BG61091B2 - Антибактериални заместени мостови-диазабициклоалкил хинолон карбоксилови киселини - Google Patents
Антибактериални заместени мостови-диазабициклоалкил хинолон карбоксилови киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG61091B2 BG61091B2 BG096080A BG9608092A BG61091B2 BG 61091 B2 BG61091 B2 BG 61091B2 BG 096080 A BG096080 A BG 096080A BG 9608092 A BG9608092 A BG 9608092A BG 61091 B2 BG61091 B2 BG 61091B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- compound
- oxo
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 Quinolone Carboxylic Acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- BPXLNTYABBKSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-octan-3-yl-4-oxo-3H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(CCCCC)C1=NC2=CC=CC=C2C(C1C(=O)O)=O BPXLNTYABBKSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- GQYUIXHPRSMJIJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptan-2-yl-4-oxo-3H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC(CCCCC)C1=NC2=CC=CC=C2C(C1C(=O)O)=O GQYUIXHPRSMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 abstract description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCN2 XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC2CCC1N2C XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCC NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCC KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLRPLOMLCUJBET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1N(C)CCC2CCC1N2 NLRPLOMLCUJBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNTXJZFBOWQPF-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1NCCC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 WJNTXJZFBOWQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRCDIJJTFDJACX-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1CNCC2CCC1N2C NRCDIJJTFDJACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRPIEZZXVJNFTA-FIGGJLSXSA-N (2z,4z)-cycloocta-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C/1CCC\C=C/C=C\1 QRPIEZZXVJNFTA-FIGGJLSXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBPIWGUNOCIOJY-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[4.1.1]octane Chemical compound N12NCCCC(C1)C2 QBPIWGUNOCIOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1CN2 KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIKVHACZDLJCT-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-3-one Chemical compound N1C(=O)CN2CCC1CC2 VCIKVHACZDLJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGROAZHAWDEUDB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.2.2]decane Chemical compound C1CC2CCN1CCCN2 BGROAZHAWDEUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=O)CC1CC2 SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTNNHXGUOKXFI-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LYTNNHXGUOKXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1=CC=CC=C1 LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=C1 HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXJXGYJBJOIEM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCn1c(F)c(C(O)=O)c(=O)c2ccc(cc12)N1CCNCC1 SCXJXGYJBJOIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDWGRMVJBHGZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoroquinolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=CC(=O)C2=C1 PHNDWGRMVJBHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKCIAQPGRBXAHO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CC2CCC1N2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 ZKCIAQPGRBXAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKZCFPJVPNRAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanal Chemical compound BrCCC=O WGKZCFPJVPNRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QDPQNPPBPWQCNR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,7-diazabicyclo[4.1.1]octane Chemical group C1N(C)CCC2NC1C2 QDPQNPPBPWQCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPBLDGLXNWULB-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(1-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(C(F)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 PZPBLDGLXNWULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBQJNAQTNYREQ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1F KRBQJNAQTNYREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCIVPXIPPLIFB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-7-(9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)N(C)C1CCN2C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C CZCIVPXIPPLIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALBBOKCZCOQDK-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-4,7-diazabicyclo[4.1.1]octane Chemical compound C1NCCC2CC1N2CC1=CC=CC=C1 YALBBOKCZCOQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQURXQKPABSJY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1NCCC2C(C)CC1N2 ZXQURXQKPABSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLMTUXXQQUKDH-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC2CCC1N2C ZPLMTUXXQQUKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRRCDJNMYIJGER-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)O Chemical compound CCCCCCC(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)O HRRCDJNMYIJGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007355 Double Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- KWZMMUWNXKSPIM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(C=C(N(C2=CC1F)CCF)C(=O)O)=O Chemical compound FC=1C=C2C(C=C(N(C2=CC1F)CCF)C(=O)O)=O KWZMMUWNXKSPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVUTFTUKHKRKQ-UHFFFAOYSA-N O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 Chemical compound O1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 KVVUTFTUKHKRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- DXLXLBWDINXHBH-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-benzylazetidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1 DXLXLBWDINXHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Антибактериалните съединения имат формула в която r1 означава водород, фармацевтично приемлив катион или алкил, а означава сн, сf, ссl или n, y е алкил, халоалкил, циклопропил, винил, метокси, n-метиламино, р-флуорфенил, р-хидроксифенил или р-аминофенил; или а означава въглерод и взет заедно с y и въглеродния и азотния атом, към които съответно а и y са прикрепени, образува петдо седемчленен пръстен, който по желание може да е заместен, и r2 означава мостова диазабициклоалкилна група. 15 претенции
Description
(54) АНТИБАКТЕРИАЛНИ ЗАМЕСТЕНИ МОСТОВИ ДИАЗАБИЦИКЛОАЛКИЛХИНОЛОН КАРБОКСИЛОВИ КИСЕЛИНИ
Тази заявка отчасти е продължение на искане рег.№ 777 471, подадено на 18 септември 1985, сега изоставено.
НИВО НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до заместени мостови диазабициклоалкилхинолон карбоксилови киселини и техни киселинни производни, антибактериални състави, съдържащи посочените съединения и до метод за използването им.
От въвеждането на нелидиксовата киселина, 1,4-дихидро-1-етил-4-оксо-7-метил-1,8нафтиридин-3-карбоксилова киселина през 1963 гса публикувани значителен брой патенти и научни публикации върху съединения със сродна структура.
Например в AV 107300 са описани съединения със следната формула
«хм в която X може да бъде CF или СН, R може да бъде нисш алкил и Z може да бъде хетероциклична група като 1-пиролидинил или спирогрупа като 2,7-диазаспиро/4,4/нон-2-ил.
Известна е нарфлоксацин, 1 -етил-бфлуор- 1,4-дихидро-7-пиперазино-4-оксохинолин-3-карбоксилова киселина. В ЕР 78362 е описан ципрофлоксацин, 1 -циклопропил-1,4дихидро-4-оксо-6-флуор-7-пиперазинохинолин-3-карбоксилова киселина. ЕР 47005 описва подобни пиперазинохинолини, при които трети пръстен свързва 1-ва и 8-ма позиции на хинолоновата група. Диазабициклоалкан хидрохинолин и бензоксазин карбоксилови киселини са описани в JP №-№ 59219293, 59204194, 59204195, 59137481, 60023381 и 60023382.
Посочените по-горе източници описват антибактериалната активност на съединенията.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно изобретението се получават антибактериални съединения със следната формула I χήτ ш
А N
I
Υ или техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, където R, означава водород, фармацевтично приемлив катион или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома; А е СН, CF, СС1 или Ν; У - алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, халоалкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, циклопропил, винил, метокси, N-метиламино, рфлуорфенил, р-хидроксифенил или раминофенил; или А представлява въглероден атом, който, взет заедно с У и въглеродния и азотния атом, към които съответно са прикрепени А и У, образуват пет- до седемчленен пръстен, който може да включва О, и към който може да е прикрепен R’, който означава метил или метилен; и R2 означава мостов диазабициклоалкилов заместител, избран от групата, състояща се от
където η има стойност 1, 2 или 3; Μ - 1 или 2; р - 0 или 1; и Q означава водород, алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, карбонил или алкокси, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, /карбамоил/.
Съединенията съгласно изобретението включват трициклични съединения, където А означава въглероден атом и А и У, взети заедно с въглеродния и азотния атом, към които съответно са прикрепени, образуват пет- или шестчленен пръстен, който може да съдържа кислород. Кислородът може да присъства на което и да е налично място в пръстена, но за предпочитане е прикрепен към А. Трицикличните съединения от следната формула, където R’ означава метилен, за предпочитане имат метиленова група при въглеродния атом, прикрепен към хинолиновия азотен атом. За предпочитане, съединенията с формула /I/, в която А и У са свързани заедно, имат следната формула ο
\ Γ <αω, в която X означава СН2 или кислороден атом, q има стойност 0 или 1 и 7 означава СН2, СН/СН3/ или С=СН2.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението са тези с формула /I/, в която R, означава водород или фармацевтично приемлив катион като натриев или калиев.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула /I/, при които У означава етил.
Съгласно изобретението специално се предпочитат следните съединения:
-етил-6-флуор -1,4-дихидро-7-/8метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/-окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4диазабицикло-3.2.2/-нон-4-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-винил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/8метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 /-окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-винил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4диазабицикло/3.2.2/-нон-4-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
10-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро/7Н/пиридо/1,2,3-е/-1,4-бензоксазолин-6-карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
1-/2-флуоретил/-6-флуор-1,4-дихидро-
7-/8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/окт-3-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/ 2,5-диазабицикло/2.2.1 / хепт-2-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина;
1-циклопропил-6-флуор-6-/8-метил3,8-диазабицикло/3.2.1 / окт-3-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-етил-6,8-дифлуор-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-/4-флуорфенил/-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
1-метиламино-6-флуор-1,4-дихидро-7-/
1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина;
-/2-флуоретил/-6,8-дифлуор-1,4дихидро-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина и
1-етил - 6-флуор-1,4-дихидро-7-/2,5диазабицикло/2.2.1 / хепт-2-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина.
