BG61058B2

BG61058B2 - Диметиламиноалкил-3-(ерголин-8'бета-карбонил)-карбамиди

Info

Publication number: BG61058B2
Application number: BG098515A
Authority: BG
Inventors: Patricia Salvati; Anna Caravaggi; Aldemio Temperilli; Germano Bosisio; Osvaldo Sapini; Enrico Salle
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date: 1982-12-09
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1996-09-30

Abstract

Новите ерголинови производни са получени чрез взаимодействие на 8-карбоксиерголин с карбодиимид. Те проявяват хипотензивна и антипролактинова активност. 4 претенции

Description

(54) ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛ-3-(ЕРГОЛИН-8’3-КАРБОНИЛ)-КАРБАМИДИ (57) Новите ерголинови производни са получени чрез взаимодействие на 8-карбоксиерголин с карбодиимид. Те проявяват хипотензивна и антипролактинова активност.

претенции

I!

(54) ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛ-3-/ЕРГОЛИН-8' β КАРБОНИЛ/-КАРБАМИДИ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение е частично продължение на заявка сер.№06/249,955 от 3 март 1981.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА 10 ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до нови ерголинови производни, до метод за получаването им и до терапевтични състави, които ги съдържат. 15

Ерголиновите производни имат обща

в която Rj представлява водороден атом 25 или метилова група; R₂ е водороден или халогенен атом, метилова или формилна група или група с формулата S-R, или SO-Rp в която R₇е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома или фенилова група; R₃ е водороден атом или 30 метоксилова група; R₄ е въглеводородна група с 1 до 4 въглеродни атома, бензилова или фенилова; и R_s u R₆ представляват, независимо един от друг, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, циклохексилова група, или за- 35 местена или незаместена фенилова група или група, разтворима в киселина или във вода, например (CH₂)_nN (СН₃)₂, в която η е цяло число, при условие, че R₃ u R₆ не могат едновременно да бъдат споменатата киселинно или во- 40 доразтворима група; и фармацевтично приемливи адитивни соли на тези ерголинови производни с органична или неорганична киселина. В общата формула терминът халоген означава предимно хлорен или бромен атом, но 45 може да включва също и флуорен атом. В определението на Rj u R₆ η за предпочитане има стойност 1, 2, 3 и 4. В определението на R₄въглеводородната група с 1 до 4 въглеродни атома следва да включва алкилова, циклоал- 50 килова и ненаситени /както етиленови, така и ацетиленови/ групи.

Като примери могат да се посочат метилова, етилова, н-пропилова, изопропилова, трет.-бутилова, изобутилова, циклопропилова, метилциклопропилова, винилова, алилова и пропаргилова.

Изобретението предлага метод за получаване на ерголинови производни с обща формула I, определена по-горе. Методът включва взаимодействие на киселина с обща формула II с карбодиимид с обща формула III

r₅-n=c=n-_R4

III в която Rj-R₆ имат значенията, дадени по-горе.

Подходящо е реакцията да се провежда при температура от 50 до 100°С в продължение на 5 до 24 h в разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид или диоксан, при желание в присъствие на органична база като пиридин или триетиламин. В края на реакцията продуктите може да се изолират и пречистят по конвенционалните методи, например хроматографски и/или чрез кристализация. Междинните киселини с обща формула II са или известни съединения, или могат да се получат от съответните естери чрез осапунване. Образуването на желаните фармацевтично приемливи адитивни соли с органични и неорганични киселини се провежда по известни методи, например чрез взаимодействие с подходяща киселина. Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли са полезни антихипертензивни агенти и проявяват също от умерена до добра антипролактинова активност и от умерена до добра активност спрямо тумори, особено пролактино зависими тумори.

Оценяване на антихипертензивната активност

Четири спонтанно хипертензивни мъжки плъха от порода SHR, тежащи 250-300 g, се използват за всяка група. Животните се обработват по един път на ден в продължение на четири последователни дни. Лекарствата се въвеждат с помощта на стомашна сонда, потопена в 5% гума арабика /0,2 ml на 100 g телесно

I.

тегло/ и се измерва кръвното налягане /КН/ и пулса /П/ с помощта на индиректния метод “опашка/маншет” /КН записван W + W/. Кръвното налягане и сърдечният ритъм /пулсът/ се измерват на първия и на четвъртия ден от третирането, 1 h преди и 1 и 5 часа след въвеждането на лекарството. Като сравнителни лекарства се използват хидролазин и а-метил-Допа. Резултатите са представени в таблица 1 и 2.

Оценяване на токсичността

За определяне на ориентировъчната токсичност мъжките мишки от всяка група се тре5 тират орално с лекарства в различни дози. Мишките се наблюдават седем дни след въвеждане на лекарствата. Получените данни са представени в таблица 3.

Таблица 1

Изменения в кръвното налягане /КН/ на SHR плъхове. Осреднени стойности за 4 животни

Съединение от Пример №	Доза mg kg os	1-ви ден Изменение в КН Mmm Hg/	4-ти ден
1 ч след дозиране	5 ч след дозиране	1 ч след дозиране	5 ч след дозиране
10	25	-26	-41	-51	-40
	5	-11	-22	-15	-16
7	25	-30	-57	-30	-10
	5	-12	-10	-15	-7
9	25	-30	-37	-5	-23
1	1	-40	-37	-40	-32
	0,5	-27	-20	-20	0
12	10	-26	-37	-71	-28
	2	-17	-17	-10	-24
15	25,0	-35	-27	-47	-38
17	0,1	-5	-7	-4	-10
	1,0	-20	-19	-43	-66
	10,0	-47	-60	-59	-93
18	1,0	-15	-10	-8	-14
	12,5	-19	-19	-38	-47
Хидралазин	1	-5	-15	-5	0
	5	-40	-20	-20	-7
а-метил-Допа	30	-10	-20	-10	0
	100	-10	-25	-20	-25

в

III

Таблица 2

Изменения в пулса /П/ на SHR плъхове. Осреднени стойности за 4 животни

Съединение от Пример №	Доза mg kg os	1 -ви ден 4-ти ден Изменение в Π /Δ удара в минута/
1 ч след дозиране	5 ч след дозиране	1 ч след дозиране	5 ч след дозиране
10	25	-2	-12	-17	-20
	5	-5	-20	-20	+15
7	25	+5	-20	-17	-2
	5	0	-10	0	0
9	25	-20	-10	0	-20
1	1	-30	-35	-35	-30
	0,5	-20	-12	-20	-7
12	10	0	-30	+17	-10
	2	-10	-10	-20	-12
15	25	-20	-20	-27	-10
17	0,1	-2	+3	-4	-8
	1,0	-20	-23	-27	-22
	10,0	+15	-13	-2	+6
18	1,0	-22	-20	+7	-8
	12,5	-10	-15	+2	+5
Хидралазин	1	+30	+35	+25	+15
	5	+40	+45	+18	+15
а-метил-Допа	30	+35	+40	+45	+30
	100	+70	+40	+50	+10

Таблица 3

Остра токсичност
Съединение от пример №	Ориентировъчна токсичност в мишки, mg/kg per os
10	> 800
7	> 800
9	> 800
1	> 250 < 500
12	> 200 < 400
15	> 800
17	> 100 < 200
18	> 200 < 400
Хидралазин	122
а-метил-Допа	5300
+ Данните за 1Д₃₀ са от литературата

Резултати

Антихипертензивна активност

В таблици 1 и 2 са представени резултатите върху активността на изучените съединения върху КН и П при спонтанно хипертензивни плъхове от порода HP / по 4 плъха във всяка група/.

Със съединението от пример 10, а именно 1,3 -дициклохексил-3 /10' α-метокси- Г, 6' -диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид, и при двете изпитани дози от 25 и 5 mg/kg се наблюдава понижаване на КН; този ефект е продължителен, тъй като все още се наблюдава на четвъртия ден както на първия, така и на петия час след дозирането.

Съединението от пример 7, а именно 1,3дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8’Р-карбонил/-карбамид, се изпитва с дози от 25 и 5 mg/ kg, значително намаляване на КН се наблюдава при по-високата доза както на първия, така и на четвъртия ден от третирането; при дозата от 5 mg/kg антихипертензивният ефект е послабо забележим.

Съединението от пример 9, а именно 1,3дициклохексил-3-/10'а-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид, при дозата от 25 mg/kg предизвиква забележимо понижаване на КН на първия ден от третирането; хипотензивният ефект все още се наблюдава на четвъртия ден, макар и по-слаб, на първия час след дозирането.

Съединението от пример 1, а именно 1,3диизопропил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/ -карбамид, се изпитва с дози от 1 и 0,5 mg/kg и се установява значително понижаване на КН, като това понижение зависи от дозата.

Съединението от пример 12, а именно

1,3-ди-трет.-бутил-3-/10’а-метокси-6'-метилерголин-8'[3-карбонил/-карбамид, изпитано в дози от 10 и 2 mg/kg, също понижава КН, като понижението зависи от дозата; най-силен хипотензивен ефект се наблюдава на четвъртия ден, 1 h след въвеждането на 10 mg/kg.

Всички изпитани съединения предизвикват само умерена брадикардия. Съединението от пример 15, а именно 1,3-дициклохексил-3/6'-алилерголин-8'3-карбонил/-карбамид, въведено в доза от 25 mg/kg телесно тегло, предизвика понижаване на КН както на първия, така и на 4-тия ден от третирането, но по-изразено на четвъртия ден. Този ефект е продължителен и е все още в максимума си 5 h след въвеждането на препарата.

За да се оцени хипотензивната активност на съединението от пример 17, а именно

1.3- ди-трет.-бутил-3-/ 10'а-метокси-1 ',6'-диметилерголин-8'р-карбонил/-карбамид, се определя зависимостта й от дозата. Изпитват се дози от 10, 1 и 0,1 mg/kg телесно тегло. Хипотензивният ефект зависи от дозата и е силно изразен при най-високата изпитвана доза /10 mg/kg телесно тегло/ както на първия, така и на четвъртия ден от третирането. При найниската доза /0,1 mg/kg т.т./ не се наблюдава ефект.

Съединението от пример 18, а именно

1.3- ди-трет.-бутил-3-(1',6'-диметилерголин8'Р-карбонил)-карбамид, понижава КН и при двете изпитани дози /12,5 и 1 mg/kg т.т./; този ефект зависи от дозата. Хипотензивната активност, наблюдавана при най-високата доза, е много силна на 4-тия ден от третирането и все още продължава 5 h след въвеждането на препарата.

Сравнение със стандартни препарати

Съединенията 1,3-дициклохексил-3-/ 10'а-метокси-Г,6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид /пример 10/, 1,3-дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 8/ и и 1,3-дициклохексил-3-/ 10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 9/ при дози от 25 mg/kg проявяват хипотензивна активност, сравнима с тази на хидралазин с доза от 5 mg/kg, но за разлика от него, не показват толерантност на 4-тия ден.

Съединението 1,3-диизопропил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид /пример 1 / проявява по-силна и по-продължителна хипотензивна активност в сравнение с хидралазина. Съединението 1,3-ди-трет.-бутил-3-/ 10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 12/ при доза от 10 mg/kg показва сравнима активност с тази на хидролазин с доза 5 mg/kg на първия ден, но проявява по-силна активност на четвъртия ден, тъй като не настъпва толерантност.

Хипотензивната активност на съединенията 1,3-дициклохексил-3-/6'-алилерголин-8' βкарбонил/-карбамид /25 mg/kg телесно тегло/ /пример 15/, 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'Р-метокси- Г, 6'-диметоксиерголин-8-карбонил/-карбамид /1 mg/kg т.т./ /пример 17/ и 1,3-ди-трет.бутил-3-/1 ',6’-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /12,5 mg/kg т.т./ /пример 18/ е срав5

I. 111

J Id нима c тази на хидролазин /5 mg/kg т.т./ на първия ден от третирането, но е много по-значителна на 4-тия ден.

Съединението 1,3-ди-трет.-бутил-3-/ 10'α-метокси-1',6'-диметоксиерголин-8^-карбонил/-карбамид при по-високата доза /10 mg/ kg т.т./ /пример 17/ също проявява по-силен хипотензивен ефект от този на хидралазина както на първия, така и на четвъртия ден на третирането.

В сравнение с α-метил-Допа, изпитан с дози от 30 и 100 mg/kg, всички изпитвани съединения от настоящото изобретение проявяват по-силен хипотензивен ефект. От гледна точка на активността спрямо сърдечния ритъм, изпитваните съединения от настоящото изобретение не предизвикват никакво ускоряване на сърдечния ритъм /пулса/, което се наблюдава при хидролазин и α-метил-Допа, а напротив-предизвикват умерена брадикардия.

Токсичност

И накрая, токсичността на съединенията от настоящото изобретение, изразена като ориентировъчна токсичност при мишки /таблица 3/, не е по-голяма от тази на хидралазина, а в някои случаи е и по-ниска. Изпитваните съединения от настоящото изобретение имат също и по-добър терапевтичен индекс в сравнение с а-метил-Допа.

Оценяване на антипролактиновата активност

Доказано е, че съединенията съгласно изобретението проявяват силна антипролакти5 нова активност при плъхове и ниска еметична активност при кучета. Инхибиращото действие на съединенията върху пролактиновата секреция се оценява индиректно чрез определяне на инхибиращото действие върху загнездването на яйцето при плъхове. За ерголиновите производни се счита, че тази активност е в корелация с антипролактиновата активност /Е. Fluckiger and Е. del Pozo, Handb. exp. Pharmac. 49, 615, 1978/, тъй като пролактинът е единственият хипофизен хормон, който участва в поддържането на първата част от бременността на плъхове /W. К. Morishige and I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, 1874/.

При тези опити се използват бременни Sprague Dawley плъхове с тегло 200-250 g. Изпитваните съединения, разтворени в разредени минерални киселини, се въвеждат орално в групи от шест до осем плъха на петия ден от бременността. На 14-тия ден животните се убиват и се изследва матката /утробата/ им. Отсъствието на инплантиране се приема като критерий за антипролактиновата активност. Изпитват се различни дози, за да се оцени ЕД₅₀. Като сравнителен стандарт се използва бромокриптин.

Наименование на съединението

Таблица 4

Инхибиране на Еметична актив- загнездване в ност в кучета плъхове ЕД₅₀ ЕД_5о mg/kg р.о. mg/kg р.о.
ι— 0,02	0,01
:- 0,3	0,01
0,03	0,02
0,27·

0,02-0,04

1.3- диизопропил-3-/б'-н-пропилерголин-8^-кар· бонил/-карбамид /пример 5/

1-етил-3-/3* -дкмстиламинопропил/-3-/6'-метил ерголин-8уЗ-карбснил/-карбамвд /пример 13/ 1-етил-3-/3'-диметиламинопропилАЗ-/б'-алилерголин-8^-карбонил/-карбамид /пример 19/ 1-/3* -диметиламинопропил/-3-етил-3-/6^/ алилерголин-8^5-карбонил/-карбамид /пример 20/

1- етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/о^/ -н-пропил- 0,02 ерголин-8^ -карбонил/-карбамид /пример 21/

1.3- диме тил-3-/6'-алилерголин—зу> -карбонил/карбамид /пример 24/

2- бром-р/ -ергокриптин

0,о

0,01-0,02

5,7

J и

Еметичната активност на съединенията се изследва чрез оралното им въвеждане в мъжки кучета-зайчари с тегло 15-20 kg. Животните се наблюдават в продължение на 6 часа след третирането. За определянето на ЕД₅₀ се из- 5 ползват четири до шест животни за всяка доза. Получените резултати са представени в таблица 4. От нея се вижда, че новите ерголинови производни са 19 до 285 пъти по-активни като инхибитори на загнездването в сравнение с 10 бромокриптин. Еметичната активност на съединенията е подобна или по-слаба в сравнение с бромокриптин. Съответно, съотношението между активността и толерантността на новите ерголинови производни е много високо. 15

От горните резултати се вижда, че новите производни могат да намерят клинично приложение при всички случаи, при които е необходимо намаляване на пролактиновите нива, например инхибиране на родилната лак- 20 тация, инхибиране на галакторея и третиране на безплодие, дължащо се на хиперпролактинемия. Съединенията от настоящото изобретение могат да намерят приложение, подобно на бромкриптина, за лечение на Паркинсоновата 25 болест и акромегалия.

Примери за изпълнение

Следващите примери илюстрират получаването на някои съединения от настоящото изобретение, без да го ограничават. 30

Пример 1. 1,3-диизопропил-3-/6-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:R=R=R=H; R₄=CH₃; R₃=R₆=/CH₃/ ₂СН)

Смес от 5 g 6-метил-8р-карбокси-ерго- 35 лин и 2,3 g диизопропилкарбодиимид в 50 ml тетрахидрофуран се варят на обратен хладник при разбъркване под азот в продължение на 24 h. Полученият разтвор се изпарява във вакуум до сухо и остатъкът се събира с помощта на 40 хлороформ и 5%-ен разтвор на натриев хидроокис. Органичната фаза се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуокис /елюент хлороформ с 1 % ме- 45 танол/. След кристализация от диетилов етер се получават 5,8 g от съединението, посочено в заглавието, с точка на топене /т.т./ 202-204°С.

Пример 2. 1,3-диизопропил-3-/1',6'-диметилерголин-8'3-карбонил/карбамид (1:R =R = 50 СН :R =R =Н: R =R =/СН / СН)

Λ L 5 3 ο 5 2

Работи се както в пример 1, но вместо

6-метил-83-карбокси-ерголин се използва 1,6диметил-8Р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, се получава с добив 75%, т.т. 172°-174°С.

Пример 3. 1,3-диизопропил-3-/10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (I: R-R-H: R₃=CH₃O: R₄=CH₃: R=R=/CH₃/₂CH)

Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8Р-карбокси-ерголин се използва 10аметокси-6-метил-8Р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 190°192°С се получава с добив 79%.

Пример 4. 1,3-диизопропил-3-/10'а-метокси-Г,6'-диметилерголин-8'р-карбонил/карбамид (I:R=R=CH₃; R₂=H; R =СН₃О; R=R =/ СН₃/₂СН)

Работи се както в пример 1, но вместо 6метил-8р-карбокси-ерголин се използва 10а-метокси-1,6-диметил-8р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 180°-182°С се получава с добив 80%.

Пример 5. 1,3-диизопропил-3-/6'-н-пропилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (LR,“ R=R=H; R₄=CH₃CH₂CH₂; R₃=R =/СН₃/₂СН)

Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8р-карбоксиерголин се използва 6-нпропил-8Р-карбокси-ерголин Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 188°-190°С се получава с добив 82%.

Пример 6. 1,3-диизопропил-3-/2',6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R]= R=H; R =R=CH₃; R =R=/CH₃/₂CH)

Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8Р-карбоксиерголин се използва 2,6диметил- 8 β- карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 192⁰-194⁰С се получава с добив 85%.

Пример 7. 1,3-дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (1:R = R₂=R₃=H; R₄=CH₃; R_J=R₆=циkлoxekcил)

Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 205°-207°С се получава с добив 77%.

Пример 8. 1,3-дициклохексил-3-/1',6'диметилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I: R_]=R₄=CH₃; R₂=R₃=H; R_J=R₆=циkлoxekcил)

Работи се както в пример 2, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 182°-184°С се получава с добив 93%.

Пример 9. 1,3-дициклохексил-3-/10'аметокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (LR^R^H; R₃=CH₃O; R₄=CH₃; R₅=R₆=uHkлохексил)Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 229°-231°С се получава с добив 75%.

Пример 10.1,3-дициклохексил-3-/10'аметокси-Г,6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (IrR^R^CHj; R₂=H; R₃=CH₃O; R_j=R₍.=ц,иkлoxekcил)

Работи се както в пример 4, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 198-200°С се получава с добив 80%.

Пример 11. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (IiR^R^ R₃=H; R₄=CH₃; R=R =/СН₃/₃С/

Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва ди-трет,бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, се получава с добив 75% и има т.т. 194-196°С.

Пример 12. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'аметокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R=R=H; R₃=CH₃O; R₄=CH₃; R₅=R =/ CH₃/₃C)

Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 138-140°С се получава с добив 65 %.

Пример 13. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R=R=R₃=H; R₄=CH₃; R₅-/CH₃/₂NCH₂CH₂CH₂; R₆=C₂H₅

Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва 1Ч-/3-диметиламинопропил/-N-етилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 179181°С се получава с добив 75%.

Пример 14. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/10'а-метокси-6'-метилерголин8'р-карбонил/-карбамид (I:R₁=R₂=H; Rj'CHjO; R=CH₃; R =/CH₃/₂NCH₂CH₂CH₂; R₆=C₂H_s)

Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва N’/3-диметиламинопропил/-N-етилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 169171°С се получава с добив 78%.

Пример 15. 1,3-дициклохексил-3-/6алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:R₍= R₂=R₃=H; R₄=CH₂=CH-CH₂; R₅=R₆=pHluioxekсил)

Работи се както в пример 7, но вместо 6метил-8Р-карбоксиерголин се използва 6-алил8р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 152-154°С се получава с добив 80%.

Пример 16. 1,3-диметил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:R_I=R₂=R_J=H; ^Rr^Rr^R6=^CH ₃/

Работи се както в пример I, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва диметилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 215-217°С се получава с добив 74%.

Пример 17. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'аметокси-1 ',6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (I:R =R₄=CH₃; R₂=H; R₃=CH₃O; R=R=/CH₃/₃C)

Работи се както в пример 4, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.-бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 140-142°С се получава с добив 60%.

Пример 18. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/1',6'диметилерголин-8'Р~карбонил/-карбамид (I: R=R=CH₃; R₂=R₃=H; R =R =/СН₃/₃С)

Работи се както в пример 2, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.-бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 180-181°С се получава с добив 65%.

Пример 19. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/6'-алилерголин-8^-карбонил/карбамид (I:R=R₂=R₃=H; R₄=CH =СН-СН₂; R^/CHj/j-NCHjCHjCHj·, R₆=C₂H₅)

Работи се както в пример 13, но вместо 6-метил-8Р-карбоксиерголин се използва 6алил-8р-карбоксиерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 153-155°С се получава с добив 60% като дифосфатна сол.

Пример 20. 1-/3'-диметиламинопропил/ -З-етил-З-/6’-алилерголин-8ф-карбонил/-карбамид (I:R=R =R₃=H; R₄=CH-CH₂; R₅=C₂H₃; r=/ch₃/₂nch₂ch₂ch₂)

Работи се както в пример 19, но след отделянето на 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/3-/6'-алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид, матерната луга се хроматографира върху

II 111

II III.

силикагел, като се използва хлороформ с 1-2% метанол като елуент, при което съединението, посочено в заглавието, се получава дифосфатна сол с 30% добив, т.т. 149-151°С.

Пример 21. 1-етил-3-/3'-диметиламино- 5 пропил/-3-/6'-н-пропилерголин-8'Р-карбонил/ -карбамид (ER^R^R^H; R₄=CH₃CH₂CH₂; R₅=/CH₃/₂NCH₂-CH₂CH₂; R =С₂Н₅)

Работи се както в пример 13, но вместо 6-метил-8р-карбоксиерголин, се използва 6-н- 10 πpoπил-8β-kapбokcиepгoлин. Съединението, посочено в заглавието, се получава като дихлоридна сол със 70% добив, т.т. 205-207°С.

Пример 22. 1-етил-3-:3'-диметиламинопропил/-3-/6'-изопропилерголин-8^-карбонил/ 15 -карбамид (I:R₁=R₂=R₃=H; R₄=/CH₃/₂CH; R=/ CH₃/₂NCH₂-CH₂CH₂; R =С₂Н₅)

Работи се както в пример 13, но се използва 6-изопропил-8Р-карбоксиерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 106- 20 108°С се получава с добив 55%.

Пример 23. 1,3-дициклохексил-3-/Г-метил-6'-алилерголин-8'₽-карбонил/-карбамид (I:R=CH₃; R₂=R₃=H; R₄=CH₂CH=CH₂; R₅= к₆=циклохексил) 25

Работи се както в пример 7, но вместо 6метил-8Р-карбоксиерголин се използва 1 -метил6-алил-8Р-карбокси ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 137-139°С се получава с добив 75%. 30

Пример 24. 1,3-диметил-3-/6'-алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (HR^R^R^H; R₄=CH =СН-СН₂; R_S=R =СН₃)

Работи се както в пример 15, но вместо дициклохексилкарбодиимид се използва диме- 35 тилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 106-108°С се получава с добив 67%.

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с обща формула

в която R[ е водороден атом или метилова група; 1% е водороден атом; R₃ е водороден атом или метокси група; R₄ е алкилова или алкиленова група, избрана от метилова, алилова и пропилова група; и R₅ u R₆ представляват, независимо един от друг, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или група с формулата (CH₂)nN(CH₃)₂, в която поне един от R₅uR₆e споменатата диетиламиноалкилова група; и фармацевтично приемливи адитивни соли на тези съединения с органични и неорганични киселини.
2. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано от групата, състояща се от:

1 -етил-3- (3'-диметиламинопропил) -3 (6’метилерголин-8'Р-карбонил)-карбамид;

1 -етил-3- (3'-диметиламинопропил) -3(10’а-метокси-6'-метилерголин-8'р-карбонил) карбамид;

1 - (3'-диметиламинопропил) -З-етил-З(6’-алилерголин-8^-карбонил )-карбамид; и

1 -етил-3- (3'-диметиламинопропил) -3(6'-п-пропилерголин-8'Р-карбонил)-карбамид.
3. Фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, в смес с фармацевтично приемлив носител за орално или за парентерално въвеждане.
4. 1 -етил-3- (3'-диметиламинопропил) -3(6'-алилерголин-8^-карбонил) -карбамид.