Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
BG60937B2 - Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства - Google Patents
[go: Go Back, main page]

BG60937B2 - Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства - Google Patents

Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG60937B2
BG60937B2 BG098469A BG9846994A BG60937B2 BG 60937 B2 BG60937 B2 BG 60937B2 BG 098469 A BG098469 A BG 098469A BG 9846994 A BG9846994 A BG 9846994A BG 60937 B2 BG60937 B2 BG 60937B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methylamino
tetrahydro
isopropyl
ethyl
benzimidazolyl
Prior art date
Application number
BG098469A
Other languages
English (en)
Inventor
Quirico Branca
Roland Jaunin
Hans Maerki
Fraenzi Marti
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of BG60937B2 publication Critical patent/BG60937B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Тетрахидронафталените с формула имат калциево антагонистично и антиаритмично действие и са приложими като лекарствени средства за лечение или профилактика на ангина пекторис, исхемия, аритмии, хипертония и сърдечна недостатъчност. Съединенията могат да се получат чрез аминиране на съединение с формула със съответен n-алкиламин и в даден случай следващо о-ацилиране или взаимодействие с изоцианат и n-окисление. 26 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до тетрахидронаф талени. По-специално, то се отнася до тетрахидронафталени с обща формула
R
2 където R означава нисш алкил, R означава халоген. R озна3 чава С —С алкил, R означава хидрокси, нисш алкокси, нисш
12 алкилкарбонилокси, нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси, нисш алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или арил нисш алкиламинокарбонилокси, X означава С -С алкилен. 1 12 който в даден случай може да бъде прекъснат с 1.4-фенилен.
или прекъснат или удължен с 1,4-циклохексилен,
2-бензимидазолил. 1-метил-2-бензимидазолил, 1-додецил-2 бензимидазолил, бензимидазолонил, З-метилбензимидазолонил.
3-изопропилбензимидазолонил, 3-бутилбензимидазолонил, 3 морфолиноетилбензимидазолонил, 3-бензилбензимидазолонил,
2-пиридилметилбензимидазолонил, 2-имидазо(4,5-с)пиридинил.
имидазо(4,5-с)пиридинонил, 2-бензтиазолил, 2,3,4,5-тетрахидро-4-метилбензодиазепин-2,5-дион-1-ил, 6-хлоро-2,3,11,11атетрахидро-пироло(2,1-с)(1,4)бензодиазепин-5,11-дион10-ил, 5,6-диметил-2-бензимидазолил,1-метил-4,5-дифенил-2имидазолилетил или 4,5-дифенил-2-имидазолилетил и η означава числото 0 или 1, под форма на рацемати и оптични антиподи , както N-оксиди и фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли.
Предшествуващо състояние на техниката
От ЕР 0 177 960 са познати тетрахидронафталени със странична верига фенилалкилметиламиноалкил на 2-място и техните калциевоантагонистични свойства. Съединенията съгласно изобретението значително се различават от известните съединения по замяната на фениловия остатък в страничната верига с хетероцикличен остатък както и в даден случай с удължаване на веригата и вмъкването на фениленова или циклохексиленова група като част от веригата.
Тези съединения са нови и показват ценни фармакодинамични свойства.
формула
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение са съединения с обща техни N-оксиди и фармацевтичноприемливи присъе динителни с киселина соли като такива и за приложение като терапевтични активни вещества, получаване на тези съединения, освен това съдържащи ги лекарствени средства и получаване на такива лекарствени средства, както и използване на съединенията с формула I , N-оксиди и фармацевтичноприемливи с киселина соли за борба, съответно предпазване от болести, съответно за подобряване на здравето, по-спе3 циално за лечение, съответно за предпазване от Angina pector i s, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност.
В настоящото описание използваният термин нисш алкил , самостоятелно или в комбинация, означава с права или разклонена верига наситен въглеводороден остатък с 1-6, за предпочитане 1-4 въглеводородни атоми като метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет.
бутил и подобни. Терминът С -С алкил 1 12 група, където алкиловият начин до алкилна се отнася по подобен остатък е с 1-12 въглеродни атома. Терминът нисш алкокси означава нисша алкилетерна група, където терминът нисш алкил” има горните значения.
Терминът халоген включва четирите халогенни атоми флуор, хлор, бром или йод. Терминът С -С алкилен 1 12 означава с права или разклонена верига наситен остатък с
1-18 въглеродни атоми като метилен, етилен, пропилен, метилетилен, бутилен,
1-метилпентаметилен,
1,1-диметилпропилен, пентаметилен, хексаметилен, хептаметилен, ундекаметилен и подобни. Терминът арил означава в даден случай еднократно или многократно субституиран фенил с халоген, трифлуорометил, нисш алкил, нис!п алкокси, нитро или амино. Терминът арил нисш алкил означава нисша алкилна група с права или разклонена верига, където един или повече водородни атоми са заместени с арилни групи, като бензил, фенетил и подобни. Терминът отцепваща се група означава познати групи от халоген, за предпочитане хлор или бром.
арилсулфонилокси, като тозилокси, бромбензолсулфонилокси, бензолсулфонилокси или мезитиленсулфонилокси или алкилсулфонилокси като мезилокси или трифлуорсулфонилокси.
Терминът фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли обхваща соли с неорганични или органични киселини , като солна, бромоводородна, азотна, сярна, фосфорна, лимонена, мравчена, малеинова, оцетна, янтарна, винена, метансулфонова, р-толуолсулфонова и подобни киселини. Такива соли могат лесно да се получат от всеки специалист, като се има предвид състоянието на техниката и природата на съединението, което трябва да се превърне в сол.
Предпочитани са такива съединения с формула I, където R означава изопропил. R означава за предпочитане хидрокси, нисш алкилкарбонилокси, особено се предпочита изобутирилокси, нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси, особено се предпочита метоксиацетокси, или алкиламинокарбонилокси, особено се предпочита бутиламинокарбонилокси.
η означава за предпочитане числото 1. Освен това се предпочитат съединения с формула I, където R означава флуор. Предпочитат се и съединения с формула I. където
R означава метил. Също така се предпочитат съединения с формула I, където X означава С -С -алкиден, особено се
7 предпочита пропилен, бутилен, пентаметилен или хексаметилен. А за предпочитане означава 2-бензимидазолил. 2-бензтиазолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 1-додецил-2-бензимидазолил, бензимидазолонил, 2,3,4,5-тетрахидро-4-метилбензодиазепин2,5-дион-1-ил, 6-хлоро-2,3,11,11а-тетрахидро-пироло(2,1-с) (1,4)бензодиазепин-5,11-дион-10-ил или 1-метил-4,5-дифенил2-имидазолил, особено се предпочита 2-бензимидазолил или 2-бензтиазолил.
От горното следва, че най-предпочитани са съединеJ ния с формула I, където R означава изопропил. R означава хидрокси, изобутирилокси, метоксиацетилокси или бутиламино5
2 карбонилокси, R означава флуор, R означава метил, X означава пропилен, бутилен, пентаметилен или хексаметилен, А означава 2-бензимидазолил или 2-бензтиазолил и η означава числото 1.
Особено предпочитани конкретни съединения с формула I са :
2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат.
[15.25] -2-[2-[[5-(2-бензтиазолил)пентил]метиламино]етил]-6-флуор-1,2,3.4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат и
[15.25] -2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1 - изопропил-2-нафтилметоксиацетат.
Съединенията с формула I във форма на рацемати или оптични антиподи, както и техните Х-оксиди и фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат по следния начин:
а) За получаване на съединения с формула I, където “1
R означава хидрокси или нисш алкокси, а останалите символи имат значенията дадени по-горе, съединение с обща формула
R
където R означава хидрокси или нисш алкокси и Z е отцепва1 ща се група, a R и R имат дадените по-горе значения, взаимодействува с амин с обща формула
HN - (X) - А η
R където R
А и X имат дадените по-горе значения или
б) За получаване на съединения
R означава нисш алкилкарбонилокси или с формула I, където нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси, а останалите символи имат значенията дадени по-горе, съединение с обща формула
R
(X) - А la
2 където R, R ,R , A, X и η имат значенията дадени по-горе.
взаимодействува с ацилиращо средство отдаващо нисша алкилкарбонилна група или нисша алкокси нисша алкилкарбонилна група, или
в) За получаване на съединения с формула където означава нисш алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонил окси или арил нисш алкиламинокарбонилокси, а останалите сим воли имат значенията дадени по-горе, съединения с горната формула 1а взаимодействуват с нисш алкилизоцианат, арилизоцианат или арил нисш алкилизоцианат и при желание
г) полученото съединение се окислява до
N-оксид, и/или
д) полученият рацемат се разделя на оптичните антиподи, и/или
е) полученото съединение се превръща във фармацевтичноприемлива присъединителна с киселина сол.
Съединенията с формула 11 взаимодействуват с амин с формула III по познати методи. Взаимодействието се извършва в присъствие или отсъствие на инертен спрямо реакцията органичен разтворител при темпуратура между около 20° и 150°С, за предпочитане между около S0° и 120°С. Като разтворители при взаимодействието се имат предвид диметилформамид, диметилсулфоксид, алкохол като изопропанол или трет.бутанол, етер като тетрахидрофуран или диоксан, ароматен въглеводород като бензен, толуен или ксилен, хлориран въглеводород като метиленхлорид,тетрахлорметан или хлорбензен и подобни. Взаимодействието изгодно се извършва в присъствие на свързващо киселината средство като третични амини,напр. триметиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0.]нон-5-ен, при което излишният амин с формула III също може да послужи като свързващо киселината средство. Целесъобразно е да се работи при атмосферно налягане, макар че може да се използва също и по-високо налягане.
Ацилирането на съединение с формула 1а се извършва също по познати методи. Особено подходящи ацилиращи средства са активирани киселинни производни като киселинни халогениди, киселинни анхидриди или смесени киселинни анхидриди. Реакцията се извършва в инертен спрямо реакционните условия органичен разтворител или смес от орга8 нични разтворители при температура между около 0°С и температура на кипене под обратен хладник. Като разтворители се имат предвид ароматни въглеводороди като бензен, толуен или ксилен, хлорирани въглеводороди като метиленхлорид или хлороформ, етер като диетилов етер, тетрахидрофуран или диоксан и подобни.
Взаимодействието на съединение с формула 1а с изоцианат се извършва по познати методи, в инертен спрямо реакционните условия органичен разтворител или смес от раз-
творители при температура между около
50°С и температурата на кипене на разтворителя, съответно сместа от разтворители, за предпочитане между около 80° и 120°С, в присъст вие на катализатор като калаени-(11)-соли, съответно калай-(11)-2-етилхексаноат. Като разтворители се имат предвид ароматни въглеводороди като бензен, толуен или ксилен, етер като тетрахидрофуран или диоксан и подобни.
Полученото съединение може също по познат начин да се превърне в съответния N-оксид, с помощта на окисляващо средство като водороден прекис или перкиселина ка-
то пероцетна киселина или пербензоена киселина, в разтворител като алканол напр. метанол или етанол и при темпе ратура между около ° и 50°С, за предпочитане стайна температура.
Изходните съединения с формула II и
III са познати или могат да се получат по аналогичен начин на получаването на известни съединения. Един такъв метод за получаване на съединения с формула III, където А означава свързан с азотен атом съответно въглероден атом хетероцикъл, напр.ди или трисубституиран свързан с етиленова група 2-имидазолил, е скициран на следните схеми I—III, където Вос означава трет.бутоксикарбонил, Bz означава бензил и Ph означава фенил. Точните мерите условия на реакцията показани в при-
κ ζ
XV
Схема 111
H
XVI
It
BzO-C
СН 3
V сн
1 3
N Ph
N - сн сн г
1 2 2 N Ph
V
HN -
CH
Съединенията c формула I притежават най-малко един асиметричен център (2-място) и поради това могат да съществуват като оптични антиподи или като рацемати. Съединенията с формула I, които имат повече от един асиметричен център, съществуват в относителната конфигурация дадена във формула I. Рацематите с формула I могат да се получат по познати методи, напр. чрез взаимодействие с оптически активна киселина и разделяне на оптичните антиподи чрез фракционна кристализация на получените соли.
Съединенията с формула I притежават изразено калциево-антагонистично действие и поради това могат да се прилагат като лекарствени средства, по-специално за лечение съответно предпазване от болести, съответно за подобряване на здравето, по-специално за лечение съответно за предпазване от Angina pectoris, исхемия, аритмия, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Калциево-антагонистичното действие и понижаващи кръвното налягане свойства на съединенията съгласно изобретението са показани в следващите опити:
А. Определяне свързването на Н-дезметоксиверапамил
Определянето се извършва на частично пречистени мембрани на сърце на морско свинче. Реакционната смес (0,3 ml) се състои от 0,2-0,8 mg мембранен протеин, 2,5 пМ Н-дезметоксиверапамил и различни концентрации от изпитваните вещества. Инкубирането продължава 120 минути при 37°С и се спира чрез разреждане с инкубационен буфер; след това се филтрира. Свързаната с филтъра радиоактивност се измерва чрез сцинтилационен брояч. Специфичното свързване (т.е. свързването с рецепторите) се дефинира като разликата между общата и неспецифично свързаната радиоактивност. Неспецифичното свързване се определя в присъствие на излишък от нерадиоактивен верапамил (10 μΜ).
Активността (мощността) на едно съединение в този опит се дефинира с IC -стойността. IC стойността е кон50 50 центрацията на субстанцията (в мол/литър), която причинява полумаксимално инхибиране на специфичното свързване на
Н-дезметоксиверамила. Тази стойност се екстраполира от кривата концентрация-свързване.
