Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
BG60738B2 - Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване - Google Patents
[go: Go Back, main page]

BG60738B2 - Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване - Google Patents

Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG60738B2
BG60738B2 BG098260A BG9826093A BG60738B2 BG 60738 B2 BG60738 B2 BG 60738B2 BG 098260 A BG098260 A BG 098260A BG 9826093 A BG9826093 A BG 9826093A BG 60738 B2 BG60738 B2 BG 60738B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lys
arg
asp
val
ala
Prior art date
Application number
BG098260A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Kisfaludy
Olga Nyeki Kuprina
Istvan Schoen
Laszlo Denes
Julia Ember
Gyoergy Hajos
Laszlo Szporny
Bela Szende
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of BG60738B2 publication Critical patent/BG60738B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/66—Thymopoietins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/18—Thymus derived hormone or factor; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до пептиди от следната група: аrg-lys-аsр аrg-аls-аsр-vаl аrg-lys-аsu-vаl аrg-аls-аsр-vаl аrg-lys-аsр-vаl аlа-lys-аsр-vаl аrg-lys-аlа-vаl glр-аrg-lys-аsр аrg-lys-аsu-vаl lys-аrg-аsр-vаl аrg-lys-аsр-аlа glр-аrg-lys-аsр-vаl аrg-lys-glu-vаl glр-аrg-lys-аsр-vаl-тyr аrg-аlа-аsр-lys-vаl до техни соли, амиди, нисши алкилови естери или защитени производни и до метод за получаването им. 3 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови пептиди, които влияят върху имунното регулиране и метод за тяхното получаване.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Изпитанията, извършени в последните няколко години показват, че хормоните на щитовидната жлеза директно участват в процесите, които регулират зависимото от Т-лимфоцитите имунологично равновесие. Те вероятно превръщат младите Т-клетки в зрели обособени клетки, които имат централна роля при клетъчния имунитет и при регулиране на различни имунни отговори. Хормоните на щитовидната жлеза упражняват влиянието си не само вътре, но и отвън щитовидната жлеза и играят роля за образуването на цитотоксични, потискащи и помощни клетки. Надеждни резултати на първите клинични изпитания са проведени с помощта на екстракти от щитовидната жлеза на пациенти, страдащи от имунна недостатъчност или рак, даващи допълнителен импулс за изследователската активност в тази област. Освен това се установява, че при синдрома на Di George IgA недостатъчност и генерализирана кожна туберкулоза концентрацията на тимусни хормони в серума намалява, докато в случая на ревматоиден артрит е наблюдавано увеличаване на концентрацията тимусни хормони. Следователно основателно може да се заключи, че регулирането на хормонното ниво ще има благоприятно влияние върху тези заболявания [E.Arrigoni-Martelli: Drugs of Today 16, 203 (1980).
Един от първите хормони, който е изолиран като еднороден продукт, структурно идентифициран и дори синтезиран е тимопойетина [Goldstein et all: Nature 247, 11 (1974), Goldstein et all: Ann,N.Y.249, (177 (1975), U.S.Patent Nos 4 002 740; 4 077 949], състоящ се от 49 аминокиселини. Изпитвания, извършени с естествен и със синтетичен продукт [Fujino et all: Chem. Pharm.Bull. 25, 1486 (1977), Bliznakov et all: Biochem. Pharm.Res.Commun. 80,631 (1978) недвусмислено показват, че тимопойетинът възбужда диференцията на Т-клетките както “ин витро”, така и “ин виво”.
Поради ограничените природни източници на тимопойетин, които не са напълно достатъчни, за да се посрещнат големите търсения и високата цена на синтетичния продукт, са започнати интензивни научни изследвания, за да се определи активният център на тимопойетина. Известно е също, че тридекапептидът, тимопойетин (24-41) [Schlesinger et all: Cell 5,631 (1978) и след това, тимопойетин 32-36) (означен с ТР5) имат всички биологични свойства на цялостния хормон [Goldstein et all: Science 204,1309 (1979), U.S.Patent 4 190646]. Известни са и някои фрагменти и аналози на ТР5, които обаче са неефективни при тестовата система [Abiko et all: Chem. Pharm. Bull.28,2507 (1980)].
Съгласно изобретението е установено, че ако ТР5-веригата се скъси, като се започне от С-крайните звена, а не от N-крайните звена, както се предлага от японски автори [Abiko et all: Chem. Pnarm. Bull.28,2507 (1980)], ArgLys-Asp-Val тетрапептидът и дори Arg-Lys-Asp трипептидът е активен, т.е. увеличава се броят на лимфоцитите, образуващи Е-розетките.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до синтез на споменатите тетра-и три-с пептиди и на някои техни аналози. Неочаквано е установено, че някои производни показват неблагоприятна биологична активност. Това е първото експериментално доказателство на факта, че активностите на възбуждане и инхибиране на имунния отговор са свързани с близко родствени структурни елементи. Всички съединения, получени съгласно изобретението, са нови.
Новите съединения съгласно изобретението са синтезирани в разтвор на етапи съгласно общоприетите методи в химията на пептидите. Комбинацията на защитени групи, използвани при синтезите, позволяват селективно отстраняване на защитните групи, предпочитано повече в началния етап. В повечето от случаите пептидната връзка се образува с метода съгласно изобретението с пентафлуорофенилов естер [Kisfaludy et all: Hungarian Patent Specification No 168431; u Kisfaludy et all:
Arg-Ala-Asp-Val
Arg-Asp-Lys-Val
Ala-Lys-Asp-Val Lys-Arg-Asp-Val Glp-Arg-Lys-Asp Glp-Arg-Lys-Asp-Val Glp-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr
Tetrahedron Letters 1785 (1974)].
Изобретението се отнася до нови продукти, имащи влияние върху имунното регулиране, и метод за тяхното получаване. По-специално изобретението се отнася за следните нови продукти:
Arg-Lys-Asp
Arg-Lys-Asp-Val Arg-Lys-Asn-Val Arg-Lys-Ala-Val Arg-Lys-Asp-Ala Arg-Lys-Asu-Val Arg-Lys-Asp-Ile Arg-Lys-Glu-Val и техни соли, амиди, нисши алкилови естери или защитени производни. Новите пептиди съгласно изобретението се синтезират с общоприетите методи в химията на пептидите и ако се желае, защитните групи могат да бъдат отстранени от защитените производни. Терминът “нисш алкил” тук се използва за алкилови групи, които имат 1 до 4 въглеродни атома.
Съгласно предпочитано изпълнение на метода тетрапептидът Arg-Lys-Asp-Val се синтезира както следва: р-нитробензиловият естер на L-валин се ацилира от N-бензилов α пентафлуорфенилов естер на -N-трет.бутилоксикарбонил-Е-аспаргинова киселина, от получения защитен дипептид селективно се отстраняват трет.бутилоксикарбонилните групи, при което свободният дипептид се ацилира с пентафлуорфениловия естер на Ν-ά-трет.бутилоксикарбонил-М-е-бензилоксикарбонил-Елизин. Обработването на защитения трипептид с трифлуороцетна киселина дава свободен при N-крайните групи трипептид, който се ацилира с пентафлуорфениловия естер на 1Ч-бензилоксикарбонил-о-нитро-Е-аргинин. Всички защитни групи на получения трипептид могат да се отстранят в един етап чрез каталитично хидриране. Свободните пептиди, които се получават, обикновено не се нуждаят от допълнително пречистване. В някои случаи свободните пептиди се пречистват с колонна хроматография със силикагел. Крайният продукт след това се изолира чрез изпаряване или лиофилизиране. Получените пептиди могат да се превърнат в желаните соли или комплексни производни.
Биологичните изследвания на пептидите съгласно изобретението са проведени съгласно следните методи:
I. Метод “ин витро”
Тестът за активна Е-розетка се извършва съгласно модифицирания от Wybran et all метод [Wybran et all: New Engl.J.Med.292 (1975) 5 c лимфоцити от здрави и автоимунни пациенти (ревматоиден артрит и системен лупус еритематозус). Към 50 ml суспензия от лимфоцитни клетки се добавят 103 до 10 mol/Ι разтвор от изпитвания материал и сместа се поставя в 10 атмосфера, съдържаща 5,0% СО2 при 37°С в продължение на 60 min. След това се добавят 50 μΐ от 1 %-на суспензия на овчи еритроцити и сместа се центрофугира при 1000 об/min в продължение на 10 min и следващо разбъркване с 15 модифицирана бъркалка на Gallenkampf (време на разбъркване: 30 sek, ход: 8 cm, честота: 65/ min). Розетките се фиксират с 0,1% глутаров алдехид (50 μΐ за всяка тръба, 3 min). Лимфоцитите, свързващи повече от 3 овчи еритроцити, се изброяват под микроскоп и се оценяват в 4 х 100 клетки. Отделените лимфоцити съдържат микрофаги и полиморфоядрени клетки като онечиствания (до 10%). Броят на клетките, които образуват розетките, се коригират с тази стойност за всеки един случай. Резултатите са представени в таблици 1 и 2.
II. Метод “ин витро”
1. Ефект на продуциране на антитела се изпитва съгласно метода на Ceglowski [Ceglowski: Ann.N.Y.Acad.Sci., 249, 343(1975)]. Новородени плъхове порода Wistar се третират с единична доза от 25 μΐ от изпитвания материал в концентрация от 4 χ 10'3 до 4 х 10'7/mol/l, 9 животни за всяка доза, най-малко 12 h след раждането. След това 14-дневните животни се имунизират с овча еритроцитна суспензия, като се прилага по 0,5 ml от 5%-на овча еритроцитна суспензия за всяко животно интаперитонеално. На седмия ден след имунизирането животните се обезглавяват. Кръвта от три животни се смесва и от получения серум (след центрофугиране при 3000 об/min в продължение на 10 min) се определя титърът на антителата по метода на Takatsy [Takatsy:Acta Microbiol.Acad.Hung.3, 191 (1955)]. Резултатите се изразяват в титри на аглутинация. Титърът съответства на най-ниското разреждане на серума, при което може да се наблюдава аглутинация. Резултатите от тези изследвания са представени в таблица 3.
2. Броят на клетките, произвеждащи специфични антитела, се определя по метода на
Canningham от Handbook of Experimental Immunology (Editor:D.M.Weir),2 nd Volume, p. 285,Blackwell, Oxford-London (1978). Съгласно този метод от клетки от далака от имунизирани животни се приготвя суспензия от овчи ерит- 5 роцити и комплемент хомогенна суспензия, която се премества в камера, подходяща за образуване на единичен клетъчен слой. Около клетките на далака се образуват литични ореоли, броят на които е идентичен с броя на клетките, 10 произвеждащи специфични антитела, образуващи плаки, клетки PFC).
На опитните животни, не по-късно от 12 h след раждането, се дава единична интраперитонеална доза от материала за изпитване. Съгласно метода /1/ се изпитват три различни дози от всяко вещество. На седмия ден след имунизирането се определя образуването на плаки от далачните клетки, изолирани от животните. Съотношението на плакообразуването, продуцирано след третиране и без третиране /контролна проба/ на животните е дадено в таблица 4.
Таблица 1
Активност на образуване на Е-розетки на лимфоцити от пациенти, страдащи от ревматоидни артрити
Дози (-xlg) mol/1
0 11 9 7 5 3
1. Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(TP5) 23,6 26,7 26,8 29,9 26,7 -
2. Arg-Lys-Asp-Vai 29,4 32,6 36,8 34,4 31,5 36,2
3. Arg-Lys-Asp** 26,4 28,4 30,7 28,8 28,6 27,2
4. Arg-Lys-Asp-Val-NH2 26,4 28,2 34,8 26,9 29,8 31,5
5. Lys-Arg-Asp-Val 20,8 26,6 25,7 21,2 25,8 23,6
6. Arg-Lys-Asp-Val-OMe 26,4 26,5 27,9 32,4 30,8 31,2
7. Glp-Arg-Lys-Asp-Val 23,7 20,4 19,4 21,4 23,2 22,8
8. Glp-Arg-Lys-Asp** 23,7 18,4 19,7 19,5 18,7 20,6
9. Arg-Lys-Asn-Val 27,7 24,3 23,7 24,6 21,9 22,3
lO.Arg-Lys-Asu-Val 20,8 25,0 28,6 24,3 22,5 23,6
11. Arg-Ala-Asp-Val 23,7 22,5 20,7 19,8 20,2 21,8
12. Arg-Lys-Ala-Vai 20,8 23,1 25,5 21,7 23,4 20,3
13.Ala-Lys-Asp-Val 23,7 20,3 23,9 22,5 22,8 25,3
14. Arg-Lys-Asp-Ala 26,4 27,9 25,3 25,8 24,5 28,6
15.Arg-Lys-Asp-Ile 27,7 24,5 28,7 23,2 25,4 25,5
16.Arg-Asp-Lys-Val 27,7 27,5 27,3 26,4 26,2 25,4
17.Glp-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr 20,8 24,9 26,6 22,6 22,7 24,1
+ Процентно съдържание на активни лимфоцити /п = 4/ ++ Р 0,05 F -тест /в сравнение с ТР 5 при 1 аспект на вариантния анализ/; Р 0,05 при t тест на Student
Таблица 2
Активност на образуване на Е-розетки на лимфоцити от здрави лица+
Дози (-xlg) mol/1
0 11 9 7 5 3
1. Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(TP5) 27,8 25,2 27,1 24,4 23,7 29,4
2. Arg-Lys-Asp-VaP* 33,8 33,7 43,0 38,5 39,1 43,3
3. Arg-Lys-Asp** 30,3 35,9 39,3 41,7 34,1 29,9
4. Arg-Lys-Asp-Val-NH2 30,3 38,1 26,6 35,1 33,8 29,0
5. Arg-Lys-Asp-Als 35,3 40,5 36,4 40,8 39,6 41,2
6. Als-Lys-Asp-Val 35,3 36,2 39,1 47,5 34,9 43,4
7. Arg-Lys-Asp-Val-OMe 29,7 23,8 24,8 29,4 27,2 26,8
8. Arg-Asp-Lys-Vai*** 32,1 36,4 40,4 37,7 37,5 34,2
9. Glp-Arg-Lys-Asp 30,3 38,1 26,6 35,1 33,8 29,1
10.Arg-Lys-Ala-Val 34,7 30,9 34,5 35,8 30,5 33,3
1 l.Arg-Ala-Asp-Val 34,7 36,0 38,2 32,4 33,4 32,5
12.Lys-Arg-Asp-Val 28,9 32,9 29,1 30,0 25,6 32,5
13.Arg-Lys-Asu-Val 29,7 31,5 32,3 29,0 29,7 29,3
14.Arg-Lys-Giu-Var 31,9 33,0 35,4 36,2 32,9 33,2
15. Arg-Lys-Asn-Val** 32,1 36,7 35,4 - 39,1 35,5
16. Arg-Lys- Asp-Ile** 33,2 30,7 35,0 34,9 32,0 35,5
17. Glp-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr 24,1 29,9 25,5 29,4 22,5 29,9
+ Процентно съдържание на активни лимфоцити /п = 4/ ** Р 0,5 тест /при едновариантен анализ, сравнен с ТР5/ **+ Р 0,001 тест /при едновариантен анализ, сравнен с ТР5/ Р 0,05 t значим ефект на Student
Таблица 3
Ефект на образуване на антитела “ин витро”,+ представено чрез аглутинационния титър
Дози (mol/1) 4.10-3 4. IO'4 4.10-5 4.10° 4. IO’7 4.10’ 0
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr(TP5) 12.0*0 8.7*2.3 10.7*2.3 9.0*1.7 - - 9.3* 1.5
Arg-Lys-Asp-Ala** 10.5*1.5 - 11.540.9 - 12.0*0 - 9.341.5
Arg-Lys-Asp** - 6.010 - 7.310.6 - 6.041.2 5.211.3
Arg-Lys-Asp-Val-NH2 - 5.242.2 - 6.242.0 - 6.840.8 5.211.3
Glp-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr** 3.0* 10x - 5.2*0.8X - - - 5.2*1.3
5.5*0.6y
Glp-Arg-Lys-Asp-Val 9.0+2.6 - 8.310.6 - 7.2*1.3 - 9.3+1.5
Arg-Lys-Asp-Val-OMe 6.041.7 - 4.540.5 - 5.5*2.6 - 5.241.3
+ Титър за антитела = X ± S.D ++ Р 0,05 тест на Student х концентрацията на изпитвания материал е половината от стойността, показана в антетката на таблицата γ концентрация 2.10'1 mol/1
Таблица 4
Влияние на плакообразуването на клетки от далак /PFC/
Дози /mmol/ Брой на PFC клетки /обработени/ Брой на PFC клетки /необработени/
Arg-Lys-Asp 1,0.10-4 0,7
1,0.106 2,1
1,0.10-8 1,8
Arg-Lys-Asp-Val-NH2 1,0.104 0,3
1,0.106 0,52
1,0.108 2,7
Arg-Lys-Asp-Val 2,5.10-3 0,34
2,5.104 0,8
Arg-Lys-Asp-Ala 1,0.10-4 4,9
1,0.106 1,9
1,0.108 3,0
Ala-Lys-Asp-Val 1,0.104 0,04
1.0.10-6 0,01
Данните от таблица 1 показват, че активността на образуване на Е-розетки на лимфоцитите на страдащите пациенти е значително стимулирана от тетрапептида Arg-Lys-Asp-Val /съединение № 2/, неговия амид/съединение №4/, трипептида Arg-Lys-Asp /съединение № 3/, тетрапептида lys-Arg-Asp-Val /съединение № 5/, тетрапептида Arg-Lys-Asu-Val /съединение № 10/ при концентрация 10 ’ mol/1 и 10' 10 mol/1 доза от съединение № 5 и 10 7/то1/1 доза от тетрапептидния естер Arg-Lys-Asp-ValОМе е значително стимулирана. Пента- и тетрапептидите, като се излиза от пироглутаминова киселина /съединения № 7 и 8/ при концентрация съответно 10 ’ и 10 5 mol/1, както и тетрапептидът, съдържащ аспарагин /съединение № 9/ при концентрация 10-5 mol/1, показват значителна инхибираща активност. Съгласно данните в таблица 2 за активността на образуване на Е-розетки на лимфоцити на здрави лица съществено стимулиращо влияние имат тетрапептидът Arg-Lys-Asp-Val /съединение № 2/ при концентрация 10-’ mol/1, трипептидът Arg-Lys-Asp /съединение № 3/ при концентрация 101 mol/1, тетрапептидът Ala-LysAsp-Val /съединение № 6/ при концентрация
10-7 mol/1 и тетрапептидът Arg-Asp-Lys-Val / съединение № 8/ при концентрация 10-9 mol/1. Амитът на съединение № 2 /съединение № 4/ при концентрация 10 mol/1, тетрапептидът Arg-Lys-Asp-Ala / съединение № 5/ и тетрапептидът Glp-Arg-Lys-Asp /съединение № 9/ и двете съединения при концентрация 10’10 mol/I също така имат стимулиращ ефект. При този тест метиловият естер на съединение № 2 (съединение № 7), когато се използва при концентрация IO11 mol/1 също показва инхибиращо влияене.
Ин виво ефектът на продуциране на антитела, изразен в аглутинационни титри, е показано в таблица 3. Може да се види, че трипептидът Arg-Lys-Asp при концентрация 4.106 mol/1, тетрапептидът Arg-Lys-Asp-Ala при концентрация 4.10 7 mol/1, както и ArgLys-Asp-Val- NH2 при концентрация 4.10-8 mol/ 1 имат значителна стимулираща активност. Двата пептида, в които секвенцията започва с проглутамова киселина, т.е. Glp-Arg-LysAsp-Vai (при концентрация 2.10-3 mol/1) показват също инхибираща активност.
Резултатите от “ин виво” ефекта върху плакообразуването на далачни клетки са по казани в таблица 4. Съгласно данните трипептидът Arg-Lys-Asp и тетрапептидамидът Arg-Lys-Asp-Val-NH2 при по-ниски дози дават два пъти по-голямо увеличаване, докато тетрапептидът Arg-Lys-Asp-Ala предизвиква 5 съществено увеличаване във всички изпитвани дози. В изпитваните дози тетрапептидът Ala-Lys-Asp-Val има значителна инхибираща активност.
Пептидите съгласно изобретението, как- 10 то техните соли и комплекси могат да се използват в терапията под формата на обичайни фармацевтични препарати. Фармацевтичните състави съдържат активните съединения в смес с органични или неорганични носители, под- 15 ходящи за интерално или парентерално приложение. Типичните фармацевтични форми включват твърди лиофилизати, съдържащи носители, нереагиращи с пептидите, т.е. въглеводороди, разредени или концентрирани суспензии или 20 емулсии, таблети или инжекционни препарати и т.н.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават.
Съкращенията и символите, използвани 25 в примерите, са широко разпространени в химическата литература:
Символите:
Z = бензилоксикарбонил
Вос = трет.бутилоксикарбонил
О Ви = трет.бутилоксиOPfp = пентафлуорфенокси
Asu = L -аминосукцинил 30
ОМе = метокси
OBzl = бензилокси
ON В = 4-нитро бензилокси 35
Точките на топене са определени с апаратурата на Tottoli (Buchi, Switzerland). Определенията с тънкослойна хроматография са проведени с абсорбент силикагел (DC
Fertigplatten), като се използват следните сме- 40 си разтворители:
1. Етилацетат: (пиридинюцетна к-на: вода=20:6:11) = 95:5
2. Етилацетат: (пиридинюцетна к-на: во- да = 20:6:11) = 9:1 45
3. Етилацетат: (пиридинюцетна к-на: вода = 20:6:11) = 4:1
4. Етилацетат: (пиридинюцетна к-на: во- да = 20:6:11) = 3:2
5. н-Бутанол: (пиридинюцетна к-на: вода 50 = 20:6:11) = 3:7
6. Хлороформ: Метанол= 9:1
7. н-Бутанол: оцетна киселина: вода = 1:1:1
8. н.Бутанол: оцетна киселина: вода = 4:1:5, горна фаза.
Хроматограмите се проявяват с нинхидрин или след ослориране с Kj -толидин. Силата на специфично оптично въртене е определена с фотоелектричен поляриметър, тип PerkinElmer 141.
Разтворителите се изпаряват на Buchi Rotavapor изпарител, на водна баня, чиято температура не превишава 40°С.
Пример 1. (Метод A). Z-Arg-(NO2)-Lys (Z)-Asp-(OBzl-Val-ONB
Към разтвор от 1,73 g/6 mmol/Val-ONB. НС1 в 1·5 ml диметилформамид се прибавят 0,84 ml/6 mmol /триетиламин и 2,45 g/5 mmol/ ВосAsp(OBzl)-OPfp. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, от разтвора се отстранява разтворителят чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в 30 ml етилацетат. Разтворът се разбърква последователно с 15 ml 1N воден разтвор на солна киселина, 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученият като остатък след изпаряване защитен дипептид (R6f = 0,9) се поставя 10 ml 8N разтвор на солна киселина в диоксан и след 15 min се разрежда с 40 ml безводен етер и се изпарява до сухо. Остатъкът от свободен дипептид (R2f = 0,5) се разтваря в 10 ml диметилформамид, регулира се pH - стойността на 8 с помощта на триетиламин и се прибавят 3,1 g/5,5 mmol /Вос-Lys(Z) -OPfp. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, като pH се поддържа на 8 чрез добавка на триетиламин. След това разтворът се разрежда с 60 ml хлороформ и последователно се разклаща с 15 ml порции 1N воден разтвор на солна киселина. Органичната фаза се суши и се изпарява до сухо, остатъкът се обработва със сух етер, като се получава твърд продукт. Полученият защитен трипептид (R‘f = 0,4) се утаява със 100 ml сух етер. Полученият продукт се разтваря в 20 ml диметилформамид, pH на разтвора се регулира на 8 с триетиламин и се прибавят 3,3 g/7 mmol /Z-Arg(N02)-OPfp. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min и pH се поддържа на 8 с помощта на триетиламин. След това се изпарява разтворителят, остатъкът се обработва с 50 ml етанол, при което се получава твърд продукт, филтрира се и се промива двукратно с две 10 ml порци етанол. Получават се 3,05 g от съответния защитен тетрапептид / добив: 73% спрямо изходния Boc-AsO(OBzl)OPfp. Точка на топене R2 f = 0,80.
Пример 2 (метод В).
Z-Arg(NO2)-Lys(Z)-ASp(PBzl)-OBzl
Смес от 1,62 g /3,3 mmol /Boc-Lys(Z)OPfp, 1,40 g(4,0 mmol) Asp-(OBzl)-OBzl.HCl и 0,98 ml (7,0 mmol) триетиламин в 10 ml етилацетат се оставят при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се разрежда с 20 ml етилацетат, разклаща се с 10 ml IN воден разтвор на киселина и след това с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат; суши се над безводен натриев сулфат, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се обработва с н-хексан, като се получава твърд продукт, флитрира се и се промива с н-хексан. Полученият защитен дипептид /добив: 81,2%, т.т.: 92-95°С, R2f, = 0,75) се обработва с 30 ml 4N разтвор на солна киселина в диоксан и след 30 min разтворът се изпарява до сухо. Свободният дипептид (R2, = 0,10) се разтваря в 10 ml диметилформамид, разтворът се неутрализира с 0,35 ml триетиламин, при което получената суспензия се добавя към смесен анхидрид, получена, както следва: разтвор от 10 g/3,0 mmol/Z-Arg(N02)-OH и 0,42 ml /3,0 mmol/ триетиламин в 5 1 диметилформамид се охлажда до -10°С. Към разтвора се добавя на капки 0,36 ml/3,0 mmol/ пивалоилхлорид при същата температура. Към получения разтвор на смесения анхидрид се добавя след 5 min разтворът на свободния дипептид при -10°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 min, оставя се при стайна температура през нощта и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 50 ml хлороформ и последователно се промива при разбъркване с по 10 ml порции 1N разтвор на солна киселина, 5%ен воден разтвор на натриев бикарбонат и вода. Органичната фаза се суши и се изпарява до сухо и остатъкът се обработва със смес 1:1 етер и н-хексан, като се получава твърд продукт.
Получават се 1,82 g/84%/ трипептид, посочен в заглавието с R2 F = 0,70.
Пример 3 (метод С).
Z-Arg(N02) -Lys (Ζ) - Asu-Val-OH
2,51 g /12 mmol/Val-0 Bu.HCl се разтварят в 50 ml хлороформ и се добавя 3,86 g /10 mmol/ Boc-Asp(0 Bu)-OSu, след това се прибавят 1,68 ml /12 mmol/ триетиламин. Ha следващия ден разтворът се разклаща с три 10 ml порции 1N воден разтвор на солна киселина и 5%-ен воден разтвор натриев бикарбонат съответно. След сушене разтворителят се изпарява до сухо и остатъкът от защитен дипептид (R2f = 0,8) се оставя да стои в 30 ml 5N разтвор на НВг в оцетна киселина за 1 седмица. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се обработва със сух етер, като се получава твърд продукт. Получават се 2,05 g /добив: 98,2%/ от Asu-Val-OH.HBr(R4f = 0,15), който се ацилира, както е описано в пример 2. Характеристиките на получените тетрапептиди могат да се видят на таблица 5.
Пример 4.
Arg-Lys-Asp-Val
2,25 g /2,22 mmol/Z-Arg(N02)-Lys(Z)Asp(OBzl)-Val-ONB /пример 1/ се суспендират в 50 ml 90%-ен разтвор на оцетна киселина, в който се прибавят lg катализатор 5%-ен паладий върху активен въглен и се пропуска водород-газ през сместа в продължение на 14 h. Катализаторът се филтрира, промива се двукратно с по 10 ml 90%-ен разтвор на оцетна киселина и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът отново се изпарява след разреждане с вода и етанол, след което се разтваря в 2 ml Н20 и 30 ml етанол. Получената суспензия се филтрира и се промива с етанол. Получават се 0,92 g /добив: 80%/ свободен тетрапептид моноацетат.
Аминокиселинен анализ: Lys 1,05 (1,00); Arg 0,95 (1,00). Като се следват съответно методите А,В и С, както са илюстрирани погоре, но се излиза от еквимоларни количества от съответни други изходни продукти, се получават съединения с аналогична структура, показани в таблици 5 и 6.
Таблица 5
Получаване и свойства на защитени пептиди,Добив %
Общ на етапите Метод Т.т.«С Rf Пречистване
1. Z-Arg(NO2)-Lys(Z)-Asp (ONBzl) 73 90 А 135-148 0.80(2) 80% оцетна киселина
2. Z-Arg (N02)-Lys (Z)-Asp (OBzl)-OBzl 68 82 В amorph 0.70(2) етер п-хексан (промиване)
3. Z-Arg(Z2)-Lys(Z)-Asp (OBzl)-Val-NH2 52 81 А 214-216 0.70(2) етанол(кипене)
4. Z-Lys(Z)-Arg(N02)-Asp (OBzl)-Val-ONB 78 92 А 117-120 0.60(2) етанол/етер (1:2)
5. Z-Arg(NO2)-Lys(Z)-Asp (OBzl)-Val-OMe 52 80 В 125-135 t- 0.60(2) етанол
6. Z-Glp-Arg(NO2)-Lys(Z)Asp-(OBzl)-Val-ONB 59 84 А 166-172 0.80(3) етанол
7. Z-Glp-Arg(N02)-Lys(Z)Asp-(OBzl)-OBzl 60 85 А 100-104 0.60(2) етанол/етер (1:2)
8. Z-Arg-(Z2)-Lys (Z)-Asn Val-OBzl 41 74 А 193-195 0.70(3) етанол(кипене)
9. Z-Ala-Lys(Z)-Asp(OBzl)Val-ONB 80 93 А 174-176 0.80(1) етанол
10.Z-Arg(N02)-Ala-Asp(OBzl)-Val-ONB 60 95 А 184-186 0.30(1) 90% етанол
11 .Z-Arg (NO2) -Lys (Z) - AlaVA1-ONB 68 87 А 157-159 0.45(1) 60% оцетна киселина
12.Z-Arg(N02) -Lys (Z) -Asu-Val-OH 62 85 С,А 94(b) 0.30(3) етанол/етер (1:4)
13.Z-Arg(NO2)-Lys(Z)-Asp (OBzl)-Ala-ONB 50. 80 А 124-126 0.45(1) оцетна киселина
14.Z-Arg- (NO2) -Lys (Z) -Asp (OBzl)-Ile-OBzl 64 86 В 136-138 0.70(2) етанол
15. Z-Arg (N02)-Asp (OBzl) -Lys(Z)-Val-OBzl 42 75 В 136-141 0.65(2) етилацетат
16. Z-Glp-Arg(NO2)-Lys(Z) -Asp (OBzl)-Val-Tyr-Bzl -ONB 68 87 А 199-205 0.80(3) оцетна киселина
17.Z-Arg (NO2) -Lys (Z) -Glu (OBzl)-4- (Cl)-Val-OBzl 39 73 В 124-127 0.65(2) етилацетат
Таблица 6
Свойства на свободните пептиди Добив, %
1. Arg-Lys-Asp-Val-.AcOHb 80 0.10/8/ -24,8
2. Arg-Lys-Asp.AcOH 83 0,20/7/ 0
3. Arg-Lys-Asp-Val-NH2.2AcOH 84,3 0,20,/7/ -26,5
4. Lys-Arg-Asp-Val.AcOH 77 0,30/5/ -39,5
5. Arg-Lys-Asp-Val-OMe.2AcOH 84,6 0,35/5/ -28,3
6. Glp-Arg-Lys-Asp-Valb 93 0,49/5/ -51,3
7. Glp-Arg-Lys.AcOHb 70 0,35/5/ -31,4
8. Arg-Lys-Asp-Val.2AcOHb 79,5 0,10/5/ -23,0
9. Ala-Lys-Asp-Val.2AcOH.H20 90 0,35/5/ -38,6
10.Arg-Ala-Asp-Val 87 0,45/5/ -37,9
11. Arg-Lys-Ala-Val.ЗАсОН 88,5 0,45/5/ -34,6
12.Arg-Lys-Asu-Val.2AcOH 68 0,15/5/ 31,0
13.Arg-Lys-Asp-Ala.AcOH 88 0,25/5/ -19,9
14.Arg-Lys-Asp-Ile. AcOH 48,6 0,15/5/ -19,5
15.Arg-Asp-Lys-Val.AcOH 89,2 0,25/7/ -19,4
16. Glp-Arg-Lys-Asp-Val—Tyrb 80,0 0,20/8/ -51,5
17.Arg-Lys-Glu-Val.AcOH 97 0,30/7/ -21.4
а с = 1в 10%-на оцетна киселина ’ Хроматограма върху Kieseigel SI колона със смес от 1:1 метанол
100 и вода
АсОН = оцетна киселина

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Пептиди, действащи на имунното регулиране, от следната група:
    Arg-Lys-Asp Arg-Lys-Asp-Vai Arg-Lys-Asu-Val Arg-Lys-Ala-Val Arg-Lys-Asu-Val
    Arg-Lys-Asp-Ala Arg-Lys-Glu-Val
    Arg-Als-Asp-Val Arg-Lys-Asp-Val Ala-Lys-Asp-Val Lys-Arg-Asp-ValGlp-Arg-Lys-Asp
    Glp-Arg-Lys-Asp-Val Glp-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr
    Arg-Ala-Asp-Lys-Vai и соли, амиди, нисши алкилови естери и техни защитени производни.
  2. 2. Метод за третиране на имунологични смущения, дължащи се на недостатък на щитовидната жлеза, характеризиращ се с това, че се прилага фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 на лицето, което се нуждае от споменатото лечение.
  3. 3. Метод за регулиране хормоналното ниво на щитовидната жлеза, характеризиращ се с това, че се прилага фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 на лицето, което се нуждае от споменатото регулиране.
BG098260A 1981-06-12 1993-12-02 Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване BG60738B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811755A HU185263B (en) 1981-06-12 1981-06-12 Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60738B2 true BG60738B2 (bg) 1996-01-31

Family

ID=10956026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098260A BG60738B2 (bg) 1981-06-12 1993-12-02 Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4428938A (bg)
EP (1) EP0067425B1 (bg)
JP (1) JPS5849350A (bg)
AT (1) AT382625B (bg)
AU (1) AU551770B2 (bg)
BG (1) BG60738B2 (bg)
CA (1) CA1241643A (bg)
DE (1) DE3266354D1 (bg)
DK (1) DK157764C (bg)
HU (1) HU185263B (bg)
IL (1) IL66034A (bg)
SU (1) SU1277903A3 (bg)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1164225B (it) * 1983-05-13 1987-04-08 Anic Spa Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione
US4579840A (en) * 1983-08-12 1986-04-01 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
US4686282A (en) * 1983-08-12 1987-08-11 Immunetech, Inc. Immunotherapeutic polypeptide agents which block immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
DE3421614A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von pentapeptiden mit wirkung auf das immunsystem und zwischenprodukte dieses verfahrens
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
JPS61148198A (ja) * 1984-12-22 1986-07-05 Ajinomoto Co Inc 新規トリペプチド化合物および甘味剤
JPS6221465A (ja) * 1985-07-18 1987-01-29 Toyota Motor Corp アルミニウム系母材への２層肉盛方法
FR2591227B1 (fr) * 1985-12-06 1988-11-10 Pasteur Institut Peptides capables d'inhiber les interactions entre les virus lav et les lymphocytes t4, produits qui en sont derives et leurs applications
IT1188645B (it) * 1986-04-09 1988-01-20 Ellem Ind Farmaceutica Tripeptide ad attivita' immunostimolante
HUT46044A (en) * 1986-11-21 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing immunstimulant peptides inhibiting multiplication of leukaemic cells and pharmaceutics comprising same
HU199878B (en) * 1987-06-19 1990-03-28 Berlin Chemie Veb Process for producing acylated splenopentynes and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4904802A (en) * 1987-06-30 1990-02-27 Ajinomoto Co., Inc. Imides
IT1222437B (it) * 1987-08-04 1990-09-05 Ellem Ind Farmaceutica Tripeptidi utili come immunostimolanti e nella prevenzione delle metastasi e relativo procedimento di preparazione
FR2622587B1 (fr) * 1987-10-30 1990-12-21 Inst Vaisseaux Sang Peptide lysyl-arginyl-aspartyl-serine et ses applications en tant que medicament, notamment antithrombotique
US6136788A (en) * 1987-12-30 2000-10-24 Cytran, Inc. Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions
US5814611A (en) * 1988-12-14 1998-09-29 Cytoven J.V. Pharmaceutical for the therapy of immune deficiency conditions
US5807830A (en) * 1987-12-30 1998-09-15 Cytoven J.V. Method for treatment of purulent inflammatory diseases
US5728680A (en) 1987-12-30 1998-03-17 Cytoven J.V. Methods for normalizing numbers of lymphocytes
AU616236B2 (en) * 1987-12-30 1991-10-24 Cytran Ltd. Pharmaceutical preparation for treating immunodeficiency conditions
DK15888D0 (da) * 1988-01-14 1988-01-14 Carlsberg Biotechnology Ltd Enzymatisk fremgangsmaade til fremstilling af immunmodulerende pentapeptider samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
NZ229004A (en) * 1988-05-19 1993-09-27 Immunobiology Res Inst Inc Tetrapeptides having t cell helper acitivity
HU201095B (en) * 1988-06-14 1990-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions
US5602100A (en) * 1988-06-30 1997-02-11 Astra Ab Dermorphin analogs having pharmacological activity
SG64368A1 (en) * 1988-06-30 1999-04-27 Astra Ab Dermorphin analogs their methods of preparation pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment using the same
US5225400A (en) * 1988-07-29 1993-07-06 Ellem Industria Farmaceutica S.R.L. Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5055296A (en) * 1988-08-04 1991-10-08 Wagle Sudhakar S Method of treating chronic fatigue syndrome
US5334395A (en) * 1988-08-04 1994-08-02 Kremers-Urban Company Method of treating an epstein-barr viral infection
US5284664A (en) * 1988-08-04 1994-02-08 Kremers-Urban Company Method of treating the symptoms of Alzheimer's disease
US5316775A (en) * 1988-08-04 1994-05-31 Kremers-Urban Company Method of treating hepatitis B infection
US5013546A (en) * 1988-08-23 1991-05-07 Imreg, Inc. Methods for modulating antibody production in treating patients with AIDS, ARC and other diseases
WO1990003180A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-05 Immunobiology Research Institute, Inc. Peptides having t cell suppressor activity
US5811399A (en) * 1988-12-14 1998-09-22 Cytran, Inc. Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants
US5036050A (en) * 1989-01-12 1991-07-30 Immunobiology Research Institute, Inc. Compositions containing thymopentin for topical treatment of skin disorders
HU201964B (en) * 1989-01-13 1991-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing peptides inhibiting maturation of t-lymphocytes and activity of macrophages, as well as pharmaceutical compositions comprising same
DD296084A5 (de) * 1989-07-27 1991-11-21 Adw Verfahren zur herstellung von humanen spleninderivaten
US5770576A (en) * 1989-08-30 1998-06-23 Cytran, Inc. Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity
IT1237474B (it) * 1989-10-05 1993-06-07 Polifarma Spa Composti tripeptidici e loro uso farmaceutico come immuno-modulatori
HU205952B (en) * 1990-08-23 1992-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing cristalline h-arg-lys-asp-oh and h-arg-lys-asp-val-oh and pharmaceutically active compositions containing them
IT1244548B (it) * 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
US6100380A (en) * 1991-10-28 2000-08-08 Cytran, Inc. Immunomodulating peptides and methods of use
US6066622A (en) * 1991-10-28 2000-05-23 Cytran, Inc. Immunomodulating peptides and methods of use
US5585359A (en) * 1994-09-29 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
RU2107691C1 (ru) * 1995-03-02 1998-03-27 Дейгин Владислав Исакович Пептид и способ его получения
US6159940A (en) * 1996-02-28 2000-12-12 Immunotech Developments Inc. Method for modulating hemopoiesis
EP0920276B1 (de) 1996-08-12 2003-08-20 MGB Endoskopische Geräte GmbH Berlin Starres endoskop mit beleuchtung
US8568766B2 (en) * 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US7199102B2 (en) 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
FI20012082A0 (fi) 2001-10-26 2001-10-26 Paeivi Liesi Biologisesti aktiiviset peptidit hermovauroiden korjaamiseksi
RU2208442C1 (ru) * 2002-04-22 2003-07-20 Восточно-Сибирский государственный технологический университет Комплексное иммунокорригирующее средство
AU2003218176A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Asymetric synthesis of amino-pyrrolidinones
AU2005287004B2 (en) * 2004-09-16 2011-03-17 The Regents Of The University Of California G-type peptides and other agents to ameliorate atherosclerosis and other pathologies
KR20070089996A (ko) 2004-12-06 2007-09-04 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 세동맥의 구조 및 기능의 개선 방법
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
MX2007013430A (es) * 2005-04-29 2008-03-19 Univ California Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria.
RU2301074C1 (ru) * 2006-05-30 2007-06-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
EP2195331B1 (en) * 2007-08-28 2013-11-20 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
WO2009032702A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
WO2016018665A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190646A (en) 1975-11-11 1980-02-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Polypeptide compositions and methods
GB1565032A (en) * 1978-01-27 1980-04-16 Sloan Kettering Inst Cancer Polypeptide compositions and methods for their manufacture
US4261886A (en) 1980-03-13 1981-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptides having thymopoietin-like activity
CA1157466A (en) * 1979-04-12 1983-11-22 Gideon Goldstein Peptides having thymopoietin-like activity
DE2938420A1 (de) * 1979-09-22 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue peptide und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0067425A1 (de) 1982-12-22
IL66034A (en) 1985-09-29
IL66034A0 (en) 1982-09-30
US4428938A (en) 1984-01-31
DE3266354D1 (en) 1985-10-24
CA1241643A (en) 1988-09-06
AU551770B2 (en) 1986-05-08
DK264782A (da) 1982-12-13
DK157764B (da) 1990-02-12
ATA227082A (de) 1986-08-15
JPS5849350A (ja) 1983-03-23
AU8479982A (en) 1982-12-16
EP0067425B1 (de) 1985-09-18
SU1277903A3 (ru) 1986-12-15
DK157764C (da) 1990-07-09
AT382625B (de) 1987-03-25
HU185263B (en) 1984-12-28
JPH0357920B2 (bg) 1991-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60738B2 (bg) Пептиди,действуващи на имунното регулиране и метод за тяхното получаване
JP2633481B2 (ja) 酵素抵抗性免疫調節ペプチド
FI94350B (fi) Menetelmä T-soluavustaja-aktiivisuutta omaavien peptidien valmistamiseksi
FI92325C (fi) Menetelmä tymopentiinianalogien valmistamiseksi
US4261886A (en) Peptides having thymopoietin-like activity
RU2107692C1 (ru) Пептид и способ его получения
US3842064A (en) Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides
Altmann et al. Confromational Studies on Peptides Containing Enantiometric α‐Methyl α‐Amino Acids. Part I. Differential conformational properties of (R)‐and (S)‐2‐methylaspartic acid
JPS61218598A (ja) バ−ソポイエチン
CH637111A5 (fr) Composes polypeptidiques a activite thymique ou antagoniste et leurs procedes de synthese.
JPS63250360A (ja) サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント
US5008246A (en) Novel peptides suppressing the function of the immune system, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4215111A (en) Peptides having ubiquitin-like activity
US5079231A (en) Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08509960A (ja) 骨原性成長オリゴペプチドおよびそれを含む医薬組成物
US4397842A (en) Peptides having thymopoietin-like activity
JPS642600B2 (bg)
IE49755B1 (en) Peptides having thymopoietin-like activity,therapeutic compositions containing them,and process for their preparation
JPH0137399B2 (bg)
EP0227410A2 (en) Peptide derivatives, their production and use
US5225400A (en) Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0137400B2 (bg)
DK155948B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pentapeptider til paavirkning af modningen af t-lymfocyter.
JPS62267296A (ja) 免疫促進活性を有するトリペプチド
WO1992006108A1 (en) Peptide compounds of laevorotatory amino acids and ring molecules, and therapeutical applications thereof