При един вариант на изобретението, съединенията или техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли имат следната формула ϊϋγ
в която R3 означава водород, фармацевтично приемлив катион или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома; А - СН, CF, СС1 или N; У[ - метокси, N-метиламино, рфлуорфенил, р-хидроксифенил или р-аминофенил; или А е въглероден атом и взета заедно с У и въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват шестчленен пръстен, който може да съдържа кислород, и към който може да бъде прикрепен R’, който означава метил или метилен и R4 е мостовдиазабициклоалкилов заместител, избран от групата, състояща се от:
където m има стойност 1 или 2; η - 2 или 3 и Q означава водород, алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома; алкокси, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, карбонил или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, карбамоил.
Предпочитаните съединения при този вариант имат формула ΙΑ, в която R3 означава водород, А е СН, CF, или азотен атом и У метокси, N-метиламино, р-флуорфенил, рхидроксифенил или р-аминофенил.
Други предпочитани съединения имат следната формула ο
сн.
в която X, означава СН2 или кислород, Ζ[ означава СН2 или С=СН2.
Посочените по-горе два предпочитани класа съединения могат да имат група R4, която да е избрана между 8-метил-3,8-диазабицикло/ 3.2.1/-окт-3-ил/; 1,4-диазабицикло/3.2.2/нон4-ил; 9-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 /нон-3ил; 3,9-диазабицикло/4.2.1/нон-3-ил;2,5диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил; 9-метил-3,9диазабицикло/3.3.1 /нон-3-ил; 2,5-диазабицикло/2.2.1/хепт-2-ил; 5-метил-2,5диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил; 1,4-диазабицикло/3.3.1 /нон-4-ил; 5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил; и 2,5-диазабицикло/ 2.2.2/окт-2-ил.
Специално предпочитани съединения са:
1-метокси-6-флуор-7-/8-метил-3,8диазабицикло/окт-3-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-метокси-6-флуор-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
1-метокси-6-флуор-7-/2,5-диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-метокси-6-флуор-7-/5-метил-2,5диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-метокси-6-флуор-7-/1,4-диазабицикло/3.3.1 /нон-4-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-метокси-6-флуор-7-/5-метил-2,5диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-метокси-6-флуор-7-/2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-/р-флуорфенил/-6-флуор-7-/1,4диазабицикло/3.3.2/нон-4-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-/р-флуорфенил/ -6-флуор-7-/5метил-2,5-диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
- /р-флуорфенил/-6-флуор-7-/1,4диазабицикло/3.3.1 / нон-4-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-/ р-фл у орфе нил /-6-флуор- 7-/5 метил-2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-/р-флуорфенил/-6-флуор-7-/2,5диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-метиламино-6-флуор-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-
3- хинолин карбоксилова киселина;
1-метиламино-6-флуор-7-/5-метил-2,5диазабицикло/2.2.1 / хепт-2-ил/-1,4-дихидро-
4- оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-метиламино-6-флуор-7-/1,4-диазабицикло/3.3.1 / нон-4-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
1-метиламино-6-флуор-6-/5-метил-2,5диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-метиламино-6-флуор-7-/2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина.
При друг вариант на изобретението съединенията или техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли имат следната формула о
в която R5 означава водород, фармацевтично приемлив катион, или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома; А означава СН, CF, СС1 или азотен атом; У2 означава алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, халоалкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, циклопропил, винил; или А означава въглероден атом и заедно с У2 и въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени съответно А и У2 взети заедно образуват шестчленен пръстен, който може да съдържа кислород и към който може да бъде прикрепен R’, който означава метил или метилен; и R6 означава мостовдиазабициклоалкилов заместител, избран от групата, състояща се от 1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил, 1,4-диазабицикло/ 3.3.1/ нон-4-ил, 1,4-диазабицикло/4.2.2/дец-4-ил, & όй ι Г
Q 0Q където Q означава водород, алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, карбонил или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, карбамоил. При специфична реализация Rs означава водород. Специално предпочитани съединения с формула 1Б са:
-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- /1,4диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4-диазабицикло/3.3.1 /нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-етил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-7-/1,4диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-винил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4диазабицикло/3.3.1 / нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/9-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нон-3-ил/-
1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина и
10-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-/7Н/пиридо/1,2,3-де/-1,4-бензоксазин-6-карбоксилова киселина.
При друг вариант съединенията съгласно изобретението или фармацевтично приемливите им присъединителни с киселини соли, имат следната обща формула
в която R? означава водород, фармацевтично приемлив катион или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома; У3 означава алкил, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома или циклопропил; и Rg означава 3,8-диазабицикло/ 3.2.1/окт-3-ил, 8-метил-3,8-диазабицикло/ 3.2.1/окт-3-ил, /1S, 45/-2,5-диазабицикло/ 2.2.1/хепт-2-ил/, /IS, 48/-8-метил-2,5диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил, 2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил или 5-метил-2,5диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил. При поспецифични реализации R7 означава водород и/или У3 означава етил или циклопропил. Предпочитани съединения са:
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-//15,45/ -5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/хепт-2-ил/4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/5метил-2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/3,8диазабицикло/3.2.1 /-окт-3-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/ 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 -окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7//1S, 45/-2,5-диазабицикло/2.2.1/хепт-2-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-/7//1S, 48/-5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/ хепт-2-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/2,5-диазабицикло/2.2.2/окт-2-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина;
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.2/-окт-2-ил/4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина; и
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/3,8-диазабицикло/3.2.1 / окт-3-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина.
Съединенията съгласно изобретението могат да имат хирални центрове от гледна точка на мостовите структури, водещи в резултат до образуването на стереоизомери. Съединения /I/, където R2 има хирален център при въглеродния атом на моста в положение алфа спрямо азотния атом, свързващ R2 към хинолиновата група. Тези стереоизомери могат да бъдат предвидени с предпочитание към R и S ротация в съответствие със стандартната номенклатура. Съединенията съгласно изобретението, включват и рацемични смеси и оптически изомери.
Изобретението включва и фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично приемлив носител или разредител и съединение с формули 1, IA, 1Б или IB в антибактериално ефективно количество. Фармацевтичните състави съдържат посочените по-горе специфични предпочитани съединения.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на животни, включително и на хора, имащи бактериални инфекции, който включва въвеждане на животното или на човека на ефективно количество от съединение с формулите I, IA, 1Б и 1В или на фармацевтичен състав, определен по-горе.
Подробно описание на изобретението
Съединенията /I/ съгласно изобретението се получават при взаимодействие на съединение с формула II
със съединение с формула R2H или негови производни, където Rr R2, А и У имат посочените след формула I значения и Hal означава халоген като флуор, хлор или бром.
Реакцията може да се осъществи в присъствие или отсъствие на разтворител, за предпочитане при повишена температура и за време, достатъчно за завършване на взаимодействие. Взаимодействието, за предпочитане, се осъществява в присъствие на рецептор на киселина, като неорганична или органична база, например карбонат или бикарбонат на алкален или алкалоземен метал или терциерен амин като триетиламин, пиридин или пиколин.
Разтворителите за осъществяване на взаимодействието са нереактивоспособни при условията на протичане на реакцията, например ацетонитрил, тетрахидрофуран, етанол, хлороформ, диметилсулфоксид /ДМСО/, диметилформамид, пиридин, вода или смеси от тях.
Реакционната температура обикновено е в интервала 20-150°С.
Изходните вещества от формула II са известни от AV 107300 и US 4 382 892 и US 4 416 884.
Изходните вещества с формула R2H имат по-специално следните структурни формули
където Q, т, η и р имат посочените погоре значения.
Съединенията с формули III и VII са известни вещества или могат да се получат по обичайните методи от известни изходни вещества.
Съединението /III/, където m и п, независимо един от друг, имат стойност 1 и Q означава метил, се получава съгласно реакционна схема I от глутарова киселина. Първо се получава диетиловият естер на дибромглутаровата киселина чрез третиране на глутарова киселина с тионилхлорид, отстраняване на излишъка от реагента, обработка с бром и рязко охлаждане с излишък от етанол в съответствие с метода, описан в 15 Coll. Vol.Ill 623 /1955/. Дибромдиестерът взаимодейства с безводен метиламин в затворен автоклав при температура 90°С в толуол до получаването на аминоестера 3 в съответствие с US 3 947 445. Монобензамидът 4 /Ph 2θ означава фенил/ се получава при взаимодействие с бензиламин при кипене на обратен хладник в ксилоли. Циклизацията до имида 5 се осъществява посредством нагряване при температура 200-210°С в продължение на 25 около 48 h. 7-бензилното производно на съединение с формула III, в която m и п, независимо един от друг, имат стойност 1, се получава при редукция с натриев бис/2метоксиетокси/алуминиев хидрид /Red/.
Каталитичното дибензилиране с паладий върху въглен в подкислен метанол води до получаването на желания продукт.
Съединение /I/, където R2 произхожда от съединение /III/, където num, независимо 55 един от друг , имат стойност 1 и Q означава водород може да се получи, като се следват етапите, описани в реакционна схема II, като изходно вещество е дибромдиестерът 2, получен по Реакционна схема I.
4θ Диестерът 2 взаимодейства с бензиламин /3 еквивалента/ при кипене под обратен хладник в толуол до получаването на Νбензил-2,4-дикарбетокси азетидин 7. След каталитично отстраняване на бензилната 45 група, например с 10 %-ен паладий -въглен / Pd/С/ като катализатор до получаването на 8, бензамидът 9 се образува при взаимодействие с около един еквивалент бензиламин и циклизира до имид 10 при нагряване до около 5θ 200-210°С в продължение на около 48 h. След редукция с Red-AI до съединение II, взаимодействието с етилхлорформиат води до осигуряване на карбамата 12, който е дебинзилиран посредством каталитично хидриране с 10 %-ен Pd/C до съединение 13. Междинният продукт 13 взаимодейства със съединение /II/, където R означава водород 5 и А и У имат посочените във връзка с формула /I/ значения. Реакционният продукт се хидролизира при стандартни условия във воден разтвор на киселина или база за отстраняване на етоксикарбонилната група и получаване на 10 съединение /I/, където R2 означава 3,7диазабицикло/3.1.1/хептил/ III, където n=m=I u Q=H/.
Съединението /I/, където R2 произхожда от формула IV, в която num имат стойност 1 и Q означава водород или метил, може да се получи при взаимодействие на съединение II от Реакционната схема II при обикновена реакция на заместване със съединение /II/, където R[ означава водород и А и У имат посочените за формула /1/ значения. Образуваният продукт се дебензилира чрез каталитично хидриране, например в 10 %-ен Pd/C до получаването на съединение /I/, където R3 означава 3,7-диазабицикло/3.1.1/ хептил. Взаимодействието с формалдехид и мравчена киселина води до получаването на съответното съединение /I/, където Q означава метил.
Реакционна схема I
Реакционна схема II
В съединение /П/, R, означава водород и А и У имат значенията посочени по-горе във връзка с формула /I/. Образуваният продукт е дебензилиран посредством каталитично хидриране с, например 10 %-ен Pd/C до получаването на съединение /I/, където R3 означава 3,7-диазабицикло/3.1.1/хептил. Взаимодействието с формалдехид и мравчена киселина води до получаването на съответното съединение /I/, където Q означава метил.
Съединения /III/ и /IV/, където η има стойност 2 и m -1, са описани в GB 937 183.
Съединения /III/, където η има стойност 3 и m-Ι, са описани в I.Ame. Knem. ос., 75, 975 /1953/.
Съединение /III/, където η има стойност 1 и m е 2 и Q означава метил-1,8-метил-3,8диазабицикло/4.1.1/октан може да бъде получена по метода, отразен на реакционна схема III, като се излезе от търговски наличната пимелинова киселина под формата на диетилов естер 15. Естерът 15 се обработва с литиев диизопропиламин в тетрахидрофуран до получаването на дианиона, който се улавя с около 2 еквивалента фенил селениев хлорид. Образуваният диселенид се окислява с метахлорпербензоена киселина и се нагрява до получаването на диеноата 16. Двойно прибавяне по Михаел на моноетиламин води в резултат до образуването на азетидина 17. Кетонът 18 се образува посредством Дикманова циклизация на 17 с калиев терц.-бутоксид в толуол при кипене на обратен хладник. Оксимът 19 се получава при взаимодействие с хидроксиламин във воден разтвор на натриев бикарбонат и следващо прегрупиране с гореща сярна киселина до лактам 20. Желаното съединение 21 се образува при взаимодействие с литиевоалуминиев хидрид /LiAlH4/.
Съединение /I/, където R2 произхожда от съединение /II/, където η е 1, m е 2 и Q означава водород, се образува при взаимодействие на бензиламин за предпочитане пред монометиламин със съединение 16 по Реакционна схема III. Следвайки реакционна схема III, 8-бензил-3,8-диазабицикло/4.1.1/октан се получава и се свързва със съединение /II/ и след това се дебензилира посредством каталитично хидриране по описания по-горе начин.
Съединение /IV/, където η е 1, m е 2 и Q означава метил, 3-метил-3,8-диазабицикло/ 4.1.1/октан, се получава по Реакционна схема III при взаимодействие на 16 с бензиламин вместо с монометиламин и N-бензил заместеният лактам 20 взаимодейства с метилйодид в присъствието на натриев хидрид и диметилформамид преди редукцията на лактама с литиево-алуминиевия хидрид. Дебензилирането с помощта на каталитично хидриране води до получаването на желаното съединение.
Съединение /I/, където R2 произхожда от съединение /IV/, където nel,me2nQ означава водород, се получава при взаимодействие на лактама 20, който е N-бензил заместен, както е описано по-горе, с литиевоалуминиевия хидрид в тетрахидрофуран / ТХФ/. Вторичната аминогрупа в съединението взаимодейства с етилхлорформиат в инертен разтворител с пиридин до получаването на карбамата 22.
СО2Е1
При дебензилиране по обичайния начин, полученият вторичен амин взаимодейства със съединение /II/ и полученият в резултат междинен продукт се хидролизира във водна или алкална среда до получаването на крайния продукт от формула /I/, където Rj произхожда от съединение с формула /IV/.
Съединение с формула /III/, където ш и η имат стойност 2 и Q означава метил, се получава от търговски наличния тропинон 23, както е посочено в Реакционна схема IV. Тропинонът реагира с хидроксиламин в натриев бикарбонат до получаването на съответния оксим, който се прегрупира с нагрята сярна киселина до образуването на лактама 24, след което се редуцира с литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран при температурата на кипене на сместа на обратен хладник до получаването на 25.
Реакционна схема III
N—OH
I CHj
CHj ill
I CH>
Реакционна схема IV
Реакционна схема V описва получаването на производни на съединение /III/, където m u η означават 2, независимо един от друг. Известното съединение 26, J.Org. Chem 44, 4285 /1979/, взаимодейства с бензиламин до образуването на мостов бицикличен кетон 27. Стандартното прегрупиране по Бекман през оксима с гореща сярна киселина води в резултат до образуването на лактам 28, който се редуцира с литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран до получаването на 9-бензил3,9-диазабицикло/4.2.1/нонан 29. При взаимодействие със съединение /II/ и последващо дебензилиране по описания по-горе начин, се образува съединение /I/, където R2 произхожда от съединение /111/, където пит, независимо един от друг, имат стойност 2 и Q означава водород.
Съединение /IV/, където тип, независимо един от друг, имат стойност 2 и Q означава метил, може да бъде получено по посочения на Реакционна схема VI начин. 35 Лактамът 28, получен по Реакционна схема
V, се метилира с метил йодид и натриев хидрид в диметилформамид до получаването на Nметил лактам 30, който се редуцира с литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран при 40 температура на кипене на реакционната смес на обратен хладник и се дебензилира по описания по-горе начин до получаването на 3-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нонан.
Както е посочено по-горе, във връзка с 45 Реакционна схема II, съединението 29 (аналог на съединението II) може да взаимодейства с етилхлорформиат до съответния карбамат, чиято метилна група се отстранява чрез каталитично хидриране и полученото в 50 резултат съединение взаимодейства със съединение /II/. Съединение /I/ може да се получи при хидролиза, като R2 произхожда от съединение /III/, където m u η, независимо един от друг, има стойност 2 и Q означава водород.
Съединения /III/ и /IV/, където m има стойност 2 и η е 3, a Q означава водород или метил могат да бъдат получени по посочените 5 на Реакционни схеми IV, V и VI начини и посочените по-горе обяснения при използване като изходен продукт на циклооктадиенон, както е описано в ЕО.Спем. 44, 4285 /1979/.
Реакционна схема V
27 28 29
Реакционна схема VI
31
Съединение /V/, където η е равно на 30 единица и Q означава водород, може да бъде получено по начин, аналогичен на описания в US 3 847 445 и J. Org. Chem, 31, 1059 /1966/ . Съединения /I/, където R3 произхожда от съединение /V/, където η е 1 и Q означава 35 метил, може да бъде получено посредством обикновено метилиране с мравчена киселина и параформалдехид /Eschwailer-ClarK/ на съответните съединения /1/, където Q означава водород. 40
Методи за получаване на съединения /V/, където η е 2 и Q означава водород или метил, са описани в Heterocyclic Chem., Π, 449 /1974/. Същите методи могат да бъдат използвани и за получаването на съединения /V/, 45 където η има стойност 3 при замяна на адипинова с пимелинова киселина като изходен материал.
Съединение /VI/, където η има стойност 1 и р-0, 1,3-диазабицикло/2.2.1/ хексан, може 50 да бъде получено от 1-бензхидрил-З-аминоазетидин 32, описано в Chem. Pharm. Bull., 22,
1490 /1974/, както е посочено на Реакционна схема VII. Диаминът 33 се образува при каталитично хидриране, например с паладий върху /10 %-ен/ от 32.1,3-мостовите форми се получават по общите методики с 30 %-ен воден разтвор на формалдехид, описани в Avst. J. Chem. 20, 1643, /1967/.
Съединение /VI/,където пир, независимо един от друг, имат стойност 1, могат да бъдат получени от известното съединение пиразил метанол 34 по Реакционна схема VIII. Пиразинът 34 се редуцира каталитично с например платинодиоксиден катализатор до 2-/2-хидроксиметил/пиперазин 35, както е описано в US 3 281 423. Затварянето на пръстена до съединение VI се осъществява посредством хлориране с тионил хлорид и нагряване с воден разтвор на натриев хидроксид.
Съединение /VI/, в което η е равно на 2 и р е 0 /1,3-диазабицикло/2.2.1/ хептан може да бъде получено от търговски достъпния N-бензил пиролидон 37 посредством редуктивно аминиране с бензиламин и натриев борхидрид до 1,3-дибензил-3-аминопиролидон
38, както е посочено на Реакционна схема IX. Пиролидонът се дебензилира с помощта на каталитично хидриране, както е описано погоре, и пръстенът се затваря до съединение
39, което взаимодейства с воден разтвор на формалдехид до съединение /VI/.
Реакционна схема VII
NHi NHl nn и
33 VI
Реакционна схема VIII
Съединение /VI/, където η има стойност 2 и р-1, 1,4-диазабицикло/3.2.1/октан, е описано в US 3 954 766.
Съединение /VI/, където η е 3 и р е 0,
1.3- диазабицикло/3.2.1/октан може да бъде получено от търговски достъпния N-пиперидон по метода, показан на Реакционна схема IX.
Съединение /VI/, където η е 3 и р е 1,
1.4- диазабицикло/3.3.1/ нонан, се получава от известното съединение етилов естер на нипекотиновата киселина 40. Вторичният амин се алкилира с етилов естер на бромоцетната киселина до 41. Диетилестерът се обработва с калиев терц.-бутоксид в толуол до получаването на кетона 42, който се превръща в оксим 43, както е описано по-горе, чрез обработване с хидроксиламин във воден разтвор на натриев бикарбонат. Оксимът взаимодейства в гореща сярна киселина до лактам 44. Редукцията с литиево-алуминиев хидрид води до получаването на VI, където η е 3 и р е 1.
Съединение /VII/, където η означава единица, 1,3-диазабицикло/2.2.2/октан, може да бъде получено от търговски достъпния 4амино-1Ч-бензилпиперидин 45, както е описано в Реакционна схема XI. Бензилната група се отстранява посредством каталитично хидриране, например с паладий/въглен/ /10 %-ен/ до получаването на 4-аминопиперидин 46. Въглеродният мост се образува при третиране с воден разтвор на формалдехид до съединение VII.
Съединение /VII/, където и N означава
2.1.4- диазабицикло/3.2.2/нонан, по описания в Org. Syn. Coll. Vol. V, 989, /1973/ и Zh. Org. Khim. I /7/ 1336 /1965/
Реакционна схема IX
Реакционна схема XI
38 39
Реакционна схема X
о
Реакционна схема XII
Съединение /VII/, където п означава
3,1,5-диазабицикло/4.2.2/декан, може да бъде получено от търговски достъпния 4-амино-1Чбензилпиперидин 45, от Реакционна схема XII. Аминобромидът 46 се получава при редуктивно аминиране на 45 с 3-бромпропионалдехид и натриев борхидрид. При нагряване се получава квартернерния амониев бромид 48. При дебензилиране по обичайния начин, описан по-горе, се получава желаното съединение /VII/.
Съединение /I/, където Q означава алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, може да бъде получено чрез заместване на метиламино с необходимия алкиламин или на формалдехида с необходимия алдехид в описаните по-горе методики.
Съединение /I/, където Q означава алкил /съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома/ карбонил със следната формула
- С - О -/С1-С6/ алкил «
О или алкил /съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома/ карбамоил със следната формула
- (J - NH /С1-С6/ алкил могат да действат като заместници на лекарствата. Тези съединения могат да се получат при взаимодействие на съединения / III/ до /VII/, където Q означава водород с алкил /съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома/ хлорформиат или алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома алкилизоцианат в инертен разтворител при температура около 0 до 100°С.
Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на съединение /1/ се получават по обичайния начин посредством третиране с разтвор или суспензия на свободната база /I/ с около един химически еквивалент фармацевтично приемлива киселина. При изолиране на получените соли се използват обичайните методики на концентриране и прекристализация. Примери за подходящи киселини са оцетната, млечната, лимонената, малеиновата, винената, сукциновата, глюконовата, аскорбиновата, фосфорната, солната, бромната, йодната, сулфаминовата и сулфоновата киселина.
Фармацевтично приемливите катионни соли на съединения /I/ могат да бъдат получени по обичайните методики от съответната киселина, например при взаимодействие с около еквимоларно количество база. Тези катионни соли не трябва да повишават токсичността на съединенията спрямо животинския организъм. Примери за подходящи катионни соли са тези на алкални метали, такива като натрий или калий, алкалоземни метали като магнезий или калций и амоний или с органични амини, такива като диетанол амин или N-метилглюкамин.
Новите съединения от формула /I/ и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли са полезни при лечението на бактериални инфекции с широк спектър на действие и по-специално при третиране на грампозитивни бактериални видове.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат въвеждани самостоятелно, но обикновено се въвеждат заедно с някакъв фармацевтичен носител, избран в зависимост от пътя на въвеждане и от обичайната фармацевтична практика. Например, те могат да бъдат въведени орално или под формата на таблетки, съдържащи такива ексцепиенти, като нишесте или лактоза, или в капсули било самостоятелно или в смес с ексцепиенти, или под формата на елексири или суспензии, съдържащи добавки, подобряващи вкуса и аромата. В случаите на лечение на животни, съединенията обикновено се въвеждат чрез храната на животните или с водата за пиене в концентрации от 5-5000 ррм/части на милион/ , за предпочитане от 25-500 ррм. Съединенията могат да бъдат инжектирани парентерално, например интрамускулно, интравенозно или подкожно. За парентерално въвеждане е найдобре да се използват под формата на стерилни водни разтвори, които могат да съдържат други разтворими вещества, например достатъчно сол или глюкоза, за да стане разтворът изотоничен. При използване на животни, съединенията могат да бъдат въведени интрамускулно или подкожно в количества от около 0,1-50 mg/kg/дневно, за предпочитане от 0,210 mg/kg/дневно, давани като единична дневна доза или разделени на три отделни дози.
Изобретението осигурява също фармацевтични състави, съдържащи антибактериално ефективно количество от съединение /I/ заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат въведени на хора за лечение на бактериални заболявания или по орален или по парентерален път, и могат да бъдат въвеждани орално в дози от около 0,1 до 500 mg/kg/дневно, за предпочитане от 0,5-50 mg/ kg/дневно, давани еднократно или разделени до три отделни дози. За интрамускулно или интравенозно въвеждане, дозажните количества са около 0,1-200 mg/kg дневно, за предпочитане от 0,5-50 mg/kg/дневно. Докато интрамускулното администриране може да бъде веднъж дневно или да е разделено до три отделни дози, то интравенозното администриране може да включва и непрекъснато изкапване. Както е известно на специалистите дозирането е в зависимост от теглото и състоянието на субекта, който ще бъде лекуван, и от избрания начин на въвеждане.
Антибактериалната активност на съединенията съгласно изобретението се илюстрира чрез тестовете, осъществени по репликаторната методика на Steer, която е стандартна за метода на бактериално тестуване in vitro, описана от E.Steer et. al. Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 /1959/.
Следните примери илюстрират изобретението.
Пример 1
-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/8 метил-3,8-диазабицикло/З.2.1/окт-З-ил/-4оксо-3-хинолинкарбоксилова киселина /У = етил; R, = Н; A = СН; R2 = а; η = 2; m = 1; Q = метил/
При разбъркване суспензия на 1-етил-
6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидро-З-хинолин карбоксилова киселина /3,0 g, 11,9 mmol/ и 8метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 / октан дихидрохлорид /4,5 g, 22,7 mmol/ в 15 ml сух пиридин, в азотна атмосфера, се обработва с 1,8диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен/ 7,0 g, 4,6 mmol/. Сместа се нагрява при температура 80°С в продължение на 3 h. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура и се излива в 50 ml вода. Водният разтвор се промива пет пъти със 100 ml хлороформ. Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Полученото в резултат твърдо вещество се промива с диетилов етер, разтваря се във вода при pH 1 /с 1 N-ен разтвор на солна киселина/ и се промива с хлороформ. Водният слой се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с хлороформ /5 х 100 ml/. Хлороформените слоеве се събират и сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират до около 25 ml обем на хлороформа. Чистият продукт се събира чрез филтриране при понижено налягане и се промива с диетилов етер до получаването на 2,77 g /65 % добив/ от посоченото в заглавието съединение с т.т. 244-245°С.
Пример 2
-етил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-7-/8метил-3,8-диазабицикло /3.2.1 /окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /У = етил; R1 = Н; A = CF; R2 = а; η = 2; m = 1; Q = метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава по описания в пример 1 начин при взаимодействие на 1-етил-6,7,8-трифлуор-4оксо-1,4-дихидрохинолин-З-карбоксилова киселина с 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/ октан дихидрохлорид. Крайното съединение е с т.т. 215-219’С.
Пример 3
1-флуоретил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-
7-/8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 /окт-3-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /У = флуоретил/; R, = Н; A = CF; R2 = а; η = 2; m = 1; Q = метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава по описания в пример 1 начин при взаимодействие на 1 -флуоретил-6,7,8трифлуор-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилова киселина с 8-метил-3,8-диазабицикло/ 3.2.1/октан дихидрохлорид, и има т.т.216-219°С.
Пример 4
-метил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/8метил-3,8-диазабицикло /3.2.1 /окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /У = метил; R! = Н; A = СН; R2 = а; η = 2; m = 1; Q = метил/
Посоченото в заглавието съединение /с добив 68 % / се получава по описания в пример 1 начин чрез взаимодействие на 1-метил-6,7дифлуор-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин-Зкарбоксилова киселина с 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/октан дихидрохлорид и има т.т.251-252°С.
Пример 5
1-винил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/ 8метил-3,8-диазабицикло /3.2.1 /окт-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /У = винил; R] = Н; A = СН; R2 = a; Q = метил; η = 2; m = 1/
Посоченото в заглавието съединение / 276 mg, 66 % добив/ се получава по описания в пример 1, начин при взаимодействие на 1винил-6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-3-карбоксилова киселина /296 mg, 1,18 mmol/ с 8-метил-3,8-диазабицикло /3.2.1/ октан дихидрохлорид /471 mg, 2,36 mmol/, и има т.т. 225-232°С /с разлагане/.
Пример 6
-р-флуорфенил-6-флуор-1,4-дихидро-
7- /8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/-окт-3-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /У = р-флуорфенил; ^ = Н; А = СН; R2 = a; η = 2; m = 1; Q =метил/
При разбъркване суспензия на 1-рфлуорфенил-6,7-дифлуор-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /319 mg, 1,0 mmol/ и
8- метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/октан дихидрохлорид /400 mg, 2,02 mmol/ в 8 ml сух пиридин, в азотна атмосфера, се обработва с
1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен /609 mg, 4,00 mmol/. Сместа се нагрява при температура 80°С в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се излива в 25 ml вода. Водният слой се екстрахира пет пъти с по 75 ml хлороформ. Хлороформените слоеве се събират и сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Полу ченото в резултат твърдо вещество се промива няколко пъти с диетилов етер и се обработва с ΙΝ-ен разтвор на солна киселина до pH 1. Неразтворимата във вода хидрохлоридна сол се филтрира и суши. Прекристализацията из ацетонитрил дава 150 mg /35 % добив/ от бяло твърдо вещество, т.т. 319-320°С /с разлагане/.
Пример 7
-етил-1,4-дихидро-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /У = етил; R, = Н; A = СН; R2 = е; η = 2/
При разбъркване суспензия на 1-етил6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидро-З-хинолин карбоксилова киселина /76 mg, 0,302 mmol/ и
1,4-диазабицикло/3.2.2/нонан 95 mg, 0,754 mmol/ в 3 ml сух пиридин, в азотна атмосфера, се нагрява при температура 90°С в продължение на 18 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда с 50 ml вода. Водният разтвор се екстрахира двукратно с 50 ml хлороформ. Събраните органични слоеве след това се промиват двукратно с вода, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Твърдото вещество се претрива неколкократно с диетилов етер и се филтрира до получаването на /27 mg 25 % добив/ от бледожълто твърдо вещество с Т.Т.223- 225°С.
Пример 8
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/9-метил-
3.9- диазабицикло /4.2.1 /нон-3-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина / У - етил; R] = Н; А - СН; R2 = a; n = m = 2; Q = метил/
Суспензия на 1-етил-6,7-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /51% mg, 2,28 mmol/ в 20 ml сух пиридин в азотна атмосфера се обработва с 9-метил-
3.9- диазабицикло/4.2.1/нонан /800 mg, 5,71 mmol/. Сместа се нагрява при температура 90°С в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се излива в 200 ml вода. Водният разтвор се екстрахира трикратно със 100 ml хлороформ. Събраните хлороформени екстракти се промиват двукратно със 150 ml 1 N-ен разтвор на солна киселина. Водните екстракти се промиват еднократно с 300 ml хлороформ и след това pH на сместа се нагласява на 6,8 с помощта на 6 N-ен разтвор на натриев хидроксид. Водният разтвор се екстрахира три пъти с 200 ml хлороформ. Крайните хлоро формени екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират до получаването на бледожълто твърдо вещество. Този продукт се промива с диетилов етер и етилацетат в обемно съотношение 1:1 до получаването на 453 mg/53% добив/ от бледожълто твърдо вещество с т.т. 187-188°С.
Пример 9
1-етил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-7-/1,4диазабицикло/3.2.2/ нон-4-ил-/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина /У = етил; R, = Н; A = CF; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = водород/
A. 3-оксо-1,4-диазабицикло/3.2.2/нонан
Хинуклидон хидрохлорид /200 g, 1,24 mol/ се разтваря в концентрирана сярна киселина /500 ml/ и се охлажда до температура 0-5°С в много голяма ледено-водна баня. В продължение на 2 h на малки порции се прибавя натриев азид /200 g, 3,07 mol/. Получената в резултат смес се разбърква при температура 0°С в продължение на 4 h. След това реакционната смес бавно и внимателно се разрежда с 1 1 вода и бавно се прибавя разтвор на натриев хидроксид /900 g, 22,5 mol/ в 1,5 1 вода. След това pH на реакционната смес е приблизително 13,5. Полученият в резултат натриев сулфат се филтрира и след това сместа се промива с 2 1 хлороформ. Водната супернатанта се промива три пъти с 2 1 хлороформ. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до получаването на 94,9 g твърд остатък. Този остатък се хроматографира /2 kg силициев диоксид; 9:1 хлороформ към метанол/ до получаването на 13,59 g от посоченото в заглавието съединение под формата на бели кристали, т.т.210-211°С, добив 7,8 %.
В допълнение, 42,9 g от суровия продукт се идентифицира като 2-/3,4-дихидропиперидин-1-ил/ацетамид, изолира се под формата на бели плочки, с т.т. 121-122°С, добив 24,7 %.
Б. 1,4-диазабицикло/3.2.2/нонан
Литиево-алуминиев хидрид се суспендира /2,0 g, 51,4 mmol/ в 250 ml сух тетрахидрофуран и при стайна температура внимателно на една порция се прибавя твърд 3-оксо-
1,4-диазабицикло/3.2.2/нонан /3,6 g, 25,7 mmol/. Получената в резултат смес след това се нагрява до слабо кипене на обратен хладник в продължение на 20 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и взаимодействието приключва чрез бавно прибавяне на 2,5 ml вода. Солите се филтрират и се промиват неколкократно с диетилов етер общо до 1 1. Тези промивки се събират със супернатантата, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаването на 2,09 g / 64,5 %/ от посоченото в заглавието съединение, под формата на бледожълто масло.
ЯМР /|3С, 63 MHz, деутериран хлороформ/ 59,11; 47,97; 46,67; 43,67; 29,43.
В. 6,7,8,-трифлуор-1-етил-1,4-дихидро4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /271 mg, 1,0 mmol/ се разтваря в 5 ml сух пиридин и се нагрява при температура 90°С. 1,4диазабицикло/3.2.2/нонан /315 mg, 2,5 mmol/ в 1 ml сух пиридин се прибавя към получения по-горе разтвор и сместа се нагрява при температура 90°С в продължение на 2,5 h. След това разтворът се охлажда до температура 10°С и образуваната утайка се филтрира и промива няколко пъти с етил ацетат, след което се суши във вакуум до получаване на 103 mg /27 %/ от посоченото в заглавието, съединение във вид на кремаво оцветено твърдо вещество с т.т. 261-263°С.
Пример 10
-/2-флуоретил/-6-флуор-1,4-дихидро7-/1,4-диазабицикло /3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-
3- хинолин карбоксилова киселина /У = 2-флуоретил; R, = Н; A = СН; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = Н/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 50,1 % по описания в пример 9 начин при взаимодействие на 6,7-дифлуор1-/2-флуоретил/-1,4-дихидро-4-оксо-хинолин карбоксилова киселина с 1,4-диазабицикло/ 3.2.2/нонан, и има т.т. 256-258°С.
Пример 11
-винил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4/ диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина /У = винил; R] = Н; A = СН; R2 = d; η = 2; ρ - 1; Q - Н/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 49,6 % по аналогичен на описания в пример 9 начин, чрез взаимодействие на 6,7-дифлуор-1-винил-1,4-дихидро-
4- оксо-З-хинолин карбоксилова киселина с 1,4диазабицикло/3.2.2/нонан и има т.т. 255257°С.
Пример 12
-/4-флуорфенил/-6-флуор-1,4-дихидро-7-/1,4-диазабицикло /3.2.2/нон-4-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /У = 4-флуорфенил; R] - Н; A = СН; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = Н/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 68 % по начина, описан в пример 9, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 -/4-флуорфенил/ -1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина с 1,4диазабицикло/3.2.2/нонан, т.т. 320°С.
ЯМР /деутериран хлороформ и диметилсулфоксид d6, 250 MHz /8.60 /1 H,s/; 7.98 /Н, d,j=13Hz/; 7.54 /2Н, m/; 7.41 /2Н,т/; 6.28 / lH,d,j=7 Hz/; 3.89 /1Н,т/; 3.26 /2H,t/; 2.93.15 /6Н,т/; 1,95-2.10 /2Н,т/; 1.75-1.90 / 2Н,т/.
Пример 13
1-метиламино-6-флуор-1,4-дихидро-7-/
1.4- диазабицикло /3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина /У = метиламино; Rj = Н; A = СН; R2 = d; η = 2; р= 1; Q = Н/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 73 % по метода, описан в пример 9, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1-метиламино-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 1,4-диазабицикло/ 3.2.2/нонан, т.т.245-247°С.
Пример 14
10-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил / -
9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-/7Н/ пиридо/1,2,3-de/-l ,4-бензоксазин-6-карбоксилова киселина /А-У=СН-О-СН2-С/СН3/Н; R=H; R2=d; n=2; р=1; Q=H/
9,10-дифлуор-3-метил-7-оксо-2,3дихидро-/7Н/-пиридо/1,2,3-бе/-1,4-бензоксазин-6-карбоксилова киселина /281 mg, 1,0 mmol/ се разтваря в 5 ml диметилсулфоксид и се нагрява при температура 120°С. Прибавя се
1.4- диазабицикло/3.2.2/нонан /315 mg, 2,5 mmol/ в 1 ml сух пиридин и получената в резултат смес се нагрява при температура 120°С в продължение на 4,5 h. След това разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 250 ml вода. Водната смес се екстрахира 3 пъти с 250 ml хлороформ. Събраните хлороформени екстракти по-нататък се екстрахират три пъти с 1,0 N-ен разтвор на солна киселина /250 ml/. Подкислените водни екстракти се събират и се неутрализират до pH 7,0 с 6 N-ен разтвор на натриев хидроксид, след което се екстрахират три пъти с 250 ml хлороформ. Събраните хлороформени екстракти се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира до получаването на твърд остатък, който се суспендира в етилацетат, филтрира се, промива се с етил ацетат и се суши до получаването на посоченото в заглавието съединение /55 mg, 14 % добив/ под формата на бледожълто твърдо вещество с т.т. 230-232°С.
Пример 15
1-винил-6-флуор-7-/9-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 /нон-3-ил/-1,4-дихидро-4-оксо3-хинолин карбоксилова киселина /У=винил; R^H; А=СН; R2=a; m=n=2; <3=метил/
А. 9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло/ 4.2.1 / нонан
Тропинон /5,0 g, 35,97 mmol/ се разтваря в смес от концентрирана сярна киселина /20 ml/ и хлороформ /50 ml/ и се охлажда до температура 0-5°С в ледена баня. На малки порции в продължение на 15 min се прибавя натриев азид /5,8 g, 89,9 mmol/. Получената в резултат смес се разбърква при температура 0°С в продължение на 1 h. След този период реакционната смес се разрежда внимателно с 50 ml вода и се прибавя достатъчно количество сух калиев карбонат, за да се повиши pH на средата до 9,5. След това се прибавят 250 ml хлороформ и цялата смес се филтрира. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с още 250 ml хлороформ. Събраните хлороформени екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до получаването на твърд остатък, който се прекристализира из диетилов етер до получаването на 3,36 g /60,6 %/ от посоченото в заглавието съединение А във вид на безцветни кристали с т.т. 78-80°С.
Б. 7-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нонан
Литиево-алуминиев хидрид /1,56 g, 40 mmol/ се суспендират в 75 ml сух тетрахидрофуран и на капки в продължение на 20 min се прибавят 9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло/4.2.1/нонан /3,36 g, 21,8 mmol/. Получената в резултат смес се нагрява при слабо кипене на обратен хладник в продължение на 28 h, след което се охлажда до стайна температура и внимателно реакцията се завършва посредством бавно прибавяне на 3 ml вода. Прибавя се 500 ml диетилов етер и сместа се филтрира от твърдите вещества, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаването на 2,45 g /80,3 %/ от посоченото в заглавието съединение Б във вид на безцветно масло.
ЯМР /250 MHz, деутериран диметилсулфоксид/ 4.0-4.2/2Н,т/; 3.45-3.6/2Н,т/; 3.2-3.35/2Н,т/; 2.84/3H,s/; 1.9-2.5/6Н,т/.
В. Посоченото в заглавието съединение се получава с 44,7 % добив по метода, описан в пример 8 чрез взаимодействие на 6,7дифлуор-1 -винил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 9-метил-3,9диазабицикло/4.2.1/ нонан, и има т.т.214-215°С.
Пример 16
1-метил-6-флуор-7-/9-метил-3,9диазабицикло-/4.2.1 /нон-3-ил/-1,4-дихидро4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /У=метил; RpH; А=СН; R2=a; m=n=2; <2=метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 8,5 % по начина, описан в пример 8, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 - метил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 9-метил-3,9диазабицикло/4.2.1 /нонан и има т.т. 220222°С.
Пример 17
-/2-флуоретил/-6-флуор-1,4-дихидро7-/9-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нон-3-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /У=2-флуоретил; R=H; А=СН; R2=a; m=n=2; (2=метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 13 % по метода, описан в пример 8, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 / 2-флуоретил/ -1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 9-метил-3,9диазабицикло/4.2.1/ нонан, т.т. 202-203°С.
Пример 18
-/2-флуоретил/-6,8-дифлуор-1,4дихидро-7-/1,4-диазабицикло /3.2.2/нон-4ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /R^H; У=2-флуоретил; A=CF; R2=d; п=2; р=1/
Посоченото в заглавието съединение се получава с 13,3 % добив по метода, описан в пример 9, при взаимодействие на 6,7,8трифлуор-1-/2-флуоретил/-1,4-дихидро-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 1,4диазабицикло/3.2.2/нонан и има т.т. 238239°С.
Пример 19
1-циклопропил-6-флуор-7-/1,4-диазабицикло/3.2.2/нон-4-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /R^H; У=циклопропил; А=СН; R2=d; п=2; р=1/
Посоченото в заглавието съединение се получава с 68,4 % добив по метода, описан в пример 9, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 -циклопропил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина и 1,4-диазабицикло/ 3.2.2/нонан и има т.т. 296-297°С.
Пример 20
1-етил-6-флуор-7-/9-бензил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нон-3-ил/-1,4-дихидро-4-оксо3-хинолин карбоксилова киселина /R]=H; У=етил; А=СН; R2=a; m=n=2; (фбензил/
А. Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 63 % по начина, описан в пример 8, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 -етил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 9-бензил-3,9-диазабицикло/4.2.1/нонан и има т.т. 218-220°С.
-етил-6-флуор-7-/3,9-диазабицикло/ 4.2.1 /нон-3-ил/-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /R^H; У=етил; А=СН; R2=a; m=n=2; Q=H/
Б. 7-/9-бензил-3,9-диазабицикло/4.2.1 / нон-3-ил/флуор-1 -етил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /963 mg,2,15 mmol/ се разтварят в 125 ml метанол, който предварително е наситен с хлороводород. Към този разтвор се прибавя 1,25 g 10 %-ен паладий/ въглен и сместа се обработва с 45 пси водород в апарат за хидриране на Пар при температура 60°С, в продължение на 4,5 h. След това сместа се охлажда до стайна температура и катализаторът се филтрира през целитов филтър. Филтратът се деетилира до сухо, остатъкът се поема с вода /5 ml/ и след pH на сместа се нагласява до 7,0 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира три пъти с хлороформ /200 ml/. Хлороформените екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до получаването на твърд остатък. Този остатък се поема в малко количество хлороформ и етер, из който кристализира белезникав материал, който се филтрира и суши до получаването на 149 mg /19,3 %/ от посоченото в заглавието съединение, т.т. 147150°С.
Пример 21
1-етил-6-флуор-7-/3-метил-3,9-диазабицикло/4.2.1 /нон-9-ил/-1,4-дихидро-4-оксо3-хинолин карбоксилова киселина /R=H; У=етил; А=СН; R2=6; п=2; (фметил/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив /5 %/ по метода, описан в пример 1, при взаимодействие на 6,7-дифлуор1 -етил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина с 3-метил-3,9-диазабицикло/ 4.2.1/нонан и има т.т. 234-236°С.
Пример 22
-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/9-метил-3,9-диазабицикло /3.3.1/-нон-3-ил/-4оксо-3-хинолин карбоксилова киселина /R^H; У=етил; А=СН; R2=a; m=l; n=3; (2=метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава с добив 47 % /172 mg/ по метода, описан в пример 1, при взаимодействие на 1етил-6,7 -дифлуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин3-карбоксилова киселина /250 mg, 0,99 mmol/ с 9-метил-3,9-диазабицикло /3.3.1/-нонан /526 mg, 2,47 mmol/ дихидрохлорид; и има т.т. 180182°С.
Пример 23
10-/8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1/ окт-3-ил/-9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3дихидро-/7Н /-пиридо/1,2,З-de/-1,4-бензоксазин-6-карбоксилова киселина /R =Н; А-У=С-О-СН2-С/СН3/Н; R=a; m=l; п=2; (()=метил/
9,10-дифлуор-3-метил-7-оксо-2,3дихидро-/7Н/пиридо/1,2,ЗЩе/-1,4-бензоксазин-6-карбоксилова киселина /425 mg, 1,51 mmol/, 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 /октан дихидрохлорид /425 mg, 2,14 mmol/ и 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен /672 mg, 4,41 mmol/ се разтварят в 8 ml сух диметилсулфоксид. Реакционната смес се нагрява при температура 80°С в продължение на 29 h, след което се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml вода. След това продуктът се екстрахира с хлороформ, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява до получаване на малък обем.
Тогава се прибавя етер към утайката, която кристализира и кристалите се пречистват посредством обработка с киселина-основа до получаването на 125 mg /21 % добив/ от кремаво оцветено твърдо вещество с т.т. 248-252°С.
Пример 24
-/2-флуоретил/ -6-флуор-1,4-дихидро7-/8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 /окт-3-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /R1=H; У=2-флуоретил; А=СН; R2=a; m=l; п=2; ()=метил/
Посоченото в заглавието съединение се получава /288 mg, 52 % добив/ по начин, описан в пример 1, при взаимодействие на 1етил-6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин-
3- карбоксилова киселина /363 mg, 1,34 mmol/ с 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 / октан дихидрохлорид /400 mg, 2,0 mmol/ в 1,8диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен /610 mg, 4,01 mmol/ и пиридин /4,0 ml/ при температура 80°С в продължение на 3 h, и има т.т. 270-273°С / под формата на хидрохлорид/.
Пример 25
1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-//1з, 4s/ -5-бензил-2,5-диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-
4- оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /R1=H; У=етил; А=СН; R2=c; п=1; <2=метил/
А. Посоченото в заглавието съединение /70 mg, 33% добив/ се получава по метода, описан в пример 1, при взаимодействие на 1етил-6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидро-3-хинолин карбоксилова киселина /126 mg, 0,5 mmol/ с /is, 45/5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/ хептан дихидрохлорид /444 mg, 1,0 mmol/ в 1,8-диазабицикло/4.5.0/ундец-7-ен /305 mg, 2,0 mmol/ в пиридин /5 ml/ при температура 80°С в продължение на 2 h и има т.т. 208-209°С.
-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-//Is, 4s/
2,5-диазабицикло/2.2.1/хепт-2-ил/-4-оксо-3хинолин карбоксилова киселина /R1=H; У=етил; А=СН; R2=c; п=1; Q—водород/
Б. При разбъркване суспензия на 1-етил6,7-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидро-З-хинолин карбоксилова киселина /506 mg, 2,0 mmol/ u / Is, 4s/-2,5-диазабициклo/2.2.1/ хептан дихидрохлорид /680 mg, 4,0 mmol/ в 20 ml сух пиридин се обработва с 1,8-диазабицикло/ 5.4.0/ундец-7-ен /1,2 mg, 8,0 mmol/. Реакционната смес се нагрява при температура 80°С в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се излива във вода. Водната фаза се екстрахира с хлороформ / 3 пъти по 50 ml/ . Продуктът се утаява из водния слой при престояване и се събира чрез филтриране с изсмукване, суши се на въздуха и се прекрис тализира из горещ ацетонитрил до получаването на /90 mg, 14 % добив/ белезникаво твърдо вещество с т.т. 283-285°С.
Пример 26
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7//Is, 4з/-2,5-диазабицикло/2.2.1/хепт-2-ил/ -4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /Rj=H; У=циклопропил; А=СН; R2=c; п=1; (2=водород/
Посоченото в заглавието съединение се получава /167 mg, 63 % добив/ при взаимодействие на 6,7-дифлуор-1-циклопропил-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /207 mg, 0,78 mmol/ с /Is, 4s/-2,5диазабицикло/2.2.1/хептан дихидрохлорид /
249 mg, 1,46 mmol/ в 1,8-диазабицикло/5.4.0/ ундец-7-ен /450 mg, 2,96 mmol/ и пиридин /3 ml/ при температура 80°С в продължение на 2 h. Продуктът е с т.т. 301-302°С /с разлагане// прекристализиран из хлороформ и метанол в отношение 1:1/обем/обем//.
Пример 27
-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-7/ 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 / окт-3-ил/4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /Rj=H; У=циклопропил; А=СН; R2=a; m=l; п=2; (2=метил/
При разбъркване, суспензия на 6,7дифлуор-1 -циклопропил-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина /1,5 g, 5,66 mmol/ и 8-метил-3,8-диазабицикло/3.2.1 / октан дихидрохлорид /1,45 g, 7,32 mmol/ в 10,0 ml пиридин се обработва с 1,8-диазабицикло/ 5.4.0/ундец-7-ен /2,26 g, 14,9 mmol/. Реакционната смес се нагрява при температура 80°С в продължение на 4 h, след което се охлажда до стайна температура и се излива в
250 ml хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода /200 ml/, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Непречистеното бяло твърдо вещество се разтваря в 1N разтвор на солна киселина при нагряване и този разтвор се промива със смес от хлороформ и метанол /9:1/обем/обем/ /. Водният разтвор след това се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ /три пъти 200 ml/. Хлороформените слоеве се сушат с натриев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум, остатъкът се промива с диетилов етер до получаването на 1,80 g /86 % добив/ от бяло твърдо вещество с т.т. 278279°С /с разлагане/.
Claims (14)
- Патентни претенции или неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, където R7 означава водород, фармацевтично приемлив катион, или алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома; У3 циклопропил; и Rg 8-метил-3,8диазабицикло/3.2.1/окт-3-ил, /Is, 4s/-2,5диазабицикло /2.2.1/хепт-2-ил или /is, 4s/5-метил-2,5-диазабицикло /2.2.1 /хепт-2-ил.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, където R7 означава водород.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-/8-метил-3,8-диазабицикло /3.2.1/окт-3-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-//Is,4s/-2,5-диазабицикло /2.2.1 /хепт-2-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-//is, 4s/-5-метил-2,5диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-/8-метил-3,8-диазабицикло /3.2.1 /окт-3-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина под формата на хидрохлорид.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-циклопропил-6-5 флуор-1,4-дихидро-7-/8-метил-3,8-диазабицикло /3.2.1/окт-3-ил/-4-оксо-3-хинолин карбоксилова киселина.
- 8. Антибактериален състав, съдържащ съединение съгласно претенция 1, в количество,10 достатъчно за лечение на бактериално заболяване и фармацевтично приемлив носител.
- 9. Състав съгласно претенция 8, където R7 означава водород.
- 10. Състав съгласно претенция 8, където15 споменатото съединение е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-//is, 4s/-2,5-диазабицикло/2.2.1 /хепт-2-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина.
- 11. Състав съгласно претенция 8, където20 споменатото съединение е 1-циклопропил-6флуор-7-Z/ls, 4з/-5-метил-2,5-диазабицикло/ 2.2.1/хепт-2-ил/-4-оксо-З-хинолин карбоксилова киселина.
- 12. Състав съгласно претенция 8, където25 споменатото съединение е 1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7-//15, 4s/-5-Me™i-2,5диазабицикло/2.2.1 / хепт-2-ил/-4-оксо-Зхинолин карбоксилова киселина, под формата на сол с метансулфоновата киселина.
- 13. Състав съгласно претенция 8, където R7 означава алкил, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома.
- 14. Състав съгласно претенция 8, където R7 означава метил или етил.22 15. Метод за лечение на гостоприемник, заразен с бактериална инфекция, който метод включва въвеждането на антибактериално ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77747185A | 1985-09-18 | 1985-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61091B2 true BG61091B2 (bg) | 1996-10-31 |
Family
ID=25110350
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG076465A BG49275A3 (bg) | 1985-09-18 | 1986-09-18 | Метод за получаване на заместени диазабицикло алкилхинолин карбонови киселини |
| BG096080A BG61091B2 (bg) | 1985-09-18 | 1992-03-17 | Антибактериални заместени мостови-диазабициклоалкил хинолон карбоксилови киселини |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG076465A BG49275A3 (bg) | 1985-09-18 | 1986-09-18 | Метод за получаване на заместени диазабицикло алкилхинолин карбонови киселини |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4861779A (bg) |
| EP (1) | EP0215650B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0798819B2 (bg) |
| KR (1) | KR870000961B1 (bg) |
| CN (1) | CN1014789B (bg) |
| AT (1) | ATE72245T1 (bg) |
| AU (1) | AU576302B2 (bg) |
| BG (2) | BG49275A3 (bg) |
| CA (1) | CA1340734C (bg) |
| CY (1) | CY1774A (bg) |
| CZ (1) | CZ277825B6 (bg) |
| DD (1) | DD259190A5 (bg) |
| DE (2) | DE19675019I2 (bg) |
| DK (1) | DK171276B1 (bg) |
| EG (1) | EG18184A (bg) |
| ES (1) | ES2001428A6 (bg) |
| FI (1) | FI87565C (bg) |
| GR (1) | GR862363B (bg) |
| HK (1) | HK132795A (bg) |
| HU (1) | HU200462B (bg) |
| IE (1) | IE58966B1 (bg) |
| IL (1) | IL80033A (bg) |
| IN (1) | IN166416B (bg) |
| LU (1) | LU90356I2 (bg) |
| MA (1) | MA20770A1 (bg) |
| MW (1) | MW5886A1 (bg) |
| MX (1) | MX173358B (bg) |
| MY (1) | MY102518A (bg) |
| NO (1) | NO170335C (bg) |
| NZ (1) | NZ217614A (bg) |
| OA (1) | OA08410A (bg) |
| PH (2) | PH24048A (bg) |
| PL (1) | PL149987B1 (bg) |
| PT (1) | PT83388B (bg) |
| SG (1) | SG28094G (bg) |
| SK (1) | SK278605B6 (bg) |
| SU (1) | SU1482531A3 (bg) |
| UA (1) | UA6340A1 (bg) |
| YU (1) | YU45024B (bg) |
| ZA (1) | ZA867063B (bg) |
| ZM (1) | ZM8586A1 (bg) |
| ZW (1) | ZW19386A1 (bg) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (bg) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| IL83049A (en) * | 1986-07-04 | 1991-12-12 | Chemie Linz Ag | 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4965273A (en) * | 1986-10-08 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents |
| WO1989000158A1 (en) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4968799A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-06 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4992546A (en) * | 1987-07-31 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives |
| US4933335A (en) * | 1987-08-07 | 1990-06-12 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| WO1990002123A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| US4895943A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane |
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| US5095121A (en) * | 1989-09-25 | 1992-03-10 | Pfizer Inc | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes |
| US5157125A (en) * | 1989-09-25 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes |
| US5013839A (en) * | 1989-09-25 | 1991-05-07 | Pfizer Inc. | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes |
| FI921475L (fi) * | 1989-10-06 | 1992-04-03 | Pfizer | 1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinderivat som selektivt toxiska antibakteriella aemenn hos daeggdjur. |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US4992449A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| ES2065175T3 (es) * | 1991-03-01 | 1995-02-01 | Pfizer | Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina. |
| US5235054A (en) * | 1992-07-15 | 1993-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines |
| GB2291421A (en) * | 1994-07-16 | 1996-01-24 | Pfizer | A process for preparing a quinoline carboxylic acid |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| US5929086A (en) | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| US6056436A (en) * | 1997-02-20 | 2000-05-02 | University Of Maryland | Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors |
| US6114531A (en) * | 1998-07-28 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids |
| NZ513575A (en) | 1999-05-04 | 2003-07-25 | Neurosearch As | Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators |
| FR2809731B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2809732B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE |
| FR2809730B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
| NZ527006A (en) * | 2001-03-02 | 2005-02-25 | Neurosearch As | Novel 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| CA2498291C (en) * | 2002-09-10 | 2009-04-07 | Pfizer Products Inc. | Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders |
| MXPA05003317A (es) * | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| RU2389729C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2010-05-20 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение |
| EP1735306A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| CA2567977A1 (en) * | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| NZ551712A (en) * | 2004-05-07 | 2010-07-30 | Memory Pharm Corp | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| CA2591817A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| CN101379063A (zh) | 2006-02-10 | 2009-03-04 | 神经研究公司 | 3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 |
| AU2007213670A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2007090888A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| WO2009111680A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Smithline Beecham Corporation | Trpv4 antagonists |
| MX2011009414A (es) * | 2009-03-11 | 2011-10-19 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
| ES2806256T3 (es) | 2010-10-12 | 2021-02-17 | Bayer Ip Gmbh | Productos masticables blandos no basados en almidón |
| NZ708741A (en) | 2012-12-19 | 2019-11-29 | Bayer Animal Health Gmbh | Tablets with improved acceptance and good storage stability |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
| US12350281B2 (en) | 2019-05-24 | 2025-07-08 | Dechra Veterinary Products, Llc | Long-acting injectable formulations and use thereof |
| CA3150301A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Stacy ROSS | GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE |
| CN115368369A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-22 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS54112876A (en) * | 1978-02-20 | 1979-09-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5823382A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器 |
| JPS5823381A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | 磁気バブル検出装置 |
| JPS58204193A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-11-28 | Kobe Steel Ltd | 表面処理鋼板 |
| US4499091A (en) * | 1982-03-31 | 1985-02-12 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS58204194A (ja) * | 1982-05-21 | 1983-11-28 | Hitachi Ltd | 電気ニツケルメツキ方法 |
| JPS58219293A (ja) * | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd | 重質油の水素化分解方法 |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS59137481A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS6212760A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-01-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4684648A (en) * | 1985-05-10 | 1987-08-04 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof |
| IN166416B (bg) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| IL83049A (en) * | 1986-07-04 | 1991-12-12 | Chemie Linz Ag | 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3721745A1 (de) * | 1986-07-04 | 1988-01-14 | Lentia Gmbh | Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1986
- 1986-08-18 IN IN740/DEL/86A patent/IN166416B/en unknown
- 1986-08-19 US US06/898,473 patent/US4861779A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 US US06/898,458 patent/US4775668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 MW MW58/86A patent/MW5886A1/xx unknown
- 1986-09-03 ZM ZM85/86A patent/ZM8586A1/xx unknown
- 1986-09-12 EP EP86307045A patent/EP0215650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-12 DE DE1996175019 patent/DE19675019I2/de active Active
- 1986-09-12 AT AT86307045T patent/ATE72245T1/de active
- 1986-09-12 DE DE8686307045T patent/DE3683711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-15 EG EG580/86A patent/EG18184A/xx active
- 1986-09-15 IL IL80033A patent/IL80033A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 CZ CS866678A patent/CZ277825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 GR GR862363A patent/GR862363B/el unknown
- 1986-09-16 ES ES8601935A patent/ES2001428A6/es not_active Expired
- 1986-09-16 CA CA000518238A patent/CA1340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 PT PT83388A patent/PT83388B/pt unknown
- 1986-09-16 PL PL1986261410A patent/PL149987B1/pl unknown
- 1986-09-16 SK SK6678-86A patent/SK278605B6/sk unknown
- 1986-09-17 UA UA4028142A patent/UA6340A1/uk unknown
- 1986-09-17 ZA ZA867063A patent/ZA867063B/xx unknown
- 1986-09-17 NO NO863718A patent/NO170335C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 IE IE247986A patent/IE58966B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 SU SU864028142A patent/SU1482531A3/ru active
- 1986-09-17 AU AU62768/86A patent/AU576302B2/en not_active Expired
- 1986-09-17 CN CN86106385A patent/CN1014789B/zh not_active Expired
- 1986-09-17 MA MA20998A patent/MA20770A1/fr unknown
- 1986-09-17 HU HU863976A patent/HU200462B/hu unknown
- 1986-09-17 DK DK445886A patent/DK171276B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 KR KR1019860007855A patent/KR870000961B1/ko not_active Expired
- 1986-09-17 DD DD86294486A patent/DD259190A5/de unknown
- 1986-09-17 OA OA58953A patent/OA08410A/xx unknown
- 1986-09-17 MX MX003751A patent/MX173358B/es unknown
- 1986-09-17 YU YU1617/86A patent/YU45024B/xx unknown
- 1986-09-17 FI FI863756A patent/FI87565C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 ZW ZW193/86A patent/ZW19386A1/xx unknown
- 1986-09-17 NZ NZ217614A patent/NZ217614A/xx unknown
- 1986-09-18 PH PH34266A patent/PH24048A/en unknown
- 1986-09-18 BG BG076465A patent/BG49275A3/bg unknown
- 1986-09-18 JP JP61220819A patent/JPH0798819B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-25 MY MYPI87001447A patent/MY102518A/en unknown
-
1988
- 1988-02-16 US US07/157,182 patent/US5091383A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 PH PH38922A patent/PH25338A/en unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG096080A patent/BG61091B2/bg unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG28094A patent/SG28094G/en unknown
-
1995
- 1995-08-24 HK HK132795A patent/HK132795A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY177495A patent/CY1774A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 LU LU90356C patent/LU90356I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0215650B1 (en) | Substituted bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids | |
| KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| EP0529688B1 (en) | Azaspiro(n,m)alkanes and diazaspiro(n,m)-alkanes | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| JPH05213947A (ja) | ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| EP0424850A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| WO1993013101A1 (fr) | Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro | |
| JP2807277B2 (ja) | スピロ化合物 | |
| US4923879A (en) | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents | |
| SK280877B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| US4962108A (en) | Antibacterial quinoline compounds | |
| JPH07309835A (ja) | 四環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| US4992546A (en) | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives | |
| JPH08333337A (ja) | スピロ化合物 | |
| KR100270898B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions |