антагонисти, могат да се споменат US 4 086219, US 4 124 577, US 4 253977 и US 4 317 815).

Други примери на тези полипептиди са например инсулин, соматостатинови производни (US 4 087 390, US 4 093 574, US 4 100 117 и US 4 253 998), хормони на растежа, пролактин, адренокартикотропни хормони (АСТН), меланоцит стимулиращ хормон MSH), тироиден хормон (TRH), неговите соли и производни US 3 957 247 и US 4 100 152), тироид стимулиращ хормон (TSH), лутеинзиращ хормон (LH), фоликул стимулиращ хормон (FSH), вазопресин, вазопресинови производни /Folia Endocrinologica Japonica 54, No. 5,ρ.676-69 (1978)/, окситоцин,калцитонин, паратироиден хормон, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, човешки плацентен лактоген, човешки холионичен гонадотропин (HCG), енкефалин, енкефалинови производни /US 4 277 394, ЕР 31567), ендорфин, киоторфин, интерферони (α, β, γ), интерлеукини (1, II и Ill), тафтазин, тимопоиетин, тимозин, тимостимулин, тимов хуморален фактор (TFH), серумен тимен фактор (FTS), неговите производни (US 4 229 438) и други тимови фактори /Medicin in Progress 125, No. 10,p.834-843 (1983)/, тумор некрозни фактори (TNF), колони стимулиращи фактори (CSF), мотилин, динорфин, бомбензин, неуротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, аспарагиназа, каликреин, аналози и антагонисти на веществото Р, нервен растежен фактор, кръвни коагулиращи фактори VIII и IX, лизозим хлорид, полимиксин В, колистин, грамицидин, стимулиращи протеиновата синтеза пептиди (GB 8 232 082), стомашни инхибиторни полипептиди (G1P), вазоактивни стомашночревни полипептиди (V1P), плейтлет производен растежен фактор (PflGF), растежен хормон освобождаващ фактор (GRF, соматокринин), костен морфогенен протеин (ВМР) и епидемален растежен фактор (EGF).

Като примери на противотуморни средства могат да се споменат блеомицин хидрохлорид, метотрексат, актиномицин Д, митомицин С, винбластин сулфат, винкристин сулфат, даунорубицин хидрохлорид, адриамицин, неокарциностатин, цитозин арабинозид, флуороурацил, тетрахидрофурил-5-флуорурацил, крестин, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глициррицин, поли A:U или поли ICLC.

Като примери на антибиотици, могат да се имат предвид гентамицин, дибекацин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин хидрохлорид, окситетрациклин хидрохлорид ролитетрациклин, доксициклин хидрохлорид, ампицилин, пиперацилин, тикарцилин, цефалотин, цефалоридин, цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксолактам, латамоксеф, тиенамицин, сулфацецин и ацтреонам.

Посочените антипиретици, аналгетици и противовъзпалителни средства включват натриев салицилат, сулпиран, натриев флуфенамат, натриев диклофенак, натриев индометацин, морфин хидрохлорид, петидин хидрохлорид, леворфанол тертрат и оксиморфон. Като примери на противокашлящи и откашлящи средства могат да се споменат ефедрин хидрохлорид, метилефедрин хидрохлорид, носкапин хидрохлорид, содеин фосфат, дихидрокодеин фосфат, алокламид хидрохлорид, хлорфендианол хидрохлорид, пикоперидамин хидрохлорид, клоперастин, протокилол хидрохлорид, изопротеренол хидрохлорид, салбутамол сулфат и тербуталин сулфат. Примери на седативи са хлорпромазин хидрохлорид, прохлорперазин трифлуоперазин, атропин сулфат и скополомин метилбромид. Мускулните релаксанти включват придинол метансулфонат, тубокурарин хлорид и панкурониум бромид. Антиепилептиците включват натриев фенитоин, етоуксимид, натриев ацетазоламид и хлордиазепоксид хидрохлорид. Примери на противоязвени средства са метоклопрамид и L-хистисин монохидрохлорид. Представители на ан тидепрссанти са имипрамин, клоипрамин, ноксиптилин и фснслцин сулфат. Противоалергични средства са например дифенхидромин хидрохлорид, хлорфенирамин малеат, трипеленамин хидрохлорид, метдилацин хидрохлорид, клемицол хидрохлорид, дифенилпиралин хидрохлорид и метоксифенамин хидрохлорид. Кардиотоничните средства включват транс-πоксокамфор, теофилол, аминофилин и етилефрин хидрохлорид. Антиаритмични средства включват пропранолол хидрохлорид, алпренолол хидрохлорид, буфетолол хидрохлорид и оксипренолол хидрохлорид. Вазодилатори са оксифедрин хидрохлорид, дилтиазем хидрохлорид, толацолин хидрохлорди, хексобензидин и баметан сулфат. Антихипертензивни диуретици са хексаметониум бромид, пентолиниум, мекамиламин хидрохлорид, екарацин хидрохлорид и клонидин хидрохлорид. Примери на антидиабетици включват натриев глимидин, глипицид, фенформин хидрохлорид, буформин хидрохлорид и метформин. Антикоагуланти включват натриев хепарин и натриев цитрат. Хемостатични средства представляват тромбобластин, тромбин, менадион натриев бисулфит, ацетоменафтон, ε-аминокапронова киселина, транексамова киселина, карбацохром натриев сулфонат и адренохром моноаминогуанидин метансулфонат. Между противотуберкулозните средства са изониацид, етамбутол и натриев р-аминосалицилат. Хормоналните лекарствени средства са представени от преднизолон сукцинат, преднизолон натриев фосфат, дексаметазон натриев сулфат, бетаметазон натриев фосфат, хексестрол фосфат, хексестрол ацетат и метимазол. Противонаркотични средства са левеллорфан тартарат, налорфин хидрохлорид и налоксон хидрохлорид.

Количеството на това водноразтворимо лекарство зависи от вида на лекарството, от очаквания фармакологичен ефект, от продължителността на въздействието и т.н., но концентрацията му във вътрешния воден слой се подбира от порядъка на 0.001% до 90% (т/т) и за предпочитане от 0.01% до 870% (т/т).

Задържащото лекарството вещество, използвано съгласно изобретението, е или вещество, което е водноразтворимо, трудно разтворимо в органичния разтворител, съдържащ се в масления слой и когато се разтвори във вода придобива вискозна полутвърда консистенция или е вещество, което става значително по консистснтно, за да осигури полутвърда или твърда матрица под влиянието на външни фактори като температура, pH, метални йони (например Cu++, А1*** и Zn~), органични киселини (например винена киселина, лимонена киселина и танинова киселина), нейна сол (като например калциев цитрат) и химически кондензиращи средства (примерно глутаров алдехид,ацеталдехид).

Като примери на задържащи лекарствата вещества могат да се споменат природни или синтетични слузести (гумообразни) вещества и съединения с високи молекулни тегла.

Такива природни гумообразни вещества са гума акация, ирландски мъх, гума карайа, гума трагаканта, гума гуайак, гума ксантана и гума от плода на рожковите. Природни високомолекулни съединения са например между другите и различни протеини като казеин, желатин, колаген, албумин (например човешки серумен албумин), глобулин и фибрин и различни въглеводороди като целулоза, декстрин, пектин, нишесте, агар и манан. Тези вещества могат да се използват направо, такива каквито са, или в модифицирана форма, примерно естерифицирани или етерифицирани като метилцелулоза, етил целулоза, карбоксиметилцелулоза и желатин сукцинат, в хидролизирана форма (примерно натриев алгинат и натриев пектинат) или като техни соли.

Като примери на синтетични високомолекулни съединения могат да се споменат поливинилови съединения ( примерно поливинил пиролидон, поливинил алкохол, поливинил метил етер и поливинил етер), поликарбонови киселини примерно полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина и Карбопол (Гудрих и Сие, САЩ)/, полиетиленови съединения ( например полиетилен гликол) и полизахариди (примерно полизахароза, полиглюкоза и полилактоза) и техни соли.

Също са включени и такива съединения, които подлежат на кондензиране под влиянието на цитираните по-горе външни фактори, за да се получат съединения с високи молекулни тегла.

Между посочените вещества особено предпочитани са желатин, албумин, пектин и агар.

тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация и тъй като количеството им зависи от вида на съединението, то се подбира да с от порядъка на 0.05% до 80% (т/т) по отношение на концентрацията на вътрешния воден стой, за предпочитане от порядъка на 0.1 % до 50% (т/т) на същата база. Разбира се, че тези съединения трябва да се използват в достатъчно количество, за да осигурят първоначална вискозност на вътрешния воден стой в емулсията вода в масло описана по-долу да не е по-ниска от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) за предпочитане не по-ниска от 10.0 Pas(10000 сантипоаза), или да се повиши вискозитета на вътрешния воден стой като не е по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) (cps) за предпочитане не понисък от 10.0 Pas (10000 cps) или да се втвърди под влиянието на външни фактори.

Посочените полимерни вещества, използвани в масления слой, са полимери, които са трудно разтворими или неразтворими във вода и са биологически съвместими. Като примери на такива полимери могат да се споменат биодеградиращи се алифатни полимери (например полимлечна киселина, полигликолова киселина, полилимонена киселина и полималеинова киселина), поли-133-цианоакрилни киселинни естери, поли-З-хидроксимаслена киселина, полиалкилен оксалати (например политриметилен оксалат и политетраметилен оксалат), поли(орто-естери), поли(ортокарбонати), други поликарбонати (например полиетилен карбонат и полиетилен пропилен карбонат) и полиамино киселини ( примерно поли-у-бензил-Ь-глутаминова киселина, полиL-аланин и поли-у-метил-Ь-глутаминова киселина) . Като други примери на биосъвместими полимерни вещества могат да се имат предвид полистирен, полиакрилна киселина, полиметакрилна киселина, съполимер на акрилова и метакрилова киселина, найлон, тетрон, полиаминокиселина, силиконов полимер, декстрин, стеарат, етилцелулоза, ацетилцелулоза, нитроцелулоза, полиуретан, малеинов анхидрид съполимери, етилен-винилацетатни съполимери, поливинил ацетат, поливинил алкохоли и полиакриламид. Тези полимерни вещества могат да се използват самостоятелно или под формата на съполимери или като смеси на два или повече вида или на соли.

Когато се използват в инжекционни препарати, тогава са особено желани биоразграждащи се полимери и предпочитани примери на такива полимери са полиактна киселина и съполимер на млечна киселина и гликолова киселина и смеси от тях. Средното молекулно тегло на използваните съгласно изобретението такива полимерни вещества е за предпочитане от порядъка на 2000 до 800000 и най.вече да е в границите на 5000 до 200000.

Когато като полимер се използва съполимер на млечна киселина-гликолова киселина, то съполимерното съотношение се предпочита да е от порядъка на 100/0 до 50/50.

Количеството на полимерното вещество зависи от силата на фармакологичната активност на водноразтворимото лекарство, което се използва, и от количеството и продължителността за освобождаването му. За илюстрация, количеството на тази полимерна субстанция варира от порядъка на 1/5 до 1000 пъти и за предпочитане 1 до 1000 пъти от теглото на водноразтворимото лекарствено средство.

Концентарцията на полимерното вещество в масления слой е 0.5 до 90% (т/т) и за предпочитане 2 до 60% (т/т).

Разтворът, в който се съдържа полимерното вещество (масления слой), е разтвор на полимера в разтворител. За целта като разтворители могат да се използват вещества, които кипят при температура до 120°С, не се смесват с вода и имат способността да разтварят полимерното вещество. Такива са например халогенираните алкални като дихлорметан, хлороформ, хлоретан, дихлоретан, трихлоретан и тетрахлорметан), етилацетат, циклохексан, бензол, н-хексан и толуол. Тези разтворители могат да се използват самостоятелно или в комбинация.

С оглед на процеса на микрокапсулиране, първоначално веществото, задържащо лекарственото средство, в количеството, достатъчно за да осигури посочената концентрация, се разтваря във вода и след това се прибавя водноразтворимото лекарство, в количество, достатъчно за да осигури цитираната концентрация, с което се получава вътрешният воден слой.

Като средство, осигуряващо и поддържащо необходимото pH, с което се гарантира стабилността и разтворимостта на водноразтворимото лекарствено средство, във вътрешния слой може да се прибави добавка като карбонова киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, лимонена киселина, винена киселина, янтарна киселина или фосфорна киселина, техни натриеви или калиеви соли, хлороводородна киселина или натриев хидроокис.

Нещо повече, като стабилизатор на водноразтворимото лекарство, може да се прибави също средство като албумин, желатин, лимонена киселина, етилендиамин натриев тетрацетат, декстрин и натриев хидросулфит. Вътрешният воден слой може да съдържа също така и консервант като естери на р-оксибензоената киселина (примерно метилпарабен, проилпарабен и т.н.) бензилов алкохол, хлорбутанол и тимерозал.

Така полученият вътрешен воден слой се излива в разтвор на полимерното вещество (маслен слой) и сместа се емулгира, за да се получи емулсия вода в масло.

Емулгирането може да се осъществи чрез обичайните техники на диспергиране. Така например чрез периодично разклащане, смесване чрез пропелерен смесител, с помощта на турбинен смесител и подобни, пропускане през колоидална мелница, чрез механично хомогенизиране и чрез ултразвук, може да се постигне желаната цел.

Когато вискозитетът на вътрешния воден слой в такава вода в масло емулсия е повече от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) или по-добре над 10.0 Pas (10000 сантипоаза) от началото, емулсията е подложена веднага на процес на десорбция, в противен случай, трябва да се прибягва до външни фактори, за да уплътнят вътрешния воден слой до вискозитет над 5000 сантипоаза за предпочитане над 10000 сантипоаза или да се втвърди.

Примерни начини, за да се увеличи вискозитетът, са третиране с топлина, охлаждане до ниска температура, замразяване, превръщане на pH в алкално или киселинно или прибавяне на средство като метални йони (например, железни йони за гума акац-ия, медни йони за карбоксиметилцелулоза или калциеви или магнезиеви йони за натриев пектинат) или органични киселини или техни соли (например калциев цитрат за натриев алгинат или адипинова киселина или винена киселина за поливинилов алкохол). Също така може да се използва техника на напречно свързване и кондензиране на полимерното вещество във вътрешния воден слой, като се използва химическо кондензиращо средство (примерно глутаралдехид и ацеталдехид).

При третирането с топлина, процедурата трябва да се извърши в затворен съд, така че да се избегне изпаряването на разтворителя, съдържащ се в масления слой. Температурата, която фактически трябва да се осигури, е повисока от температурата на желиране. Ако се вземат примерно протеини, температурата е обикновено 40 до 120°С и времетраенето е 5 мин до 8 ч. Това третиране уплътнява или втвърдява вътрешния воден слой.

Техниката на охлаждане на емулсията до ниска температура се състои в охлаждане от -5 до 35°С и поддържане на ниската температура при бъркане в продължение на 1 минута до 6 часа. В случай на агар, чиято температура на желиране е около 40°С, емулгирането се провежда при нагряване при 50 до 80°С, и след това се предизвиква желиране при споменатата температура. При всички типове вътрешни водни слоеве, те могат да се замразят чрез охлаждане при -60 до 0°С, но температурата не трябва да е по-ниска от точката на втвърдяване на масления слой.

При метода чрез прибавяне на метален йон, на органична киселина или нейна сол, тяхното количество зависи от количеството на задържащото лекарственото средство вещество във вътрешния воден слой и може да бъде от 0.25 до 20 моларни еквивалента и за предпочитане от 1 до 10 моларни еквивалента. Необходимото време за това уплътняване или втвърдяване се предпочита да не е повече от 6 часа.

С оглед на техниката на напречно свързване и кондензиране на високомолекулното съединение във вътрешния воден слой с химическо кондензиращо средство, то такова кондензиращо средство може да бъде например воден разтвор на глутаралдехид или ацеталдехид или разтвори на същите в органичен разтворител като халогенирани алкани (например хлороформ и дихлорметан), толуол и т.н. По-специално, желателно е да се получи разтвор в току що изброен разтворител, който се смесва с разтворителя, използван в органичния слой, тъй като не се увеличава размерът на частичките на вътрешния воден слой. Химическото кондензиращо средство се прибавя в съотношение 2 до 5 молеквивалента на базата на веществото задържащо лекарството във вътрешния воден слой и сместа се оставя да реагира при бъркане в продължение на 1 до 10 часа.

По-специално, ако се вземе желатин като пример на вещество задържащо лекарстве6 ното средство, първоначално се приготвя вода в масло емулсия с предварително определен размер на частичките и слсд това сс охлажда от 0 - 10С за 5 до 30 мин при непрекъснато бъркане, при което вътрешният воден слой се предизвиква да желира до полутвърда консистенция. Ако се използва агар като вещество задържащо лекарството, желаната полутвърда консистенция може да се получи при малко по-ниска концентрация, отколкото в случая с желатин и при работа по същия както при желатин начин. Когато се използва албумин, втвърдяването се постига с кондензиращо средство като глутаралдехид. В този случай водноразтворимото лекарствено средство се разтваря в 5 до 50%-ен воден разтвор на човешки серумен албумин и полученият разтвор се прибавя към разтвора на висшия полимер в органичен разтворител, за да се получи емулсия вода в масло. След това се прибавя 1 до 50%ен разтвор на глутаралдехид в органичен разтворител, смесващ се с масления слой, и сместа реагира при бъркане в продължение на 1 до 10 часа, така че да се втвърди вътрешният воден слой. В този процес, албуминът може да се замени с други вещества, които могат да се уплътнят или втвърдят чрез напречно свързване и кондензиране, като глобулин, казеин, колаген и други полиамино киселини. След реакцията, може да се прибави съединение, което е способно да взаимодейства с кондензиращото средство, например аминосъединение като например етаноламин и аминооцетна киселина, така че да се инактивира останалото кондензиращо средство.

Когато се прибавя към вътрешния воден слой вещество, което е способно да увеличи вискозитета при промяна на pH, като карбоксивинилов полимер (Карбопол, Б.Ф.Гудрих, САЩ), отделно се приготвя 1 до 20%-ен воден разтвор на натриев хидроокис в етанол или метанол и малка част от него се прибавя към вода в масло емулсията, за да се увеличи вискозитетът на вътрешния воден слой.

Така приготвената вода в масло емулсия се подлага на водно сушене. Водата в масло емулсия се прибавя към трети воден слой, за да се получи В/МВ третичен слой емулсия, и накрая разтворителят в масления слой се десорбира, за да се получат микрокапсули.

Към третия или външен воден слой може да се прибави емулгиращо средство. Това може да бъде фактически всеки емулгатор, който образува стабилна масло-във вода емулсия. Примери на такива емулгатори са анионните повърхностноактивни вещества (например натриев олеат, натриев стеарат, натриев лаурилсулфат и т.н), нейоногенни повърхностноактивни вещества (например полиоксиетилен сорбитан мастни киселиинни естери /Твин 80 и Твин 60, Атлас паудер, САЩ/. (Твин е търговска марка), производни на етоксилирано касторово масло /НСО-60 и НСО-50, Нико кемикълс, Япония/ и т.н.), поливинил пиролидон, поливинил алкохол, карбоксиметилцелулоза, лецитин и желатин. Такива емулгатори могат да се използват самостоятелно или в комбинация. Концентрацията на емулгатора може да е от порядъка на 0.01 до 20% и се предпочита да е от порядъка на 0.05 до 10%.

Посочената десорбция на разтворителя от масления слой може да се извърши по обичайните начини. Така например, такава десорбция може да се осъществи чрез постепенно намаляване на налягането при бъркане в пропелерен смесител или магнитна бъркалка или чрез нагласяне на степента на вакуум в ротационен изпарител. Колкото е по-голяма скоростта на бъркане, толкова е по-малък диаметъра на получените микрокапсули. Времето необходимо за тази процедура може да се съкрати чрез нагряване на В/М/В емулсията с градуси, така че да стане десорбирането на разтворителя цялостно, след като втвърдяването на полимера е напреднало в същата степен и е намаляла загубата на лекарственото средство от вътрешния воден слой. Когато уплътняването и втвърдяването се постига чрез техники, различни от температурата, десорбцията може да се осъществи като В/М/В емулсията се остави да престои при бъркане или се нагрява емулсията или се продухва с газ азот. Процесът на десорбция на разтворителя е важен етап, оказващ важно влияние върху повърхностната структура на микрокапсулите, която определя освобождаването на лекарственото средство. Така например, когато се увеличи скоростта на десорбция, увеличават се дупките по повърхностния слой, техния брой и размери, така че се увеличава скоростта на освобождаване на лекарственото средство.

Получените по горния метод микрокапсули се изолират чрез центрофугиране или филтриране. Свободното водноразтворимо лекарство, смулгиращото средство и т..н. върху повърхността на микрокапсулите се отстраняват чрез нсколкократно миене с вода и след това, при необходимост, микрокапсулите се затоплят под намаленото налягане, за да се постигне цялостно отстраняване на влагата и на разтворителя от стените им.

Горните микрокапсули внимателно се натрошават и пресяват при необходимост, за да се отстранят груби микрокапсули. Размерът на отделните микрокапсули зависи от желаната степен на удължено освобождаване. Ако микрокапсулите ще се използват като суспензия, размерът на частичките може да бъде от порядък, задоволяващ изискващата се диспергируемост и за преминаване през иглата. Например, средният диаметър може да е от порядъка на 0.5 до 400 мкм и за предпочитане от 2 до 200 мкм.

Методът от настоящото изобретение дава възможност за голяма производителност при изготвянето на В/М/В емулсия с малко пробив на вътрешния воден слой и улеснява контрола върху размера на частичките, с което се осигуряват фини микрокапсули с добра ефективност. Допълнително търговско предимство на настоящото изобретение е, че изискващото се количество органичен разтворител е малко в сравнение с техниката на сушене в масло.

Нещо повече, микрокапсулите, произведени по метода на настоящото изобретение, имат намалена коалесценция на отделни микрокапсули при производството, така че те са по-скоро сферични по конфигурация. В допълнение, десорбцията на разтворителя от масления слой може да се контролира лесно, така че да се регулира повърхностната структура на микрокапсулите (например, броя и размера на фините дупчици, които служат като главни пътища за освобождаване на лекарственото средство) .

Микрокапсулите от настоящото изобретение могат да се прилагат в клиничната практика направо като фини гранули или като формулирани препарати, под различни препаративни форми. Така те могат да се използват като суров материал или за производство на фармацевтични препарати.

Такива препарати включват инжекции, препарати за приемане през устата (например прахове, гранули, капсули и таблетки), препарати за прилагане през носа и супозитории (например ректални, вагинални).

Когато микрокапсулите от настоящото изобретение трябва да се приготвят в инжекционни препарати, те се диспергират във водно свързващо вещество заедно с диспергиращо средство (например Туин 80, НСО 60 (Нико Кемикълс,), карбоксиметилцелулоза и натриев алгинат), с консервант (например метилпарабен, пропилпарабен, бензил алкохол и хлорбутанол), йонизиращо средство (например натриев хлорид, глицерин, сорбитол и глюкоза) и т.н. Свързващото средство може да бъде също растително масло (например маслинено, фъстъчено, сусамено масло, масло от памучни семена или от царевица) или пропиленгликол. По този начин може да се получи инжекционна формулировка с удължено освобождаване на лекарственото средство.

Инжекцията с удължено освобождаване на лекарството, приготвена от микрокапсулите, може да бъде допълнена с пълнител (например манитол, сорбитол, лактоза и глюкоза) , отново да се диспергира и след това да се втвърди чрез сушене, чрез замразяване или сушене, чрез разпръскване и след това в момента прибавяне на дестилирана вода за инжекции или друго подходящо свързващо вещество и отново да се получи инжекционен разтвор. Такива формулировки дават инжекционни разтвори с удължено освобождаване на лекарството с по-голяма стабилност. Когато от микрокапсулите от настоящото изобретение трябва да се приготвят таблетки, те се смесват с пълнител (например лактоза, захароза и нишесте), с дезинтегриращо вещество (например нишесте и калциев карбонат), със свързващо вещество (примерно нишесте, гума арабика, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон и хидроксипропилцелулоза) и/ или смазващо вещество (например талк, магнезиев стеарат и полиетилен гликол 6000) и сместа се компримира.

За приготвянето на препарати за приложение през носа микрокапсулите се привеждат в твърда, полутвърда или течна форма по обичайния начин. За получаването на твърди формулировки за приложение през носа микрокапсулите както са или заедно с пълнители (например глюкоза, манитол, нишесте и микрокристална целулоза), и/или с уплътнител (например природни слузещи вещества, целулозни производни и полиакрилати) се смилат до прахообразни препарати. За приготвянето на течен състав, микрокапсулите се формулират във водни или маслени суспензии по същия начин, както при инжекционните разтвори. Полутвърдите формулировки могат да бъдат воден или маслен гел или мазило. Във всеки от случаите може да се прибави средство, което поддържа желано pH (например карбонова киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, хлороводородна киселина и натриев хидроокис) и консервиращо средство (примерно естер на р-хидроксибензоена киселина, хлорбутанол и бензалкониев хлорид).

Супозитории от микрокапсулите от настоящото изобретение, било на маслена или водна твърда основа, в полутвърдо състояние или в течно състояние, могат да се приготвят на място по обичайния начин. Основата на тези състави се подбира така, че да не разтваря микрокапсулите. така например могат да се използват глицериди на висши мастни киселини (примерно какаово масло, Витепсол (Динамит-Вобел, Германия), междинни мастни киселини /например Миглиол (Динамит-Новел)/ и растителни масла (например сусамено масло, соево масло, масло от памучни семена). Водната база може да е примерно полиетиленгликолова и пропиленгликолова, докато водната гелна база може да се подбере между природни слузещи вещества, целулозни производни, винилови полимери и полиак-рилати.

Дозировката на препаратите с удължено освобождаване на лекарственото вещество съгласно изобретението зависи от вида и количеството на активното вещество (т.н. водноразтворимо лекарство), от дозиращата форма, от продължителността на освобождаването, от животното, върху което ще се прилага (например топлокръвно животно като мишка, плъх, кон, говедо или човек) и от предмета на лечение. Дозировката трябва да е достатъчна, за да осигури ефективна доза от активната съставка. Така например, количеството за доза при хора може да се подбере в порядъка от I мг до Юг, за предпочитане 10 до 2 г по отношение теглото на микрокапсулите.

Когато се използва инжекционна форма, обемът на суспензията може да бъде от 0.1 до 5 мл, за предпочитане 0.5 до 3 мл.

По този начин се приготвят фармацевтични състави, направени от водноразтворимо лекарство, носител на лекарството и биосъвместим полимер, които дават възможност за непрекъснато и постоянно освобождаване на лекарството.

Препаратът с удължено освобождаване на лекарственото вещество съгласно настоящото изобретение има следните и други предимства:

(1) Може да се осигури удължено освобождаване на водноразтворимо лекарствено средство в различни дозиращи форми. Поспециално, когато се изисква продължително лечение с инжекции, за да се получи желаният ефект. Схемата на прилагане е веднъж на месец, на седмица или дори веднъж в годината, вместо да се слагат инжекции всеки ден. Нещо повече, сравнени с обичайните лекарства с продължително действие, препаратите с удължено освобождаване на лекарството от настоящото изобретение осигуряват по-продължителен ефект.

(2) Когато се приготвят инжекции с използване на биоразграждащи се полимери, не са необходими хирургически процедури като имплантиране, а препаратите се прилагат подкожно или в мускула, толкова лесно както обичайните суспензии за инжектиране, без да съществува необходимостта от отстраняването им от тялото.

Препаратите от настоящото изобретение могат да бъдат приложени директно в тумора, на мястото на възпалението или в рецепторния регион, така че системни странични явления могат да се контролират и да се даде възможност на лекарството директно да въздейства на целевия орган ефективно, в продължение на по-дълъг период от време, с което лекарството става по-ефективно. Нещо повече, то може да се приложи в артерията при васкуларна емболична терапия по Kato et al. при рак на бъбрека и на белия дроб (Lancet II, 479480, 1979).

(3) Освобождаването на активното вещество става непрекъснато и в случай на антихормони, рецептурни антагонисти и т.н. се получава по-голям фармакологичен ефект, отколкото ако лекарството се прилага импулсивно, ежедневно.

(4) Тъй като се използва задържащо лекарството вещество, водноразтворимото лекарство може да се инкорпорира в микрокапсулата по-лесно и ефективно, отколкото при обичайната техника на сушене в разтворител. Нещо повече, микрокапсулите са фини и по9 сферични но конфигурация.

(5) При променяне на скоростта на десорбция на разтворителя от полимера, съставляващ стената на микрокапсулата, може да варира броят и размерът на фините дупчици по 5 повърхностния слой на всяка от микрокапсулите, които са определящи за скоростта, с която се освобождава лекарственото средство.

Експериментален пример 1. Многократното приложение ТАР-144 върху възрастни 10 женски плъхове в големи дози предизвиква помалка чувствителност или нечувствителност на хипофизно-гонадната система и с това задържане на половия цикъл в диестеровия етап. Известно е, че това спиране на половия цикъл 15 веднага се възстановява със спиране прилагането на ТАР-144. Поради това, като използват спирането на половия цикъл при женски плъхове като индикатор, настоящите изобретатели проследяват продължителността на дейст- 20 вие на 7 различни микрокапсули, приготвени при използването на различни полимери, които са между 8-те вида макрокапсули съгласно пример 1, и на две микрокапсули (№ 039 и № 0310), които са получени, като се използва 25

ТАР-144 за вътрешния воден слой в количества 0.5 и 2.5 кратни, като всичко друго е приготвено, както е описано в пример 1. Работи се с женски плъхове ( 14 до 16 седмични), които показват нормален 4-дневен цикъл при изследване на вагинални натривки през предходящия период от поне 1 седмица. Плъховете са разделени на групи по пет броя, като всяка от споменатите капсули се инжектира подкожно в задната част на врата в доза 3 мг/кг ТАР-144. След това, ежедневно се изследват вагинални натривки, за да се засекат промени в сексуалния цикъл. Микрокапсулите се прилагат или под формата на маслена суспензия в пречистено сусамено масло или под формата на водна суспензия, като се използва свързващо вещество, състоящо се от 0.2 Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза, 0,14% метил-парабен, 0.014% пропил-парабен и 8% Д-сорбитол в дестилирана вода за инжекции.

Резултатите са дадени в таблица 1. От таблица 1 се вижда, че всички микрокапсули съгласно изобретението имат много добра продължителност на действие.

Таблица 1

Микрокапсула №	Формулировка	Продължителност на действие * (дни)
031	водна	> 105
033	водна	19.0 ±0.6
033	маслена	19.2 ± 0.5
034	водна	> 123
035	водна	59.0 ± 7.6
036	водна	117.2 ± 1.8
037	водна	39.8 ± 1.8
038	водна	35.0 ± 1.3
039	водна	6.0 ± 6.2
0310	водна	19.6 ± 0.4

* Средна ± стандартна грешка за 5 плъха.

Експериментален пример 2.

Многократно приложение на ТАР-144 5Q върху мъжки плъхове в големи дози предизвиква атрофия (намаляване на теглото на ор гана) на вътрешните генитални органи, дължащо се на нечувствителност на хипофизногодната система. Като се използва това въздействие, се изследва продължителността на активност на ТАР-144 микрокапсули, получени в пример 1. Микрокапсули № 032 и № 035 съгласно пример 1 се инжектират подкожно в задната част на врата на SD мъжки плъхове (на възраст 6 седмици) в доза 900 мкг TAP- 5 144. След 1,2 и 4 седмици вътрешните полови органи се отстраняват и претеглят. За контрола се използват нетретирани плъхове на същата възраст и се изчислява процентът на теглото на органа по отношение на контролния орган. Резултатите са дадени в таблица 2. В групата плъхове, на които са дадени микрокапсули с № 032, няма забележима разлика между маслената и водна формулировка и се наблюдава значително намаляване на теглото на тестисите, продължаващо 4 седмици. Значително намаляване на теглото се наблюдава също и при семенните торбички, при значителна разлика, която се забелязва дори на втората седмица. В групата, третирана с микрокапсули с № 035, също се наблюдава значително намаляване на теглото както на тестисите, така и на семенните торбички още от 10 първата седмица. Горните резултати показват, че инжекциите съгласно настоящото изобретение с удължавано освобождаване на ТАР144 имат задоволително по продължителност действие.

Таблица 2

Време	Орган	Микрокапсули № 032	Микрокапсули № 035
маслени	водни	ВОДНИ
I седмица	тестиси	58.1 ± 8.3**	75.9 ± 7.4++	62.4 ± 5.3**^а)
	простата семенни	94.6 ± 4.7	92.9 ± 9.9	86.7 ± 7.9
	торбички	67.6 ± 10.6	62.7 ± 10.7*	66.4 ± 7.7*
2 седмици	тестиси простата семенни торбички	53.4 ± 6.5~ 67.2 ± 6.3~ 39.5 ± 6.3~	65.1 ± 10.6* 85.1 ± 7.3 56.2 ± 7.8*
3 седмици	тестиси простата семенни торбички	77.1 ± 5.7~ 97.4 ± 4.6 89.3 ± 2.7	58.0 ± 5.7^ 87.2 ± 5.9 80.5 + 6.4⁺

а) Процент по отношение на теглото на органа на контролния плъх (нетретиран, на същата възраст) ++ Много значима разлика (Р<0.01) от контрола при t -тест.

+ Значителна разлика (Р< 0.05) от контролата при t - тест.

Пример 1.

В 2.5 мл 20%-ен воден желатинов разтвор, получен при нагряване до 60-70°С, се разтварят 200 мг ТАР-144 и целият разтвор се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорме танов разтвор на една от седемте различни млечна киселина или млечна киселина-гликолова киселина полимери (2 се отнася за полимлечна киселина с молекулно тегло 50 000). Сместа се ултрасонифицира (20 KHz, 100 W, за няколко минути, ултрасоникаторъте производство на Отаке Сеизакушо, Япония), при което се получава микрофина В/М емулсия. Емулсията веднага се охлажда с лед, за да се предизвика желиране на желатиновия слой. 5 Тази смес след това се прибавя към 100 мл 0.5% поливинил алкохол (Гозенол EG-40, Нипон Синтетик Кемикъл Индъстри ООД , Япония) 1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0) и се диспергира, като се използва хомогениза- 10 тор с 3 000 об/мин в продължение на 15 секунди, за да се получи В/М/В емулсия. Тази емулсия бързо се прехвърля в ротационен изпарител, където дихлорметанът се дезорбира при охлаждане с лед. След като спре пене- 15 нето, емулсията се затопля до 30-40°С във водна баня с постоянна температура за цялостното дезорбиране на органичния разтворител. Втвърдените микрокапсули след това се филтруват през стъклен филтър и се промиват 5 пъти с порции от по 10 мл дестилирана вода. Микрокапсулите се разстилат върху стъклена паничка и се оставят да се сушат под намалено налягане в продължение на 1 до 3 дни. Продуктът се пресява през сито с отвори 100 меша (размери на отворите на ситото 147 мкм), за да се получат TAP-144 микрокапсули.

В 10 мл дихлорметан се разтварят 10 мг от горните микрокапсули и от разтвора ТАР144 се екстрахира с 10 мл дестилирана вода при разклащане в продължение на 10 минути. Съдържанието на TAP-144 във водния слой се изпитва чрез високоефективна течна хроматография и се изчислява процентното съдържание на TAP-144, поето в микрокапсулите по отношение на първоначално прибавеното TAP-144 количество.

Резултатите са показани в таблица 3:

Таблица 3

Микрокапсула №	Висш полимер	Включено в микрокапсулата (%)
Млечна киселина/ гликолова к-на	молекулно тегло
Контрола 021	100/0	50000	6.7
022	100/0	50000	5.5
023	100/0	50000	1.9
Микрокапсула	Висш полимер	Включено в микро-
	Млечна киселина/ гликолова к-на	молекулно тегло	капсулата (%)
Съгласно 031	100/0	73000	70.4
изобрете-032	100/0	50000	70.7
нието 033	100/0	50000	71.5
034	100/0	15000	54.8
035	100/0	6800	55.8
036	88.7/11.3	19000	44.0
037	78.1/21.9	10000	58.3
038	54.5/45.4	20000	53.1

Както се вижда от таблица 3, когато техниката на сушене във вода се провежда при същите условия, но без желиране на първия воден слой (контрола), количеството на включеното активно вещество е много малко, от порядъка на 1.9 до 6.7%, докато съгласно изоб12 ретенисто включването на активното вещество в микрокапсулата е от порядъка на 44.0 до 71.5%. При повторни опити, при използване на същия начин на работа, но при използване на полиактна киселина с молекулно тегло 50000, количество на включеното активно вещество е почти същото.

Пример 2. В 20%-ен воден желатинов разтвор, получен при затопляне до 60-70°С, се разтварят 200 мг TAP-144. Този разтвор, още топъл, се прибавя към 20%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) и сместа се ултрасонифицира по същия начин както в пример 1, за да се получи фина В/М емулсия. Отделно 5 мл 25%-ен воден разтвор глутаралдехид се екстрахира с 5 мл дихлорметан (като се използва по-горе описания ултрасоникатор, 50 W, 2 мин) и органичният слой се прибавя към приготвената емулсия. Като се използва ротационен смесител с четири перки, сместа реагира при стайна температура при бъркане в продължение на 6 часа. След това се прибавят 4 мл етаноламин и при същите условия се държи още един час. Охлажда се с лед и реакционна20 та смес сс излива в 100 мл ледено охладен

0.5% поливинил алкохол-1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0).

Както в пример 1, след това се приготвя 5 В/М/В емулсия и органичният разтворител се десорбира, за да се получат TAP-144 микрокапсули (микрокапсули 0311). 30%-ен воден разтвор на човешки серумен албумин вместо 20%-ния желатин се третира глутаралдехид по 10 същия начин както е описано, за да се получат TAP-144 микрокапсули (микрокапсули 0312).

Тези микрокапсули се диспергират в пречистено сусамено масло и дисперсията се инжектира подкожно във възрастни женски плъ15 хове в доза 12 мг/кг TAP-144 по същия начин както в експериментален пример I, за да се прецени продължителността на действие и съответно удължаване на освобождаването на активното вещество от препаратите.

Резултатите са дадени в таблица 4. На таблицата е показано, че активността продължава около 4 месеца, което означава, че тези микрокапсули имат задоволително удължаващо действие при освобождаването на активното вещество.

Таблица 4

Микрокапсула №	Вещество, задържащо лекарството	Времетраене на действието* (в дни)
03111	20% желатин	> 147
0312	30%-ен човешки серумен албумин	114.8 ± 5.9

’ Средна ± стандартна грешка за 5 плъха

Пример 3. В 10 мл дихлорметан се разтварят 3 г млечна киселина-гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 88.7/ 11.3, средно молекулно тегло 19000), след което се прибавят 3 мл 30%-ен воден разтвор на желатин (разтворен при 60°С). След това се прибавят 200 мг LH-RH антагонист (N-Ac/ D-P-Cl-Phe'-’.D-Trp’.D-Arg⁶, D-Ala'°/-LH-RH) (ЕР-А-81 877) и сместа се ултрасонифицира по начина, описан в пример 1, за да се получи В/М емулсия. Тази емулсия се охлажда веднага с лед и се диспергира в охладен с вода 0.5% воден разтвор на поливинил алкохол. След това дихлорметанът се десорбира и LHRH антагонист микрокапсулите се изолират по начина, описан в пример 1.

Пример 4. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (получен при 60°С) се разтва13 рят 500 мг енкефалиново производно (H-TurD-Met(0)-Gly-EtPhe-NH-NHCOCH₃.AcOH) (US 4 277 394, ТА1-1399) и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) в дихлорметан. По-нататък сместа се разработва по начина, описан в пример 1, за да се получи В/М емулсия. При охлаждане с лед, тази емулсия се разработва в 0.5%-ен поливинил алкохол-1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0), за да се получи В/М/В емулсия. След това органичният разтворител се десорбира под намалено налягане в ротационен изпарител и сместа се затопля от 0 на 35°С. След като спре пененето се пресява през сито със 100 меша отвори и се филтрува през стъклен филтър, за да се получат TAL-1399 микрокапсули.

Така получените микрокапсули се промиват 4 пъти с по 10 мл дестилирана вода и отново се диспергират в смесен воден разтвор, съдържащ 0.2% Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза и 10% манитол, последвано от сушене чрез замразяване, за да се получи препарат на ТА1-13399 с удължено освобождаване на активно вещество, който е от тип възстановена суспензия и действието на която на живо продължава повече от две седмици.

Пример 5. В 20%-н воден разтвор на желатин (приготвен при 60°С) се разтварят 2.2. билиона единици γ-интерферон и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 73000). След това се работи по начина, описан в пример 1, за да се получи емулсия В/ М/В. При охлаждане с лед се отстранява разтворителят в ротационен изпарител и се изолират твърдите микрокапсули чрез филтруване, за да се получат γ- интерферон микрокапсули.

Горните микрокапсули се промиват 4 пъти с порции от по 10 мл дестилирана вода и се диспергират в 50 мл смесен воден разтвор на 0.2% Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза и 8% Д-сорбитол и порции от по 1 мл на дисперсията се разпределят в стъклени епруветки и се сушат чрез замразяване. Съдържанието на всяка от епруветките непосредствено преди употреба се диспергира отново в 1 мл дестилирана вода за инжекции, съдържаща 0.4% метил-парабен и 0.04% пропилпарабен, за да се получат инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 25 000 000 единици γ-интерферон в една доза.

Пример 6. В 2.5 мл дестилирана вода се разтварят 300 мг синтетичен серум тимен фактор (FTS: H-Glu-Ala-Lvs-Ser-Gln-Ala-Gly-SerAsn-OH) и 750 мг човешки серумен албумин и целият разтвор се прибавя към 10 мл дихлорметанов разтвор, съдържащ 3 г млечна киселина-гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 78.1/21.9, средно молекулно тегло 10000). След това се следва начинът на работа, описан в пример 1, за да се получи емулсия В/М. Към тази емулсия се прибавят 3 мл дихлорметанов екстракт на 25%-ен воден глутаров алдехид (3 мл) и реакцията се провежда при бъркане в продължение на 5 ч. След това се прибавят 3 мл етаноламин и сместа се бърка още 1 час. Тази В/М емулсия се излива в 100 мл 0.5% воден разтвор на поливинил алкохол и разтворът се доработва по начина от пример 1, за да се получи В/М/В емулсия. Накрая разтворителят се отстранява чрез ротационен изпарител и се изолират микрокапсулите.

Така получените микрокапсули се диспергират в 20 мл от същата среда за диспергиране, използвана в пример 5, и порции от по 2 мл се разпределят в стъклени епруветки и се сушат чрез замразяване. Така се получават инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 15 мг FTS в една доза.

Пример 7. В 2.5 мл 2%-ен воден разтвор на агар (втечнен при нагряване при 60°С) се разтваря цитрат на тироиден хормонов дериват (DN-1417) със следната формула:

Този разтвор се прибавя към 10 мл 20%ен разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) в дихлорметан. Сместа се обработва по същия начин както в пример 1, за да се получи В/М емулсия, която по-натагьк се превръща в В/М/В емулсия при охлаждане с лед. Накрая, органичният разтворител се отстранява, за да се получат DN-1417 микрокапсули.

Капсулите се изолират чрез филтруване, сушат се под вакуум при 40°С в продължение на 24 часа и сс пресяват през сито 100 меша. Пълният се епруветки е порции от по 500 мг от продукта, за да се получат инжекции е удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 75 мг DN-1417, които се използват след ново суспендиране.

Пример 8. В 10 мл дихлорметан се разтварят 2 г съполимер от млечна киселина-гликолова киселина (съотношение на мономерите: 54.5/45.5, средно молекулно тегло 20000). Към този разтвор се прибавят 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 400 мг митомицин С (втечнен при затопляне до около 60°С) и сместа се разработва по начина, описан в пример 1, за да се получат митомицин С микрокапсули.

Микрокапсулите се сушат под вакуум и се пресяват през сито 100 меша. 200 мг от продукта се използва за инжекция с удължено освобождаване на активното вещество, съдържаща около 20 мг митомицин С, които отново се суспендират преди употреба.

Пример 9. Към 20%-ен разтвор на млечна киселина/гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 78.1/21.9, средно молекулно тегло 10000) в дихлорметан се прибавят 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 1,5 г гентамицин сулфат (втечнен чрез загряване). Сместа се разработва както е описано в пример 1, за да се получат микрокапсули.

Тези микрокапсули се сушат във вакуум и се пресяват и 350 мг от продукта се използва като препарат с удължено освобождаване на активното вещество, в който се съдържат около 100 мг гентамицин, и се използва след повторно суспендиране.

Пример 10. В 10 мл дихлорметан се разтварят 3 г полимлечна киселина (средно молекулно тегло 15000). Следва прибавяне на 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 43000 единици от кръвен коагулиращ фактор VIII и 15 мг натриев цитрат. Сместа се разработва както е описано в пример 4, за да се получат микрокапсули.

Този продукт се диспергцра в 20 мл дисперсионна среда и се пълнят епруветки с порции от по 2 мл, за да се изсушат чрез замразяване и да се получат инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, които се прилагат след повторно суспендиране. Във всяка от епруветките се съдържат около 3000 единици от кръвния коагулиращ фактор VIII.

Пример 11. В 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода (втечнен чрез нагряване) се разтварят 2 г сулпирин и разтворът се прибавя към 10 мл 25%-ен дихлорометанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (54.5/45.5, средно молекулно тегло 20000). След това сместа се доработва по начина, описан в пример I, за да се получат микрокапсули.

Пример 12. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез загряване) се разтварят 500 мг морфин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорометанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 15000). След това се разработва, както е описано в пример 1, за да се получат микрокапсули с удължено освобождаване на активното вещество за инжекции.

Пример 13. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез затопляне) се разтварят 150 мг натриев дихлорметанфенак и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорометанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 15000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, за да се получат микрокапсули за инжекции.

Пример 14. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез затопляне) се разтваря 1 г метилефедрин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 10%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, при което се получават метилефедринови микрокапсули за инжекции.

Пример 15. В 3.0 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез загряване) се разтваря 1 г хлорпромазин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорметанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (88.7/II.3, средно молекулно тегло 19000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, при което се получават хлорпромазин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.

Пример 16. В 3.0 мл 30%-ен желатин (разтворен при нагряване) се разтварят 50 мг придинол метансулфонат и разтворът се прибавя към 10 мл 30%-ен дихлорметанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (78.1/21.9, средно молекулно тег ло 10000). Сместа след това се доработва по начина, описан в пример 1, за да се получат пиридинол метансулфонат микрокапсули за инжекции.

Пример 17. Като се използват 600 мг хлордиазепоксид хидрохлорид и се работи по начина от пример 11 се получават микрокапсули.

Пример 18. Като се използват 800 мг метроклопрамид и се работи по начина, описан в пример 12, се получават метроклопрамидни микрокапсули за инжекции.

Пример 19. При използване на 1 гимипрамин и като се следва начинът на работа от пример 15, се получават имипраминови микрокапсули за инжекции.

Пример 20. Като се използват 750 мг дифенхидрамин хидрохлорид и начина на работа от пример 14, се получават дифенхидрамин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.

Пример 21. Като се използват 750 мг етилефрин хидрохлорид и начина на работа от пример 15, се получават етилефрин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.

Пример 22. Като се използват 300 мг пропранолол хидрохлорид и начинът на работа от пример 14, се получават пропранолол хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.

Пример 23. Като се използват 250 мг оксифедрин хидрохлорид и начинът на работа от пример 12, се получават оксифедрин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.

Пример 24. Като се използват 300 мг пентолиниум и начинът на работа от пример 11, се получават пентолониеви микрокапсули.

Пример 25. Като се използва 1 г фенформин хидрохлорид и начинът на работа от пример 13, се получават фенформин хидрохлоридни микрокапсули.

Пример 26. Като се използват 2 х 10⁶единици от натриев хепарин и начинът на работа от пример 15, се получават натриев хепаринови микрокапсули.

Пример 27. Като се използват 400 мг адренохром моноаминогуанидин метансулфонат и начинът на работа от пример 12, се получават аденохром моноаминогуанидин метансулфонатни микрокапсули за инжекции.

Пример 28. Като се използват 800 мг изониазид и начинът на работа от пример 16, се получават изониазидни микрокапсули за инжекции.

Пример 29. Като се използват 750 мг преднизолон натриев фосфат и начинът на работа от пример 15, се получават преднизолон натриев фосфатни микрокапсули на инжекции.

Пример 30. Като се използват 100 мг леваллорфан тартарат и начинът на работа от примера 16, се получават леваллорфан тартаратни микрокапсули за инжекции.

Claims

Патентни претенции

1. Микрокапсула с удължено освобождаване на съдържащото се лекарствено вещество, която се получава, като се приготви вода/ масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водноразтворимо лекарство и вещество, задържащо лекарството, и маслен слой, съдържащ високополимерно вещество, след това уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза), и накрая подлагане на получената емулсия на водно сушене.
2. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която водноразтворимото лекарство е биологически активен полипептид.
3. Микрокапсула съгласно претенция 2, където биологически активният полипептид е (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-leu-Leu-Arg-ProNH-CjHj.
4. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която веществото задържащо лекарственото средство е природно съединение с голямо молекулно тегло.
5. Микрокапсула съгласно претенция 4, в която природното съединение с високо молекулно тегло е желатин.
6. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която полимерното вещество в масления слой е съполимер на млечна киселина и гликолова киселина.
7. Микрокапсула съгласно претенция 6, в която съотношението на млечна киселина: гликолова киселина е 75:25.
8. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която вътрешният воден слой е втвъи,.<;.:.
9. Микрокапсула съгласно претенция 1, средният диаметър на която е 2 до 200 мкм.
10. Метод за получаване на микрокапсули с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водноразтворимо лекарство, кой16 то се състои в приготвяне на вода/масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водноразтворимото лекарствено средство, и вещество, което задържа лекарството. и един маслен слой, съдържащ поли- 5 мерно вещество, след това уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантиопоаза), и накрая подлагане на получената емулсия на водно сушене.