Б. Изолирано, перфузионно сърце от морско свинче по Langendorf
Морски свинчета с тегло около 400 g се угояват с уретан (1 g/kg i.p.) и бързо се отделя сърцето. Аортата се канюлира и сърцето се подлага на перфузия, ретроградно, с модифициран разтвор на Krebs-Hense1 еit със следния състав в mM: NaCl 114,7
КС1 4,
2q5 и глюкоза , MgSO 1,2, КН РО 1,5, NaHCO
2 4 3
11,1. Разтворът се газира с от 95% кислород и 5% въглероден диоксид) при pH 7,3 и температура
37°С. Перфузионното налягане се поддържа постоянно на стойност 90 cm вода (8,83 кРа). В лявата сърдечна камера се вкарва Mi 11ег-микротип-катетерен датчик за налягане (РС-350) за измерване налягането в лявата камера. Общата изтекла течност от коронарните се събира във фуния и се измерва с електромагнетичен измерител за течности. Всички измерени параметри се нанасят в регистриращ апарат (Gould, модел 2800). Опитът започва след 45 минутно адаптиране. Субстанциите се инфундират със скорост 1% от общата скорост на коронарния поток. Построява се
-10 -6 цялостна крива концентрация-действие (10 до 10 М) за всяка субстанция. Двата най-важни измервани параметри са: (1) CBF (Coronary Blood Flow) (в ml/мин)- скорост на кръвния поток през коронарните артерии и (2) dp/dt: скорост на увеличение на налягането в лявата сърдечна камера (в mmHg/сек) като мярка за силата на свиване на сърцето; тази стойност се дава като процент от максималното изменение на изходната стойност (Л % ) за приетата доза.
В. Хемодинамични параметри на наркотизирано куче
Четирите най-важни измервани параметри (отн. мерните единици) от хемодинамичния опит са (1) CBF: Coronary
Blood Rate (в ml/мин) - скорост на кръвния поток през коронарните артерии; (2) HR: Heart Rate (в удари/мин) сърдечна честота;
(3) BP: Blood Pressure (в mm/Hg) кръвно налягане и (4) dp/dt:
Rate of increase in left vent r icular pressure (в mm Hg/сек) скорост на увеличение на интраветрикуларното налягане, като мярка за свиване на сърцето. Стойностите се дават като % максимално изменение на изходната стойност (Д %) за приетата доза.
По този начин се получава не само обща картина за действието на субстанцията, но също и оценка за потенциал на селективност за определена част от системата на кръво обращението в целия организъм. След даване на анестетик, кучето се интубира и се оставя на изкуствено дишане. pH стойността на кръвта, рСО , рО и хемоглобинът се измер2 2 ват непрекъснато посредством кръвно-газов анализатор. Кръвното налягане (систолично и диастолично) се измерва със сонда в Aorta abdominal is. Сърдечната честота се регистрира с тахометър, който се включва от пулса на налягането. За другите измервания трябва първо сърцето да се разкрие, за да може да се вкара сонда в лявата сърдечна камера за измерване налягането (dp/dt). Коронарният кръвен поток се измерва (низходящо) посредством поточна сонда в лявата коронарна артерия.
Получените в тези опити резултати са резюмирани в следващата таблица:
ТАБЛИЦА
Съеди нение А IC 50 [М] в CBF Д % С Доза mg/kg i . ν .
CBF IC 50 [М] dp/dt Δ %
HR Δ % ВР Δ % dp/dt Λ %
-7 -8
А 1,3.10 4,7.10 250 86 -7 - 2 2 25 0,3
-7 -8
В 6,3.10 5,0.10 216 36 0 -6 8 0,3
-7 -8
С 2,1.10 1,7.10 192 62 -9 -16 15 0,3
-8 -9
D 3.2.10 1.1.10 162 22 -25 -21 6 0.03
-б -5
Е 1,0.10 1,0.10 164 57 0 -8 10 1
-8 -8
F 3,4.10 2,8.10 130 46 ~ 2 -3 4 0,3
-7 -9
G 1,5.10 1,8.10 237 96 -1 5 -20 1 1 0,3
-8 -9
Н 2,8.10 2,4.10 9 Ο О 146 -41 -28 25 0,3
- 7 -8
I 1,0.10 2,2.10 124 S2 -9 -14 18 0,3
А = [1S,2S]-2-[2[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил Ιό-флуоро- 1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат
В = [1S,2S]-2-[2-[[7-(2-бензимидазолил)хептил]метиламино]етил]
6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол
С = [1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тстрахидро-1 - изопропил-2-[2[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]~
2-нафтилбутилк.арбамат
D = [ 1S,2S]-6-флуоро-1.2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-I2[метил-[б-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]амино]етил]-2-нафтилметоксиацетат
Е = [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метил-М-окси16 доамино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил2-нафтилметоксиацетат
F = [1S,2S]-2-[2-[[7-(1-додецил-2-бензимидазолил)хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил2-нафтилметоксиацетат
G = [1S,2S]6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[3(1-метил-4,5-дифенилимидазол-2-ил)-пропил]метиламино]етил]-2-нафтилметоксиацетат
Н =[1S,2 S]—2-[2[[5-(2-бензтиазолил)пентил]метиламино]етил]~ 6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат
I = [IS ,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2[[4 —[(2-бензимидазолил)метил]бензил]метиламино]етил)2-нафтилметоксиацетат
Съединенията с формула I могат да се използват като лекарствени средства, напр. във форма на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се приемат орално, напр. под формата на таблети, лакирани таблети, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Приемането на препаратите може да става и ректално, под формата напр. на супозитории или парентерално напр. под формата на разтвори за инжекции.
За получаването на таблети, лакирани таблети.
дражета и твърди желатинови капсули, съединенията с формула I се обработват с фармацевтично инертни, неорганични или органични помощни средства. Като такива помощни средства напр. за таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да се прилагат лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли.
Като помощни вещества за меки желатинови капсули са подходящи напр. растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и т.н.
За приготвяне на разтвори и сиропи подходящи помощни вещества са напр. вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и пр.
За инжекционни разтвори са подходящи помощни вещества като вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла и др.
За супозитории подходящи помощни вещества са напр. природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и пр.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат освен това и консервиращи средства, солюбилизатори, стабилизатори, омрежващи средства, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи средства, соли за промяна на осмотичното налягане, буфери, обвиващи средства или антиоксиданги. Те могат да съдържат също и други терапевтично полезни вещества.
Съгласно изобретението, съединенията с обща формула
I могат да се прилагат за лечение, съответно профилактика на Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Дозировката може да варира в широки граници и естествено трябва да се нагоди за всеки отделен случай с индивидуалните особености. Най-общо, при орално приложение, би трябвало дневната доза да бъде около 25 до 150 mg от съединение с формула I, при което, обаче, така посочената горна граница може да бъде надвишена, ако това се окаже уместно.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери изясняват изобретението, без да го ограничават.Всички температури са дадени в Целзиеви градуси.
ПРИМЕР 1
Смес от 5,4 g (28,7 mM) 2-[3-метиламино)пропил]бензимидазол, 11,4 g (28,7 mM) 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2хидрокси- 1 а-изопропил-23-нафтил ) етил-р-толуенсулфонат , и 3,74 g (28,7 mM) база на Hunig се нагрява 30 минути при 120°. Сместа след това се излива в ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид. След изсушаване на органичната фаза над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира на силикагел като се използва 6:1 смес от метиленхлорид и метанол като елуиращо средство. Получава се 6,2 g (49%) [IS ,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол,
[а] = +41,2° (с=0,8%; метанол).
589
Използваният като изходен продукт 2-[3-(метиламино)пропил]бензимидазол се получава по следния начин:
22,8 g (91 mM) 4-[1-(бензилокси)-М-метилформамидо]маслена киселина се разтваря в 200 ml тетрахидрофуран. Сместа се охлажда и се прикапват 13 ml (128 mM) триетиламин и 12 ml (91,5 mM) изобутилов естер на хлормравчена киселина при -15°. След 2,5 часа се прибавя 10,3 g (95 mM) о-фенилендиамин в 85 ml тетрахидрофуран при -10°в продължение на 30 минути. След едночасово разбъркване при стайна температура, разтворителят се изпарява под намалено налягане. Прибавя се вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава 27,05 g суров продукт, който се хроматографира на силикагел с етилацетат като елуент. Получава се 20,1 g (71%) бензил [3-[(2-аминофенил)карбамоил]пропил]метилкарбамат. MS: М+ 341.
20,1 g (59 mM) бензил [3-[(2-аминофенил)карба моил]пропил]метилкарбамат се разтварят в 450 ml толуен и се смесва с 7 g (37 mM) р-толуенсулфонова киселина.
Реакционната смес след това се нагрява 2 часа под обратен хладник, при което образуваната вода се отстранява посредством водоотделител.от реакционната смес.
След изпаряване и разтваряне на остатъка в етилацетат се промива два пъти с наситен воден разтвор на нат риев бикарбонат и два пъти с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява.
Хроматографирането на суровия продукт върху като се използва етилацетат като елуиращо средство^ дава 1 1 g карбамат.
Т. на топене
S3-86“.
1,0 g бензил [3-(2-бензимидазолил)пропил]метилкарбамат в
0 ml метанол се редуцира с водород в присъствие на 2 ,5 g паладий върху лучава се 5,45 g (85%) 2-[3-(метиламино)катализатор. По на топене
134-136“
ПРИМЕР 2
6,2 g (14,6 mM) [1S,2S]- 2-[2-[[3-(2-бензими дазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетра хидро-1-изопропил-2-нафталинол се разтваря в 50 ml хлоро20 форм. Към разтвора при 0° се прибавя 2,5 ml (15 mM) N-етилдиизопропиламин и 5 ml (55 mM) метоксиацетилхлорид. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и след това се смесва с 100 ml IN натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. След сушене над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира на силикагел с 6:1 смес от метиленхлорид и метанол. Получава се 6,2 g масло, което се разтваря в 30 ml етанол и се смесва с 15 ml етер наситен със солна киселина. Реакционната смес се изпарява и остатъкът кристализира из етанол/диетилов етер. Получава се 5,4 g (65%) [ 1S.2SJ — 2[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-б-флуоро1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 128°.
ПРИМЕР 3
Смес от 4,2 g (10,35 mM) 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1а-изопропил-2р-нафтил)етил-р-толуенсулфонат
2-[5-(метиламино)пентил]бензимидазол се нагрява 30 минути при 100°. След това се прибавя най-напред
100 ml хлороформ, след това след охлаждане 100 ml етер и най-накрая 100 ml
1N воден разтвор на солна киселина. След разбъркване 30 центриран вод минути реакционната смес се алкализира с кон ен разтвор на натриев хидроксид и органичната фаза се отдекантира, суши и изпарява. След хроматографиране върху силикагел, като се използва елуент 6:1 смес от метиленхлорид и метанол,се получава 2,7 g (5S,2%) [1S,2S]-2-[2-[[5бензимидазолил)пентил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,420 тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, [ос] = + 36,8° ( с=
589
0,25; метанол).
ПРИМЕР 4 g (13,2 mM) [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-бензимидазолил)пентил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, 20 ml анхидрид на метоксиоцетна киселина и 1,05 g (13,3 mM) пиридин се нагряват до 70° при разбъркване. След 2 часа се охлаждат и се смесват с 500 ml
3N натриев хидроксид и 500 ml метиленхлорид и се разбъркват енергично
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в етанол и се смесва с 16 ml с етер наситен със солна киселина. След изпаряване и кристализиране из етанол/етер се получава 6,2 g (78,5%) [ 1S , 2S]-2-[2-[[5-(2-бензимидазолил)пентил]метиламино]етил]6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 196-198°.
ПРИМЕР 5
По аналогичен начин на описания в примери 1 и 3 се получават следните съединения:
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1аизопропил-23~нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[4-(метиламино)бутил]бензимидазол се получава [ 1 S,2S]-2-[2-[[4-(2бензимидазолил)бутил]метиламино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро- 1 -изопропил-2-нафталинол , MS: М+ 43·7.
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси- 1аизопропил-2р-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[7-метиламино)хептил]бензимидазол се получава [1S,2S]-2-[2-[[7-(2-бензимидазолил)хептил]метиламино1 етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетра20 хидро-1-изопропил-2-нафталинол-дихидрохлорид, [а] = +32,9°
589 (с=1%;метанол).
От2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1а изопропил-23-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[11(метиламино ) ундецил ] бензимидазол се получава [1S,2S]-2-[2-[[11-(2бензимидазолил)ундецил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол.
От 2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1осизопропил-20-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 5,б-диметил-2[7-(метиламино)хсптил]бензимидазол се получава [lS,2S]-2[2-[[7-(5,б-диметил-2-бензимидазолил)хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол,
[а] = +33,6° (с=0,5%;метанол)
589
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1аизопропил-23-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[5-(додециламино)пентил]бензимидазол се получава [ 1S,2S]-2—[2-[[5 — (2— бензимидазолил)пентил]додециламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, MS : М+ 606.
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1аизопропил-23-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[7-(метиламино)хептил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин се получава [1S,2SJ6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[7-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)хептил]метиламино]етил]-2-нафталинол, MS: М+ 480.
Използваните като изходни вещества бснзимидазоли се получават аналогично на описания в пример 1 начин.
ПРИМЕР б
Аналогично на описания начин в примери 2 и 4. чрез метоксиацетилиране на съответните хидроксипроизводни се получават следните съединения:
[lS,2S]-2-[2-[[4-(2-бензимидазолил)бутил]метиламино Jетил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметокси23 ацетат-дихидрохлорид, [α] = +28,6° (с=1%; метанол);
589
[ 1S , 2S]-2-[2-[[7-(2-бензимидазолил) хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметокси20 ацетат-дихидрохлорид, [а] = +25,4° (с=1%; метанол);
589
[15.25] -2-[2-[[ll-(2-6eH3имидазолил)ундецил]метил- амино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-наф20 тилметоксиацетат-дихидрохлорид, [а] - +23,7° (с=1%; метанол)
89
[IS ,2S]-2-[2-[[7 —(5,6-диметил-2-бензимидазолил)хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-220 нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, (1:1,85), [а] = +26,5°
589 (с= 1%; метанол);
[1S,2 S] — 2 —[2 —[[5 —(2-бензимидазолил)пентил]доде циламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-наф20 тилметоксиацетат-дихидрохлорид, [а] = +22,0° (с=0,25%;
589 метанол):
[15.25] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[ [7-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)хептил]метиламино]- етил]-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 112-115°.
ПРИМЕР 7
0,79 g (3,8 mM) 2-[3-(метиламино)пропил]бензтиазол,
1,5 g (3,8 mM) 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1 а-изопропил-2р-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 0,49 g (3,8 mM) база на Hunig се разбърква 2,5 часа при 120°. След охлаждане и разтваряне на утайката с малко метиленхлорид, реакционният разтвор се хроматографира на силикагел като за слуент се използва 12:1 смес от метиленхлорид и метанол. Получава се 1,12 g (76%) [1S,2S ]-2-[2-[[3-(2-бензтиазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил24
2-нафталинол, MS: М+ 440.
По аналогичен начин както е описано по-горе се получават следните съединения:
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1аизопропил-2₽-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[5-(метиламино)пентил]бензтиазол се получава [ IS ,2SJ-2-[2-[[5-(2бензтиазолил)пентил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, MS: М+ 468.
От 2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1аизопропил-23-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 2-[7-(метиламино)хептил]бензтиазол се получава [ 1 S,2S]-2-[2-[[7-(2бензтиазолил)хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4 тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, MS: М+ 496.
Използваният като изходен продукт 2-[3-(метиламино)пропил]бензтиазол се получава както следва:
5,0 g (19,9 mM) 4-[1-(бензилокси)-N-метилформамидо)маслена киселина се разтваря в 175 ml тетрахидрофуран. Към охладения до -20° разтвор се прибавя 2,95 ml (2,1 g; 24 mM) триетиламин и 2,95 g (22 mM) изобутилов естер на хлормравчената киселина. Реакционната смес след това се разбърква един час при тази температура. След това се прибавя 2,45 g (19,6 mM) 2-аминотиофенол и реакционната смес се разбърква часа при стайна температура.После се прибавя 250 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. След хроматографиранена силикагел при използване на 1:1 смес от етилацетат и хексан се получава 1,7 g (25,1%) бензил [3-(2-бензтиазолил)пропил]метилкарбамат като масло,
MS: М+ 340.
60937
1,7 g (4,99 mM) бей£ил [3-(2-бензтиазолил)пропил]ме-
тилкарбамат се разтваря в 40%-ен бромоводород в оцетна киселина
при 0° и се разбърква 20 часа при стайна температура. След
това се прибавя 60 ml етер и след 1,5 часа образуваната утайка се филтрира. След промиване на кристалната утайка с етер и сушене се получава 1,71 g (93,1%) 2-[3-(метиламино)пропил]бензтиазол-дихидробромид, т. на топене 196-197°.
По аналогичен начин на гореописания се получават следните съединения:
2-[5-(метиламино)пентил]бензтиазол, MS: М+ 234;
2-[7-(метиламино)хептил]бензтиазол, MS: М+ 262.
ПРИМЕР S
1,12 g (2,54 mM) [1S,2S]-2 - [2-[[3-(2-бензтиазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол се разтваря в 0,2 g пиридин. Към разтвора се прибавя 5 ml анхидрид на метоксиоцетната киселина. Реакционната смес се нагрява 2 часа при 60°. След това се прибавя 100 ml IN натриев хидроксид при 0° и се екстрахира с 100 ml етилацетат. Органичната фаза се суши с магнезиев сулфат, филтрира се и под намалено налягане се изпарява. Остатъкът се хроматографира на силикагел като се използва 30:1 смес от метиленхлорид и метанол за елуиране. Получава се 0,9 g маслообразен продукт, който се разтваря в етилацетат и се смесва с 2 ml етер наситен с хлороводородна киселина. След изпаряване на 20 ml се прибавя 40 ml етер и реакционната смес се разбърква един час. Изпадналата утайка се филтрира и суши. Получава се 0,9 g (64,5%) [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензтиазолил )пропил]метиламино j етил]-6-флуоро-1,2.3,4-тетрахидро1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 130-134°.
По аналогичен на гореописания начин, чрез метоксиацетилиране на съответните хидроксипроизводни, се получават следните съединения:
[15.25] -2-[2-[[5-(2-бензтиазолил)пентил]метиламино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1 - изопропил-2-нафтил- метоксиацетат-хидрохлорид (5:8), [а] = +27,4° (с=0,5%;
589 метанол);
[15.25] -2-[2-[[7-(2-бензтиазолил)хептил]метиламино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилме- токсиацетат-хидрохлорид (4:5), [а] =4-25,8° (с=1%; метанол).
589
ПРИМЕР 9
По аналогичен начин на описания в примери 1 и 4,като се излиза от (S)-6-[1-(бензилокси)-N-метилформамидо]хептанова киселина, през [1S,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-бензимидазолил)-1метилпентил]метиламино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1изопропил-2-нафталинол,се получава [1S,2S]—2—[2—[[(S)—5— (2-бензимидазолил)-1-метилпентил]метиламино]етил]-6-флуοροί, 2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихид20 рохлорид, [а] = +20,0°(с=0,7%; метанол).
589 ( Използваният като изходен продукт (S )-б-[ 1 -(бензилокси )-N-метилформамидо]хептанова киселина се получава както следва:
200 g (1,39 mM) б-оксохептанова киселина се разтваря в 1,2 литра метиленхлорид. При -20° се прибавя 14 ml концентрирана сярна киселина. След това се кондензира при -40° 0,6 1 (6,3 М) изобутилен и се оставя да дестилира в реакционна колба. След това реакционната смес се оставя б дни при стайна температура и разбъркване да реагират компонентите. След това се прибавя един литър наситен воден разтвор на натриев бикарбонат при разбъркване. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид . Обединените органични фази се сушат с магнезиев сулфат и се изпаряват при намалено налягане. Получава се 268,0 g (1,338 М; 96,4%) трет.бутилб-оксохептаноат, който заедно с 162,1 g (1,338 М) (S)-(—)1-фенилетиламин и 5,8 g (30,5 mM) ρ-толуенсулфонова киселина в 1,9 1 толуен се нагрява под обратен хладник при едновременно отделяне на водата. След отдестилиране на разтворителя се получава 395,5 g (1,3 М; 97,4 %) трет.бутил-(E/Z)-б-[[(R)α-метилбензил]имин^хептаноат, който се разтваря в 7 1 метанол. Към разтвора се прибавя 43 g реней-никей и се хидрира при 10 бара в продължение на 24 часа. След това се филтрира и разтворителят се изпарява. Полученото 378,5 g масло сс разтваря в 1,Ί 1 етилацетат и при 0° се смесва с 130 ml 10N етанолна солна киселина. След разбъркване 1 час при 0° образуваните кристали се филтрират и сушат. След трикратно прекристализиране на получените 282 g кристали из етилацетат се получава 172,7 g (3S,9%) трет.бутил-(8)-6-[[(8)-аметилбензил]амино]хексаноат-хидрохлорид, т.на топене 154-156”.
160 g (0.648 М) от горния хидрохлорид се разтварят в 2,4 1 етанол и се хидрират в присъствие на 20 g паладий върху въглен (5%-ен) при 10 бара. След отфилтриранс на катализатора разтворителят се изпарява и остатъкът кристализира из 560 ml етилацетат и 240 ml хексан. Получава сс 101 g (90.S%) трет.бутил-(S)-6-аминохептаноат-хидрохлорид. т. на топене 107-109”. 89 g (374 mM) трет. бутил-(S)-б-аминохептаноат-хидрохлорид се разтваря в 1,3 1 метиленхлорид. Разтворът се подкислява със солна киселина и се нагрява часа под обратен хладник. След филтриране и сушене на образуваната утайка се получава 60,8 g (89,5%) (S)-6-аминохептанова киселина-хидрохлорид, т. на топене
157-160’.
Към 3 0 g (166 тМ) ( S ) -6- аминохептанова киселинахидрохлорид в 57 ml вода се прибавя 57 ml 4N воден натриев хидроксид и след това едновременно се прикапват при 10° ml 4N воден натриев хидроксид и 42 ml (294 тМ) бензилов естер на хлормравчената киселина, така че
РН стойността да остава винаги между 10 и 12. След изпадане на суровия продукт се разбърква още 2 часа при 0°. След това се при бавят 300 ml вода и реакционната смес се екстрахира с етер.
Водната фаза се подкислява с 20 ml концентрирана солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се суши с магнезиев сулфат и се изпарява. Получените кристали се прекристализират из хлороформ/хексан,като се получава 33,1 g (72%) (S)-6-[1-(бензилокси)формамидо]хептанова киселина, т. на топене 82-83°.
Към суспензия от 3,05 g 55%-ен натриев хидрид (70 тМ) в 200 ml диметилформамид се прибавя 6,5 g (23 шМ) (S)-6-[1-(бензилокси)формамидо]хептанова киселина и се остада реагира 30 минути при 40°. След това се прикапва 13 g (90 тМ) метилйодид и реакционната смес се нагрява при 70°. След изпаряване на разтворителя се прибавят 120 ml IN воден натриев хидроксид и 120 ml етанол и реакционната смес се нагрява 30 минути под обратен хладник. След това половината се изпарява и се прибавя 100 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява.
Остатъкът (5 g) се хроматографира на силикагел при елуент 12:1 смес от метиленхлорид и метанол, като се получава 3,5 g (52,2%) (S)-6-[1-(бензилокси)-N-метилформамидо]хептанова киселина, MS: М+ 293.
ПРИМЕР 10
Смес от 1,4 g (3,33 mM) 2-[[1S,2S]-6-флуор-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-метокси-2-нафтил]етил-р-толуенсулфонат и 1,63 g (6,66 mM) 2-[7-(метиламино)хептил]бензимидазол се нагрява 30 минути при 100°. Сместа след това се излива в 100 ml вода и се екстрахира с 100 ml етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при намалено налягане и остатъкът се хроматографира на силикагел,като се използва елуент 6:1 смес от метиленхлорид и метанол. Получава се жълтеникаво масло (lg), което се разтваря в 20 ml етанол и се смесва с 2 ml етер наситен с хлороводород. След това се изпарява под намалено налягане и остатъкът кристализира из етилацетат/етанол/етер и се суши, като се получава 0,7 g (37,2%) [1S,2S]-2-[2[[7-(2-бензимидазолил)хептил]метиламино]етил]-6-флуоро-
1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-метоксинафталинол-дихидрохлорид, т. на топене 179-1S1’.
Използваният като изходен продукт 2-[[1S,2S]-6флуоро-1.2,3.4-тетрахидро-1-изопропил-2-метокси-2-нафтил ] етил-р-толуенсулфонат се получава по следния начин:
Смес от 5.04 g (20 mM) 6-флуоро-1,2,3,4-тетр И X и д ρο-2-хидрокси-1 а-изопропил-2β-нафтилса-анол, 6,13 g (22 mM ) трнфенилхлорметан и 50 ml пиридин се разбъркват 20 часа при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в ледена вода и се екстрахира с етер. Етерният ек стракт се промива с 400 ml IN водна солна киселина, 400 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 400 ml вода. След сушене над магнезиев сулфат етерът се изпарява под намалено налягане. Получава се 8,25 g (83%) [1S,2S]-б-флуоро-
1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-(тритилокси)етил]-2нафталинол. 8 g (16,2 mM) от това съединение се разтваря в 300 ml тетрахидрофуран и при -20° се смесва с прясно приготвен 35,6 шМ литиев диизопропиламид.
След това се прибавя 9,2 g (64,8 mM) метилйодид и реакционната смес се разбърква 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. След хроматографиране на силикагел,като за елуент се използва 1:2 смес от метиленхлорид и хексан и прекристализиране из хексан,се получава 4,15 g (54,7%) [lS,2S]-6флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-метокси-2-[2-(тритилокси)етил]нафталинол. т. на топене 1 32-134°.
4,15 g (8,16 mM) от горното съединение престояват с 15 ml етер наситен с хлороводород 2 часа при 0°. След изпаряване на разтворителя и хроматографиране на остатъка върху силикагел при използване (47%) [1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тет20 рахидро-1-изопропил-2-метокси-2-нафтилетанол, [а]
5S9 елуент,се получава 1,0 g +65,6° (с= 0,25%; метанол).
ро-1-изопропил-2-метокси-2-нафтилетанол се разтваря в ml пиридин и се оставя да реагира 1 час при 0 с 1,06 g (5,6 mM) толуен-4-сулфохлорид. Реакционната смес след това се излива в 100 ml вода и се екстрахира с 200 ml етер. Етерният екстракт се промива с 100 ml IN водна солна киселина, 100 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 100 ml вода. След изсушаване на етерния разтвор над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава 1,50 g (97,4%) 2-[[IS ,2S]-б-флуоро-1,2,2,4-тетрахидро-1-изопропил20
2-метокси-2-нафтил]етил-р-толуенсулфонат, [а] = +42,6
5S9 (с= 0,5%; метанол).
ПРИМЕР 11 ; Към суспензия от 436 mg (10 mM) 5 5%-ен натриев хидрид в 20 ml тетрахидрофуран се прибавя 2,0 g (4,43 mM)
[1S,2S]-2-[2-[[5-(2-бснзимидазолилпентил]метиламино]стил]б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидрофуран-1-изопропил-2-нафталинол разтворен в 30 ml тетрахидрофуран. След разбъркване 45 минути при стайна температура се прибавя 1,42 g (10 mM) метилйодид. След още един час се прибавят вода и метиленхлорид и реакционната смес се разклаща силно. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като за елуент се използва 6:1 смес от метиленхлорид и метанол, като се получава ±,— g (60%) [ 1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2[метил*“ [ 5 - ί 1 ~· м с т и л ~ 2 — о с н з и м и д а з о ЛИЛ ) ••2~ПСНТ11Л j ] CTlLi ]
2-нафталинол, MS: М-г 465.
По аналог и ч о н 11 а ч и и * х. а к т о с опивани π ο ·~ г ρ с ρ и взаимодействие с дод е ц и л и од и д,с е получава [ 1 S , 2 S]- 2-[2-, ι . ( 1 — д о д е ци л — 2 — б е н з и ми д аз о л и л ) хептил ] мети л а м и н о j е i in. j — и—ф-х у о ро —
1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол.
ПРИМЕР 12
тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]-2-нафталинол, 206 mg (2,6 mM) пиридин и 4 ml анхидрид на метоксиоцетна киселина се нагрява 2 часа при 70°. След това се прибавят 100 nil 3N воден натриев хидроксид и се екстрахира с 100 ml метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел при използване на 15:1 смес от метиленхлорид и метанол. Полученото 550 mg масло се разтваря в 50 ml етилацетат и се смесва с 1 ml етер наситен с хлороводород. След изпаряване на разтворителя и кристализиране из етилацетат/етер се получава 600 mg (41%) [1S,2S]-6-флуоро-
1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[метил-[5-(1-метил-2бензимидазолил)пентил]амино]етил]-2-нафтилметоксиацетатдихидрохлорид, т. на топене 203-205°.
Пс аналогичен начин както е описано по-горе се получава [ 1S,2S]-2-[2-[[7-(1-додецил-2-бензимидазолил)-хептил ]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил20
2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, [а] - +20,4°(с=0.9%;
5S9 ί метанол).
ПРИМЕР 13
0,425 g (1 mM) [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацстат се разтваря в 60 ml метанол и непосредствено след това се смесва с 10 ml 6%-ен водороден прекис и 50 mg (0,15 mM) натриев волфрамат. След разбъркване 20 часа при стайна температура се прибавя 100 mg платина върху въглен (5%-на) в 2 ml вода и се разбърква, още един час. Филтрира се, филтратът се концентрира, раз режда се с малко метиленхлорид и сместа се хроматографира върху силикагел като се използва 15:1 смес от метиленхлорид и метанол като елуиращо средство. Получава се 0,18 g (35,2%) диастереомер на [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил] метил-М-оксидоамино]етил]-6-флуоро-1 изопропил-2-нафтилметоксиацетат с Rf + 39,4° (с= 0,5%; метанол) и 0,276
2,3,4-тетрахидро-120 стойност 0,33, [а]
589 (54%) един втори диастереомер на горното ленхлорид/метанол 6:1), съединение с 20
[а] = + 34
589
Rf
8° (С = 0,5%; метанол).
ПРИМЕР 14
2-(б-флуоро~1,2 хидрокси-1а-изопропил-2₽-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 4,0 g (24,6 тМ) 2-метиламинобензтиазол се нагряват 30 минути при
120°. След това се прибавя 50 ml
12:1 смес от метиленхлорид и метанол и реакционната смес се пречиства на силикагелна колона при използване на 1:1 смес от хексан и етилацетат като елуиращо средство и се изолира. По този начин се получава 3,22 g (65,7%) [1S , 2S]-2-[ 2-[(2-бензтиазолил)метиламино]етил]-6-флуоро-1.2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафталинол, т.на топене 102-103°.
ПРИМЕР 15
6,1 g (15 mM) [1S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3.4-тетрахидро2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 6,8 g (30 mM) 1-[2-(метиламино)етил]-2-бензимидазолинсн-хидрохлорид се разбъркват в смес от 30 ml диметилформамид и 30 ml N'-етилдиизопропиламин 4,5 часа при 130°. Реакционната смес се излива в 600 ml ледена вода и се екстрахира с 700 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се над калиев карбонат и се изпарява. Така полученият суров продукт се хроматографира върху 150 g силикагел като се използва метиленхлорид и 0-10% изопропанол за елуент, при което се получава 5,2 g (72%) 1-[2-[[2-[[1S,2S]-б-флуоро- 1,2,3,4тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]етил]-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-[2-(метиламино)етил]-2-бензимидазолинон-хидрохлорид се получава както следва:
Към 24,8 g (150 шМ) 2-(М-бензил-И-метиламино)етанол, разтворен в 250 ml абе.тетрахидрофуран се прикапва при 0-5°
93,8 ml (150 mM) разтвор на н-бутиллитий (около 1,6 М в хексан). След разбъркване 15 минути при 0°.f 'се прикапва 11,7 ml (150 mM) метансулфохлорид в 50 ml тетрахидрофуран при температура между 0 и 5° и реакционната смес се разбърква 30 минути при 0°.
5,8 g (133 mM) 55%-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло се промива с хексан до отстраняване на маслото и се суспендира в 40 ml диметилформамид. Накрая се прикапва 23,1 g (132,5 mM) 1-(1-метилвинил)бензимидазолин2-он в 90 ml диметилформамид при стайна температура и реакционната смес се разбърква още 15 минути.
Тази реакционна смес сс прикапва при 0° към по-горе описаната реакционна смес. След това се загрява до 70° и се разбърква 3 часа. Накрая реакционната смес се излива в 1 1 ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши сс над калиев карбонат и се изпарява. Така полученият суров продукт се хроматографира върху 500 g силикагел като за елуент се използва метилен хлорид и 0-5% изопропанол, при което се получава 26,8 g (63%) 1 —(1-метилвинил)-3-[2-(N-бензил-М-метиламино)етил]2-бензимидазолинон като масло.
26,5 g (82,5 mM) от горното съединение се разтварят в 265 ml етанол, при разбъркване се прибавя 26,5 ml концентрирана водна солна киселина и се нагрява 1 час под обратен хладник'. След охлаждане на реакционната смес до 5° кристализира 1 - [ 2-( Х-бензил-Х-метиламино)-етил ]-2бензимидазолинон като хидрохлорид. Т. на топене 107-109°; Добив 24,2 g (92%).
22,9 g (72 mM) 1-[2-(Х-бензил-Х-метиламино)етил]2-бензимидазолинон-хидрохлорид се разтваря в 250 ml метанол, прибавя се 2,5 g паладий върху въглен (10%-ен) и се хидрира 90 минути при стайна температура. Полученият след филтриране и концентриране остатък се прекристализира из метанол/етер, при което се получава 15.5 g (94%) 1-[2-(метиламино)етил]-2-бензимидазолинон-хидрохлорид. Т. на топене 177-180°.
ПРИМЕР 16
4,57 g (10,7 mM) 1 — [2—[[2—[[1S,2S]—6—флуоро—1,2,3,4— тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]етил]-2-бензимидазолинон се разтваря в 15 ml метиленхлорид, прибавя се 2,2 ml пиридин и 7,0 g (43 mM) анхидрид на метоксиоцетната киселина и се разбърква 20 часа при стайна температура. След това се прибавя при охлаждане 30 ml ЗХ натриев хидроксид и се разбърква 15 минути при стайна температура. Накрая реакционната смес се излива в 400 ml ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Екстрак тът се промива с вода, суши се над калиев карбонат и концентрира. При това се получава 6,9 g масло (О,N-диацилиран продукт), който се разтваря в 30 ml метанол и се смесва с
11,5 ml IN воден натриев хидроксид при стайна температура. След разбъркване 30 минути сместа се излива в 400 ml ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се над калиев карбонат, изпарява се, прибавя се един еквивалент хлороводород в метанол, отново се изпарява и накрая се прекристализира из метанол/етер. Получава се 3,9 g (72%) [1S,2S]-6-флуоро -1,2,3,4-тетрахидро- 1 - изопропил-2-[2-[метил-[2-(2-оксо-1-бензимидазолинил)етил]амино]етил]-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, т. на топе- не 130-133° (разлагане); [а] = +26,0° (с= 1%; метанол).
D
ПРИМЕР 17
Аналогично на пример 15 при взаимодействие на [ 1S,2S]2-(6 -флуоро- 1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафгил)етил-р-толуенсулфонат с 1-[6-(метиламино)хексил]-2бензимидазолинон се получава 1-[6-[[2-[[1S,2S]-6-флуоро-
1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]хексил]-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-[6-(метиламино ) хексил ] -2-бензимидазолинон се получава както следва:
Към 32,7 g (150 mM) ди-трет.бутилдикарбонат в 100 ml метанол се прикапва 17,6 g (150 mM) 6-амино-1-хексанол разтворен в 50 ml метанол при стайна температура. След 4часово разбъркване при стайна температура реакционната смес се изпарява,като се получава 36,6 g трет.бутил (6хидроксихексил)карбамат като масло, което се използва ди ректно в следващия етап.
34,8 g трет.бутил (б-хидроксихексил)карбамат се разтваря в 250 ml метиленхлорид и при 0° се смесва с 24,0 ml (174 mM) триетиламин. Накрая при -60° в продължение на 15 минути се прикапва 12,9 ml(166 mM) метансулфохлорид в 50 ml метиленхлорид и реакционната смес се разбърква 90 минути при -60 ° .
След това реакционният разтвор се излива в
600 ml ледена вода и ее екстрахира с 800 ml метиленхлорид.
Органичният разтвор се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Получава сс 58,6 g трет.бутил
[6-[(метилсулфонил; )окси]хексил]карбамат като масло, което
без пречистване се използва в следващия етап.
5.9 g (135 шМ) 55%-на дисперсия на натриев хидрид в мине-
рално масло се промива с хексап до отделяне на маслото и накрая с 100 ml диметилформамид. Към тази суспензия се прикапва 22,3 g (12S mM) 1-(1-метилвинил)бснзимидазолин-2-он в 100 ml диметилформамид при стайна температура. След 2часово разбъркване при стайна температура се прикапва 55.0 g трет.бутил [6-[(метилсулфонил)окси]хексил]карбамат в 100 ml диметилформамид и реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура. След това реакционната смес се излива вода и се екстрахира с 750 ml метиленхлорид. Органичният екстракт се промива с вода, суши се над калиев кароонат и се
950 2 силикагел , като за елуент се използва 95:5 смес от метилен хлорид и изопропанол, при което се получава 45.3 g тре карбамат като масло.
5,3 g (121 mM) 55%-на дисперсия на натриев хидрид в ми нерално масло се промива с хексан до отделяне на маслото и отгоре се наслоява 100 ml диметилформамид. Към тази суспензия се прикапва 45,0 g (121 mM) трет.бутил [6-[3-(1-метилвинил)~ 2-оксо-1-бензимидазолинил]хексил]карбамат в 100 ml диметилформамид при стайна температура и реакционната смес се разбърква 90 минути при тази температура. Накрая се прикапва 9,0 ml (155 mM) метилйодид в 50 ml диметилформамид при 10° и реакционната смес се разбърква 1 час при 10° и 16 часа при стайна температура. След това реакционният разтвор се излива в ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се над калиев карбонат и се изпарява. Така полученият остатък се хроматографира върху 500 g силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (4:1 и 1:1), при което се получава 39,1 g трет.бутил метил[6-[3-(1-метилвинил)-2-оксо-1-бензимидазолинил]хексил]карбамат като масло.
38,8 g (100 mM) от последното съединение се разтваря в 300 ml абе.етанол, при разбъркване се прибавя 40 ml конц. водна солна киселина и се нагрява 75 минути под обратен хладник. След охлаждане до 40°, реакционната смес се концентрира под намалено налягане и се излива в 500 ml ледена вода. Водната фаза се алкализира до pH 8-9 чрез прибавяне на концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода и накрая се изхвърля. Обединените водни фази се алкализират до pH 10-11 с 3N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахират шест пъти с по 150 ml метиленхлорид/изопропанол (4:1). Обединените екстракти се сушат над калиев карбонат и се изпаряват, при което се получава
21,6 g 1-[6-(метиламино)хексил]-2-бензимидазолинон като масло.
ПРИМЕР 18
Аналогично на пример 17 чрез взаимодействие на
[1S,2S]-2-(6-флуоро-(,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 1-метил-З-[6-(метиламино )хексил]-2-бензимидазолинон се получава 1-[6-[[2[[13,25]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]хексил]-З-метил-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-метил-З-[6(метиламино)хексил]-2-бензимидазолинон се получава както следва:
Към 10,0 g (40,4 mM) 1-[6-метиламино)хексил]-2бензимидазолинон в 150 ml метанол при стайна температура се прикапва 9,7 g (44,5 mM) ди-трст.бутилдикарбамат в 50 ml
метанол и реакционната смес се разбърква 16 часа при стай-
на температура. След това сс прибавят 6,9 ml (49,5 mM
триетиламин и по-късно 9,7 g ди-трет.бутилдикарбонат в 50 ml
метанол и се разбърква още 16 часа при стайна температура.
След това реакционната смес се излива върху 200 ml вода и
се екстрахира с 400 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с во-
да, суши се над калиев карбонат и се изпарява , като се
получава 14,1 g трет.бутил метил [6-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]карбамат като масло.
2,6 g (59,6 шм: ) 55%-на дисперсия на натриев хид-
рид в минерално масло се промива с хексан до отделяне на
маслото и накрая се наслоява 30 ml диметилформамид.
Към тази суспензия се прикапва 13,8 g (39,7 mM) трет.бутил метил-[6-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]карбамат в 90 ml диметилформамид в интервал от 20 минути при стайна температура. След разбъркване 90 минути при стайна температура се прикапва 6,2 ml (99,3 шМ) метилйодид в 30 ml диметилформамид и реакционната смес се разбърква още 16 часа при тази температура. За разделяне сместа се излива в 200 ml вода и се екстрахира с 300 ml метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над калиев карбонат и сс концентрира. Остатъкът се хроматографира върху 110 g силикагел,като се използва метиленхлорид и метиленхлорид/ изопропанол (99:1 и 98:2) за елуент, при което се получава 9,0 g трет.бутил метил-[6-(3-мстил-2-оксо-1-бензимидазолинил ) хексил ] карбамат като масло.
Аналогично на пример 17, последен абзац, от гореполученото съединение се получава 1-метил-3-[б-(метиламино) хексил(-2-бензимидазолинон като масло.
ПРИМЕР 19
По аналогичен начин на описания в пример 17 чрез взаимодействие на [ 1S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-
2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)стил-р-толуенсулфонат и
1-[р-[4-(метиламино)бутил(фенил]имидазол се получава
[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[4[р—(имидазол-1-ил(фенил]бутил(метиламино]етил(-2-нафталинол като масло.
Използваният като изходен продукт 1-[р-[4-(метиламино ) бутил (фенил ] имидазол се получава както следва:
А) 53,1 g (116 mM) [2-(т-диоксан-2-ил)стил]трифенилфосфониев бромид се суспендира в 160 ml тетрахидрофуран и при -25° в интервал от 15 минути сс прибавя 77,3 ml (116 тМ)разтвор на н-бутиллитий (са. 1,5М в хексан). След това се разбърква 15 минути при -25°. Накрая се прибавя смес от тетрахидрофуран и 1,3-диметил-3,4,5,б-тетрахидро-
2-(1Н)-пиримидин (1:1), разбърква се още 5 минути при -25° и тогава се прибавя в разстояние на 30 минути при -25° 20 g (116 mM) ρ-имидазол-1-ил-бензалдехид в 180 ml тетрахидрофуран/ 1,3-диметил-3 , 4,5,6-тетрахидро-2-(1Н)-пиримидинон (1:1). След завършване на прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и сс разбърква 15 минути при тази температура. След това реакционната смес се излива в 11 ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. При това се получава 42,2 g полукристален продукт, който се разтваря в 600 ml метанол и се хидрира изчерпателно в присъствие на 18 g паладий върху въглен (5%-ен). След филтриране на катализатора и изпаряване на филтрата се получава 36,6 g полукристален остатък, който от своя страна се разтваря в 700 ml метанол, прибавя се
22,4 g р-толуенсулфонова кисслина-монохидрат и се нагрява
2,5 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура pH-стойността се наглася на Τ’ с помощта на 36 g натриев карбонат, реакционната смес се изпарява, остатъкът се излива в 500 ml вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което сс получава 36,1 g полукристален остатък. Той се излива в 400 ml тетрахидрофуран и се прибавя 110 ml 3N воден разтвор на солна киселина.
разбърква се 3 часа при стайна температура и накрая се изпарява при намалено налягане. След това реакционната смес се излива в 500 ml ледена вода и се екстрахира три пъти с по 200 ml етер. pH на водната фаза накрая се наглася на 9 и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода, суши се над калиев карбонат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 240 g силикагел като за елуент се използва метиленхлорид и 0-5% изопропанол. При това се получава 13,2 g (53%) 4-[р-(имидазол-1-ил)бутанал като масло.
Б) 37,8 g (558 mM) метиламин-хидрохлорид се разтваря в 200 ml метанол и към него се прибавят 45,8 g (55S mM) натриев ацетат и 3 акционната смес се разбърква в продължение
Н 3.
минути при след което се прикапва тМ) 4-[р-(имидазол-1-ил)фенил]бутанал в 40
IB 1 метанол в интервал от 15 минути при стайна температура и реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес намалено налягане, остатъкът се излива в
1 ледена вода и се екстрахира с 800 ml метиленхлорид. Органичният остатък се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 100 g тилеихлорид/изопропанол/25%-ен воден кз.то сс илу ИрЗ С МС разтвор на амоняк се получава 3,8 g (29%) 1-[р-[4-(метиламино)бутил]фенил]имидазол като масло.
ПРИМЕР 20
По аналогичен начин на описания в пример 15, при взаимодействие на [ 1S , 2S]-2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро43
2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и
1-[4-(метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон се получава 1—[4— [[2-[[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил- 2-нафтил ] стил]метиламино]бутил]-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-[4-(метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон се получава както следва:
Аналогично на описания в пример 17 начин от 4-(метиламино)-1-бутанол се получава трет.бутил метил-[4-[(метилсулфонил)окси]бутил]карбамат като масло, което след това се превръща в трет.бутил метил-[4-[3-(1-метилвинил)-2-оксо1-бснзимидазолинил]бутил]карбамат. Това получено като масло съединение отново по аналогимен начин на описания в пример 17 се превръща в 1-[4-(метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон , който отново изпада като масло.
ПРИМЕР 21
По аналогичен начин на описания в пример 1”, при взаимодействие на [ 1 S,2S]-2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 1-изопропил- 3- [ 4- ( метиламино ) бутил]-2-бензимидазолинон се получава 1 — [4—[[2—[[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси- 1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]бутил]- 3-изопропил- 2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-пзопропил-З-[4;метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон се получава както следва:
S,14 g (22,6 mM) трет.бутил метил-[4-[3-(1-метилвинил)-2-оксо-1-бензимидазолинил]бутил]карбамат се разтваря в SO ml метанол и след прибавяне на 1,6 g паладий вър44 ху въглен (5%-ен) се хидрира 4 часа. След това реакционната смес се филтрира и изпарява, при което се получава 8,5 g трет.бутил метил-[4-(З-изопропил-2-оксо-1-бензимидазолинил)бутил]карбамат като масло. Същият, аналогично на последния абзац на прдимер 17, се превръща в 1-изопропил-З-[4-(метиламино) бутил]-2-бензимидазолинон, който също изпада като масло.
ПРИМЕР 22
По аналогичен начин на описания в пример 17 при взаимодействие на [1S,2S]-2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро2-хидрокси-1 - изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и
1- бутил-З-[6-(метиламино)хексил]-2-бензимидазолинон се получава 1-[6-[[2-[[IS ,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси- 1 - изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]хексил]-3-бутил-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-бутил-З-[6-(метиламино ) хексил ] -2-бензимидазолинон се получава както следва:
Аналогично на описания в пример 18 начин от трет.
бутил метил-[6-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]карбамат и бутилйодид се получава трет.бутил метил-[6-(3-бутил-2оксо--1-бензимидазолинил ) хексил ] карбамат като масло. Това съединение по аналогичен начин на описания з пример 17 сс превръща в 1-бутил-3-[6-(метиламино)хексил J-2-бензимидазолинон, който също изпада като масло.
ПРИМЕР 23
По аналогичен начин на описания в пример 17 при взаимодействие на [1S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-
2- хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и
- ( 2-морфолиноетил ) -3-f6 - (метиламино ) хексил ] -2-бензидазолинон се получава 1-[6-[[2-[[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетра хидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]хексил]-3-(2-морфолиноетил)-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-(2-морфолиноетил )-3-[6-(метиламино)хексил]-2-бензимидазолинон се получава както следва:
9,0 g (25,9 mM) трет.бутил метил-[6-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]карбамат се разтваря в 250 ml метанол, прибавя се 35 g (259 mM) калиев карбамат, 0,5 g калиев йодид и на порции 16,9 g (90,6 mN) хлоретилморфолин-хидрохлорид. След това реакционната смес се нагрява 16 часа под обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се излива в 11 ледена вода и се екстрахира с 800 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 50 ml етер и се екстрахира по един път с 15 ml и с 5 ml 3N метансулфонова киселина във вода и един път с 5 ml вода. pH на обединените водни фази се наглася с амоняк на 8-9 и се екстрахира три пъти с по 100 ml метиленхлорид. Обединените екстракти се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се изпаряват, при което се получава 7,8 g (65,4%) трет.бутил метил-[6-[3-(2-морфолиноетил ) -2-оксо- 1 -бензимидазолинил ] хексил ] карбамат като масло.
Този продукт след това аналогично на пример 17 се превръща в 1-(2-морфолиностил)~3 -[6-(метиламино)хексил]-2бензимидазолинон-дихидрохлорид. Т. на топене 229-232°.
ПРИМЕР 24
По аналогичен начин на списания в пример 17 при взаимодействие на [ 1 S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 1-бензил-3-[4-(метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон се получава 1 -бензил-3-[4-[[2—[[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино ] бутил-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-бензил-З-[4-(ме тиламино)бутил]-2-бензимидазолинон се получава аналогично на пример 1S от 1-[4-(метиламино)бутил]-2-бензимидазолинон трет.бутил метил-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)бутил]карбамат .
ПРИМЕР 25
По аналогичен начин на описания в пример 17 чрез взаимодействие на [1S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-
2- хидрокси-1-изопропил-2-нафтпл)етил-р-толуенсулфонат и
1- [4-(метиламино)бутил]-3-(2-пиридилметил)-2-бензимидазолинон се получава 1 -[4-[[2-[[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахид ро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]бутил]-
3- (2-пиридилметил)-2-бензимидазолинон като масло.
Използваният като изходен продукт 1-[4-(метиламино )бутил]-3-(2-пиридилметил)-2-бензимидазолинон се получава по аналогичен начин на описания в пример 1S от трет.бутил метил-[4 —(2-оксо-1-бснзимидазолинил)бутил]карбамат.
ПРИМЕР 26
По аналогичен начин на описания в пример 15 при взаимодействие на [1S,2S]-2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и 1,3 — дихидро-3-[б- ( метиламино ) хексил ] - 2Н-имидазо [ 4,5-с ] пиридин-
2- он се получава 3-[б-[[2-[[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро- 2-хидрокси- 1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино ] хексил]-1,3-дихидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-он като масло .
Използваният като изходен продукт 1,З-дихидро-З[6-(метиламино)хексил]-2Н-имидазо[4,5 — с]пиридин-2-он се получава както следва:
По аналогичен начин на описания в пример 17 от 6(метиламино)-1-хексанол се получава трет.бутил метил-(б-хидроксихексил)карбамат като масло, чения също като масло трет.бутил окси]хексил]карбамат се превръща който след това през полув трет.бутил метил-[6-Ll(1-метилвинил)-1,2-дихидро-2-оксо-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил]хексил]карбамат;
продуктът отново се получава като масло.
шМ) от последното съединение се разтваря в 100 ml етанол прибавя се 13 ml конц.водна солна киселина и се нагрява часа под обратен хладник.
След това при охлаждане с лед, с разреден воден натриев хидроксид рП сс наглася на
9-10, реакционен рсгЗ'1В0р СС НЗ-СИЩс! С НС1Т- риев хлорид и часа непрекъснато се екстрахира с хлороформ.
Екстрактът се суши над калиев кароонат и се изпарява, при което се получава 7,2 g (92%) 1,3-дихидро-3-[б-(метиламино) хексил ]-211-имидазо [ 4,5-с ] пиридин-2-ок като· масло, което по-нататък се използва без по-нататъшно пречистване.
ПРИМЕР 27 чават следните съединения:
[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2 —[метил-[б-(2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]амино]етил]г η
2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид,[а[ = +27,S* (с= 1%; меD танол) ;
[IS ,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-248
[2 - [метил- [4-( 2-ок.со- 1-бензимидазолинил) бутил ] амино ]етил]20
2-нафтилмстоксиацетат-хидрохлорид, [а] = +28,7° (с= 1%;
D метанол);
[1S,2S]-2-[2-[[б-(1,2-дихидро-2-оксо-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)хексил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, 20
[а] = +26,0° (с= 1%; метанол).
D
ПРИМЕР 28
4,6 g (9,3 mM) 1-[6-[[2-[[IS ,2S]-6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино]хексил]-З-метил-2-бензимидазолинон се разтваря в 15 ml метиленхлорид , смесва се с 1,9 ml пиридин и 6,2 g (38 mM) анхидрид на метоксиоцетната киселина и се разбърква 20 часа при стай на температура. След това при охлаждане с лед се смесва с ml IN воден разтвор на натриев хидроксид и час при
10-15° .
Накрая реакционната смес се излива в 400 ml ледена вода и се екстрахира с 600 ml метиленхлорид
Екстрактът се промива с вода, суши се над калиев карбонат, изпарява се, прибавя се един еквивалент хлороводород в етанол и се изпарява. При това се получава 5,3 g [18,28]-б-флуоро-1,2,3,4теграхидро-1-изопропил-2-[2-[метил-[6-(3-мстил-2-оксо-1бензимидазолинил)хексил]амино]етил]-2-нафтилметоксиацетат20 хидрохлорид, [а] - + 27,1° (с = 1%; метанол).
D
ПРИМЕР 29
По аналогичен начин описан в пример 2S се получават следните съединения;
[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[[4-[р-(имидазол-1-ил)фенил]бутил]метиламино]етил]-220 нафтилметоксиацетат-оксалат (1:1), [а] - +27,6° (с= 1%;
метанол);
[ 1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[4-(3-изопропил-2-окco-1-бензимидазолинил)бутил]20 амино]етил]-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, [а] - +27,6°;
D метанол);
[1S,2 S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[6-(3-бутил-2-оксо-1-бензимидазолинил)хексил]ами20 но]етил]-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, [а] - +26,4°
ΤΊ
U (с= 1%; метанол);
[13,28]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[6-[3-(2-морфолиноетил)-2-оксо-1-бензимидазолинил]хексил]амино]стил]-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид,
[а] = +22,4° (с=1%; метанол);
D
[1S,2 S]—2-[2 - [ [4-(3-бензил-2-оксо-1-бензимидазолинил)бутил]метиламино]етил]- 6-флуоро-1,2.3,4-тетрахидро20
1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, [а] = +25,6°
D (с= 1%; метанол);
[ 1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тстрахидро-1-изопропил- 2[2-[метил-[4-[2-оксо-З-(2-пиридилметил-1-бензимидазолинил]бутил]амино]етил]-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид,
[а] +23,3° (с = 1%; метанол).
D
ПРИМЕР 30
1,3 g (3,1 mN) [15,25]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)- пропил]метиламино]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил· 2-нафталинол в 10 ml диметилформамид сс смесват при стайна температура с 0,19 g (1,53 шМ) 4-диметиламинопиридин,
1,7 ml (12,3 mN) триетиламин и разтвор на 0,96 ml (9,24 mM) хлорид на изомаслена киселина в 5 ml диметилформамид и се разбърква 2 часа при стайна температура. След това реак ционната смес се излива върху 20 ml ледена вода, смесва се 10 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид, разбърква се 10 минути при 0° и се екстрахира с 100 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се над калиев карбонат и се изпарява. Така полученият суров продукт се разтваря в 20 ml метанол, смесва се 1,5 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид, разбърква се 1 час при стайна температура, излива се върху 50 ml вода и се екстрахира с 100 ml метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 30 g силикагел,като се елуира с метиленхлорид и 1-20% изопропанол и върху 20 g силикагел3като се елуира с метиленхлорид/изопропанол/25%-ен воден разтвор на амоняк (9:1:0,1). При това се получава 360 mg (21%) [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро- 1 -изопропил-2-нафтилизобутират-дихидрохлорид.
ПРИМЕР 31
Разтвор на 2,32 g ((0,005 М) [1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]-2-нафталинол и 0,6 g (0,005 М) фенилизоцианат в 5 ml толуен се смесва с 7,5 mg калай(11)-2етилхексаноат и се нагрява 15 часа при 100°. След концентриране под намалено налягане маслообразният остатък се хроматографира върху 160 g силикагел,като се елуира с метанол/метиленхлорид (3:2). Полученият маслообразен продукт се разтваря в метиленхлорид и се смесва с излишък от хлороводород в етер. Получава се 2,15 g (65%) [ IS,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1-изопропил-2-[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]-2-нафтилкарбанилат-дихидрохлорид, т. на топене
157-160°, като безцветен кристален прах.
