BG60833B2 - Теофилин-лекарствена форма с удължено действие - Google Patents

Abstract

Лекарствената форма, съдържаща теофилин, намира приложение в медицината при лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища. Той е с удължено действие. Лекарствената форма съдържа матрични пелети, в които частичките теофилин са пресувани в матрица от водонеразтворимо синтетично вещество и са обвити в мембрана от водонеразтворимо синтетично вещество с пресувани частици млечна захар. Методът за получаване на лекарствената форма включва оформяне на микронизирания теофилин в матрични пелети, които се обвиват с покритие, гарантиращо стабилността и контролираното действие на лекарствената форма. 18 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до теофилин-лекарствена форма с удължено действие.

Теофилинът (1,3-диметилксантин) е отдавна познато лекарствено средство за терапия на обструктивните заболявания на дихателните пътища. На базата на неговата вътрешно индивидуална силно диференцирана фармако-кинетика и на твърде тясната терапевтична област с отражения в плазмата от 820 mg/ί, то създава изключителни галенични затруднения да бъде създадена лекарствена форма за хронична орална терапия, която при установено състояние да осигурява равномерни терапевтични наличности в кръвта, които могат да бъдат поддържани също така и през нощните часове. Особено желателно би било по отношение на пациенти, зависими от това лекарство, да им бъде поднесена орална форма, която позволява цялата дневна доза да бъде поета наведнъж.

В DE-AS-2 336 218 е описана приложима депо-лекарствена форма на теофилина с линеарно освобождаване на активното вещество, при която сфероидните частици на лекарственото вещество са покрити с диализна мембрана, чийто филмообразувател се състои от неразтворим целулозен етер и съдържащо карбоксилни групи разтворимо органично съединение. С тази депо-лекарствена форма е възможно постигането на линеарно отдаване на теофилина през 6-8 h. Ако с тази техника обаче се опитаме да постигнем още по-забавено отдаване на части, то освобождаването ще отстъпи значително от линеарността.

Съгласно B.C.Lippold und Н.Forster, Pharm. 44(7), 82 чрез обвиване на съдържащите теофилин пелети с лак от етилцелулоза и полиетиленгликоли се получава линеарно, pH-независимо отдаване на теофилин. Според данните посочени от авторите по време на съхраняването се променя частта на освобождаване на пелетите, така че също и тази форма на поднасяне изглежда малко подходяща.

В DE-OS 2 350 193 е предложено върху съдържащите активно вещество ядра на таблетките посредством таблетна преса да се пресува твърдо, порьозно покритие. Забавено линеарно отдаване на активното вещество би трябвало да бъде постигнато чрез вариации на дебелината на покритието. За теофилинова лекарствена форма, която трябва да бъде давана един път дневно този метод не е подходящ, тъй като поради голямата част на помощни вещества таблетката не може да бъде приемана от пациентите поради големият й обем.

Известни са многобройни т.нар.осмотични системи на освобождаване, напр. от DE-PS 3 015 870, при които активното вещество се отделя равномерно и независимо от външни влияния. По принцип обаче лекарствените форми, които трябва да отдават дневната доза теофилин в резорбционната част на гастроинтестиналния тракт постоянно в рамките на период от до около 16 h, са по-малко подходящи когато се предоставят като т.нар “единична единица” форма на дозиране. Поради изключителната външно- и вътрешноиндивидуална вариантност на изпразването на стомаха, именно преминаването на лекарствената форма през съществените за резорпцията части на гастроинтестиналния тракт е твърде зависимо от случая и не е регулируемо. Дозировките под формата на “мултиплицирани единици”, които се състоят от достатъчно малки под-единици показват значително по-малка зависимост на отделянето на активното вещество от изпразването на стомаха, тъй като тези подединици могат да преминат през пилора дори и при спазъм на мускулатурата на пилора. (H.Bedegaard, Acta Pharm. Technol. 28 (2) 149-157 (1982)).

От Barnes et al., New Engl. J. Med. 303, 263-267, (1980) е известно, че при болните от астма нощем между 2 и 6 h различните параметри на функциите на белите дробове, като напр. върховата експираторна недостатъчност, приемат неблагоприятни стойности. Поради това е желателно да има на разположение такава форма на заготовка на теофилина, която да осигурява на циркадиалното протичане на болестните симптоми подходящи стойности на отражението на теофилин в кръвта.

Една такава лекарствена форма трябва да произвежда най-високо отражение на теофилин в късните нощни часове. В този случай обаче отежняващо е обстоятелството, че през нощта поемането на теофилин от гастроинтестиналния тракт е забавено.

В D. Nolte и N.Neumann, Therapiewoche 33, 1138-1141 (1983) са описани резултатите от изследванията на отражението в кръвта след еднократно дневно даване на намиращ се на пазара “дълговременен теофилин”. Авторите са установили, че тази лекарствена форма води до значителни индивидуални колебания на стойностите на отражението в кръвта. Поради тези колебания съществува опасността при даден пациент да се появят през по-продължителни периоди на деня субтерапевтични серумни отражения на теофилини и през нощта-серумни отражения на теофилина, които могат да се разглеждат като намиращи се в токсичната област (повече от 20 pg/ml).

Задачата на настоящото изобретение е създаването на лекарствена форма на теофилина със удължено действие, която при еднократно дневно приемане да произвежда по възможност независимо от външно и вътрешноиндивидуалните твърде различни пасажни и резорпционни условия в гастроинтестиналния тракт отражения на теофилина в плазмата, които да са в границите на терапевтичната област.

Тази задача се решава чрез лекарствена форма с удължено действие на теофилин, характеризираща се с това, че обхваща матрични пелети, в които частичките на теофилина са пресувани в матрица от водонеразтворим изкуствен материал, които са обвити с мембрана от водонеразтворим изкуствен материал с пресувани частици на млечна захар.

Матричните пелети се получават чрез напръскване на суспензия от финозърнест теофилин в разтвор от водонеразтворим изкуствен материал в подходящ органичен разтворител върху обичайни инертни пелети-носители. Като пелети-носители се използват напр.захарни топченца с подходяща големина на зърната. Големината на зърната на пелетите-носители възлиза при това на 0,2 до 0,5, за предпочитане 0,3 до 0,4 mm. За изграждането на матричните пелети се използва физиологично постоянен изкуствен материал, който е водонеразтворим, обаче е в достатъчна степен разтворим в най-малко един подходящ за галенови цели разтворители. Останалите му свойства са от по-ограничено значение за целите на настоящото изобретение. Особено подходящ за изкуствен материал за матричните пелети е етилцелулозата.

Други подходящи изкуствени материали са например други целулозни етери, целулозни естери, поливинилхлорид, поливинилалкохол и полимери на акрилната киселина. Възможно е също така да се използват смеси от изкуствени вещества. Количество от респ. използваното изкуствено вещество възлиза на 2 до 20 % тегл. от теофилина, при което за предпочитане са границите между 5 до 10 % тегл. Като органични разтворители за получаването на матрични пелети са подходящи такива, които са обичайни в галениката и в които теофилина не се разтваря. Между другото подходящи са използваните обикновено в галениката низши алкохоли като етанол и изопропанол. Могат да се използват също така смеси от възможни за смесване един с друг разтворители, като напр. смес от етанол и изопропанол. Изкуственото вещество, респ. сместа от изкуствени вещества се разтваря в избрания разтворител, респ. сместа от разтворители. В така създадения разтвор суспендира след това финозърнестия теофилин. За предпочитане е зърната на теофилина да са с големина под 50 gm. Получената суспензия се нанася върху известните пелети-носители, поспециално захарни пелети. Нанасянето може да се осъществи например посредством обичайния за специалиста метод на тръбното потапяне.

Особено подходящи за целите на настоящото изобретение са матричните пелети, които освобождават теофилин във водна среда най-пълноценно в разстояние на 1 h, без да се разрушава при това матричната структура. Останалите пелети външно трябва да изглеждат почти непроменени и при наблюдение под микроскоп в разрез притежават фина мрежеста структура. За специалиста е възможно чрез прости опити да получи матрични пелети с тези свойства чрез вариантност на използваните изходни вещества и техните количества както и параметри на получаване. Нанасянето на мембраната върху матричните пелети се извършва чрез напръскване с разтвор от изкуствено вещество в неводен разтворител, в който е суспендирана млечна захар.

Като изкуствени вещества за изграждане на мембраната са подходящи такива, които са водонеразтворими, не притежават свойства за набъбване във вода или те са твърде ограничени, физиологично са поносими и се разтварят достатъчно добре в обичайните за галениката разтворители. Под изкуствени вещества с минимална способност за набъбване във вода за целите на изобретението се разбират такива, които във водна среда не поемат повече от 5 % тегл. вода. Като особено подходящи изкуствени вещества за мембраната са целулозният етер и целулозният естер. Освен тях като изкуствени вещества са подходящи и полимерите като поливинилхлорид.

Млечната захар за предпочитане се използва в микронна форма. Големината на зърната трябва да е по-малко от 20 pm, за предпочитане по-малко от 10 pm.

Съотношението на изкуственото вещество към млечната захар може да варира в широки граници. Предпочитано е тегловно съотношение на изкуственото вещество и млечната захар от около 2:1 до 1:3. Предпочитано е и тегловно съотношение от 4:3 до 4:5.

Скоростта на освобождаване на теофилина може да бъде регулирана в широки граници чрез вариации при състава на мембраната и/или вариации на дебелината на слоя на мембраната. Така например чрез намаляване дебелината на слоя на мембраната, чрез увеличаване частта на млечната захар или чрез използване на млечна захар в грубозърнеста форма се увеличава скоростта на освобождаване.

Нанасянето на мембраната върху матричните пелети се извършва по известните начини и по-специално чрез различните техники на напръскване. За целта се приготвя разтвор от предназначеното за мембраната изкуствено вещество, респ. смес от изкуствени вещества в разтворител, респ. в смес от разтворители и микронизираната млечна захар суспендира в този разтвор преди напръскването. При нужда суспензията се бърка по време на напръскването, за да се предотврати утаяването на млечната захар.

Мембраната може да съдържа обичайните помощни вещества като омекотители, мокрители и оцветители. Подходящи са фармакологично поносимите омекотители като напр. тези от поредицата на естери на фталовата, фосфорната, лимонената киселини и глицеринов естер. Мокрители са необходими, когато покритието трябва да бъде оцветено с цветни лакове. Става въпрос за естери на сорбитанмастната киселина или соли на диоктилсулфоянтарната киселина.

Новите, снабдени с мембрана матрични пелети могат да бъдат поемани директно, напр. с лъжица, но по принцип се предпочита дозирана форма.

При целесъобразност обвитите с мембрана матрични пелети се пълнят в капсули като предпочитани са желатиновите капсули. За дозиране матричните пелети или се претеглят или се разпределят с диспенсиращи ножици или пълнежни устройства и се пълнят в капсулите с апарати за пълнене на капсули. Обвитите матрични пелети заедно с подходящи помощни вещества могат да бъдат пресувани в таблетки. Поради високата механична стабилност на матричните пелети те не могат да бъдат повредени по време на процеса на пресуване. Чрез избор на подходящи помощни вещества такава таблетка се разпада минути след поемането и освобождава като капсула матричните пелети.

Особено благоприятно задачата на настоящото изобретение се решава чрез смесване на матричните пелети съгласно изобретението с различни характеристики на освобождаване.

Както е посочено по-горе, скоростта на освобождаване на теофилина може да се регулира в широки граници, чрез вариации на състава и дебелината на слой на мембраната. Например възможно е да се получи 6-часова форма (бърза форма) и 12-часова форма (бавна форма).

Под 6-,респ. 12-часова форма, тук се разбират обвити матрични пелети, които постоянно освобождават активното вещество през време от 6 до 12 h в модел USP-Paddle (pH 7,4 натриев фосфат-буферен разтвор).

Лекарствена форма, в която са налице 30 до 70 % тегл., за предпочитане 40 до 60 % тегл. и особено за предпочитане 50 % тегл. от дневната доза теофилин, като обвити матрични пелети на бързата форма (напр.б-часова форма) и остатъкът от теофилина е в бавната форма (12-часова форма), дава при приемане оптимално подходящо протичане на отражението в кръвта на циркадиалното протичане на картината при астматичните заболявания. С това се постига такъв резултат, че например при приемане на дневна доза около 19 h серумното отражение на теофилина в състояние на покой във времето от 2 до 7 h сутринта достига ниво, без да встъпи в токсичните граници, и през останалата част от деня до следващото приемане на дозата остава изключително в терапевтичните граници. Освен това е установено, че чрез употребата на смес, вече ограничените външно- и вътрешноиндивидуални флуктоации на серумните отражения, след повторно даване се намаляват още повече. Лекарствената форма теофилин с удължено действие, които се състоят от смес на обвити матрични пелети с различни характеристики на освобождаване, са особено предпочитан предмет на настоящото изобретение.

При желание, фазата на нивото на отраженията в кръвта на теофилина през нощта, може да бъде удължена, като се увеличи частта на обвити матрични пелети с бавна форма.

Така специалистът е в състояние чрез комбинация на “бързата форма” и “бавната форма”, да представи на разположение теофилин с удължено действие, който се приема веднъж дневно и в състояние на покой да осигурява подходящи стойности на отраженията в кръвта на циркадиалното протичане на бронхоконстрикориоидните картини на заболяванията.

Такива “смесени” лекарствени форми на теофилин с удължено действие са особено предпочитан предмет на настоящото изобретение.

Обвитите с мембрана съгласно изобретението, матрични пелети на теофилина показват значително линеарно освобождаване на теофилин, което протича независимо от механичното натоварване, pH-стойността и напрежението на повърхността на тестуваната среда. За производството в технически мащаб е от особено значение, че матричните пелети съгласно изобретението са с висока способност за възпроизвеждане и при по-продължително време на съхранение при условия на стрес, не показват съществени промени на съотношението на освобождаване.

При фармакокинетични опити върху опитни обекти се установява, че при използване на лекарствена форма на теофилин с удължено действие съгласно изобретението се стига до стойности на отражението в кръвта, които показват изключително ограничено, непостигнато при лекарствените форми, съгласно нивото на техниката вътрешноиндивидуално разсейване. Освен това се постигат и екстремно малки, непостигнати съгласно нивото на техниката до сега, колебания през кулминациите. При повторена дозировка в 24-часов интервал т.нар. swing като мярка за колебанието възлиза само на 50 % от постигнатия съгласно досегашното ниво на техниката. С новата теофилинова лекарствена форма с удължено действие, става възможно чрез еднократна дневна дозировка в състояние на покой, да се постигнат отражения в кръвта на теофилин, които в сравнение с досегашното състояние на техниката, удвояват времето в терапевтично оптималната област от 8-15 mg/1.

Други обекти на настоящото изобретение са характеризираните в патентните претенции форми на изпълнение, както и методи за получаване на лекарствени форми на теофилин с удължено действие. Етапите на методите при методите за получаване съгласно изобретението са известни на специалиста.

ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ

1. Матрични пелети kg етилцелулоза и 40 kg поливинилпиролидон се разтварят в 800 1 денатуриран алкохол и 1200 1 изопропанол. В този разтвор суспендират 800 kg теофилин (големина на зърната-по-малка от 50 gm). Тази суспензия се напръсква върху 89 kg захарни пелети с големина на зърната 0,3-0,4 mm. Получават се 969 kg пелети теофилин с големина на зърната 0,9-1,1 mm и съдържание на теофилин от 82,5 %. Тези матрични пелети отделят теофилин във водна среда до 100 % в продължение на 1 h. Останалата външно почти непроменена пелета се състои от финобримчеста мрежа от етилцелулоза.

Вместо етилцелулоза могат да се използват други водонеразтворими физиологично инертни полимери. Частта на полимерите може да се колебае между 2-20 % от използвания теофилин. Предпочитаните граници са между 5-10 %. Особено подходящи полимери са:

целулозен етер, целулозен естер, поливинилхлорид, поливинилалкохол и полимери на акрилната киселина.

2. Обвиване на матричните пелети

2.1. Изходни вещества за пълнеж от 1,5 kg

а) теофилин-матрични пелети б) целулозен ацетобутират	1417,50 g
САВ 381-05	37,50 g
в) микронизирана млечна захар	41,25
г) диетилфталат	3,75 g
д) ацетон	350 ml
е) изопропанол	350 ml
2.2. Изпълнение

(б) се разтваря в (д). (в) суспендира около 3 min в (е) с вихровидна бъркалка (ULTRATURRAX -Тур Т45). Разтворът от (б) в (д) и суспензията от (в) в (е) се смесват при бъркане. След това се прибавя (г).

Във вихрово-слоен гранулатор (Aeromatic STREA 1) суспензията се напръсква върху матричните пелети теофилин. По време на про цеса на пръскане суспензията се бърка за да се предотврати утаяването на млечната захар. След нанасяне на суспензията, матричните пелети се изсушават около 30 min при температура 60°С.

2.3. Състояние на освобождаването на обвитите матрични пелети

Състоянието на освобождаването при три различни пълнежа А, Б и В се определя в Padle - Модел съгласно USP XX при 100 завъртания в минута при pH-стойност от 7,4 (буферен разтвор) .

Пълнеж А Пълнеж Б Пълнеж В
1. час	7,3	%	8,2	%	7,6	%
2. часа	15,3	%	16,1	%	16,4	%
3. часа	23,8	7о	24,4	%	25,5	%
4. часа	31,4	%	32,6	%	34,4	%
5. часа	39,0	%	40,5	%	43,0	%
6. часа	46,2	%	48,3	%	51,3	%
7. часа	53,6	%	55,8	%	58,8	%
8. часа	60,7	%	63,1	%	65,7	%
9. часа	67,2	%	69,8	%	71,9	%
10. часа	73,6	%	76,0	%	77,2	%
И. часа	79,9	%	81,4	%	81,6	%
12. часа	84,4	%	86,1	%	85,5	%

От намерените стойности на освобождаване се установява, че с депо-лекарствените форми се постига линеарно отдаване на активното вещество през по-продължителен период от време, свързано с много голяма репродуцираща способност на пълнежа.

3. Регулиране на състоянието на освобождаване на обвитите матрични пелети

3.1. Съотношение млечна захар/изкуствено вещество 0,5:1 g поливинилов алкохол и 24 g етилцелулоза се разтварят в смес от 200 g ацетон и 200 g изопропанол. В този разтвор суспендират 15 g микронизирана млечна захар със средна големина на зърната от 5 pm.

Във вихрово-слоен напръсквателен уред, тази суспензия се напръсква върху 955 g теофилин-матрични пелети.

След напръскването на 1/3, 2/3 и 3/3 от разтвора се вземат проби за определяне освобождаването на теофилин. Получават се следните резултати:

Часове	Освобождаване в % според нанесеното количество
1/3	2/3	3/3
1	23,4	3,3	1,0
2	43,4	7,5	2,4
3	60,8	12,0	4,2
4	75,4	16,3	5,6
5	86,3	20,8	7,4
6	93,6	25,2	9,2
7	97,0	28,8	10,6

3.2. Съотношение млечна захар/изкуствено вещество 1:1 g етилцелулоза и 4,5 g триацетин се разтварят в 400 g етилалкохол. 30 g микронизирана млечна захар суспендира в този разтвор и се напръсква върху 935,5 g матрични пелети теофилин във вихрово-слоен напръсквателен уред. След напръскване на 3/6, 4/6 и 6/6 от тази суспензия се взимат проби за определяне отделянето на теофилин. Получават се следните резултати:

Часове	Отделяне в % съгласно нанесената покривна маса
3/6	4/6	5/6	6/6
1	37,5	22,8	12,5	11,4
2	68,1	45,6	27,0	25,0
3	87,8	65,7	41,8	39,0
4	96,6	81,6	56,4	51,9
5		90,9	68,8	64,6
6			79,2	74,1
7			87,1	82,6
8			92,7	88,8

3.3. Съотношение млечна захар/изкуствено вещество 3:1 g поливинилхлорид суспендират в 200 g ацетон и се прибавят 200 g тетрахидрофуран. Получава се бистър разтвор. В 400 g ацетон суспендират 150 g микронизирана млечна захар със средна големина на зърната от 5 т. Полимерният разтвор и суспензията от млечна захар се смесват и се напръскват върху 800 g матрични пелети теофилин във вихрово-слоен напръсквателен уред. След напръскване с 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 и 10/10 от тази суспен зия се взема проба за определяне отдаването на теофилин. Получават се следните резултати:

Часове	Отдаване в % според нанесената покривна маса
4/10	6/10	7/10	8/10	9/10	10/10
1	66,2	54,0	47,8	42,2	32,3	30,0
2	98,7	85,2	77,7	69,7	60,6	57,7
3	109,0	102,0	96,8	89,6	84,4	79,5
4		109,0	105,2	101,4	99,1	96,2
5				104,7	104,1	102,1

Както сочат посочените в 3.1 до 3.3 данни при примерите за получаване, областта на желаното освобождаване на теофилин може да бъде регулирана в широки граници чрез вариации на дебелината на слоя на обвивката и/ или чрез промяна в съотношението на млечната захар към изкуственото вещество в обвивката.

4. Поведение на отдаването в зависимост от изследваната среда

Долупосочените опити са проведени с лекарствената форма на теофилин с удължено действие, състояща се от матрични пелети, както са описани в 1., които са покрити с 3,3 % тегл. мембрана, състояща се от поливинилалкохол, 10 етилцелулоза и млечна захар в тегловно съотношение 1:4:5.

4.1. Поведение на отдаването в зависимост от рН-стойността

Долупосочената таблица показва осво15 бождазането на теофилин в % тегл. в EurandDiffu-тестер при рН-стойности 1,2, 6,5 и 7,4. Посочени са средни стойности от η = 6 опита със стандартни отклонения.

Време	η = 6 pH 1,2	η = 6 pH 6,5	η = 6 pH 7,4
1. час	9,5 ± 0,3	9,2 ± 0,4	9,7 ± 0,5
2. часа	19,6 ± 0,6	17,8 ±0,6	24,3 ± 1,0
3. часа	30,3 ± 0,6	27,5 ± 0,8	34,0 ± 1,2
4. часа	41,4 ±0,9	36,3 ± 0,8	43,6 ± 1,5
5. часа	51,3 + 0,8	44,9 ± 1,0	54,4 ± 1,6
6. часа	61,0 ± 1,0	53,3 ± 1,3	63,2 ± 1,4
7. часа	69,7 ± 1,0	61,0 ± 1,7	71,4 ± 1,7
8. часа	77,7 ± 1,1	67,8 ± 2,0	79,2 ± 1,5

4.2. Поведение на отдаването в зависимост от концентрацията на буферния разтвор

Долупосочената таблица отразява освобождаването на теофилин в % тегл. в LSP XX Paddle-уред при 100 завъртания в min в 0,2,

0,1 и 0,05 моларен фосфатен буферен разтвор (pH 7,4) и в дестилирана вода. Посочени са средни стойности от η = 6 опита със стандартни отклонения.

Време	Фосф.буф.р-р рН7,4 0,2 мол	Фосф.буф.р-р рН7,4 0,1 мол	Фосф.буф.р-р рН7,4 0,05 мол	Дест.вода
1.	час	8,6 ± 0,3	9,8 ± 0,2	10,9 ± 0,3	9,9 ± 0,3
2.	часа	15,8 ± 0,4	19,4 ± 0,6	20,9 ± 0,8	20,1 ± 0,4
3.	часа	28,1 ± 0,4	28,8 ± 0,8	31,2 ± 0,6	30,1 ± 1,0 .
4.	часа	37,9 ± 0,6	39,1 ± 1,0	38,1 ± 1,0	40,4 ± 0,4
5.	часа	47,1 ± 0,7	48,9 ± 1,3	47,6 ± 1,0	49,7 ± 0,9
6.	часа	55,7 ± 0,8	58,5 ± 1,7	55,4 ± 1,2	59,5 ± 1,4

7. часа	64,8 ± 0,9	68,3 ± 2,0	66,1 ± 1,1	68,5 ± 1,7
8. часа	72,7 ± 0,8	76,6 ± 1,8	72,5 ± 0,6	76,6 ± 1,2

4.3. Състояние на отдаването в зависимост от напрежението на повърхността

Долупосочената таблица отразява освобождаването на теофилин в % тегл. в USP XX Paddle-уред при 100 завъртания в min в 0,1 моларен фосфатен буферен разтвор (pH 7,4), както и в същата среда при добавянето на 0,1 респ. 1 % Tween 80.

Посочени са средните стойности от η = 6 опита със стандартни отклонения.

Време	Фосф.буф. р-р pH 7,4 0,1 мол.	Фосф.буф. р-р pH 7,4 0,1 мол. +0,1 % Tween 80	Фосф.буф. р-р pH 7,4 0,1 мол. + 1 % Tween 80
1.	час	9,8 ± 0,2	9,8 ± 0,3	11,5 ±0,8
2.	часа	19,4 ± 0,6	19,0 ± 0,5	20,8 ± 1,0
3.	часа	28,8 ± 0,8	29,0 ± 0,7	29,2 ± 0,9
4.	часа	39,1 ± 1,0	39,5 ± 1,0	38,4 ± 1,1
5.	часа	48,9 ± 1,3	48,0 ± 1,2	48,2 ± 1,4
6.	часа	58,5 ± 1,7	56,4 ± 1,3	56,4 ± 1,5
7.	часа	68,3 ± 2,0	65,4 ± 1,3	65,8 ± 1,8
8.	часа	76,6 ± 1,8	73,4 ± 1,2	73,2 ± 1,6

Резултатите от опитите съгласно 4.1 до 4.3 показват, че обвитите съгласно изобретението матрични пелети теофилин се отличават с поведение на освобождаване, което изненадващо малко се влияе от pH-стойността, от концентрацията на буферния разтвор и напрежението на повърхността на изследваната среда.

5. Лекарствена форма на теофилин с удължено действие с приспособено към циркадиалното протичане на картината на заболяването при астма освобождаване на теофилин.

5.1. Бавна форма

Матрични пелети съгласно пример 1, се покриват с мембрана съгласно посочения в пример 2.2 метод, при което за пълнежа от 4,1 kg могат да бъдат употребени следните количества изходни вещества:

а) теофилин-матрични пелети 3908,0 g

б) целулозен ацетатбутират (CellitBP 300) 92,0 g

в) микронизирана млечна захар 92,0 g

г) ацетилтриетилцитрат 9,2 g

д) ацетон 920,0 ml

е) изопропанол 920,0 ml

Обвитите матрични пелети отдават постоянно в Paddle-модел съгласно USP XX при 100 завъртания в min, при pH-стойност от 7,4 (фосфатен буферен разтвор) активно вещество в период от 12 h (12-часова форма).

5.2. Бърза форма

Матрични пелети съгласно пример 1, се покриват с мембрана съгласно посочения в пример 2.2 метод, при което за пълнеж от 4,0 kg са употребени следните количества изходни вещества:

а) теофилин-матрични пелети 3882,4 g

б) целулозен ацетатбутират (Cellit ВР 300) 56,0 g

в) микронизирана млечна захар 56,0 g

г) ацетилтриетилцитрат5,6 g

д) ацетон 560,0ml

е) изопропанол 560,0ml

Обвитите матрични пелети отдават постоянно активно вещество в Paddle-модел съгласно USP XX при 100 завъртания в min, при pH-стойност от 7,4 (фосфатен буферен разт вор) през период от 6 h (6-часова форма).

5.3. Изследване на серумното отражение на теофилина

Получава се лекарствена форма теофилин, която съдържа 400 mg свободен от вода теофилин за дозировъчна единица, от които 50 % са 12-часова форма съгласно 5.1 и остатъкът е 6-часова форма (бърза форма съгласно 5.2). Матричните пелети се пълнят в капсула като дозировъчна единица.

Провежда се изследване за определяне постигнатото серумно отражение на теофилина в състояние на покой (steady-state) в сравнение с понастоящем единствения в Германия, намиращ се на пазара теофилинов препарат, който се дозира един път дневно. Сравнението се извършва, като рандомизирано multiple-dose cross-over-изследване на здрави доброволци от мъжки пол (непушачи, 23-33 г., с тегло 6980 kg). Състоят се два периода на лечение от по 7 дни с период на прекъсване помежду им от 7 дни. По време на лечебните периоди се дават дневна доза от 800 mg теофилин в 7 h вечерта в две капсули от лекарствената форма съгласно изобретението, респ. по две таблетки от сравнителния препарат при стандартни условия. От доброволците се взимат по време на всяка фаза на лечение по 36 кръвни проби. Съдържанието на теофилин в пробите се определя посредством HPLC (двойно определяне).

При оценката на сравнителния опит се установява, че лекарствената форма съгласно изобретението (наречена по-долу А) в сравнение с признатия като добър сравнителен препарат (наречен по-долу В) се постигат следните изненадващи преимущества:

а) Серумните отражения в състояние на покой се колебаят при А значително по-малко, отколкото при В. А в сравнение с В води в състояние на покой до с около 51 % намалени колебания, при което под колебания трябва да се разбира разликата между максималната и минималната серумна концентрация по отношение към минималната серумна концентрация. (Медианно процентно колебание-swing при А-167 %, при В-337 %; максимална концентрация ± стандартните отклонения - при А 13,4 ± 2,8 mg/ί, при В 17,8 ± 4,3 mg/1).

б) А води в сравнение с В до удвояване времето на задържане в състояние на покой, т.е. времето през което концентрацията на теофилин се намира не повече от 1 mg/ί под максималната концентрация на теофилин. (Средно време на задържане ± Стандартно отклонение при А 5,5 ±2,1 h, при В 2,7 ± 1,2 h).

в) Времето през което серумната концентрация на теофилин в състояние на покой, се намира в рамките на терапевтичните, особено в късните нощни часове, желани граници от 8 до 15 mg/ί е при даването на А с около 50 % по-дълго, отколкото при даването на В (А: 14,2 ± 3,3 h, В 9,6 с 2,4 h).

г) А оказва на доброволците значително по-малки странични въздействия. Това се установява чрез обобщаване на споделеното от доброволците. Обобщават се типичните за теофилина странични въздействия, нарушения при заспиване, нарушения на съня, главоболие, сърцебиене, повишена диуреза, тремор, световъртеж.

За всеки доброволец се установяват сумите на продуктите от честотата на отделните странични въздействия и тежината (скала от 0,5 до 3) при даване на А, респ. В и се пресумират за всички доброволци до обемни числа за отделните странични въздействия.

Обемните числа за нарушения на заспиването и съня, достигат при А само 65, респ. 66 % от стойностите при В. При даването на А главоболието се намалява до 74 %, сърцебиенето до 43 % и повишената диуреза до 50 %. Треморът и световъртежът също се намаляват, съответно до 33 и 19 %.

Claims (18)

1. Патентни претенции

   1. Лекарствена форма на теофилин с удължено действие, характеризираща се с това, че обхваща матрични пелети, в които частичките теофилин са пресувани в матрица от водонеразтворимо изкуствено вещество, които са обвити в мембрана от водонеразтворимо изкуствено вещество с пресувани частици млечна захар.
2. 2. Лекарствена форма на теофилин с удължено действие съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че матричните пелети са изградени от инертни пелети-носители, върху които е нанесена, съдържащата теофилин матрица.
3. 3. Лекарствена форма съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че при инертните пелети-носители се касае за захарни топченца.
4. 4. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че частиците теофилин са с големина на зърната по-малка от 50 μτη.
5. 5. Лекарствена форма съгласно претен- 5 ция 1, характеризираща се с това, че образуващото мембраната водонеразтворимо изкуствено вещество не набъбва във вода.
6. 6. Лекарствена форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че водоне- 10 разтворимото изкуствено вещество е целулозен етер или целулозен естер.
7. 7. Лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че пресуваните в мембраната частици млечна захар имат 15 големина на зърната по-малка от 20 μιη, за предпочитане по-малка от 10 цт.
8. 8. Лекарствена форма съгласно претен- ция 1, характеризираща се с това, че съдържа половин дневна доза теофилин. 20
9. 9. Лекарствена форма съгласно претен- ция 1, характеризираща се с това, че за образуващо мембраната изкуствено вещество се избира такова, в което млечната захар е неразтворима. 25
10. 10. Лекарствена форма съгласно претен- ция 1, характеризираща се с това, че част от матричните пелети се предоставят като бавна форма и част от матричните пелети като бърза форма. 30
11. 11. Лекарствена форма съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че матричните пелети на бавната форма освобождават повече от 90 %, за предпочитане повече от 95 % от съдържания теофилин в продължение на 10 35 до 15 h, за предпочитане от 11 до 13 h в уредUSP Paddle при pH 7,4, и матричните пелети на бързата форма освобождават повече от 90 %, за предпочитане повече от 95 % от съдържания теофилин в продължение на 4 до 8, за 40 предпочитане 5 до 7 h в същия уред при pH 7,4.
12. 12. Лекарствена форма съгласно една от претенциите 10 или 11, характеризираща се с това, че 30 до 70, за предпочитане 40 до 60 % от теофилина се предоставя в матрични пелети на бавната форма.
13. 13. Лекарствена форма съгласно една от претенциите 11 или 12, характеризираща се с това, че съдържа 50 % теофилин като матрични пелети, които освобождават теофилин повече от 95 % в продължение на 12 h в USPPaddle-уред при pH 7,4 и съдържа 50 % теофилин като матрични пелети, които освобождават съдържания теофилин повече от 95 % в продължение на 6 h в USP-Paddle-уред при pH 7,4.
14. 14. Метод за получаване на лекарствена форма с удължено действие, характеризиращ се с това, че микронизираният теофилин заедно,с водонеразтворимо изкуствено вещество се оформят в матрични пелети и последните се покриват с мембрана от водонеразтворимо изкуствено вещество с пресувани частици млечна захар.
15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че матричните пелети се получават чрез напръскване на суспензия от микронизиран теофилин в разтвор от водонеразтворимо изкуствено вещество в органичен разтворител върху пелети-носители.
16. 16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че покриването на матричните пелети чрез напръскване на суспензия от млечна захар в разтвор от водонеразтворимо изкуствено вещество се извършва в органичен разтворител.
17. 17. Метод за получаване на заготовка на теофилин със забавено действие, характеризиращ се с това, че получените съгласно една от претенциите покрити с диализна мембрана матрични пелети се обобщават в дозировъчна единица.
18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че матричните пелети, които отдават активното вещество в разстояние на 10 до 14 h, се обединяват с матрични пелети, които отдават активното вещество в продължение на 4 до 8 h.