ПРИМЕР 32
По аналогичен начин на описания в пример 31 се получават следните съединения:
[15.25] -б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]2-нафтилбутилкарбамат-дихидрохлорид, т. на топене 156-158°;
[15.25] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]2-нафтилбензилкарбамат, т. на топене 132-136°;
[1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2[2-[метил-[5-(1-метил-2-бензимидазолил)пентил]амино]етил]2-нафтил-р-хлоркарбанилат-дихидрохлорид,т.на топене 159-163°.
ПРИМЕР 33
Смес от 4,67 g (11,5 mM) [ 1S,2S]-2-(6-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат, 3,5 g (11,5 mM) 1-метил-2-[3-(метиламино)пропил]-
4,5-дифенилимидазол и 1,5 g (11,5 mM) N-етилдиизопропиламин се разбърква 1 час при 100°. Изстудената маса се разделя между вода и метиленхлорид и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира до сухо. Полученото масло се хроматографира върху 400 g силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (4:1). Пречистеният кондензационен продукт (5,3 g масло) се разтваря в 15 ml анхидрид на мстоксиоцетната киселина, прибавя се 0,85 ml пиридин и разтворът се разбърква 2 часа при 70°. Охладената реакционна смес се разделя между 400 ml метиленхлорид и 400 ml 3N воден разтвор на натриев хидроксид и сместа се бърка интензивно минути при стайна температура. Отделената водна фаза отново се екстрахира с 400 ml метиленхлорид, обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират до сухо. Масленият остатък се хроматографира върху 350 g силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол (9:1). Полученото масло от хомогенните фракции се разтваря в етилацетат, смесва се с излишък от хлороводород в етер. Кристализатът се филтрира, промива се с етер и се изсушава. Получава се 4,0 g (51%) [1S,2S]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[3-(1-метил-4,5-дифенилимидазол-2-ил)пропил]метиламино)етил]-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 185-189’ като почти безцветен кристален прах.
Използваният като изходен продукт 1-метил-2-[3(метиламино)пропил]-4,5-дифенилимидазол се получава както следва:
Към разтвор на 7,0 g (0,024 М) 4,5-дифенилимидазол2-пропионова киселина и 3,36 ml (0,024 М) триетиламин в 80 ml диметилформамид се прикапва при -5’ 3,2 ml (0,024 М) бутилов естер на хлормравчената киселина. След разбъркване 30 минути при 0-5° се прибавя 1,64 g (0,024 М) метиламинхидрохлорид и 3,36 ml (0,024 М) триетиламин в 32 ml диметилформамид и 1,65 ml вода . Температурата се оставя да се покачи до стайна и се разбърква още 20 часа. След концентриране под намалено налягане остатъкът се вари в 250 ml метанол и се смесва с 3,6 ml (0,024 М) 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен (DBU), като се получава бистър разтвор. След охлаждане в ледена баня кристализира 4,8 g N-метил53
4,5-дифенилимидазол-2-пропионамид, т. на топене 195-200° (разлагане). От матерната луга се получават след концентриране и обработка с вода още 2 g от същия продукт, т. на топене 195-200 °. Общ добив 6,8 g (93%).
Към разбърквана суспензия от 2,3 g (0,06 М) литиевоалуминиев хидрид в 160 ml тетрахидрофуран на порции се прибавя 9,15 g (0,03 М) М-метил-4,5-дифенилимидазол-2-пропионамид и накрая се нагрява 4 часа под обратен хладник. При 5-10° на капки се прибавя 6 ml вода и след това 9 ml 10%-ен разтвор на калиев хидроксид и отново 6 ml вода. Утайката се филтрира и се вари три пъти с по 50 ml тетрахидрофуран. Обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват до сухо под намалено налягане. Маслообразният остатък се хроматографира върху 200 g силикагел,като първо се елуира с хлороформ/етанол (9:1), след това с метанол. Първите елуирани хомогенни фракции дават след изпаряване и разтриване с етер 1,2 g от изходния продукт. Следващите елуирани хомогенни фракции дават след подобна обработка 5,5 g (73%) 2-[ 3- (метиламино) пропил ]-4,5-дифенилимидазол под форма на безцветни кристали, т. на топене 110-113°.
Разтвор от 5,25 g (0,018 М) 2-[3-(метиламино)пропил]-4,5-дифенилимидазол и 3,8 ml (0,028 М) бензилов естер на хлормравчена киселина в 38 ml диметилформамид се смесва с 5 g фино стрит сух калиев карбонат и след това се разбърква интензивно в продължение на 1 час при стайна температура. Неорганичната сол след това се филтрира, промива се с метиленхлорид и филтратът се изпарява до сухо под намалено налягане. Маслообразният остатък се хромато графира върху 500 g силикагел,като се елуира с етилацетат. Хомогенните фракции дават след изпаряване и ..стриване с хексан остатък от 6,5 g (85%) 2-[3-(М-бензилоксикарбонилметиламино(пропил]-4,5-дифенилимидазол във форма на безцветни кристали, т. на топене 105-108°.
Разтвор от 6,4 g (0,015 М) 2-[3-(N-бензилоксикарбонилметиламино)пропил]-4,5-дифенилимидазол в 120 ml диметилформамид се смесва под аргон при 15-20° с 0,018 М натриев хидрид (0,8 g 55%-на дисперсия в минерално масло) и след това се разбърква 30 минути при стайна температура. При 15-20° в границите на 15 минути се прибавя разтвор от 1,85 ml (0,03 М) метилйодид в 10 ml диметилформамид и разбъркването продължава 3 часа при стайна температура.
След концентриране под намалено налягане остатъкът се разпределя между ледена вода и етилацетат. Изсушената над натриев сулфат органична фаза се изпарява и оставащото масло се хроматографира върху 100 g силикагел,като се елуира с етилацетат. Полученият 2-[3-(N-бензилоксикарбонилметил-
амино)пропил]-1-метил-4,5-дифенилимидазол (6,4 g масло)
се разтваря в 300 ml метанол и се хидрира при стайна тем-
пература и нормално налягане в присъствие на 1 g 5%- ен
паладий върху активен въглен. . Изолираният по обичаен начин
суров продукт се хроматографира на 70 g силикагел с елуент метанол/конц.амониев хидроксид (100:1). Получава се
2,95 g (64%) 1-метил-2-[3-(метиламино)пропил]-4,5-дифенилимидазол като гъсто масло.
ПРИМЕР 34
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2S]2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2 нафтил)етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[3(метиламино)пропил]-4,5-дифенилимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетната киселина. Получава се [IS,2SJ—бфлуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[3-(4,5-дифенилимидазол-2-ил)пропил]метиламино]етил]-2-нафтилметоксиацетатдихидрохлорид, т. на топене 160-164°, като безцветен крис тален прах.
ПРИМЕР 35
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2S]2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил ) етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[4-[(метиламино)метил]бензил]-1-метил-бензимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетната киселина. Получава се [1S,2S]~ б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[4 —[(1-метил2-бензимидазолил)метил]бензил]метиламино]етил]-2-нафтилетоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 130-134° като почти безцветен кристален прах.
Използваният като изходен продукт 2-[4-[(метиламино ) метил ] бензил ]- 1 -метилбензимидазол се получава както следва:
Смес от 39 g (0,277 М) о-фенилендиамин и
150 g естер на полифосфорна киселина (РРЕ) се нагрява при
120°
Когато диаминът се разтвори, наведнъж се прибавя
205
М) ρ-цианфенилоцетна киселина и се нагрява още минути при 120°. След охлаждане до стайна температура вискозната маса се смесва с 11 вода и с твърд натриев бикарбонат се прави силно алкална. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и екстрактът се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Прекристализирането на остатъка из метиленхлорид/етилацетат дава 29 g (60%) 2-(р-цианобензил) бензимидазол, т. на топене 201-203° като безцветен кристален прах.
Разтвор от 21,9 g 2-(р-цианбензил)бензимидазол в смес от 140 ml метанол и 140 ml течен амоняк се хидрира при стайна температура и 30 бара в присъствие на 5 g ренейникел. Изолираният по обичаен начин суров продукт се хроматографира върху 400 g силикагел, като се елуира с метанол. Хомогенните фракции дават след концентриране и .стриване на остатъка с етер 14,7 g (66%) 2-[р-(аминометил)бензил]бензимидазол, т.
на топене 133-136° като светлокафяв кристален прах.
Разтвор от 9,2 g (0,04 М) 2-[р-(аминометил)бензил]-
бензимидазол и 8,4 ml (0,06 М) бензилов естер на хлормрав-
чената киселина в 80 ml диметилформамид се смесва с 10 g фино стрит сух калиев карбонат и след това се разбърква интензивно при стайна температура 30 минути. Прибавя се 12 ml (0,08 Μ) 1,8-диазабицикло[4,5-сjундец-7-ен (DBU) и се разбърква още 30 минути при стайна температура. Неорганичната сол се филтрира, промива се с метиленхлорид и филтратът се изпарява до сухо под намалено налягане. Маслообразният остатък се хроматографира върху 600 g силикагел,като се елуира първо с метиленхлорид/етилацетат (4:1) и след това с хлороформ/етанол (9:1). Елуираните с хлороформ/етанол фракции след концентриране и .стриване с етилацетат 10,8 g (73%) бензилов естер на [4-[2-(бензими дазолил)метил]бензил]-карбаминова киселина, т. на топене 190-194°, като безцветен кристален прах.
Разтвор от 8,9 g (0,024 М) бензилов естер на [4-[2бензимидазолил)-метил]бензил]карбаминова киселина в 210 ml диметилформамид се смесва под аргон при 15-20° с 0,056 М натриев хидрид (2,5 g 55%-на дисперсия в минерално масло) и след това се разбърква 30 минути при стайна температура. При 15-20’ в границите на 20 минути се прибавя разтвор от
7,4 ml (0,12 М) метилйодид в 22 ml диметилформамид и се разбърква още 10 минути при стайна температура. След концентриране под намалено налягане остатъкът се разпределя между ледена вода и етилацетат. Органичната фаза,изсушена над натриев сулфат,сеизпарява и оставащото масло се хроматографира върху 300 g силикагел,като се елуира с метиленхлорид/етилацетат (1:1). Първите елуирани хомогенни фракции дават след изпаряване и разтриване с етер 4,5 g (45%) бензилов естер на [4-[1-(1-метил-2-бензимидазолил)етил]бензил]метилкарбаминова киселина, т. на топене 131-133’ като безцветен кристален прах. Следващите елуирани хомогенни фракции дават след концентриране 3,5 g (37%) бензилов естер на [4-[(1-метил-2-бензимидазолил)метил]бензил]метилкарбаминова киселина като гъсто масло.
3,5 g бензилов естер на [4-[(1-метил-2-бензимидазолил)метил]бензил]метилкарбаминова киселина се разтваря в 600 ml метанол и се хидрира при стайна температура и нормално налягане след прибавяне на 1 g 5%-ен паладий върху въглен. Изолираният по обичаен начин суров продукт сс хроматографира върху 150 g силикагел,като се елуира с метанол/ конц.амониев хидроксид (100:1). Получава се 2,1 g (90%) 2-[4-[(метиламино)метил]бензил]- 1-метилбензимидазол като гъсто масло.
ПРИМЕР 36
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2SJ2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-258 нафтил) етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[1-[4[(метиламино)метил]фенил]етил]-1-мстил-бензимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетната киселина. Получава се
[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[[4[1-(1-метил-2-бензимидазолил)етил]бензил]метиламино]етил]2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид (смес от два епимера),
т. на топене 95-105 като почти безцветен кристален прах.
Използваният като изходен продукт
2-[1-[4- [ (метиламино ) метил ] фенил ] етил ]- 1 -метилбензимидазол се получава по аналогичен начин на описания в пример 35, чрез хидриране на бензилов естер на [4-[1-(1-метил-2-бензимидазолил)етил]бензил]метилкарбаминова киселина.
ПРИМЕР 37
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2S]2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2нафтил)етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[4-[(метиламино)метил]бензил]бензимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетна киселина. Получава се [IS ,2S]-б-флуоро1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2—[[4—[(2-бензимидазолил)метил]бензил]метиламино]етил]-2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т.на топене 146-150°, като почти безцветен криста лен прах.
Използваният като изходен продукт 2-[4-[(метиламино)метил]бензил]бензимидазол се получава както следва:
6,6 g (0,028 М) 2-(ρ-цианобензил)бензимидазол се нагрява в 110 ml IN натриев хидроксид 2 часа под обратен хладник. Полученият разтвор се охлажда и се екстрахира два пъти с
100 ml етилацетат и два пъти с 100 ml метиленхлорид. Водната фаза се наглася на pH 6,0 с 2N солна киселина и се оста вя да стои 30 минути в ледена баня. Утайката се отнучва и се промива с етер. Получава се 5,8 g (83%) р-[(2-бензимидазолил)метил]бензоена киселина, т. на топене 265-267°, като безцветен прах.
Към разтвор от 5,0 g (0,020 М) р-[(2-бензимидазолил)метил]бензоена киселина и 2,8 ml (0,020 М) триетиламин в 68 ml диметилформамид се прикапва при -5° 2,8 ml изобути лов естер на хлормравчена киселина. След разбъркване 30 минути при 0-5' се прибавя 1,32 g (0,020 М) метиламин-хидрохлорид и 2,8 ml (0,020 М) триетиламин в 28 ml диметилформамид и
1,4 ml вода. Оставя се температурата да достигне стайна температура и се разбърква още 18 часа. След концентриране при намалено налягане остатъкът се хроматографира върху 400 g силикагел,като се елуира с хлороформ/етанол.
Еднородните фракции дават 2,0 g (38%
N-метил-р-[(2-бензимидазолил)метил]бензамид,
250-255° (разл.) като безцветен прах.
Към разбърквана
0,58 g (0,0075 М) литиевоалуминиев хидрид в ml тетрахидрофуран се прибавя на порции 1,98
N-метил-р-[(2-бензимидазолил)метил]бензамид и се нагрява часа под обратен хладник. При
5-10° на капки сс прибавя 1, ml вода, ml
10%-ен разтвор на калиев хидроксид и отново
1,5 ml вода.
Утайката сс филтрира и се вари три пъти с по ml тетрахидрофуран. Обединените филтрати сс промиват с наситен воден концентрират до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху 150 g силикагел,като сс елуира с метанол/ конц.амониев хидроксид (100:1). Получава се 1,5S g (84%)
2-[4-[(метиламино)метил]бензил]бензимидазол, т. на топене 157-160°, като безцветен кристален прах.
ПРИМЕР 3S
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2SJ2-(б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил)етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[транс-4[(метиламино)метил]циклохексил]бензимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетната киселина. Получава се [1S,2S]— -б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[метил[транс-
4-(2-бензимидазолил)циклохексил]метиламино]етил] -2-нафтилметоксиацетат-дихидрохлорид, т. на топене 150-153°, като безцветен кристален прах.
Използваният като изходен продукт 2-[транс-4-[(метиламино ) метил ] циклохексил ] бензимидазол се получава както следва:
Разтвор от 20,3 g (0,07 М) транс-4-(N-бензилоксикарбонил-аминометил)циклохексанкарбоксилна киселина в 380 ml диметилформамид се смесва под аргон при 15-20° с 0,21 М натриев хидрид (9,35 g 55%-на дисперсия в минерално масло) и след това се разбърква 30 минути при стайна температура. При 20-30° в разстояние на 20 минути сс прибавя разтвор на 17,5 ml (0,28 М) метилйодид в 20 ml диметилформамид и се разбърква още един час при 70°. След концентриране под намалено налягане остатъкът се разпределя между вода и метиленхлорид. Органичната фаза се изпарява и оставащото масло сс разтваря в смес от 350 ml етанол и 350 ml IN натриев хидроксид. Нагрява се 1 час под обратен хладник, охлажда се и се излива в 700 ml ледена вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат и след това се подкислява с 6N солна кисе лина. Освободената киселина се екстрахира с метиленхлорид и екстрактът се суши над натриев сулфат. Оставащото масло се хроматографира върху 270 g силикагел,като се елуира със смес от метиленхлорид/етилацетат (4:1). Получава се 13,6 g (64%) транс-4-(М-бензилоксикарбонил-М-метиламиноетил)циклохексанкарбоксилна киселина като гъсто масло.
Разтвор от 13,6 g (0,044 М) транс-4-(N-бензилок сикарбонил- N-метиламинометил)циклохексанкарбоксилна киселина и 9,5 ml (0,068 М) триетиламин в 110 ml тетрахидрофуран се смесва при -15’ за период от 30 минути с 6,5 ml (0,049 М) изобутилов естер на хлормравчената киселина. След това при -15’ за период от 45 минути се прикапва разтвор от 5,S g (0,053 М) о-фенилендиамин . Разбърква се 1 час при стайна температура и се оставя да стои 20 часа. След концентриране под намалено налягане остатъкът се разпределя между вода и етилацетат и органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид и накрая с вода. Изсушеният върху магнезиев сулфат разтвор се изпарява и се ; .стрива с етер. Полученият твърд продукт (9,3 g) Се разтваря в
200 ml толуен, прибавя се 3 g р-толуенсулфонова киселина и се нагрява 4 часа под обратен хладник,снабден с водоотделител. Разтворът се охлажда, промива се с 2N разтвор на натриев карбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане. Твърдият остатък се прекристализира из етилацетат. Получава се 5,6 g бензилов естер на [[транс4-(2-бензимидазолил)циклохексил]метил]метилкарбаминова киселина, т. на топене 146-148’, като безцветен кристален прах. Матерната луга дава след хроматографиране върху 250 g силикагел,като се елуира с етилацетат/метиленхлорид (9:1),още 1,1 g от същия продукт, т. на топене 146-148°.
Общ добив: 6,7 g (40%).
6,0 g бензилов естер на [[транс-4-(2-бензимидазолил ) циклохексил ] метил ] метилкарбаминова киселина се разтваря в 600 ml етанол и се хидрира при стайна температура и нормално налягане след прибавяне на 1 g 5%-ен паладий върху активен въглен. Изолираният по обичаен начин суров продукт се прекристализира из метиленхлорид/етер. Получава се 3,0 g (78%) 2-[транс-4-[(метиламино)метил]циклохексил]бензимидазол, т. на топене 232-235°, като безцветен кристален прах.
ПРИМЕР 39
По аналогичен начин на описания в пример 33,[1S,2SJ—
2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил ) етил-р-толуенсулфонат взаимодейства първо с 2-[транс-4[(метиламино)метил]циклохексил]-1-метилбензимидазол и след това с анхидрид на метоксиоцетната киселина. Получава се [IS ,2S]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-[2-[метил [ транс-4- (1 -метил-2-бензимидазолил) циклохексил ] метиламино ] етил ]-2-нафтилмстоксиацетат-дихидрохлорид , т. на топене 148-152° като безцветен кристален прах.
Използваният като изходен продукт 2-[транс-4-[(метиламино) метил ] циклохексил ]- 1 -метилбензимидазол се получава както следва:
Разтвор от 7,2 g (0,019 М) бензилов сстср на
[[транс-4-(2-бензимидазолил)циклохексил]метил]метилкарбаминова киселина в 160 ml диметилформамид се смесва под аргон при 15-20° с 0,023 М натриев хидрид (1,0 g 55%-на дисперсия в минерално масло) и след това се разбърква 30 минути при стайна температура. При 15-20’ в рамките на 15 минути се прибавя разтвор на 2,3 ml (0,038 М) метилйодид в 10 ml диметилформамид и се разбърква 3 часа при стайна температура. След концентриране под намалено налягане остатъкът се разпределя межу ледена вода и етилацетат. Изсушената над натриев сулфат органична фаза се изпарява и твърдият остатък се прекристализира из етилацетат/етер. Получава се 5,9 g (79%) бензилов естер на [[транс-4-( 1 метил-2-бензимидазолил)циклохексил]метил]метилкарбаминова киселина, т. на топене 141-142° като безцветен кристален прах.
5,9 g бензилов естер на [[транс-4-(1-метил-2-бензимидазолил)циклохексил]метил]карбаминова киселина се разтваря в 600 ml етанол и се хидрира при стайна температура и нормално налягане cig 5%-ен паладий върху активен въглен. Изолираният по обичаен начин суров продукт се хроматографира върху 250 g силикагел,като се елуира първо с метиленхлорид/метанол (1:1) и след това с метанол/конц. амониев хидроксид (100:1). Получава се 3,3'g (85%) 2[транс-4-[(метиламино)метил]циклохексил]- 1-метилбензимидазол като гъсто масло.
ПРИМЕР 40
По аналогичен начин на описания в пример 7, чрез взаимодействие на2-(6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси - 1а- изопропил- 2 β-нафтил )стил-р-толуенсулфонат и 3,4-дихидро-4-метил-1-[4-(метиламино)бутил]-2Н-1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н)-дион се получава 1 -[4-[[2-[[1S,2S]-6-флуоро1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил] метиламино]бутил]-3,4-дихидро-4-метил-2Н-1,4-бензидиазепин-2,5-(1Н)-дион, MS: М+ 509.
По аналогичен начин на описания по-горе, от 2-(6флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-2-хидрокси-1а-изопропил-2₽-нафтил)етил-р-толуенсулфонат и (S)-6-хлоро-1,2,3,11а-тетрахидро-5Н-пироло-[2,1-с][1,4 ]бензодиазепин-5,11-(1ОН)-дион се получава (S)-6-хлоро-10-[4-[[2-[[1S,2S]-б-флуоро-1,2,3,4тетрахидро-2-хидрокси-1-изопропил-2-нафтил]етил]метиламино ]бутил]-1,2,3,11а-тетрахидро-5Н-пироло-[2,1-с][1,4]бензодиазепин-5,11-(10Н)-дион, MS: М+ 570.
Използваният като изходен продукт 3,4-дихидро-4метил-1-[4-(метиламино)бутил]-2Н-1,4-бензодиазепин-2,5(1Н)-дион се получава по следния начин:
g (40 mM) 4-[1-(бензилокси)-N-метилформамидо]маслена киселина се разтваря в 200 ml етанол и се смесва с 1 ml конц. сярна киселина. След това реакционната смес се нагрява 4 часа под обратен хладник п разтворителят накрая се изпарява. Реакционният продукт се екстрахира с метиленхлорид/наситен разтвор на натриев бикарбонат. След сушене и изпаряване на екстракта се получава 9,24 g кафяво масло, което се разтваря в 200 ml тетрахидрофуран, смесва се с
7,1 ml 10 М триметилборсулфоксиден комплекс и сс нагрява часа под обратен хладник. След това реакционната смес сс оставя една нощ при стайна температура и бавно се прибавя толкова метанол, че да не се наблюдава никакво отделяне на газ. По този начин се получава бистър разтвор, който се изпарява. Полученият остатък (S,09 g ) се хроматографира върху силикагел,като се елуира със смес 1:1 от етил\ ацетат и хексан, при което се получава 6,S2 g (72%) бензил (4-хидроксибутил)метилкарбамат, който директно се използва в следващия етап.
6,75 g (28,4 mM) от получения по-горе карбамат и 10,0 g (52,5 mM) хлорид на толуенсулфоновата киселина се разтварят при 0° в 25 ml пиридин. След престояване на разтвора 6 часа се прибавя лед и се екстрахира с етер.Етерният екстракт се промива с 4N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. По този начин се получава 9,38 g (84%) жълтеникаво масло от бензил метил-[4-[(р-толуенсулфонил)окси]бутил]карбамат, който се използва директно по-нататък.
1,9 g (10 mM) 4-метил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5(1Н,4Н)-дион се разтваря в 20 ml диметилформамид и се прибавя към суспензия от 430 mg (10 шМ) 55%-ен натриев хидрид в 50 ml диметилформамид. 30 минути след прибавянето се прибавя 3,91 g (10 mM) бензил мстил-[4-[(р-толуснсулфонил)окси]бутил]карбамат в 20 ml диметилформамид и цялата реакционна смес се разбърква 20 часа при стайна температура. След това разтворителят се изпарява при намалено налягане при 50° и накрая сс прибавя вода. След повторно екстрахиране с метиленхлорид,разтворителят се изпарява отново и остатъкът се хроматографира върху силикагел,като сс елуира с 20:1 смес от метиленхлорид и метанол, при което се получава 3,92 g (95,S%) бензил метил-[4-(2,3,4,5-тетрахидро-4-метил-2,5 -диоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)бутил]карбамат; MS: М+ 409.
Горният карбамат по аналогичен начин на описания в пример 7, последен абзац, се превръща в желания 3,4-ди хидро-4-метил-1-[4-(метиламино)бутил]-2Н-1, 4-бензодиазепин-
2,5-(1Н)-дион, който се използва директно в следващия етап.
По аналогичен начин на описания по-горе, като се излиза от бензил метил-[4-[(р-толуенсулфонил)окси]бутил]карбамат чрез взаимодействие със съответния бензодиазепин се получава (S)-6-хлоро-1,2,3,11а-тетрахидро-10-[4-(метиламино )бутил]-5Н-пироло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-5,11-(ЮН)дион.
ПРИМЕР 41
По аналогичен начин на описания в пример 8, чрез метоксиацетилиране на съответното хидроксипроизводно се получават следните съединения:
[15.25] -6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил2-[2-[[4-(2,3,4,5-тстрахидро-4-метил-2,5-диоксо-1Н-1,4бензодиазепин-1-ил)бутил]метиламино]етил]-2-нафтилметокси- ацетат-хидрохлори,[а] = + 28,2° (с= 0,5%; метанол);
589
[15.25] -2-[2-[[4-[(S)-б-хлоро-2,3,11,11а-тетрахидро-5,11-диоксо-1Н-пироло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10-(5Н)ил]бутил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1- изопропил-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид, [ос] =
589 + 215,2° (с=0,5%; метанол).
Примери за приложение на изобретението
ПРИМЕР А
Таблета
Състав:
1) 2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метил - амино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1 а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетатхидрохлорид 75 mg
2) Лактоза пулв. 135 mg
3) Царевично нишесте бяло 55 mg
4) Povidone К 30 15 mg
5) Царевично нишесте бяло 15 mg
б) Талк 3 mg
7) Магнезиев стеарат 2 mg
Тегло на таблетата 300 mg
Метод за получаване до 3 се смесват интензивно. Сместа след това се навлажнява с воден разтвор на 4 и се суши и получената маса се гранулира, суши и пресява. Гранулатът се смесва с 5 до 7 и се пресова на таблета с подходяща големина.
ПРИМЕР В
Таблета
Състав:
1) 2—[2—[[3—(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат-
хидрохлорид 75 mg 60 mg
2) Лактоза пулв. 100 mg 100 mg
3) Царевично нишесте 60 mg 60 mg
4) Povidone К 30 5 mg 5 mg
5) Царевично нишесте 15 mg 15 mg
6) Натрий карбоксиметилнишесте 5 mg 5 mg
7) Талк 3 mg 3 mg
8) Магнезиев стеарат η mg 2 mg
Тегло на таблетата 265 mg 250 mg
Метод за получаване до 3 се разбъркват интензивно. Сместа след това се овлажнява с воден разтвор на 4 и се омесва и получената маса се гранулира, суши и пресява. Гранулатът се смесва с 5 до 8 и се пресова на таблета с подходяща големина.
ПРИМЕР С
Таблета
Състав:
1) 2—[2—[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат-
хидрохлорид 75 mg 90 mg
2) Лактоза пулв. 46 mg 46 mg
3) Микрокристална целулоза 60 mg 60 mg
4) Povidone К 30 10 mg 10 mg
5) Натрий карбоксиметилнишесте 4 mg 4 mg
6) Талк 3 mg 3 mg
7) Магнезиев стеарат 2 mg 2 mg
Тегло на таблетата 200 mg 215 mg
Метод за получаване до 3 сс размесват интензивно
Сместа след това се овлажнява с воден разтвор на 4 и се омесва и получената маса се гранулира, суши и пресява. Гранулатът се смесва с до 7 и се пресова на таблета с подходяща големина.
ПРИМЕР D
Капсула
Състав:
1) 2—[2—[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1 а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетатхидрохлорид 75 mg
2) Лактоза крист. 100 mg
3) Царевично нишесте бяло 20 mg
4) Талк 9 mg
5) Магнезиев стеарат 1 mg
Тегло на капсулата 205 mg
Метод за получаване
Активното вещество сс размесва интензивно с лактозата. Тази смес след това се смесва с царевичното нишесте, талка и магнезиевия стеарат и сместа се пълни в капсула с подходяща големина.
ПРИМЕР Е
Капсула
Състав:
1) 2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1 а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат-
хидрохлорид 75 mg
2) Микрокристална целулоза 100 mg
3) Натрий карбоксиметилнишесте 5 mg
4) Талк 9 mg
5) Магнезиев стеарат 1 mg
Тегло на капсулата 190 mg
Метод за получаване
Действуващото вещество се смесва интензивно с целулоза. Сместа след това се размесва с натрий карбоксиметилнишестето, талка и магнезиевия стеарат и сместа се пълни в капсула с подходяща големина.
ПРИМЕР F
Инжекционен разтвор 1 ml
2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат-
хидрохлорид 8 mg
Натриев хлорид крист. чист 8,5 mg
Вода за инжекционни цели До 1 ml
ПРИМЕР G
Като се работи по методите описани в примери A-F може от следващите, също предпочитани съединения и техни фармацевтичноприемливи соли да се получат таблети, капсули и инжекционни разтвори:
[15.25] -2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1 -изопропил-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид
[15.25] -2-[2-[[5-(2-бензтиазолил)пентил]метиламино ]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1 - изопропил-2-нафтилметоксиацетат-хидрохлорид.

Claims (21)

1. Тетрахидронафталени с обща формула
1 2 където R означава нисш алкил, R означава халоген, R озна3 чава С -С алкил, R означава хидрокси, нисш алкокси, нисш
1 12 алкилкарбонилокси, нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси, нисш алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или арил нисш алкиламинокарбонилокси, X означава С -С алкилен,
1 12 който в даден случай може да бъде прекъснат с 1,4-фенилен, или прекъснат или удължен с 1,4-циклохексилен, А означава
2- бензимидазолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 1-додецил-2бензимидазолил, бензимидазолонил, 3-метилбензимидазолонил,
3- изопропилбензимидазолонил, 3-бутилбензимидазолонил, 3морфолиноетилбензимидазолонил, 3-бензилбензимидазоленил,
2-пиридилметилбензимидазолонил, 2-имидазо(4,5-с)пиридинил, имидазо(4,5-с)пиридинонил, 2-бензтиазолил, 2,3,4,5 тетрахидро-4-метилбензодиазепин-2,5-дион-1-ил, б-хлоро-2,3,11,11атетрахидро-пироло(2,1-с)(1,4)бензодиазепин-5,11 -дион10-ил, 5,б-диметил-2-бензимидазолил,1-метил-4,5-дифенил-2имидазолилетил или 4,5-дифенил-2-имидазолилетил и η означа72 ва числото 0 или 1, където арил означава в даден случай еднократно или многократно субституиран фенил с халоген, трифлуорметил, нисш алкил, нисш алкокси, нитро или амино арил нисш алкил означава нисша алкилна група, където един или повече водородни са субституирани с арил нисш означава остатък с
1-6 въглеродни атоми под формата на рацемати и оптични антиподи, както и Νоксиди и фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли.
Съединение съгласно претенция характеризиращо се с това че R означава изопропил.
3.
ризиращо се
Съединение съгласно претенция с това, че R означава хидрокси, нисш или 2, характеалкилкарбонилокси, нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси или нисш алкиламинокарбонилокси.
ращо се
4. Съединение съгласно претенция 3, с това, че R характеризиозначава изобутирилокси, метоксиацеили бутиламинокарбонилокси.
тилокси
5 . Съединение теризиращо се с това,
б. Съединение теризиращо се с това,
Съединение теризиращо се с това,
8 . Съединение теризиращо се с това,
9. Съединение се с това, че X означ съгласно една съгласно една че X означава хексаметилен.
съгласно една чс η означава съгласно една че R означава от претенции числото 1.
от претенции флуор.
от претенции че R означава метил.
от претенции
С —С алкилен 3 7 съгласно претенция S, ава пропилен, бутилен,
1-4
1-5
1-6
1-7 харакхаракхаракхаракхарактеризиращо пентаметилен или
10. Съединение съгласно една от претенции 1-9, характеризиращо се с това, че А означава 2-бензимидазолил, 2-бензтиазолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 1-додецил-2-бензимидазолил,бензимидазолонил, 2,3,4,5-тетрахидро-4-метилбензодиазепин-2,5-дион-1-ил, б-хлоро-2,3,11,11а-тетрахидро-пироло-
[2,1-с][1,4]бензодиазепин-5,11-дион-Ю-ил или 1-метил-4,5дифенил-2-имидазолил.
11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че А означава 2-бензимидазолил или 2бензтиазолил.
12. Съединение съгласно една от претенции 1-11,ха-
3 рактеризиращо се с това, че R означава изопропил, R означава хидрокси, изобутирилокси, метоксиацетокси или бутил-
1 2 аминокарбонилокси, R означава флуор, R означава метил, X означава пропилен, бутилен, пентаметилен или хексаметилен, А означава бензимидазолил или 2-бензтиазолил и η означава числото 1.
13. 2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино]етил]-б-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1а-изопропил-2а-нафтилметоксиацетат.
14. [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-бензтиазолил)пентил]метиламино ]етил]-б-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат и
15. [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-б-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат.
16. Тетрахидронафталсни съгласно една от претенции
1-15 за приложение като терапевтични вещества.
17. Тетрахидронафталени съгласно една от претенции
1-15 за използване при лечение съответно предпазване от Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност.
18. [1S,2S]—2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ] етил]-б-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат или негов рацемат за използване като терапевтично вещество.
18. [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-б-флуор-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат или негов рацемат за използване при лечение ,съответно предпазване от Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност.
19. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1-15, характеризиращ се с това, че
а) За получаване на съединения с формула I, където
R означава хидрокси или нисш алкокси, а останалите символи имат значенията дадени в претенция 1, съединение с обща формула
където R означава хидрокси или нисш алкокси и Z е стцепва1 ща се група, a R и R имат дадените в претенция 1 значения, взаимодействува с амин с обща формула
UN - (X) - А η
1 111
R където R , А и X имат дадените в претенция 1 значения, или
б) За получаване на съединения с формула I, където 3
R означава нисш алкилкарбонилокси или нисш алкокси нисш алкилкарбонилокси, а останалите символи имат значенията дадени в претенция 1, съединение с обща формула
1 2 където R, R ,R , A, X и η имат значенията дадени в претенция , взаимодействува с ацилиращо средство.отдаващо нисша алкилбонилна група или нисша алкокси нисша алкилкарбонилна група или
в) За получаване на съединения с формула I, където
R означава нисш алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси или арил нисш алкиламинокарбонилокси, а останалите символи имат значенията,дадени в претенция 1, съединения с горната формула 1а взанмодействуват с нисш алкилизоцианат, арилпзоцианат или арил нисш алкилизоцианат и при желание
Г) полученото съединение се ОКИ С Л Я В 3. ДО
М-оксид, и /или
д) полученият рацемат се разделя на оптичните антиподи, и/или
е) полученото съединение се превръща във ф3.рМcl цевтичноприемлива присъединителна с киселина сол.
21. Лекарствено средство,характеризиращо се с това, че съдържа тетрахидронафталеново производно съгласно една от претенции 1-15 и терапевтично инертен носител.
22. Средство за лечение съответно предпазване от Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност, характеризиращо се с това, че съдържа тетрахидронафталеново производно съгласно една от претеции 1-15 и терапевтично инертен носител.
23. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат или негов рацемат и терапевтично инертен носител.
24. Средство за лечение съответно предпазване от Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност, характеризиращо се с това, че съдържа [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил]метиламино ]етил]-б-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1-изопропил-2нафтилметоксиацетат или негов рацемат и терапевтично инертен носител.
25. Използване на тстрахидронафталени съгласно една от претенции 1-15 за получаване на средство срещу Angina pectoris, исхемия, аритмии, високо кръвно налягане и/или сърдечна недостатъчност.
26. Използване на [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-бензимидазолил )пропил]метиламино]етил]-6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат или негов рацемат съгласно претенция 25.
BG098469A 1986-11-14 1994-02-14 Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства BG60937B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60937B2 true BG60937B2 (bg) 1996-06-28

Family

ID=4278454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098469A BG60937B2 (bg) 1986-11-14 1994-02-14 Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (bg)
EP (1) EP0268148B1 (bg)
JP (1) JP2504490B2 (bg)
KR (1) KR960004863B1 (bg)
CN (1) CN1028991C (bg)
AT (1) ATE70267T1 (bg)
AU (1) AU600769B2 (bg)
BG (1) BG60937B2 (bg)
CA (1) CA1319144C (bg)
CS (2) CS264350B2 (bg)
DE (2) DE3775177D1 (bg)
DK (1) DK171349B1 (bg)
DZ (1) DZ1142A1 (bg)
ES (1) ES2040234T3 (bg)
FI (1) FI94414C (bg)
GR (1) GR3004029T3 (bg)
HK (1) HK110494A (bg)
HU (1) HU215915B (bg)
IE (1) IE60695B1 (bg)
IL (1) IL84407A (bg)
LV (1) LV5745B4 (bg)
MC (1) MC1883A1 (bg)
MX (1) MX173614B (bg)
NL (1) NL970019I2 (bg)
NO (2) NO172237C (bg)
NZ (1) NZ222474A (bg)
PH (1) PH23919A (bg)
PT (1) PT86130B (bg)
SG (1) SG114194G (bg)
ZA (1) ZA878362B (bg)
ZW (1) ZW20087A1 (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (bg) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
EP0793653A1 (en) * 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
ATE215108T1 (de) 1995-06-23 2002-04-15 Univ Delft Tech Verfahren zur herstellung eines schäumbaren filmes
TR199700018A2 (tr) * 1996-01-31 1997-08-21 Hoffmann La Roche Alfa,beta-doymamis organik karboksilik asitlerin imaline yönelik proses.
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
WO2001009120A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
AU2001235364A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
WO2001062740A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Mibefradil analogues and their use
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
WO2003031415A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Aryx Therapeutics Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
ATE403654T1 (de) * 2003-07-28 2008-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-, benzothiazol- und benzoxazolderivate und deren verwendung als lta4h-modulatoren
JP2008507585A (ja) * 2004-07-26 2008-03-13 コセリックス インク 微粒子製剤を用いて吸入したイロプロストによる肺高血圧症の治療
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007050783A2 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
CL2008001205A1 (es) * 2007-04-27 2008-11-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de biciclo[2.2.2]octeno; composicion farmaceutica que los contiene; y uso en el tratamiento o prevencion de angina cronica estable, hipertension, isquemia renal y cardiaca, arritmias cardiacas, hipertrofia cardiaca y falla congestiva del corazon.
MY157597A (en) * 2008-04-11 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
KR101364909B1 (ko) * 2008-04-25 2014-02-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 칼슘 채널 차단제로서의 벤지미다졸 유도체
CA2740430A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
JP6205133B2 (ja) 2009-07-10 2017-09-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP2542534A1 (en) * 2010-03-02 2013-01-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
DK3364993T3 (da) 2015-10-22 2023-01-09 Cavion Inc Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom
CN110545806A (zh) * 2017-02-15 2019-12-06 卡维昂公司 钙通道抑制剂
CN110770221B (zh) 2017-04-26 2023-09-08 卡维昂公司 用于改善记忆和认知以及用于治疗记忆和认知障碍的方法
TWI879741B (zh) 2018-10-03 2025-04-11 美商卡凡恩公司 以(r)-2-(4-異丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺治療自發性震顫
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
ZA878362B (en) 1988-05-16
MC1883A1 (fr) 1989-01-24
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
PT86130A (en) 1987-12-01
DK559987D0 (da) 1987-10-26
FI94414C (fi) 1995-09-11
PH23919A (en) 1990-01-23
PT86130B (pt) 1990-11-20
HK110494A (en) 1994-10-21
HU215915B (hu) 1999-03-29
CN87107875A (zh) 1988-05-25
FI94414B (fi) 1995-05-31
IL84407A0 (en) 1988-04-29
CA1319144C (en) 1993-06-15
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
CN1028991C (zh) 1995-06-21
MX9271A (es) 1993-09-01
IE60695B1 (en) 1994-08-10
CS787487A2 (en) 1988-11-15
FI875024A7 (fi) 1988-05-15
DK559987A (da) 1988-05-15
MX173614B (es) 1994-03-18
GR3004029T3 (bg) 1993-03-31
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
AU8090987A (en) 1988-05-19
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
AU600769B2 (en) 1990-08-23
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
NO172237C (no) 1993-06-23
CS264350B2 (en) 1989-07-12
NO172237B (no) 1993-03-15
IE873070L (en) 1988-05-14
HUT60251A (en) 1992-08-28
KR880006163A (ko) 1988-07-21
SG114194G (en) 1994-11-25
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
NZ222474A (en) 1990-02-26
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
CS394891A3 (en) 1992-06-17
US4808605A (en) 1989-02-28
DK171349B1 (da) 1996-09-16
NO874757D0 (no) 1987-11-13
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
IL84407A (en) 1991-09-16
NO874757L (no) 1988-05-16
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
NL970019I1 (nl) 1997-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60937B2 (bg) Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US5276049A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of using the same
US6346532B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
HK1000803B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
EP3715341A1 (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
CZ82098A3 (cs) Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté
JP2005518371A (ja) バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
HUP0200710A2 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
DE4429079A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999026932A1 (en) By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR101087966B1 (ko) 치환된 티오펜, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SK5712003A3 (en) Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US7008955B2 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP7853995B2 (ja) 新規カリウムチャネル阻害剤
KR19990022318A (ko) 평활근 세포 증식 억제제로서의 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체
FR2695388A1 (fr) Dérivés de 1,3,4-benzotriazépin-5(4H)-one et procédé pour leur préparation.
US20240409532A1 (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
HK40028252A (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
SI8810229A8 (en) Process for preparation of tetrahydronaphtalene derivatives
JPS6377874A (ja) キナゾリン誘導体を含有する強心剤
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
JPH06228100A (ja) 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途
FR2489822A1 (fr) Derives de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques