Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
BG61118B2 - Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им - Google Patents
[go: Go Back, main page]

BG61118B2 - Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им - Google Patents

Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG61118B2
BG61118B2 BG098565A BG9856594A BG61118B2 BG 61118 B2 BG61118 B2 BG 61118B2 BG 098565 A BG098565 A BG 098565A BG 9856594 A BG9856594 A BG 9856594A BG 61118 B2 BG61118 B2 BG 61118B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
compound
heteroaryl
formula
Prior art date
Application number
BG098565A
Other languages
English (en)
Inventor
Duane Burnett
John Clader
Tiruvettipuram Thiruvengadam
Chou-Hong Tann
Junning Lee
Timothy Mcallister
Cesar Colon
Derek Barton
Ronald Breslow
Sundeep Dugar
Wayne Vaccaro
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of BG61118B2 publication Critical patent/BG61118B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени -лактами със структурна формула или техни соли, приложими като хипохолестеролемични агенти при лечението на атеросклероза, до фармацевтични състави на основата на съединения със структурна формула чието използване в ефективни количества понижава холестеролното ниво у бозайници. Заместителите са със значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до методите за получаване на съединенията и до съдържащите ги фармацевтични състави. 33 претенции

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до заместени β—лактами, приложими като хипохолестеролемични агенти при лечението и предотвратяване развитието на атеросклероза.и до методи за получаване на β-лактами.
Атеросклеротичната коронарна сърдечна болест представлява главната причина за смъртността и сърдечносъдовата заболеваемост в западния свят. Рисковите фактори за атеросклеротичната коронарна сърдечна болест включват хипертонията, захарния диабет, наследствената обремененост, поΛ голямата уязвимост на мъжкия пол, тютюнопушенето и серума холестерол. Повишаването на общото холеетеролно ниво над 225250 mg/ml се свързва със силно повишаване на риска.
Холестериловите естери са главен причинител на атеросклеротичните увреждания и основна форма на отлагане на холестерола по стените на артериалните клетки. Образуването
на холестерилови естери е освен това и ключов етап от чревната абсорбция на постъпващия с храната холестерол. Вътре шноклетьчн ата естерификация на холестерола се катализира от ензима ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза (АСАТ, ЕС 2.3.1.26). Така забавянето на образуването на холестериловите естери означава забавяне на развитието на атеросклеротичните увреждания, намаляване на акумулирането на естери в артериалните стени и блокиране на адсорбцията на постъпващия с храната холестерол.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Публикувана е приложимостта на известен брой β— лактамни съединения за намаляване на съдържанието на холестерол и/или за забавяне на образуването на съдържащи холестерол изменения в артериалните стени у бозайници. U.S. 4,983,597 представя Г\1-сулфонил-2-ацетиди нон и като антихолестеролемични агенти, a Ram, etal., в Indian J. Chem., Sect.
В, 29B, 12(1990), p.1134-7, представят етил-4-(2-оксоацетидин-4-ил) фенокси-алканоати като хиполипидемични агенти. Европейската патентна публикация 264,231 представя 1-заместени 4-фенил-3-(2оксоалкилиден)-2-ацетидиони като инхибитори на образуването на групирани под формата на пластини кръвни агрегати. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Новите хипохолестеролемични съединения от настоящето изобретение се представят със следната формула I
в която
Ае-СН-СН-В;
-С^С-В;
в която -(СН2) -Х-В, където р е 0, 1 или 2 и X е връзка, NH- или S(O)Q 2-; хетероарил, хетероарил с кондензиран бензенов пръстен, Wзаместен хетероарил или W-заместен хетерорил с кондензиран бензенов пръстен, като хетероарилъте избран от групата, състояща се от пиролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а за азотсъдържащите хетероарили - техни N-оксиди и където W е 13 заместители към пръстенните въглеродни атоми, избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш
алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкокси-имино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, -CFg, -OCF3, бензил, К14-бензил, бензилокси, Ви-бензилокси, фенокси, Ruфенокси, диоксоланил, NO2, -NR1OR1V NR^R^hhcuj алкил)-, NR1QNRn(нисш алкокси)-, ОН, халоген, -NHC(O)ORg, -NHC(O)Rg, R6O2SNH,(R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0.2Rw, трет-бутилдиметилсилилоксиметил, -C(O)R12 и
където заместителите към заместените азотни атоми от хетероарилния пръстен, участващи във формулата, са избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси -<XO)ORS, -C(O)Rg, OH,
NRwR11(Hncm алкил)-, NR10Rn(Hncuj алкокси)-, S(O)2NH2 и
2-(триметилсилил)бтоксиметил;
-С(О)-В; или
-(СН2)кD е В’-(СН2)тС(О)-, където m е 1, 2, 3, 4 или 5;
B'fCHg)^-, където q е 2, 3, 4, 5 или 6;
B’-(CH2)e-Z-(CH2)r, където Ze -Ο-, -С(О)-, фенилен,-МВв- или -S(O)0 2~, е е 1, 2, 3, 4 или 5, а г е 1, 2, 3, 4 или 5, така че сумата от е и re 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
В’-(С2-С6 алкенилен)-; В’-(С4-С6 алкадиенилен)-;
B’-(CH2)t-Z-(C2-C6 алкенилен)-, където Ze според дефинираното по-горе и където t е 0, 1, 2 или 3, така че сумата от t и броягна въглеродните атоми в алкениленовата верига е 2, 3, 4, 5 или в;
B’-(CH2)f-V-(CH2)g-, където V е C3Cg циклоалкилен^ е 1, 2, 3, 4 или 5, а де 0, 1, 2, 3, 4 или 5, така че сумата от f и q е 1,2, 3, 4, 5 или в;
B’-(CH2)t-V-(C2-C6 алкенилен)- или B’-(C2-Cg anKeHHneH)-V-(CH2)t, където V и tea според дефинираното по-горе, така че сумата от t и броягна въглероните атоми в алкениленовата верига е 2, 3, 4, 5 или 6.
B’-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(GH2)d, където Z и V са според дефинираното по-горе и a, b и d са независимо един от друг 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6, но така че сумата от а, Ь и d е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Т-(СН2) -, където Т е циклоалкил с 3-6 въглеродни атома и s е 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или нафтилметил, хетероарилмети л или W-заместен хетероарилметил, където хетероарилът и W са според дефинираното по-горе;
В’ е нафтил, хетероарил или W-заместен хетероарил, където хетероарилът е според дефинираното по-горе, или
R е водород, флуор, С^-С^ алкил, С^-С^ алкенил, алкинил или B-(CH2)h-, където h е 0, 1,2 или 3;
Rv R2 и R3 са избрани независимо от групата, състояща се от Н, нисш алкил, хидрокси нисш алкил, нисш алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкокси имино) нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, -CF3, -OCF3, бензил, Ри-бензил, бензилокси, R бензилокси, фенокси, R^-фенокси, диоксоланил, NO2, -NR^R^, МН^^нисш алкил)-, NRwR11(hhclb алкокси)-, ОН, о-халогено, m халогено, -NHC(O)ORS, -NHC(O)RSI R6O2SNH-, (RgO2S)2N-, -S(O)2NH2,
-S(O)0-2R10, трет-бутилдиметилсилилоксиметил, -
c(O)R12
или R1 е водород, a R2 и R3 образуват диоксоланилов пръстен заедно с въглеродните атоми, към които са присъединени;
Rv, Rg, и R3. са избрани независимо от групата, състояща се от Н, нисш алкил, хидрокси нисш алкил, нисш алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил алкандиоил, алилокси, -CFg, -OCF3, бензил, R^-бензил, бензилокси, R^-бензилокси, фенокси, R^-фенокси, диоксоланил, NO2, -NR1OR1V NR^R^/hhclli алкил)-, NR^R^hhclij алкокси)-, ОН, халогено, -NHC(O)ORS,
-NHC(O)RS, R6O2SNH-, (R6O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0.2R10, третбутилдиметилсилилоксиметил,
-C(O)R12,
, или Rre водород, a R2. и Rgi образуват диоксоланилов пръстен заедно с въглеродните атоми, към които са присъединени;
където η е 0, 1,2 или '3, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрахидронафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или хинолил;
Rg е нисш алкил, фенил, R^-фенил, бензил или R^-бензил;
R6 е ОН, нисш алкил, фенил, бензил, R^-фенил или R^-бензил;
R? е нисш алкил, нисш алкокси, ОН, халоген, -NR1OR1V -NHC(O)ORg, -NHC(O)RS, NO2, -CN, N3, -SH, -S(O)0.2-(hmciu алкил), -COOR9, -CONRwR11,-COR12, фенокси, бензокси, -OCF3 или третичен бутилдиметилсилилокси и където η е 2 или 3, a Ry групите могат да бъдат същите или различни;
R8 е Н, нисш алкил, фенил нисш алкил или -C(O)Rg;
Rg е Н, нисш алкил, фенил или фенил нисш алкил;
Вю и R11 са независимо избрани между Н и нисш алкил;
R12 е Н, ОН, алкокси, фенокси, бензилокси,
-NRwR11f нисш алкил, фенил или R^-фенил;
R13 е -О-, -СН2~, -NH- или N(hmclu алкил)-; и
R1# е 1-3 групи, независимо избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, -СООН, NOg, -NR10Rn, ОН или халоген;
или приемлива от фармацевтична гледна точка тяхна сол.
Предпочитани са съединенията с формула I, при които R е Н.
Друга група от предпочитани съединения с формула I е групата, при която D е B’(CH2)q , B’-(GH2)e-Z-(CH2)f, В'-(С2-С6 алкенилен), B’-(CH2)f-V-(CH2)g-, където В’, Ζ, V, q, r, f и g са дефинирани по-горе. Третата група от предпочитани съединения с формула I е групата, при която А е -(СН2)р-Х-В, където X, В и р са дефинирани по-горе. Особено предпочитани са съединенията с формула I, при които D е B’(CH2)q, където В' е фенил, a q е 3 или 4; B’-(CH2)e-Z-(CH2)r, при които В’ е р-флуорофенил или р-метоксифенил, е е нула, Z е -О- и г
е 2; В’-(С2-С6 алкенилен), е З-фенил-1-пропенил; или B’-(CH2)f-V(CH2)g-, където В’е фенил, f е 1, V е циклопропилен иде нула. Особено предпочитани са също така съединенията с формула I, при които А е -(СН2)р-Х-В, където р е нула, a X е връзка. R1, R2 и R3 са избрани с предпочитание измежду Н, OH, -NO2, нисш алкокси, алкоксиалкокси, нисш алкил-нисш алкандиоил, m-халоген, МНЧ0Р11(иисш алкил)-, алилокси, фенокси, алкоксикарбонилалкокси и -C(O)R12. Още по-предпочитани са съединенията, при които всеки
един от радикалите R1 и R3 е водород, a R2 е на пара-позиция.
R7 е избран с предпочитание измежду алкил, нисш алкокси, халоген, -OCF3, нисш алкилтио, -NR^R^, -CN, ОН, и
-C(O)R12- Предпочитани са съединенията, при които п е 1, a R? е в пара-позиция.
Особено предпочитаните съединения с формула I, при които R е водород, са посочени в следващата Таблица 1:
D A R,
CA-Wr- ρΌΗ3Ο-Ο6Η4- p-ch3o-c6h4-
ο6η5-<οη2)4- p-ch3o-c6h4- p-ch3o-c6h4-
сл-<снл- Р-сн3о-с6н4- сл-
4ΜθΗ 2)3- р-ОН-СД- р<-Н3О-СбН4-
с 8н5-<снЛ- р-сн3о-с6н4- р-а-с6н4-
p-ch3ch2o-c6h4- Р-сн3о-сбн4-
С6Н5-{СН 2)3- р<н3ос6н4- pOH3ch2qc6h4-
p-F^H/HCH^- ρΌΗ3Ο-Ο6Η4- Р<Н3О-С6Н4-
<w<w,- Р-€Н3О-С6Н4- p-fo6 h 4-
Wch,),- р-сн3о-с6н4- m-CH_O-C,H.-
CAW3- Р<Н3О-С6Н4- p-GFgO-Cg H 4 -
W^- pOH3OC6H4-
c6hsoh2oh-ch- р<Н3О-С6Н4- P<H3O-C6H4-
<W«W,- р-(СН3(СНг)3)-ОЧ}6Н4- p-€H3O-C6H4-
дал- р-сн3о-с6н4- P^H3S-C6H4-
СБН5-(СНЛ- p-(CH2=CH-CH2-O)-CgH4- p<H3O-C6H4-
<7ΜθΗλ- р-т-окд- pOH3OC6H4-
P-(CH3CH2O2C)-C6H4- pOH30-C6H4-
D А
СеН5’(СН2)з· р-СН3О-СвН4- XX)
С6Н5-(СН2)з- р-(СНзСНгСНг-О)-СвН4- р-СНзО-СвЩ-
СбН5-(СНг)5~ Р’СНзО-СвН4- р-СН3О-С$Н4-
СвН5-(СН2)з- р-СНзО-СвНд- p-((CH3CH2)2N)- CgH4-
СвН5-(СН2)з- р-(СН3СНг0)-С6Н4- С6Н5-
^J-СНг-СН—-СН- р-СН3О-СеН4- р-СН3О-СбН4-
С6Н5-(СН2)з- р-((СНз)2СН-О)-СеН4- р-СНзО-СбН4-
p-F-CeH4-O-(CH2)2- р-СН3О-С6Н4- СвН5-
СбН5-(СН2)з· р-СНзО-СзЩ-
СвНб-(СН2)з- р-(СН3ОгС)-С6Н4- СбН5-
СбН5-(СН2)з· РгСНдО-СвЩ-
СбН5-(СН2)з- -0-ОСНз НзСО р-СНзО-СвЬЦ- р-СНзО-СвЩ-
С6Н5-(СНг)з- р-(НзСС(ОВ-СвН4-
С6Н5-(СН2)з- “О“00113 р-СН3О-СвН4-
СбН5-(СН2)з‘ р-(СНзОСН2О)-С6Н4- СвНз-
р^НзО-СбН4-а(СН2)2- р-СНзО-СеН4- СбН5·
СбН5-(СН2)з- рЧСНзСН2ОС(О)СН2О)- СбН4- р-СН3О-СбН4-
СеН5-(СН2)з- р-(СН3ОС(О)-(СН2)2- С(О)-О)-СбН4- р~СН3О~СбН4-
СбН5-(СН2)з' p-«CH3)2N-(CH2)3-O)- р-СНзО-СбН4-
с6н4-
свн5-(снг)3- p-HO-CeH4- р-НО-С6Н4-
rCZ р-СНзО-СбН4- С6Н5-
и ю
Първото съединение от посочената таблица, притежаващо (3R,4S) абсолютна стереохимия, е особено предпочитано.
Изобретението се отнася и до използването на новите съединения с формула I от настоящето изобретение като хипохолестеролемични агенти при бозайници при необходимост от такова лечение.
В друг аспект изобретението се отнася до фармацевтични състави, състоящи се от новите β—лактами с формула I от настоящето изобретение^в среда на приемлив във фармацевтично
отношение носител.
В друг аспект изобретението с® отнася до фармацевтични състави, съдържащи понижаващо холестерола ефективно количество от съединението, притежаващо структурна формула II
в която
R^ е фенил, W-заместен фенил, нафтил, W-заместен нафтил, бензодиоксолил, хетероарил, W-заместен хетероарил, хетероарил с кондензиран бензенов пръстен, W-заместен хетероарил с кондензиран бензенов пръстен, като хетероарилът е избран от групата, състоящя се от пиролил, пиридинил, пиримидинил, Р пиразинил, тиазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а за азотсъдържащите хетероарили - техни N-оксиди;
R21’ R22 И R23 са независимо избрани между Н и RM;
W е 1-3 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкокси,
II алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, -CF3, -OCF3, бензил, Ки-бензил, бензилокси, R^-бензилокси, фенокси, R^-фенокси, диоксоланил, NO2, -NRwR1p NR^/нисш алкил)-, NR^R^hhclu алкокси)-, ОН, халоген, -
трет-бутил-диметилсилилоксиметил, -C(O)R13,
И
Е, F и G, независимо един от друг, представляват връзка; С3Cg циклоалкилен; С1-С10 алкилен; алквнилвн»' θ<*θιο алкинилен; алкиленовата, алкениленовата или алкиниленовата верига според дефиницията са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от фенил, W-заместен фенил, хетероарил и W-заместен хетероарил, където хетеро ари път е според дефинираното по-горе; алкилен-, алкениленили алкиниленова верига, според дефинираното, прекъсната от една или повече групи, избрани независимо от групата, състояща се от -О-, -S-, -SO-, -SO2~, NRe-, С(О)-, C3-Cg циклоалкилен, фенилен W-заместен фенилен, хетероарилен и W-заместен хетероарилен; или прекъсната алкилен-, алкенилен- или алкиниленова верига, заместена според дефиницията с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от фенил, W-заместен фенил, хетероарил и W-заместен хетероарил; или един от радикалите R Е и Rjg-F е избран от групата, състояща се отхалоген, нисш алкокси, -OC(O)RS, -NRWR1V -SH -S(hhcuj алкил);
Rg е нисш алкил, фенил, R^-фенил, бензил или R^-бензил;
Rg е ОН, нисш алкил, фенил, бензил, R^-фенил или R^-бензил;
R0 e H, нисш алкил, фенил нисш алкил или -C(O)Rg;
Rg е Н, нисш алкил, фенил или фенил нисш алкил;
R10 и R„ са независимо избрани между Н и нисш алкил;
R12 е Н, ОН, алкокси, фенокси, бензилокси,
-NR^R^, нисш алкил, фенил или R^-фенил;
R13 е -О-, -СН2-, -NH- или N(hhclu алкил)-; и
RH е 1-3 групи, независимо избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, -COOH, NO2, -NR10Rn, ОН или халоген;
така че, когато G е връзка, R^ не е водород, а когато Wa е Wзаместен фенил, W не е р-халоген;
или тяхна сол, приемлива от фармацевтична гледна точка в приемлив от фармацевтична гледна точка носител.
Очевидно е, че новите съединения с формула I се вместват в обсега на формула II.
Предпочитаните съединения от формула II са тези, при които R21 е Н, а Е е връзка или нисш алкилен, както и тези, при които Rg1 е фенил, а Е е връзка или нисш алкилен. Предпочитани са също и съединенията с формула II, при които R22e Н, a F е връзка. Друга група предпочитани съединения с формула II е тази, при която G е връзка, a R^ е фенил, заместен с OH, -NOa, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, -OCFg, нисш алкилтио, -NRWR11,-CN, ОН или ацетил.
Съединенията, неотговарящи на формула I, но отговарящи на формула II, са нови съдинения. Примери на такива съединения са представени в следващата Таблица 2 с
R21-E- R22-F- R23-G- R20-
θ!0^21~ Н С6Н5- 4-СНЗО-СвН4-
С10Н21- Н С6Н5- 2,4,6-три-СНЗО- G6H2-
С10Н21- СНЗСН2- С6Н5- 4-СНЗО-С6Н4-
С10Н21- С6Н5-(СН2)3- СвН5- 4-СНЗО-С6Н4-
С10Н21- СНЗСН2- С6Н5- 2,4,6-три-СНЗО- С6Н2-
С10Н21- СНЗСН2- C6H5OH-CH- 4-СНЗО-С6Н4-
С1ОН21- СНЗ- СбНЗ- 4-СНЗО-С8Н4-
Настоящето изобретение се отнася и до метод за понижаване съдържанието на холестерол у бозайници при необходимост от такова лечение, състоящ се от приемане на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула II и приемлив във фармацевтично отношение носител.
Настоящето изобретение се отнася също така и до използването на съединение с формула I или II като инхибитори на ензима ацил СоА:холестерол ацил трансфераза (АСАТ).
Настоящето изобретение се отнася и до стереоселекгивен метод за получаване на β—лактами с формула I, в която; R © водород, a D и А притежават относителна транс-стереохимия, от хидроксиамид с формула
в която D, А и R4ca дефинирани по-горе, чрез циклизиране на хидроксиамида, като хидроксиамидьт е получен от карбоксилова киселина DCH2COOH, от алдехид А-СНО и амин R4NH2, където D, А и R4 са дефинираните по-горе, по метода на въвеждане под формата
I на конфигурационна добавка на оксазолидинон е формула
в която R18 и R’3ca независимо избрани от групата, състояща се от: водород, Ο,-Ο,. алкил, фенил, нафтил, заместен фенил, заместен нафтил и бензил, като предпочитаната конформационна добавка е R-( + )-4-бен зи л-окса зол и ди но н.
Методът, означен като метод D, за получаване на съединения с формула I, при които R е водород, a D и А имат относителна трансстереохимия, се състои от степените.' (а) взаимодействие на карбоксилова киселина с формула DCH2OOOH, в която, D е според дефинираното по-горе, с хлориращ агент;
(Ь) депротонизиране на конформационния оксазолидинон, описан по-горе, за предпочитане Р-(ч-)-4-бензил-оксазолидинон, със силна основа или с третична аминова основа и обработване
на получения анион с продукт от степен (а);
(с) енолизиране на съединението от степен (Ь) или с:
(Ϊ) диалкилборонтрифлат и третична аминова основа или с:
(ii) TiCI4 и тетраметилетилендиамин или смес от тетраметилетилендиамин и триетиламин;
и следващо кондензиране с алдехид с формула А-СНО, в която 1 А е дефиниран по-горе;
(d) хидролизирано на съединението от степен (с) с основа и водороден пероксид;
(е) кондензиране на съединението от степен (d) с амин с формула R4NH2, в която R4 е според дефинираното по-горе, чрез 15 обработване сдехидриращ куплиращ агент, като при желание може да се използва активиращ агент;
(f) циклизиране на съединението от степен (е) чрез взаимодействие на съединението от степен (е) с:
(ί) диалкилазодикарбоксилат и триалкилфосфин; или (ii) ди- или трихлоробензоилхлорид, воден разтвор на обръщащ фазите катализатор, следващо обработване на получения ди- или трихлоробензоат с воден разтвор на основа и на обръщащ
фазите катализатор; или (iii) диалкилхлорфосфат, воден разтвор на основа и на обръщащ фазите катализатор; или (iv) ди- или трихлоробензоилхлорид и метален хидрид.
В друго изпълнение методът от изобретението съдържа степен на получаване на β—лактам с формула I, |В която R е водород, D и А имат относителна транс-стереохимия, от β—амино-амидно производно с формула
чрез циклизиране на β—аминоамида, като β—аминоамидъте получен от карбоксилова киселина DCHgCOOH и амин ACH = N-R4, където D, А и R4 са според дефинираното по-горе, по метод, използващ като конфигурационна добавка оксазолидинон с формула
в която R’8 и R'3 са според дефинираното по-горе и
Ί ψ цитираната конфигурационна добавка за предпочитане е R-(+)-4бензил-оксазолидинон.
Този метод, означен като метод F, за получаване на съединения с обща формула I, !в която R е водород, a D и А имат относителна
транс-стереохимия, се състоят от следните степени:
(a) енолизиране на съединението от Метод D, степен (b) с TiCI4 и тетра мети лети ленди амин и следващо кондензиране с амин с формула ACH = N-R4, където D, А и R4 са дефинирани по-горе;
(b) циклизиране на съединението от степен (а) чрез обработване със силна ненуклеофилна основа, за предпочитане бис-триметилсилиламид.
В смисъла, в които се използва, терминът „нисш алкил означава
права или разклонена алкилова верига, състояща се от 1 до 6 въглеродни атома, а „нисш алкокси“ аналогично се отнася до алкоксиггрупи, съдържащи от 1 до β въглеродни атома.
„Алкенил“ означава права или разклонена въглеродна верига, съдържаща една или повече двойни връзки във веригата си, като връзките са спретнати или неспрегнати, а алкаденил се отнася до вериги с две двойни връзки във веригата. Аналогично „алкинил“ означава права или разклонена въглеродна верига, съдържаща една или повече тройни връзки във веригата си.
Когато алкилова, алкенилова или алкинилова верига е свързана с други променливи групи и по тази причина е двувалентна, се използват термините алкилен, алкенилен и алкинилен.
„Циклоалкил“ означава наситен въглероден пръстен, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, а „циклоалкилен“ се отнася до съответния двувалентен пръстен, като местата на присъединяване към други групи включват всичките позиционни изомери.
„Халоген“ се отнася до флуорен, хлорен, бромен или йоден радикал.
„Хетероарил“ включва всичките позиционни изомери нададена хетероарилна група, според дефинираното по-горе, например 2пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. Хетероарил с кондензиран бензенов пръстен се отнася до радикали, образувани чрез свързване на бензенов радикал към определени въглеродни атоми от хетероарилов пръстен; като примери могат да се посочат индолил, хинолил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазолил, индазолил, бензоксазолил, бензотиенил и бензофуранил.
„фенилен“ означава двувалентна фенилна група, включително орто-, мета- и пара-заместена и „хетероарилен“ аналогично означава двувалентна хетероарилна група, като включва и всичките позиционни изомери.
„(Нисш алкоксиимино)нисш алкил“ се отнася до групата (Cj-Cg нисш алкокси)-М=СН-(С.)-Сд нисш алкил). „Нисш алкандиоил“ означава радикали с формула -ОС(О)(СН2)1 4С(О)ОН, а „нисш алкил нисш алкандиоил“ означава радикали с формула -00(0)(ΟΗ2)ν 4О(О)О-(нисш алкил).
R^-бензил и R^-бензилокси се отнасят до бензилов и бензилокси/радикал, които са заместени във фениловия пръстен.
„Третична аминова основа означаватриалкиламин, например триетиламин или диизопропилетиламин или азотсъдържащо хетеро циклено съединение, например пиридин.
„Основа“ означава метална хидроксидна основа, например литиев, натриев или калиев хидроксид.
„Силна основа“ означава неводна основа, например метален хидрид или алкиллитий.
„Метален хидрид“ означава търговски метален хидрид, например литиев, натриев или калиев хидрид.
„Алкиллитий“ означава алкиллитиев реагент, например п-бутиллитий, з-бутиллитий, t-бутиллитий или метиллитий.
„Дехидриращ куплиращ агент означава карбодиимид, например 1 -(3’-димети ламинопропил)-3-ети лкарбодии мид хидрохлорид или дициклохексилкарбодиимид.
„Активиращ агент“ означава агент, използван, за да облекчи образуването на амидни връзки, например 1хидроксибензотриазол или N-хидроксисукцинимид.
„Халидна сол“ означава метална сол на халогенен елемент, например натриев, литиев или калиев бромид.
Въглеродните вериги в дефинициите за Е, F и G, когато са
удачно заместени с фенилни или хетероарилни групи, могат да включват независимо заместване при различни въглеродни атоми, двойно заместване при един въглероден атом или и двата варианта. Очевидно е, че броят на наличните двойни или тройни връзки, заместването на въглеродните атоми във веригата и наличието на заместители към въглеродните атоми във веригата зависят от дължината на веригата: по-късите въглеродни вериги не могат да вместят в себе си голям брой двойни или тройни връзки, и изместване или заместване на въглеродни атоми с по-дълги въглеродни вериги. Общо взето, ненаситените въглеродни вериги съдържат 1 до 4 двойни или тройни връзки - спретнати или неспрегнати. Когато става изместване на въглеродни атоми, могат да участват от 1 до 4 изместващи групи. Аналогично, когато има заместване на въглеродни атоми във веригата, могат да присъстват от 1 до 4 заместителя.
Примери на алкилови вериги са метиловата, етиловата, пропиловата, бутиловата идециловата.
Примери за ненаситени Е, F и G групи са етиленовата и ацетиленовата.
Примери за Е, F и G групи, при които въглеродните атоми във веригата са изместени, са -СН2СН2О- -ОСН2СН2-, -СН2О-, -СН2СН2СН2О6
-CH2-O-CH2-, -CH2CH2-CWH2, -CH2CH2-NH-, CH2CH2-N(CH3)- и -OCH2C(0)NH-.
Съединенията от изобретението съдържат поне един асиметричен въглероден атом и всичките изомери, последващи от това, като включително и диастереомериге и ротационните изомери са замислени като част от изобретението. Изобретението включва d и I изомери както в чиста форма, така и под формата на смес, включително рацемични смеси. Изомерите могат да се получат при използване на конвенционалните методи или чрез взаимодействие на енантиомерни
изходни сьеинения;или чрез разделяне на изомерите на съединения с формула I или II.
Изомерите може да съдържат геометрични изомери, например когато Е, F или G съдържат двойна връзка. Всичките изомери от този вид участват в проекта на това изобретение.
Разбираемо е, че при някои от съединенията с формули I и II даден изомер ще показва по-висока фармацевтична активност в сравнение с друг изомер.
Съединенията от изобретението, съдържащи аминогрупа, могат да образуват приемливи във фармацевтично отношение соли с органични и неорганични киселини.
Примери за подходящи киселини за получаване на такива оцетната, лимонената, соли са солната, сярната, фосфорната, оксаловата, малоновата, салициловата, ябълчната, фумаровата, сукциновата, аскорбиновата, малеиновата, метансулфоновата и други минерални и карбоксилови киселини, добре известни на работещите в тази област. Съответната сол се получава чрез взаимодействие на свободната основна форма с необходимото количество отжеланата за получаването нададена сол киселина. Свободните основни форми могат да бъдат получени обратно чрез обработка на солта с подходящ разреден основен разтвор, например с разреден воден разтвор на натриев ,ю
6Ш8
бикарбонат. Свободните основни форми се различават в известна степен от съответните им соли по някои физични свойста, като разтворимост в поларни разтворители, но от друга страна за целите на изобретението солите са еквивалентни на съответстващите им свободни основни форми.
Някои съединения от изобретението имат кисела реакция (например съединенията, които съдържат карбоксилна група). Тези съединения образуват с органични и неорганични основи приемливи във фармацевтично отношение соли. Примери за такива соли са натриевите, калиевите, калциевите, алуминиевите, златните и сребърните соли. Тук се включват и приемливите във фармацевтично отношение соли, получени от амини, например амоняк, алкиламини, хидроксиламини, N-метилглюкамини и др.
Съединения с формула I и II могат да се получат по редица познати методи, а по-специално съединенията странс-стереохимия могат да бъдат получени по новия метод D, описан в U.S. Cep. No 07/734,426, публикуван на 23.07.1991 г. или по новия метод F. Метод А:
N
А
XV
1а lb
Съединения с формула 1а и 1Ь, при които A, D, R и R4 са според дефинираното по-горе, могат да се получат чрез обработване на естер с формула V, в която R1g е нисш алкил, например етил или конфигурационна верига, например метил или 10-(диизопропилсулфонамидо)-изоборнил, със силна основа, например литиев диизопропиламид, в подходящ, разтворител, например тетрахидрофуран (THF) при -78°С. Като съразтворител може да се добави при желаниехексаметилфосфорен триамид. Добавя се имин
с формула IV, след което сместа се затопля до стайна температура и полученото съединение се изолира, като се използват обичайните методи за пречистване. Когато се използва конфигурационен естер с формула Id или 1Ь, полученото съединение не е рацемична смес.
Метод В:
основа алкилиращ агент или ацилиращ агент
1а (R/H)
Ια (R-Ή)
основа алкилиращагент или ацилиращ агент lb (R^H)
Id (R=H)
Съединения с формула 1с или Id могат да бъдат превърнати в съединения с формула 1а и lb чрез обработване със силна основа, например литиев диизопропиламид, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран, в присъствие или в отсъствие на хексаметилфосфорен триамид при -78°С, следващо добавяне на дг алкилиращ агент R-R1? или на ацилиращ агент, например R-C(O)Oалкил или R-C(O)CI, където R е според дефинираното по-горе, с това изключение, че R не е водород, a R17 е отцепваща се група, например бромна или йодна.
Метод В’:
Транс-съединения с формула Id могат да бъдат превърнати в съответните цис-съединения с формула Ic при използване на Метод В, описан по-горе, но при използване на протонов източник, например оцетна киселина, на мястото на алкилиращия агент.
Метод С:
Транс-съединения с формула Id, в която R е водород, a A, D и R4ca според дадената дефиниция, могат да бъдат получени чрез обработване на съединения с формула Ic със силна основа, например литиев диизопропиламид или калиев t-бутоксид, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран. Очевидно е, че след като реакционните условия на Метод С могат да бъдат аналогични на тези в Метод А, превръщането на цис в транс в условията на метод А понякога протича на място.
Метод D
D СООН
XIII хлориращ агент
-
XIV
Степен Di
1) силна основа или третична аминова основа
-->
2) D^^coa
XIV
Степен D2
XVI (алкил)2 BSQ3CF3, третична аминова основа или
T1CI4, тетраметилетилендиамин
(или тетраметилетилендиамин + триетиламин)
Степен D3
Н2О2 /база О
XVIII НС д Д
Степен D4 XIX
MNH2 о м он
XIX XX R^NH'' Λ Да
I
свързващ агент активиращ агент D
Степен D5
XIX (ί) Р(алкил)9 + диалкилазодикарбоксилат, или
XXI ---------------------->
(Й) ди- или три-хлорбензоил хлорид, воден разтвор на основа, обръщащ фазите
реагент, или (iii) диалкилхлорфосфат, воден разтвор на основа; обръщащ фазите реагент, или (iv) ди- или три-хлоробензоилхлорид + хидрид на алкален
Степен D6 метал
6111b
В степен D1 на Метод D карбоксиловата киселина XIII се обработва в суха атмосфера с хлориращ агент, например тионилхлорид или оксалилхлорид, в чисто състояние или в подходящ органичен разтворител, например толуол, при 70°С за получаване на съединение XIV.
В степен D2 съединението XV се превръща в съединение XVI в двустепенна реакция - първо чрез депротонизиране със силна основа като алкиллитий, например бутиллитий, или с метален хидрид, например натриев хидрид, или третична аминна основа,
например триетиламин, в подходящ безводен органичен разтворител, например тетрахидрофуран, в суха инертна атмосфера, например азотна, при около 0°С до -85°С, за предпочитане -78°С, в продължение на около 30 до около 90 mjn? за предпочитане около 60 mjn и второ - чрез взаимодействие на получеия анион, без да се изолира, със съединение XIV в подходящ безоден разтворител, например тетрахидрофуран, в суха инертна атмосфера, например азотна, при температура от около 50°С до около -85°С, за предпочитане -78°С, в продължение на от
около 30 до около 60 min , за предпочитане около 45 min и следващо продължаване на реакцията при около -10°С до около
10°С, за предпочитане около 0°С, в продължение на от около 30 до около 90 min , , за предпочитане 60 mjn след което полученият продукт, съединение XVI, се изолира чрез екстрахирано.
В степен D3 съединение XVI се обработва с диалкилборон трифлат, например ди-п-бутилборонтрифлат (Bu2BSO3CF3), в подходящ инертен разтворител, например СН2С12, в суха инертна атмосфера, например азотна, при температура от около -60°С до около 10°С, за предпочитане от около -10°С до около 0°С, в продължение на около 10 min . Прибавя се третична аминова основа, например диизопропилетиламин, при температура от около
10°С до около 0°С, за предпочитано от около -6°С до около -3°С, в продължение на около 20 до около 40 min , за предпочитане около 30 min . Сместа се разбърква при температура от около 50°С до около -85°С, за предпочитане -78°С, в продължение на от около 20 до около 40 min , за предпочитане около 30 min^ след което са обработва със съединение XVII при температура от около -50°С до около -85°С, за предпочитане -78°С, в продължение на от около 30 до около 601 min , за предпочитане около 45 mjn *
Сместа се разбърква при температура от около -10°С до около 5°С, за предпочитане 0°С, в продължение на от около 30 до около 90 min , за предпочитане около 60 min, след което реакцията
J / се прекъсва с воден буферен разтвор, рН 7, например воден разтвор на КН2РО4 и NaOH и се обработва с метанол и водороден пероксид, за предпочитане 30% водороден пероксид, при температура от около -5°С до около 5°С, за предпочитане 0°С, в продължение на около 1 Полученият продукт се изолира чрез екстрахирано и прекристализиране из подходящ разтворител, например смес хексан/етилацетат, при което се получава съединение XVIII.
В друг вариант степен D3 включва обработване на съединение XVI с титанов тетрахлорид(Т|С1_4) в подходящ инертен разтворител, например СН2С12, при температура от около -60°С до около 0°С, за предпочитане от около -25°С до около -15°С, в продължение на около 10 min. Прибавя се бавно, за около 10 mjn 1 тетрамети лети лендиамин или комбинация от тетраметилетилендиамин и триетиламин, през което време температурата се подържа от около -25°С до около -10°С. Сместа се разбърква при температура от около -25°С до около -10°С, за предпочитане от около -15°С до около -10°С, в продължение на от около 30 до около 90' min. за предпочитане около 60 min,, if,
I III след което се обработва със съединение с формула XVII. Сместа се разбърква при температура от около -25°С до около -10°С, за предпочитане от около -15°С до около -10°С, в продължение на от около 30 до около 90 min/ за предпочитане около 40 min, след което се разбърква от 30 до 60 min^ , за предпочитане 40 min/ затопля до от около 0°С до около 10°С, за предпочитане около 10°С. Реакцията се прекъсва с воден разтвор на винена киселина, за предпочитане 10¾ разтвор на винена киселина във вода. Реакционният продукт се изолира чрез екстракция с подходящ разтворител, например етилацетат, и се прекристализира из подходящ разтворител, например смес етилацетат/хексан, при което се получава съединение XVIII.
В степен D4 съединение XVIII се обработва с водороден пероксид, за предпочитане 30% водороден пероксид, в инертен органичен разтворител, например сместетрахидрофуран/вода при температура от около -5°С до около 5°С, за предпочитане 0°С, в продължение на от около 10 до около 20 min, за предпочитане около 15 min, след което се обработва с основа, например литиев хидроксид, при температура от около -5°С до около 5°С, за предпочитане 0°С, докато изходното съединение се изразходва напълно, което се установява посредством тънкослойна хроматография, за около 2 до около 4 h J, за предпочитане 3 И Излишната перкиселина се редуцира чрез бавно прибавяне на разтвор на натриев сулфит във вода към сместа в продължение на от около 30 до около 90 min, за предпочитане около 70 min* . Разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се разрежда с вода. Съединение IV се регенерира из сместа чрез екстракция с подходящ инертен органичен разтворител, например толуол. Остатъчният воден разтор се подкислява до pH от около 2.0 до около 3.0, за предпочитане pH 2.4, при използване на солна <24
01118 киселина. При изолиране чрез екстракция с подходящ инертен разтворител, например етилацетат, се получава съединение XIX.
В степен D5 съединение XIX взаимодейства със съединение XX, с дехидриращ куп ли ращ агент, например дициклохексилкарбодиимид, и с активиращ агент, например 1-хидроксибензо-триазол , в подходящ инертен органичен разтворител, например диметилформамид или ацетонитрил, при температура от около 25°С до около 50°С, за предпочитане 40°С. Реакцията продължава, докато изходното съединение се изразходва напълно, което се установява посредством тънкослойна хроматография, за около 4 Ь- При изолиране чрез екстракция се получава съединение XXI.
В селен D6 съединение XXI се циклизира чрез обработване с трифенилфосфин или за предпочитане с триалкилфосфон, например три-п-бутилфосфин, и с диалкилазодикарбоксилат, например диетилазодикарбоксилат, в подходящ безводен органичен разтворител, например сух тетрахидрофуран, в суха инертна атмосфера, например азотна, при температура от около 50°С до около -85°С, за предпочитане -70°С, в продължение на около
до около 3 за предпочитане 2 . След това реакцията продължава при стайна температура още от около 12 до около 24 Ь,
Полученото съединение се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография, при което се получава съединение с формула I, притежаващо относителна транс изомерия. Използването в тази степен на трибутилфосфин осигурява добиви, значително по-високи от добивите, получени при използване на трифенилфосфин.
В друг вариант степен D6 включва смесване на съединение
XXI с подходящ катализатор на обръщане на фазите, например тетра-п-бутиламониев кисел сулфат, в подходящ разтворител, например метиленхлорид. Сместа се охлажда при разбъркване до
от около 0°С до около 20°С, за предпочитано от около 10°С до около
20°С, след което се обработва с разтвор на основа като хидроксид на алкален метал, за предпочитане 50% воден разтвор на натриев хидроксид. Прибавя се бавно, в продължение на от около 20 до около 60 , за предпочитане за около ЗО-ииСи ·., ди- или трихлорбензоилхлорид, за предпочитане 2,6-дихлорбензоилхлорид или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид. Сместа се разбърква при температура от около 0°С до около 25°С, за предпочитане от около 15°С до около 20°С, в продължение на 2-4 Иу' за предпочитане около 3 след което се излива в студена вода. Органичният слой се отделя и промива с вода до неутрално pH. Ди- или три-хлорбензоатното съединение се изолира чрез изкристализирало из метиленхлорид/ хептан. Ди- или три-хлорбензоатното съединение се смесва с катализатор на обръщането на фазите, например бензигттриетиламониев хлорид, в подходящ разтворител, например смес от метиленхлорид и метилбутилетер. Сместа се разбърква при температура от около 0°С до около 25°С, за предпочитане от около 15°С до около 20°С, след което се обработва с разтвор на основа^ например хидроксид на алкален метал, за предпочитане 50% воден разтвор на натриев хидроксид. След разбъркване в продължение на 2 до 6 V) за предпочитане около 4 hy ;· сместа се излива в ледена вода. Органичният слой се измива с вода до неутрално pH. Реакционният продукт се изолира чрез отстраняване на разтворителя, пречистване чрез хроматография и прекристализиране из подходящ разтворител до получаване на съединение с формула I, притежаващо относителна трансстереохимия.
Третият вариант на степен D6 се състои в обработване на съединение XXI в подходящ разтворител, например СН2С12, с диалкилхлорфосфат, например диетилхлорфосфат, и с воден разтвор на основа, като хидроксид на алкален метал, за предпочитане 50¾ воден разтвор на натриев хидроксид, в присъствието на обръщащ фазите катализатор, например тетрабутиламониев кисел сулфат или бензилтриетиламониев хлорид.
Друг вариант на степен D6 включва обработване на съединение XXI с ди- или три-хлорбензоилхлорид, за предпочитане 2,6дихлорбензоилхлорид или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид и с подходяща основа, например натриев хидрид, в подходящ разтворител, например СН2С12, диметилформамид или комбинация от двата. Съединението се изолира,чрез хроматография и следваща прекристализация из подходящ разтворител, например етер/ хексан.
Изходните съединения XIII, XV, XVII и XX са или търговски продукти^или могат да се получат по познатите методи.
Метод Е:
1а
Съединения с формула 1а могат да бъдат получени и чрез обработване на амин с формула IV с активирано производно на карбоксилова киселина с формула XII в присъствие на основа, например триетиламин, трибутиламин или диетилизопропиламин, в инертен разтворител, например СН2С12, хептан или толуол. Примерите за активирани производни на карбоксилови киселини включват киселинни хлориди (1_ = С1), смесени анхидриди, образувани с фенилфосфородихлоридат (L=OP(O)(CI)OPh), и N50 метилпиридинестери, образувани при взаимодействие на киселина с М-метил-2-хлорпиридинйодид (L= 2-о кси-Nм ети л п и р иди н й оди д).
Изходните съединения с формула IV и V да бъдат получени
Метод F:
са познати или могат по известните методи.
S1 (СН3) з
Si(CH3)3
-
Степен F2
В степен F1 съединение XVI (от Метод D, степен 2) се разтваря в подходящ, разтворител, например метиленхлорид, след което се обработва с титанов тетрахлорид при температура от около -60°С до около 0°С, за предпочитане от около -25°С до около -1 5°С, в суха инертна атмосфера, за предпочитане азотна, в продължение на около 5 Прибавя се тетраметилетилендиамин и сместа се разбърква при температура от около -60°С до около -10°С, за предпочитане от около -25°С до около -20°С, в продължение на около 1 , Прибавя се бавно, за време от 20 до 40 ., за предпочитане за около 30 07)иминът (A-CH = N-R4) и сместа се разбърква при температура от около -60°С до около 0°С, за предпочитане от около -25°С до около -15°С, 20 до 40 7/1 за
5^ предпочитане около 30 97) t След това сместа се затопля до около 0°С и реакцията се проследява чрез високоефективна течна хроматография до завършването и. Излива се във воден разтвр на винена киселина, за предпочитане 10% винена киселина. Съединението се изолира чрез екстракция с подходящ разтворител, например етилацетат, след което се пречиства чрез прекристализация.
В степен F2 съединението, получено в степен F1, се обработва със силна ненуклеофилна основа, например натриев или литиев бис-триметилсилиламид, в подходящ инертен органичен разтворител, например СН2С12, при температура от около -20°С до около 10°С, за предпочитане около 0°С. Сместа се загрява постепенно при разбъркване до от около 20°С до около 25°С, след което реакцията се проследява чрез високоефективна тънкослойна хроматография до пълно изчерпване на изходното съединение, което обикновено става за 1 до 2 й, Реакционната смес се излива във воден разтвор на винена киселина, за предпочитане
10% винена киселина и реакционният продукт се изолира от органичния слой.
Имини с формула A-CH = N-R4 могат да бъдат получени от алдехиди с формула А-СНО и от амини с формула R4-NH2 по познатите методи. Алдехидите с формула А-СНО и амините с формула R4-NH2 са или търговски продукти ^или могат да бъдат получени по познатите методи.
Съединения с формула II могат да бъдат получени по методи, аналогични на методите, описани при получаването на съединения с формула I.
От познанията в тази област и при отнасяне към следващите по-долу примери е очевидно, че съединенията с формула I и II могат да бъдат превърнати в различни съединения с формула I или II по я познатите методи. Например съединение с формула I, съдържащо двойна или тройна връзка, или съединение с формула II, където G съдържа двойна или тройна връзка, може да бъде превърнато в съответното наситено съединение чрез обработка с водороден газ в присъствието на катализатор като платина, паладий или въглерод.
Реактивните групи, нехучастващи в гореописаните процеси, могат да бъдат защитени с обичайните защитни групи, които след реакцията могат да бъдат отстранени по стандартните методи. Следващата Таблица 3 показва някои типични защитни групи.
Таблица 3
Групи, които трябва Групи, които трябва да бъдат
да бъдат защитени защитени и защитни групи
-СООН NH -СОО- алкил, -СОО - бензил, СОО-.фенил 1МСОалкил^МСОбензил,^МСОфенил ^NCH2OCH2CH2Si(CH3)3^C(O)OC(CH3)3 ‘-(Из ^N-бензи^ NSi(CH3)^NSi-C(CH)3 сн3
0 II
-nh4 -<5
г о сн, |
-ОН 1 -оснз, -O8i(CH3)3, -OSi-C(CH)3, 1 сн3
Установено е, че съединенията от това изобретение понижават нивото на мастния серум и особено нивото на холестеролния серум. Установено е също, че съединенията от изобретението потискат чревната абсорбция на холестерола и чувствително намаляват образуването на чернодробни холестерилови естери в опитни бозайници. Някои съединения потискат също така и ензима ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза (АСАТ) in vitro. Така съединенията от това изобретение са хипохолестеролемични агенти по отношение на тяхната способност да потискат естерификацията и/или чревната абсорбция на холестерола; затова те са приложими при лечение или предпазване от атеросклероза у бозайниците и особено у хора.
Освен до вида на съединенията настоящето изобретение се
отнася и до метод за понижаване на нивото на холестеролния серум, който метод се състои в приемане от бозайници при нужда от такова лечение на ефективно хипохолестеролемично количество съединение с формула I или II от това изобретение. За предпочитане съединението се приема в приемлив от фармацевтична гледна точка носител, удобен за орално приложение.
Активността in vitro и in vivo на съединенията с формула I и II може да се определи по следните методи.
Анализ на ацил СоА:холестер лацилтрансфераза (АСАТ) (in vitro)
Този метод определя активността на ацил СоА:холестерол ацигттрансферазата чрез измерване на междинно пренасяне на олеинова киселина от ацил-СоА към холестерол, при което се получава белязан холестерилолеат. Като източник на ацил СоАхолестерол ацилтрансфераза се използват микрозоми от черен дроб на плъхове. Анализите се извършват в облодънни блюда за микротитруване с общ инкубационен обем 50//L. Във всеки инкубационен съд се поставят по lOywL буфер (0.5М КНРО^, 1OjuM дитиотрейтол, pH 7.4), 7.5^L 40 mg/ml BSA (Bovine Serum Albumin) и 12.5 микрозомен протеин. Прибавят се изпитваното съединение (в достатъчно количество, за да се получи крайна концентрация от 0.1 до 25yt/M), сравнително съединение или
Я контролен ексципиент и крайният обем се довежда до 47/wL.
Блюдата за микротитруване се поставят на повърхността на водна баня с температура 37°С за 15 min. Инкубацията започва при добавяне на 3^ц1_ ЗН-ацил СоА (1 Ci/съд, крайна концентрация 1OjyM ацил СоА). Блюдата се връщат във водната баня за още 15 т,п< Инкубацията се определя чрез нанасяне на 15juL от всяка инкубирана проба на отделни пътеки върху плочки за тънкослойна хроматография (Silica Gel GF 20 х 20 cm). На няколко пътеки се нанасят стандартни разтвори, така че да
може да бъде идентифицирана ивицата на холестериловия естер. След изсушаване плочките се елуират със смес от петролев етер:диетилетер:оцетна киселина 90:10:1. Петната от стандартите се визуализират с йодни пари и областите, отговарящи на холестерилов естер се остъргват от плочката и се поставят във флакони за определяне на сцинтиладията. Във всеки флакон се добавят по 4 ml сцинтилант и се измерва радиоактивността. Фоновите импулси се определят посредством контролни проби, загрети до температурата на кипене. Цялостната активност се определя от активността в присъствие на ексципиент. Процентното намаление се изчислява чрез изваждане на показанията за фона от тези на контролната и на изпитваната проба, след което стойността на изпитваната проба се изчислява като процент от стойността на контролната. За определяне на ICso върху логаритмична скала се построява крива на намаляването на активността спрямо приетата доза и се определя концентрацията, при която се получава 50% намаление. Анализ in vivo на хиполипидемични агенти при използване на хиперлипидемични ха мете ри
Хамстерите се разделят в групи по шест и в продължение на седем дни им се дава контролирана по отношение на холестрола храна (Purina Chow #5001, съдържаща 0.5% холестерол). Отчита се приетата храна, с цел да се определи холестерола^ който ще бъде подложен на действието на изпитваните съединения. Заедно със започване на диетата на животните се подават дози от тестваните съединения един път дневно. Дозирането става чрез орално приемане на 0.2 mL от царевично масло индивидуално (за контролната група) или от разтвор (или суспензия) на изпитваното съединение в царевично масло. Заболелите или изпаднали в лошо физично състояние животни се еутанизират (умъртвяват). След седем дни животните се анестезират чрез интрамускулно инжектиране на кетамин и се обезглавяват. Кръвта им се събира във вакуумни пипети, съдържащи ацил СоА:холестерол ацилгрансфераза.за плазмен липиден анализ, а изрязъци от черния дроб - за тъканен липиден анализ. Данните се представят като процентно намаление на съдържанието на липиди по отношение на контролната проба.
Настоящето изобретение се отнася също и до фармацевтичен състав, състоящ се от съединение съгласно формула I или II от настоящето изобретение и от приемлив във фармцевтично отношение носител. Съединенията с формула I или II могат да се приемат орално във всяка от една от обичайните форми за орално приложение, а именно - капсули, таблетки, прахове, дражета, суспензии или разтвори. Рецептурите и фармацевтичните състави могат да бъдат изготвени при използване на конвенционалните приемливи във фармацевтично отношение носители и добавки и по обичайните методи. Приемливите във фарма^втично отношение носители и добавки включват нетоксичните съвместими пълнители, свързващи вещества, смилащи агенти, буфери, консерванти, антиоксиданти, смазващи вещества, есенции, сгъстители, оцветители, емулгатори и други подобни.
3^
Дневната хипохолестеримична доза от съединен и ята с формула I или II е от около 7 до около 30 mg/kg живо тегло на ден.
За средно тегло 70 kg дозата е от около 500 до около 2000 mg лекарство на ден, приемано като еднократна доза или разделено на 2-4 дози. Точната доза, обаче, се оп ределя от лекар и зависи от ефективността на съединението, от възрастта, от теглото, от състоянието и от възприемчивостта на пациента.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следват примери за получаване на съединения с формула I и II. С изключение на случаите, където е отбелязано, посочената стереохимия е относителна стереохимия. Термините цис/транс се отнасят за относителните ориентации на 3-та и 4-та позиция в ^β-лактама, когато всяка позиция е еднократно заместена (т.е. R = H).
ПРИМЕР 1
Приготвя се литиев диизопропиламид чрез разтваряне в азотна атмосфера, при -78°С 23.96 mL (17.39 g, 172 mmol) диизопропиламин в 230 mL сух тетрахидрофуран . Добавят се
103.9 mL (166 mmol, 1.6М в хексан) п-бутиллитий и се разбърква |т при -78°С. Към студения разтвор в продължение на около 1
В61118
П се добавят 32.58 g (158 mmol) етилов естер на 5фенилвалериановата киселина в 195 mL сух тетрахидрофуран, като реакционната температура се подържа под-65°С. Разбърква се 1 4, при -78»С, след което се прибавят 38.13 g (158 mmol) 4метоксибензилидин-анизидин в 350 mL сух CHaClr Дава се възможност на реакционната смес да повиши температурата си до стайната и на образуващата се утайка - да премине в разтвора. Сместа се разбърква 16 при стайна температура.
Разделя се на две части и отделните части се прибавят към 1.2 L 1N воден разтвор на солна киселина и към 1 L етер. Етерният слой се промива с 300 mL IN солна киселина. Киселинните слоеве се смесват и се екстрахират с 1 L етер. Смесват се етерните екстракти, изсушават се над MgSO+H се концентрират под вакуум. Остатъкът (35.08 g, 55%) се прекристализира из 200 mL етилацетат-хексан (1:1). Получават се 32.05 д от титулното рацемично съединение под формата на белезникави кристали, температура на топене (т.т.): 90-93°С.
При прилагане на същата последователност могат да бъдат получени следващите съединения, показани в Таблици 4 и 4А:
s X I cs cl o & si τ- ι Ю ό CM h· μ o ίο * 5Г CM Т“ 1 in ό CM τη μ μ ϋ o Ю ci 0) ό 9 μ μ g in V“ • in T- V μ μ > <0 in Tu μ. K 1 + 2 co 2 O g • Φ 4— 4 μ. μ ci CM ^th ό см Т“ м μ μ <4 φ 3 + 2 ώ 2 co 2 <ч co CD ЯГ т— 1 ώ 2 co 2
a d $ ά • 5 ϊ • X X 1 & • X X <0 Q $ Ϊ « X I <o O ό Φ Σ ά ί h 4 Φ cm Q 4 X £ φ 2 ά ъ ο φ 2 ά ό έ . Α £ X- δ S X* 1 i- ί ’fr <0 CM* Ο
co 4· s сс * s ос ’Μ· й co 4· co <0 Й 6 s Π 0 X v 0 * ? X Й 5 S </> ω r> s? й
< • Ю X β in X ID o to X <с Ο X <s • m X δ £ δ 1 ί ζ ά « Ζ a t X 0 и X ο ю X δ « 1 X ч X ο tn X δ
Ct • in X <5 X X X X X X X CM X <й X ο « сч X % X ο
Q 1 δ § 5 to X <D o Jn 'S X o 1 Ю X <s 3i *сч X o tn 5 λ ? o Ю 5 Jm X 0 £ J Jh 'cm X Q • in X δ jh X ϋ I Ю X δ *см X Ο ίο § « см X υ J 0 « J? 'см X ο 4 Ю X δ
di < T CD o ’r- 0 r· Ш u. r- 0 X r- “3 V*
ю 8 т= 1 Ю СЛ Т“ н »ь I л см ю М н h c2> Д h b • o> • ID * o T h h Й.. st 5 $ S( *> £ · <O £ io v ф- м> Б «г 5 х » 1 5 f 8 5 ί ώ? r** < ei Κ X . . ο -Г ”·. S' X 8 Ξ 42 £ ей co 9 е; ο 1 1’ « « г is S f S 3 8 1 f. ? £ $ <J r= ϊ _ξ χ α» I 1 1 § ο | z 5 « 2 2 2 H h 5 ί ό °. 5 Ο» Ϊ W | Ϊ 1 ί Ϊ S; P £ s p «> 3 I d й I
At I At ¾ ο ό A Ar I s & At X co Q ό Φ s ά. •Έ δ ГО « st .. X cj ъ IX O <1 I X <0 9 o ώ.
сл xt СО СО CO ^· co CO co St 4« CO co co st co co 0 X Й α I- 0 X •s i Q. ! h 0 X J •
« о II X о «л % о A* ? τΟ & • зГ ?± y <L o Ar cb Ar X 1. ' · «С <? 2 2 CL 5 o Φ 2 •
X X X X X X X
Jo см X О из ъ о jo K X o • h w X o In § jo w X o X <o O ίο X ϋ !η 5 Jo w X o <7 VO X <s • co cm X o 1 U> X co O
ьс —1 2 Q_ ν— z < g
5 I S * • «3 8 5 Ϊ £ x 8 .- • K • *· ? ί 5 <5 a hh 5 X y Af s. | is h « и ill H <! · 11 И ο S> oi Ο τ· 1 ΙΟ » τ— ο Г- U ь ь <0 X + 2 CD S LU 1Л 00 1 1? h l··’ § o • <0 o 7 H H Si 1 T* + s CD 2 co < LL g Г T· 1 40 s H h t-‘
• ЧГ ΐ 9 o X o • a ·' » o tn x А» <0 -r o % ώ. O 9 £ <s ό m § ώ. 4 X CD O • o co X o ά At X <9 Q t O co X o ά. > 4 X CD o o; X o ά 1 1 . o co X X 1 X CD o 1 o co X O o.
0 x J 0 s , J 0 I as Q. 1- 0 I as a μ 0 s ’J 0 . s ’J 0 . I as • a • ь o X ’ J
Ar X в 9 1 Ar X <y ό £ 9 49 9 Jm 'm 5 v J? X &8 Jm 'w X . O Ar Si o o <5 cm rt ·Τ X o 9-8 At X cS 1 CD « X o 4 Λ ί % 1 qI Λ <й f
X X X X X X X X
Jo 'cm X o < U3 § Ь *см X ο 1 Ю X <0 Ο Jj 'w X o 1 10 X <? Jo 'cm X o ifi 1 « 'ey X o if) X <D o « «**> СЧ X o • X co o co CM X O i> X в Jo *o3 X o • 40 X CD O
a. < r~ σ < ▼* 5 <r* CD < ▼* D < V* T* r*
Hi г
9 1 s ω 2 ш 2 σ> « <ο σ> υ 1k 2 σι ώ Ο) II W ь 2 ΙΩ 8 1 ΙΟ h Η • Γ·· 00 ό <0 S -Ύ h Ь g τΟ V* • Ο • ο «0 τ μ ь g CM ά τ •τ W k g Ν· ι/> 4 ΓИ h h у in S A σ> Ίϊ h 1 ΙΟ 4 1? h. Η V ιη in ό 4 τ~ Τ- Η h Η
4 Ζ Ο ό <0 τ ο ώ. 4 ζ <ο Ο I Ο C0 Ζ ο <L 4 Ζ «Ο Ο I Ο co Ζ Ο <L 4 X «3 Ο 1 ο co Ζ Ο <L 4 Ζ CD Ο ¢, X ο d 1 X CD ϋ 1 ο η Ζ ο ά. • < X co Ο » ο σι X Ο <χ 4 X «3 Ο $ X ο ά. • X CD Ο 1 ο co ζ Q ώ. < Μ· X «3 Ο Β ο «0 ζ ο ά • X «3 Ο Β ο co Ζ Ο ά
0 S 0 X 0 S υ S 0 X ϊ 0 ζ <β 0. 1- 0 χ ΖΓ 0 X (S α . ь 0 X β α 1- 0 X
ΓΆ Ο ο ί Λ. 9 ξ Ή 1 V Й1 4 ο θ' Ь Ζ ο Ζ 4 Ο Ζ 4 ο 6' φ Q Ц V V β Μ· X β ϊ U. ο V Β ЯГ X CD ϊ U. ο *
ζ Ζ ζ ζ X X X X X X
'ey X ο ι «0 a co 'ey X Ο • Ю 3 Jo 'ey X ο • Ю I η Ъ X ο Β Ю X δ 1 Ο X Ο • Ю X ο Ο 1 53 'ey X Ο 1 u> X <3 a 53 'й X Ο 1 Ю X co Ο Jo w X Ο 1 ю X 8 Jo 'ey Ζ Ο Β ΙΟ X (Ο Ο a CO X Ο Β ю X <з Jo 'ey Τ Ο a Ю X 3
ί τ-* έ V“ CQ m ffl τ* Ο m ш m LL co ▼*· (D CO ‘Τ' τ CD
см • ь> т— Jf ь 1-' £ • ο σ> I 1Л ? h к £ h CM CD « Λ ▼* έ co 2 σ £ см ч~ « Μ· CM v— и Η Η Q 81 co * v· co 7 h h & 4 h h s> o r* 3 l| h h 9 CM Ю 8 4 h h £ a « V— Τ'- 11 h h £ o i ’ll μ 9 Ю 00 CM τ- ι in h* CM »- H h £ £ <5 • $ H
о CO X и ά. • X δ έ ο ώ. At X δ £ X ο ά At X δ £ 5 ώ. At X δ $ δ μ 9 5Г X <3 £ X o <L 1 V X <y έ o Δ c $ X o ώ. « •4 X δ ¢, X o ά. At X δ $ X o 6. • X d? ό co X o ά a < X δ ό co X O Δ At ί ω ♦ o co X O ά.
0 S 0 X 0 X J 0 I β α ι- 0 X 0 X .. J 0 X J 0 I Й α h 0 I <6 0. h 0 X J 0 1; 0 X 5’ t 0 X J
рг it X <0 ο £ U. 9 « 1 ЯГ X <0 ο $ U. 9 CO At X <0 X ο β χΤ V o CM X o 1 Ю 'Т ю 4 o • X <0 o § X o P P it X <3 ί X g co X o At X δ UO X • At X δ 1 Ίίη X δ. в L X 3
X X X X I X X X X X X X X
с? X ο to X c? co 'сч X Ο ΐο 5 Jp сч X g • m X <0 ο Jg X Ο to X φ ο Jo сч X g to X е? j? w X g to ъ o jo cm X g ъ o jo cm g to % o jo w X g tA X δ jo сч X g 1 § Jp сч X g » u> X δ Jo w X g uo X co O h Si X g 1 UO ъ Q
ш 2 X CD -J CD V” 2 CD r· z CD o CD t— D_ CD 2 § <Л CD FCD r— o CD ЧГ-
ο ο N Т“ « CD r~ Г“ H tb £ s t» IO 0> CM να ь h 2 IO • T β ό ь. f Μ h Ь § 8 » ю σ> co И ь ь Ϊ V 1 о о чп· » н h 8 CD f T· 0) »1 b ь V 3 co O) n 1- r— ώ CM T b b 9 Г CM ό CM чг· a H , »-' o 0 5 o h h τ- Ι V* O ▼* H b ь
1 I 4 1 • • 4 • a ЯГ 1 W
X X X X X Λ X X X X
<J ό co <s όΛ CD ο 1 ο ο е <0 Ο е Ο co 8 ό co £ o v 4r 8 ό m <0 o 4 8 % o 1 o co
I X X Ю X X X I X X
o 1 a o ο X (0 Ο O ? O o o o Q
0. ώ. о Q. 4 έ ό •4 4 4 4
0
0 0 0 0 0 I M 0 0 0 0 0
x s X X X w Λ X X X X X
J J ϊ Zf u. h J J J J J
• L· •f L. At v
X I I X X
f А| I 8 Д 8 CD o 8
V*r ΎΥ /ν V ° $, m <1 ό «
1 J 4? LJ У~т4. X X X X I
T o w S o o 9 * 9 5Г 5 o • 9 4
X X X X X X X X X X I
2m
h <> Ь СО 1 C3 « 2m t* Φ I
7m 7μζ ”ci τ? Tv 7\ Q Tv Λ
X X X X X X X X X δ
o o · О о O o o o Q o
1 X <5 1 Ю X σ 1 • ю X <У 1 1 IO X CD o U) X 8 So X 8 In X CD o 1 in X Φ o ό
> £ X > a < CD o Q Ш u_
m m CD CQ o o o O ϋ Ο
▼* т·* T* Г“ r* V“ T* 1*· V*
чч
* “ - 5 I N ’ 3 2 ί * J 5 У X i 3 2 Hl’ ? 5 1 1 -- 5 X 9 5 *: ф Ю 2 4 tri 1 ·. i $ “j »· £ Ϊ 2 i S ό „ IM? £ ι е» if • o g z r-i----------- 5 « 2 m «2 °i л -5 <£> g . Л i s i 1 χ n ί S Λ g Iris lafl o o Ю IO o a s H H - h o o ю 4 •m· ό 4 № fl h h o o ’tf· σ> 1 CM σ> n h h.
« X (0 o 4 o co X O 4 • in X CD o 4 X co O % X o • « <4T X (0 o fl o co X o f • ’’T X co O έ o « XT » ЯГ X <3 ό co X O r
0 s J 0 s J 0 s J 0 . I <s a 1- 0 s J 0 s J
1 X <3 $ •e 4 X <d o ¢, X o B •M· • § $ X $ • * <0 O <& X o « o & co -a δ •a H
X X X X X
Ai σΐ I u. 4 | $ 4 t <» *CI X o 1 <n X 10 o 1 CO *Csi X o I Ю X <3 jh 'ey X o fl in X CD o 1 co X O • «Ο X 3
O O r· X o Q *— Q Z o o o Ύ—
s I I (0 ci b- V 6 7 h b Φ co 1 Ю co co u th o & σι in 4 Ю co in v- II k H Ф <0 « CM <0 7 1- b o 0 o CO co r· ό s u ь ο © ΙΟ φ CM ό σ) см 7 ь h
ί a Φ CC CO X Φ СЛ co Q X co £ o X X * φ χ Я co co 5? £ X Ф £ ω φ ω CO CO Φ X* co
Q CM X Ar X CD g Φ s ά Ar X (D o $ s ά $ s-<s Ar X CP O $ 1 1 *<· T © o s ά Ar τ (p ο £ S ά t X o o $ ZE ά
Id CD O W) X <D O in X CD O « «Λ ъ o <0 o 0 X <0 Ο a) X CD o
LL a: X X X 4 10 X <0 o Q. 9 10 X <0 ο < in X <0 o
ώ I V· CM cc • r· CM X o o 1 Т“ CM I o t— o t ^- CM X o Φ· o X X <Μ X Ο ί CD Q CM X o X <D o
di ω |m№ r- .......... > ч— $ T— X V“ >
ο 0 1Л oj o tr* « o V“ o T* II H H ΙΟ Ν 1 10 co Ν II Η h у 1П ΙΟ co Τ’ « Ο S II h. h 9 in CM <0 1 Ю N in if H h 0 & o Т“ 1 bo T” II h . h CM ’tео τ· + 2 <Ζ> 2 0 FAB MS:(M+1 )307.9 У s 1 ω II h % CM τι CM CM r- II h H 0 o xt o> • co cn II b h s> <0 Τ’ r~ « Ю V II H 0 o CM o T-* * τ-* o r* V H ь 0 o co o 4 (0 O> i| Г tL
(0 ώ co ω 5Г X CO cc X co s 5 i. i i ? * •Я co % •k X CO X Ί- S (0 V * X <0 ω ύ cd co co ’βω co X * ω CO X *k ω CO X ’t 5 ω k ω co
1 4 X <0 o ό Φ 2 ά 1 X φ ο ό φ 2 ά Ar X <0 o ό Φ 2 ά At X <3 ό Φ 2 Ar X <s ό Φ 2 ά $ 2 •έ 5ι 4 <ο см Ο • < X φ ο » ο φ 2 ά At X © o ό Φ 2 Q. t V X Φ Q t o Φ 2 ά 1 ΜΙ © o $ I 1 4 X co 9 2 Σ ά. * ’t 1 <0 o 2 s 4 I X <0 0 ό Φ 2 4
1 Ю X <0 Ο • tn X Q 1 «0 X <? β «η s ο © % ο 1 X ί 4 φ I 0 0 1 X © o X 4 © X o o a Ю X Φ o © X © o s j z t ά. 0 &£ 4 5 2 ·» φ ·4~ S £ 4 0
© X <0 Ο Φ X ο • CSJ X 0 « X o 1 © X © 0 » CM X 0 ο X Ο • CM X 0 « I ο t CM X X . ο • CM X 0 © I 0 1 n X 0 co X 0 1 CM X 0 co X 0 CM X 0 co X o I CM X 0 co X 0
1 Μ X Ο « X ο Ckl X 0 «0 X ο X V* X © 0 < I I X X X X X X X X
Ν < < τ- CD < o < ο < Ш < u < τ· 0 < T— I < y— < 3 τ- ¥ < J < Y~'
ο ο r* е Ю V Η h CD tn a co WJ II H % o 5 f= | 2 σ> s & s ό X Φ 8. | £ I i ~ ss Φ d CO S Z
ϋ S 3 0 z (0 a ь 0 s J
• co O • „ 2 zs • o Φ
£ 28 <o -Φ O <5 4r cd ·? <° o <5 4r CD 3E <o O
• CM o co O
a * CM co o Ю □c co O • CM <o o
1CJ !S<i O —J o
ПРИМЕР 2
Ph(CH2)
осн3
СТЕПЕН 1: 38.1 mL (117.2 mmol) етилмагнезиев бромид се прибавят към охладен до 0°С разтвор на 31.00 g (97.6 mmol) от (-)-(диизопропилсулфонамидо)-изоборнеол (виж Oppolzer, et al, Tet. Lett., 25 (1984), стр. 5885) в 370 ml сух тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 0.5 h при 0°С, а след това - още 0.5 А при стайна температура. Към тази смес се добавят 37.74 mL (39.67 g, 117.2 mmol) 5-фенилвалерианов киселинен анхидрид и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Сместа се излива в 1 £. полуконцентриран разтвор на NaHCO,
и се ексрахира с две порции по 800 mL хексан. Хексановите слоеве се смесват, изсушават се с NaaSO4n се концентрират под вакуум. Остатъкът (57.35 д) се хроматографира на три порции върху около 800 д SiO2, елуира се с 2% етилацетат-CHjCI,, за да се получи търсеният естер (42.07 д, 90.2%) FAB MS:(M+1) 479.
СТЕПЕН 2: Естерът от Степен 1 се обработва по аналогичен на използвания в Пример 1 начин, полученият етерен слой се промива с 200 ml 1N воден разтвор на HCI, изсушава се с безводен MgSO4n се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 1 kg SiO, и се елуира с 20% етилацетатхексан. Получават се 24.19 g (79%) регенериран алкохол и 25.66 (66%) от титулния, богат на енантиомери, а-лактам. Този лактам м
I може допълнително да бъде обогатен чрез хроматографиране в колона с Chiracel™ OD (Daicel Chemical Industriesq Ltd., Fort Lee, NJ) и елуиране c 10% изопропанол/хексан. Полученото чисто от енантиомери (3S.4S) съединение кристализира из етер-хексан до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене: 84 - 85°С, [001^= -98.0° (МеОН).
По аналогичен начин може да се получи и следното чисто енантиомерно съединение (3R.4R) (ПРИМЕР 2А):
Ph(CH2)3
(температура на топене: 84-850, FAB MS:(M + 1) 479.[а.]0 й= +98.0° (МеОН).
ПРИМЕР 3
осн3
Приготвя се литиев изопропилциклохексиламид чрез разтваряно в азотна атмосфера, при -780 на 0.68 mL (0.58 g, 4.11 mmol) изопропилциклохексиламин в 20 mLтетрахидрофуран. Добавят се 2.58 mL (4.03 mmol) n-бутиллитий (1.6М от Aldrich, Milwaukee, WI) и се разбърква 1 при -780. Към разтвора се прибавят 1.04 g (2.61 mmol) от съединението от Пример 1К, разтворено в 5 mL сухтетрахидрофуран. Сместа престоява 2h при -78°С, след което към нея при -78°С се добавят 2.8 mL (2.89 g, 16 mol) хексаметилфосфотриамид, а след него - 0.33 mL (641 mg, 4.11 mmol) етилйодид. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 40 mL 1N воден разтвор на HCI и сместа се екстрахира с две порции х 50 ml CHjCIj. Дихлорметановите слоеве се смесват и се промиват последователно с 50 mL 1N воден разтвор на HCI и с 50 mL
NajSO^ Изсушават се над MgSO4n се концентрират под вакуум.
Остатъкът се хроматографира върху 40 g SiO2 и се елуира с 20% етилацетат-хексан. Получава се титулнто съединение под формата на безцветно масло (0.95 д, 83%) FAB MS : (М + 1) 426.4
По аналогичен начин могат да бъдат получени съединенията, посочени в таблица 5 и 5А:
X—-Q
s I z β α $> Ю co o »— • o 8 V l| b и FAB MS: (M+1) 448 CM Ю T + 2 • · co 2 δ У ο • r* ЧГ ν ιό Ю чГ τ— II μ ь Ο ο CO 00 to CM Φ и Η Η ТГ <0 T— • CM co T H h o o O) o> a ω σ> If I- ь Ю o o • o ό o u H r· O o T— CO s co T h . H
c? a X <0 o 1 o Φ 2 ά. a ТГ X <0 o 1 o Φ 2 ά a ’’Γ X <0 ο 1 ο φ ά. ό φ 2 1 'С см Ο I X α> Ο 1 ο φ 2 Q 2 s *C <£) -Z •nr to CM O a ’’Φ X <0 ο 1 ο φ 2 ο. a X CP O 1 o Φ 2 • Q. Sr X is ό Φ 2 a CL
hh 5h.s co co co co *чГ s X ω co co cd co С0 чГ DC «Ο co ’M’ * X co co -Μ- CO (Ο CO «4 X co CO •4 «* X co
< 1 Ю X CD O % o a Ю % ο I Ю ΐ ο а <0 X o 1 Ю X δ 1 X ο II X ο a 40 X 3 1 10 X o a IO X CD o
x Al X % X o • tn X <0 o a V“ CM X ο V· ο 1 <Μ X X ο A X o co X o X o co X o a CM X X ω CM X X o io X O
4- Q co X Ο to X <0 ο co X O to X <0 o Jo 'ем X ο < 10 X <0 ο Jb 'см X ο 1 Ю X ο 1 co 'cn X o 1 tO X co o Jo 'сч X o * *0 X <0 o I CO X o U> X CD o 1 t CM cm X o 1 U5 X co Q Jm Ίμ X O < X co o
a s co co ο co Q <0 LU CO LL CO 0 co X co >—( co
дмч».-лИЯ»П>ч·WW< - •А^.Ч- .^..чг.»ЛИ*аиГ1ЙЛ1.».·
. 61118
Данни $ ь. Η ο ν— τ- ι σ> ο II Η h Ο & σ> σ> II 1- XT 1 V* + 2 di 2 CD < FAB MS: (M+1) 516.4 FAB MS: (M+1) 430.4
с? Ar X φ 8 φ 2 ώ. Ar X to Ο ο φ 2 Q. ft -e a o CD 2 Q. Ar ъ ό Φ 2 CL t =& Q I o Φ 2 <k ft X <o CJ ft o Φ 2 a CL
о 1 as siu co чф CD CO CD xt co’ co CD xt <D CO CD xf ·» ex CO «CO 2 ® =r co Q. co xr CD CO
< β <η X <5 • ю X ο in X O At J $ 2 i X o n o io j® At X co 2 <k
(X ь X ο co X Ο Im X X Q Im X X o il <0 fx o Si Im X ъ X o
Q Jo 75 X ο ίο X co Ο Ar 75 X CJ • МО X to Ο ^r 75 O io X C? Jo 75 X o * ID % o Jo 75 O 1 Ю X co O • co 75 X CJ ΰ> X <0 o
ώ 3 co —1 co 2 co z co 8
s I I (0 ci ID ? 1 • b- U h S’ tn co o 1 o 8 T i-' · b o o tn σ> • o 00 * b b Cl MS: (M+1 )512.6 CM ? ▼*· + 2 ώ 2 O g 03 8 V l·· b in CM 4f + 2 oi 2 Ш o o b03 • <o 03 »1 ь · 1-
o CN x Ar X <£> o » o Ф 2 Ar X <0 o 1 o Φ 2 a • X co O 1 o Φ 2 • Q. Ar X <o O 1 o Φ 2 ά ό Φ 2 I . S- χ чГ <o cm O • o Φ 2 £ Ar S χ ЧГ (D см“ Q 1 X <D o 1 o Ф 2 Q. Ar X ό Φ 2 1 Q.
0 β $ κ h ω nt cd CO ω *4- x co X M * x co 5 cc CO X чГ cd co X •ЧГ £ ω M cd co ω чГ cd co
i 1 Ю X o 1 M3 X <0 o 1 Ю 1 M3 X <0 O 1 tn X CD o M3 CD O • X V o • in X <0 O • Ю X « o
IL In ¢4 Ct Im X o a X o • ΙΩ I co O • cu X a CO X o . « »p cn X X <d Λ O £ cu X % X O cu X o co X o In X 4 X o r ¢0 X Q
Ш 1 CU X 1 Cd X o ΤΟ > Cd X O Г“ o 1 r- CU X o O l ·» CM X o r· o 1 -του X o Т“ o t V“ CM X o o 1 Г-“ CM X o V· u 1 T~ CM X o r· o
di c co X co bco □ co > co X co > co
ПРИМЕР 4
OCHg
100 mg (0.30 mmol) от транс α-лактама от Пример 1V в 2mL сух тетрахидрофуран се прибавят в азотна атмосфера, при -780 към разтвар на 1.22 mL (0.32 mmol) литиев диизопропилхамид (1.5М от Aldrich, Milwaukee, WI) в 0.5 mL сух тетрахидрофуран.
Сместа се разбърква 5 min при -780, след което се гаси чрез прибавяне при ниска температура на около 0.3 mL оцетна киселина. Сместа се разделя на две и отделните части се прибавят към 30 mL етилацетат и към 20 mL вода. Органичният слой се промива с 20 mL 10% разтвор на NaHCOj, суши се над MgSOt и се концентрира под вакуум до получаването на 98 mg бял маслообразен сух остатък. Остатъкът се хроматографира върху 40 g SiO2 и се елуира с 20% етилацетат-хексан. Получава се титулииятцис α-лактам под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене: 141.3 - 142.3*0.
ПРИМЕР 5
32.05 g (79.8 mmol) от рацемичния цис α-лактам от Пример 1 се разтварят в 500 mL тетрахидрофуран.Добавят се 1.79 g (16.0 mmol) калиев t-бутоксид и се разбърква 1.5 $ при ОО. Сместа се разделя на две и отделните части се прибавят към 600 mL 1N воден разтвор на HCI и към 1.2 L етер. Водният разтвор се екстрахира с 400 mL етер. Двата етерни слоя се смесват, £5
изсушават се над MgSO4 и се концентрират под вакуум до получаването на 32.0 д смес от цис и транс а-лактами (2.7:1). Чистият транс ос-лактам се изолира чрез силикагелна високоефективна тънкослойна хроматография и елуиране с 10% етилацетат-хексан. При кристализацията из етилацетат-хексан се получават бели кристали, температура на топене: 96.0 - 97.5°С.
По начин, аналогичен на този в Пример 5, могат да бъдат получени съединенията, посочени в таблици 6 и 6А:
_______________L_J1.
<_г
СЕ—Q
i Данни i---------- ------------- - -............- - FAB MS (M+1 )=402.2 У o ό V* T· 1 Ю 8 V 1l· A + s co o T φ i I o 9 s c y is co Q X * Φ «33 ί z. . i ® ° x J ? £ g jo i k fc * ό ό A T~ + co O ------σ---o J I o o S C= - ζΓ) -q co m m II It s Z Z i 3 8 b- b> ί ί 1 ϊ 3 5 i § ό
<? r X (0 o ό <9 X 9 μ· • X δ ό CO X 9 •if X δ ft LL 1 Μ* 1 X <0 u ί ώ 1 X CD o 1 o ft % . δ £ T δ
Q - 2 * δ J h i I s x 0 “ o x 3S,4R единичен енантиомер co X co 0 X ¢6 0. 1- 0 I (6 0. 1- 0 I (0 a h ϋ I (9 0. h
< 1 X cJ £ X 1 * I <3 ό w X 8 1 I o ft o co X 5 ft 4 X v> O ό co 9 -M 4 X CD X o • M· ft X CP Ο ¢, X ο ft Μ*
Ct X X X X X X
Q ✓ h X o 1 in X δ • co 'ey X O • in X δ I JO *04 X o i in X o « co 'ey X O • in X <0 o • JO 'ey X o » tn X <0 o » co 'ey X Ο 1 X CD o
di co 22 g Q if: L~— Ш iO Φ to X Ю
6Ш8
g---- * 1 5 ί X c » 8 5 • ί ? ζ ζ « ζ «Μ * « ю ч ΐ ί ί ? β> 1 b b = 2 2 δ ό ό ο Μ 5 1 5 1 X c £ 8 12 ϊ ί 1 ί 8 8 , Ν |< Η ί ® * >·ί 1 δ- 8 I 5 7 δ ό ο —ι— ί ί 5 I* s ε 1 w © Ο i i « « 8 ι ί ί 1 и’ 3 1 8 S ί ό 3 1? * £ II и 8 ο F g ь У To Й iL II см O ь Έ 1- *— in £ 4 in * o i'll F h ® m CD b- II H 1-
I X φ ο 1 ω η X υ 1 I φ χ © Ο Ь X ο 1 4 #-***! Ο 1 Ю *5> Ar Ο X 4 ο 4 10 X © ο 1 10 X © o Φ X © o ό CQ X 9 Φ « X © o 1 o CO T o t
0 I Й 0. .ь 0 I (6 α ь 0 I βΐ α h У 0 φ 5 S ® ь ο CL c s h 0 7 * 0 Φ 5 ι - 0. c s 1- O J , 0 I β 0. ь 0 I Й CL h
4 * X © ο ό « I 9 Φ I < X © ο 9 φ • ’t X © ο £ X ο 4 £ 8 $ f 8 Φ » • £ 8 X 7 %
X X χ I X X X
CO CM X Ο I ID X © Ο Jo *см X Ο t ю т © ο Jo *w X Ο 4 U) X © ο • a δ ό 1 -a δ ό 1 JO X O © X © o • co CM X o • 10 X © o
25 in X ιη -J in Σ in 0. in a tn
Ο ο ο ι< μ- ι ю « •Μ· ь. II μ μ Ο ο ΝCO ι ιη co υ μ μ £> OJ Г“ τ- ι τ μ μ 1 1 ιη ιη μ μ V ιη ιη ο Т“ 1 ιη CO Ο ▼- fl μ μ 2 b- 1 ιη Νυ μ μ ί? co CM τ- ι CM CM τ· У μ μ ------ο--ο ί $ 1 1 ί У X *° Ϊμ σ> <*? <·> и И g Ζ ® Ο N s 5 5 £ £ £ ? й 8 S S Й £ ti II 3 Q Ο ο S ί 1 Ε* 3 Ε у s 5 £ и 2 ί ϊ ζ ζ i 8 8 Η ί ® «Μ N X < u> 8 -ν ·* g ь- ξ М II ® Ο Ο ζ ξ φ % i .1 £ Я % ζ ζ I s g? un ю Hi P uf * I ~ ? m Is- g II II §oO
1 'φ X <0 ο ό co X ο 1 t ·< X co Ο ο δ ? ί χτ I 4 X <0 Ο I Ο co ο « 1 φ δ 9, X ο » 1 φ X Φ Ο < ο to X ο 1 1 Ф“ X φ ο 1 ο co X Ο t V 1 φ X φ ο ό co X Ο « Μ- 1 4 X φ ο ό m X Q 1 1 φ· X ό <ο X Q 1 ’φ- •m· X Φ o 1 o Φ 2 4
0 I Сб α μ 0 I (6 0. μ 0 I (6 α μ 0 X <6 a μ 0 I «6 a μ 0 X 6 α μ 0 X Й Q. μ 0 I (6 0. μ 0 I (β a μ 0 I ffl a , μ
I < (0 ϊ ο 1 t Α, Ο CM X Ο X Τ' ® 4 ο Ю Β I сч . и φ* % 9 ξ 1 • X X ο • » X ί η X Ο Β μ- I φ· X Q * I ο 1 ^φ • ’φ I <5 I 9 4t 1 φX CD o £ X 3
X X X X X X X X X X
Jo см X ο ΰ> X 10 Ο Jo 'см X Ο 1 . U3 X <0 ο Jo 'см X ο • Φ X Φ ο Jo *см X Ο 1 <Ο X <3 Jo X Ο 1 Ю X φ ο CM 'ey X Ο ι <η X <0 Ο > ^сч *см X Ο 1 ο > <Λ X φ ο » CM X Ο 1 Ю X φ Q I ο • N X Ο 1 ιη X φ ο if CM δ яг X <? u. 4
X ιΛ (Л ιη fc Ώ ιη > ιη ιη X ιη > Ю N ιη ί 5 in
U3
I β CL ь
□z
CD <c to
1 i [ Данни o o LO 4 co T H H o o co CJ • CM 04 T H
o 04 cc 9 π: cf ό t » Ю -C co O
hh е 1 ?« cc -ЧГ ♦» CD CO 0 I ¢6 a h
cf> fe cc • *o to O Ч«Г CO O έ δ 'ЧГ
• Ll_ • 04 04 CC X
UJ a oi cc a o OxJ 'To □C O 04 £ ϊ £ S 1
Ex. <c Ю ζ Ю
GO пример е
200 mg (0.47 mmol) от ос-лактама от Пример 3<3 се разтварят в 4 mL етоксиацетат и се прибавят около 10 mg 10% катализатор Pd/C. Хидрогенира се при налягане 1 atm в продължение на 4^ Сместа се филтрува през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху 40 g SiO2 и се елуира с 20% етоксиацетат-хексан, при което се получават 188 mg (94%) от титулния цис α-лактам под формата на безцветно масло, Cl MS :
(М+1) 428.1.
ПРИМЕР 7
Към нагряван на обратен хладник разтвор от 4.33 g (0.0205 mol) М-(4-метоксибензилиден)-анилин и 7.6 g (0.0410 mol) трибутиламин в 40 т1_хептан на порции, в продължение на около 2 If се добавя разтвор от 4.03 g (0.0205 mol) 5-фенилвалероилхлорид в 15mL хептан, след което разтворът се нагрява на обратен хладник още 4 ft Разтворителят се изпарява и остатъкът се прехвърля към 150 ml етоксиацетат. Промива се с 1N HCI (2 х 30 ml_), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 30 ml_) и със солна луга (1 х 30 mL), след което се изсушава над MgSOt и се изпарява до получаването на 7.69 g полутвърдо вещество. Прекристализира се из 15% разтвор на етоксиацетат
в хексан, при което се получават 3.08 g от титулното съединение, температура на топене: 75 - 76°С. Посредством хроматографи ране (силикагел, 5% етилацетат) и прекристализация от матерната луга се получава едно допълнително количество от 2.31 д.
По начин, алогичен на този в Пример 7, могат да бъдат получени съединенията, показани в таблици 7 и 7А:
с
i Данни I 1____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 1 «0 Ν И н h is/ ί ι i X 00 « « rf 3 5 4 CM J o’ 5j i § t s O o CD CD t h H t- 00 1 0> H H c; •Q s * 3 Ϊ 1 - 5 «,· £ I © : M « I B i 2 ! ί Π Φ c
СС h I « § o* X ό Τ' 't » 4 X <5 1 o X 1 xf 'V'
hh ο Ιδ χ 0 I a h 0 X (б a 1- 0 I (0 0. l· 0 I <6 0. h ϋ I (0 0. 1-
< » xr z © 9 o £ o 4 Ar 9 o CO X O • Ar 9 o CO X 9 t X <0 o 1 o co X o 4 Ar X <? o co X o •
СЕ X X X X X
Q 1 CO «·««. CM X O •4»Z « •o X <0 O Jo w T o la X <0 O » JO X o I X <0 o I jn 'cm X o 1 U> X CP O « JO 'oj X o U3 X © o
ώ < b- CD o Г D b- LU r-
I
I » co ο Ίί и Η елементарен анализ: изчисл 0=78.42, Н=8.58, N=3.39; получен 078.08. Н=6.51, N=3.40 ϋ 04 σ» 1 ο σ> II ь ь ω τι σ> 04 τ- Ц h ь 2 Ю R σ> ιό CD b H *“ 1 аз 00 it H h O o tn co 03 1 Ю 04 03 II h H Ш Ϊ g ω s Ш £ « Xf CD U H b
£ S 4 1s 4 £ £ 4 X <0 O ό co X O ♦ I m X CD O 1 X CD o r o CO X o 9 B X δ ό m X Q 1 XT 1 CO X <0 o
0 I 6 a μ 0 X co CL ь 0 X й a Ь 0 X й a 1- 0 X (0 a η 0 X (0 a h 0 X Й . a ь 0 I Й a 1- 0 I Й a I-
• * X co Ο £ X ο 1 ГГ а . < X <0 ϋ a Ο co X ο 4 i Μ* s X ο 1 ’’f 9 * X CD X Q I a 9 X % ί ς a.x 4 o £ 8 £ 1 o a CM 'ey o 4? · ο ί 4 o f 8 £ s 8 £
X X X X I X X X X
t jo 'ey Τ Ο в 10 X co и 1 52 'ey X Ο 1 X <ο Ο Jo сч X Ο t in X co o a 52 'ey X O ♦ ю co O a 52 'ey X o B in X CD o a 53 'ey X o 1 « X CP O 1 52 'ey X O 1 co X CD o a CO 'ey X O 1 CO X CD o • co 'ey X o 1 Ю X <0 o
u. Ь» 0 b- X Γ- R s b· O b- . CL b* σ b» X b.
ο <м 2 co 2 Ш CM § Jl^ + 2 CD 2 O o o ur> K <5> a ID CO ΊΙ b b 1 EIMS (M)=429 1 OS CM τ 2 CD 2 LU CO 1 2 CD 2 LU CD ID σ> 1 o l6 ΐ μ . b o & ID CD CO T b b a o ID • bоз 1 CD CD OJ H b b O O cm co « 03 b- Ц b h ID • σ> +— It b b
1 X to o * o co X O 1 io X to o 1 X to G> I o co X o 1 xr « S’ ό co X O а тг 1 «r X J ό co X O 4 1 X <5 ό co X O « > Ю X CD o 1 чГ X to O 1 o co X O 1 1 X <o o 1 1 « '«r X to Q o co X o 4 4 X <0 o ό co X o а Xt
0 I a 0. 1- 0 I Й 0. b 0 I (6 a ь 0 I (0 а b 0 s J 0 i Й a b 0 I (6 а ь 0 I (0 а ь 0 I (0 а b 0 I (C а b 0 s
ί Ar b 9 o CM X O % 1 1 X <0 o 4 z CM To X o 4 £ 8 £ 1 d? 8 °’ 1 £ 8 φ-8 £ o i % δ T Ar X <? X t xr X co O ό co X o « XT 75 ·, X X o. -5, £ θ o • M- а X CD 9 X 9
X X X X X X X X
co 75 X o X <0 o 4 g> 75 X O 4 Ю X co o 1 ^CO 75 X o in X to o Λ CM X o • in X <s 4 to 75 X o in X o 4 co 75 X o а 1Л X CD O 4 JO CM X O 4 Ю X to O Io 75 X o 4» % M- Jo 75 X O in X to O 4 CO 75 X O Ю X <0 o ( o Im 75 X ω in X to ω
CD b- z> b- f: X b- > < < b- CD < b- LU < b*
5 s 5 - S « co' .. *3 <o i 5 1 s S sf 1 i R t f 3 . i в * 3 UH FAB мас спектър 400(100) 8 t· 1 ID O Y H h o 1 s »- и 3 g i & J « fcj ь· P R 1 §«5 I <3 11 o 0 (D in 1 ’t Ю Ц h b 2 Й 1 in 1П Ц h h 5 s CO ГЧ 1 3 < i 2 « i * 5 I 1 R ® ci Д x < θ 8 ® * φ ™ i 3 M Ф с:
1 X CD o 1 o « X o 4 • X co O ό m X o 1 1 < X o X o • 4t 4 V X co O 4 o co X O 4 Mt 1 U> X <0 o t Ю X <0 o 1 10 X co O
0 X ¢6 a 1- 0 X Ш a ь 0 X as 0. 1- 0 X as a h 0 X ¢0 a 1- 0 X as a s- 0 X as ' Q. h
At Έ 9 9, X o 1 Mt Ar * 9 X o • Ar X o 4 Ar 9 X o * At X co 9 $ X o • At X <? X 9 Mt 1 V X <0 g 4
X X X X X X I
Q) I U £ ό » 'ey X O t Ю X o 1 ~ s ? ± o CM — O 4 % 1 V X <S A I CM §9. 9 0 »
b- 2 b- b· 2 z < o < b- 0. < b-
г | г ί J*' 8 Ц ό· ΊΓ- 8 & X ю Α Ξ δ « u * * яЛ * ~-5χ~£~χ /? -tf ° S S’-. _ § « 3 г ϊ Ο 40 i? £ di < *Ζ jf t< © I b I ’Ί ·ν 2 ®· °i ’Ί S Ч? 5 a X »r £ «> < Л A s i Ο Ό « 2 Cd V* ЧГ— a Ύ-* If H h CO CM XT Jl^ V*“ + s + o co S У TjCM • CM CM № il H H fe> co o τ- ι m o T
uo X <© o 3 «0 I i <b ° •
ЦИС 1 0 X <6 0. 1- 0 1 (6 0. 1- 0 X (6 a ь 0 I (0 a h
4 X <0 o ¢, X o a M· 4r <o X 9 1 *r ¾ V °m X Q a fl X d ό co X O 1 t 1 « o | 4
X X X X x
3} co 'cw X O a IO X (0 o • <o> *c5 X o • Ю X <0 o • co ci X o 1 «Ο X <0 o « co X O 1 Ю X <0 o
7AQ cc co < l·< z> < r-
Данни 9 bco 1 CD CO V“ •1 O o co CM β CM T 1l· Q o Ю Ю Xt CM 1 CO M· CM u k h § 0> 11 I- o o Т“ co ώ b- II H · k 9 3 8 II Hh 9 Ο τ— i 7 Η k
ο см X 1 ir> X © o 1 ID § t lO X © o ft xr X © o 1 o © X o 1 ft X © o 9, X o ft 1 -Ф X © o t o © X Q ft 1 ЧГ X © ο 1 ο η X ο 4
Относи телна стерео химия 0 s J 0 s J 0 s J 1 01 s 1 0 I (6 a h 0 X ί
ώ 4 X © X o 4 ft V X <3 9 • X © o t o © X o t xf © X <a X 8 δ δ 1 I w § X o 1 β X <3 ό © X 3 Ar X ο •« ο © X ο •
LL X 1 X X X ft in X © o • «ο X © Ο Aj X 9 1Л ъ Ο
ί ш 1 rсм X 1 · § X ο ο -Γόο Z « 11 X X O Q Al 11 £ 1 0^2 & см X O 1 1Л X © o 1 Ю X © o • σ> X υ> Ο ό ο δ' * Ю X © ο
al b* X. b> -J b- z b- o < b« Ο < b- LL < b-
ПРИМЕР 8
Смес от 981 mg (3.01 mmol) цис а-лактам от Пример 1АК и 20 mg катализатор, 10% паладий върху въглерод, в 10 ml етилацетат се разбърква при стайна температура и се пропуска водород с налягане 1 atm в продължение на 24 /| Сместа се филтрува през целит и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 50 д SiO„ елуира се с 40% етоксиацетатхексан, при което се получават 818 mg (92%) от титулното съединение под формата на жълтеникаво твърдо вещество, температура на топене: 142.0 - 142.5 °C.
По аналогичен начин могат да се получат съединенията, посочени в Таблици 8 и 8А, а при използване на обичайните процедури аминогрупата на съединението 8А и аминогрупата на съединението 8В може да бъде защитена с t-бутоксикарбонилна група, за да се получат съответно съединенията 8G и 8Н:
I 1 Данни 1 τ T-=138.5-139.5°C -----1 -.- ------- ----- ------- » bI + 2E co S CD < U. i? co М“ • CO '«T И 1- · h o co 5 CT> CM ’ll H H a o r- * o it и h b- 1 T— 42 CD 2 O
<? • X CO Ο 1 ο co 9 -st ft X <Q o ft o co X o 4 ft X CO O » X z 4 CO 1 X co ω ό m X o • тГ ft X co O 1 o <T> X o t < ’T X co o 1 o co X o f ЧТ
hh ' δ h 5 υ s 0 I <6 a 1- 0 I GJ 0. h 0 I 6 a h 0 I Й a 1- ϋ s
< I X ο Im Ζ ft • X <s CM Z 4 • ЯГ X co a X o • ft X co O ό co X O • ft X <5 X O ft • o h £ i 2
сс X X X X X
ο ft . JE2 CM O • Ю X <ol o co cm X O t ΙΛ X co O • co cm X o I Ю X CO ω 4 co φ · CM Si X cm Z 4 9 • co cm X o 4 ir> X to O « co cm X g Ю X co o
φ CQ CO o CO a co Ш co Ll co X co
Ή
Данни I I CD CO 4— II • H Cl MS:(M+1 )=397
о см X 1 X <o O 9, ξ a X <0 o t o co o
bh' 11 8 i X T CD co X CD co
Ф co CM X 4r X to O CM X Z f a § 5 X z
UL CM CM x X
Л a Ш • ЧН— CM cc I CM X o co X O a CM X o co X o
Ex. < co Φ co
ПРИМЕР 9
Ph (СН2)
ОСН3
СТЕПЕН 1: Смесват се 5-фенилвалерианова киселина (89.9 д, 0.504 rnol) и тионилхлорид (89.3 mL, 1.225 rnol), загряват се до 70°С и се оставят при тази температура на обратен хладник в продължение на 1 Излишъкът от тионилхлорид се отдестилира вакуумно (50 - 100 mm Hg) и към получения остатък се добаят 200 ml_ сух толуен. Отново се дестилира под вакуум и към суровия 5-фенилвалероилхлорид се добавят 188 ml_ сух тетрахидрофуран. Полученият разтвор се използва директно в следващата степен.
СТЕПЕН 2: В суха азотна атмосфера се смесват 76 g (0.4289 mol) Р-(ч-)-4-бензилоксазол-динон и 1.3 L сух тетрахидрофуран. Полученият разтвор се охлажда до -78°С и в продължение на 3040 Τ/ΐϊγΐ. към него се добавят 278 mL 1.6М разтвор на п( бутиллитий в хексан . Сместа се разбърква допълнително още 30 'Tr'.i-yy след което към нея в продължение на 45 777/47. се добавя разтворът от Степен 1. Дава се възможност на сместа да повиши температурата си до 0°С и се разбърква още 1 Реа^дята се прекъсва чрез добавяне на 673.6 mL К2СО5 (1 М воден разтвор) и разбъркване в продължение на 1 Тетрахидрофуранът се отдестилира под вакуум при температура 30 - 35°С. Остатъкът се разрежда с 1 L вода и се екстрахира с 3 х
Е
800 mL CHjCIj. Органичните екстракти се смесват и се промиват с 800 mL_ вода, а след това - с 800 mL солна луга. Органичните екстракти се сушат над MgSO„ филтруват се и се концентрират под вакуум до получаването на маслообразно вещество. То се разтваря в 200 mL хексан, след което хексанът се отдестилира под вакуум. Обработката с хексан се повтаря още два пъти и полученото маслообразно вещество се разтваря в 1.7 mL CH2CI3. Разтворът се използва директно в следващата степен.
СТЕПЕН 3: Разтворът от Степен 2 се охлажда от -5°С до 0°С в суха азотна атмосфера. Добавят се 129.8 mL ди-пбутилборонтрифлат, като температурата на реакционната смес се подържа между -6°С и -3°С. Сместа се разбърква 10 min, след което се добавят 97.12 mL диизопропилетиламин и отново се темперира между -6°С и -3»С. След добавянето сместа се разбърква 30 min при 0°С, охлажда се до -78°С и се разбърква 30 min при тази температура. Добавят се 57.4 mL рметоксибензалдехид и сместа се разбърква 30 min при -78°С и 1 h при 0°С. Темперира се между 0°С и 5°С и реакцията се прекъсва чрез добавяне на 888.2 mL буферен разтвор (68 g КН2РО4, 12 g NaOH и 800 mL вода), pH 7, след което се добавят 473 mL 30% НаО2 и сместа се разбърква 1 h при 0°С. Сместа се екстрахира с 3 х 600 mL хексан :етилацетат (1:1), смесват се органичните екстракти и се промиват с 800 mL наситен воден разтвор на NaHCO3, а след това и с 80 mL солна луга. Органичният екстракт се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се изсушава до получаването на маслообразно вещество. При смесване на това вещество с хексан/етилацетат (1:1) изкристализират 178 g бяло твърдо вещество.
СТЕПЕН 4: Веществото, получено в Степен 3, (170 д, 0.36 mol) се смесва с 1595 mL тетрахидрофуран и с 400 mL вода. Получената
смес се разбърква, охлажда се до около 3°С и към нея за повече от 15 min се добавят 226 mL (2.156 mol) 30% Н2О2. След това се добавя в продължение на 30 min разтвор на LiOH (36.2 g, 0.862 mol) в 400 mL вода. Реакционната смес се разбърква 3 h при температура от 0°С до 5°С. В продължение на 70 min се добавя разтвор на 272 g натриев сулфит в 850 mL вода, като температурата се пс&ържа под 27°С. Сместа се концентрира под вакуум и се добавят 7 L воа. Екстрахира се с 4 х 1.7 L толуен. Водният слой се подкислява до pH 2.4 с 3N HCI. Екстрахира се с една порция х 2.6 L и с две порции х 1.7 L етилацетат.
Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се със солна луга, изсушават се над Na2SOt, филтруват се и се изпаряват до получаването на 112 g бяло твърдо вещество.
СТЕПЕН 5: Съединението от Степен 4 (19.47 д, 62 mmol) се смесва с 400 mL ацетонитрил, с 9.49 д (62 mmol) 1-хидроксибензотриазол, с 22.91 д (186 mmol) р-анизидин и с 14.05 д (68.2 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се разбърква 4 h при 40°С и изразходването на изходното съединение се констатира с тънкослойна хроматография (6:4 хексан/ етилацетат). Сместа се концентрира до 1/3 от обема и разделена на части се добавя кьм 300 mL вода и към 300 mL етилацетат. Органичният слой се филтрува и се промива първо с 200 mL вода, а след това - с 2 порции х 1 00 mL наситен разтвор на ПаНСО2и с две порции х 100 mL солна луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира до получаването на 24 g кафяво твърдо вещество.
СТЕПЕН 6: Съединението от Степен 5 (115 g, 0.2745 mol) и 2.3 L тетрахидрофуран се смесват в азотна атмосфера и се охлаждат до -70°С. При разбъркване към сместа в продължение на 2 h се прибавая разтвор от 137 mL (0.551 Mol) три-п-бутилфосфин в 113
mL_ тетрахидрофуран и 163 mL (1.03 mol) диетилазодикарбоксилат. Получената смес се темперира до стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се филтрува през сбит силикагел при използване на смес СН,С1/хексан/ етилацетат (70:24:6) като елуент. Разтворителят се изпарява под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез пpenаративна тънкослойна хроматография (силикагел, 15% етилацетат/хексан), при което се получават 88 g (3R,4S) чисто енантиомерно съединение, [а]^ = 19.3’ (МеОН)
ПРИМЕР 10
Съединението от Пример 7AU (0.668 д,0.0012 moll) ?
разтворено в смес етанол:етилацеат, се хидрогенира върху катализатор, 10% Pd върху въглен, при 50 psi в продължение на 16 !г Полученото съединение се хроматографира (силикагел,
80:20 хексан: етилацетат) до получаването на 0.432 g от титулното съединение, температура на топене: 160 - 161 °C.
При използване на същия метод допълнително могат да се получат следните съединения:
Пример 10А
ОСН3
Елементарен анализ
Изчислено: за C^H^NCX,
С, 77.49; Г, 6.50; N, 3.61
Получено: С, 77.47; Н, 6.46;
N, 3.74
ПРИМЕР 11
В колба се поставят съединението от Пример 7J (27 д,73.6
mmol), ацетон (0.6 L), вода (1.3 mL, 73 mmol) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (15.4 д, 81.1 mmol). Разтворът се разбърква 5.5 h при 22°С. Реакционният продукт се отделя чрез филтруване и се прекристализира из метанол, за да се получи титулното съединение, 26.0 g (79% добив), температура натопено:
200 -202°С.
ПРИМЕР 12
Към разтвор на съединението от Пример 11 (0.80 д, 1.36 mmol), триетиламин (0.14 д, 1.4 mmol) в СНаС!а (2 ml) се добавя на капки в продължение на 0.5 h фенилацетилхлорид (0.310 д, 2.0mmol). След 5 h реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се хроматографира (силикагел, 2:1 хексан:етилацетат) до получаването на 0.27 g (51% добив) от титулното съединение, температура на топене: 217 - 218°С.
При прилагане на същия метод допълнително могат да се получат следните съединения:
ПРИМЕР 13
Към двуфазна смес от съединенито от Пример 11 (0.80 д,
1.8 mmol), CH2CI2 (15 mL) и 30% воден разтвор на тетрабутил амониев хидроксид (2.38, 3.84 mmol) се добавя р-толуенсулфонил хлорид (0.515 д, 2.7 mmol). След 2 h реакционната смес се измива с една порция 1N HCI и с две порции вода и органичният слой се суши над MgSO4. Разтворът се концентрира и остатъкът се прекристализира из етилацетат. Получават се 0.38 g (50% добив) от титулното съединение, температура на топене: 204 - 205°С.
ПРИМЕР 14
Към разтвор на съединението от Пример 11 (0.8 д, 1.8
mmol), метанол (20 mL) и триетиламин (0.19 д, 1.8 mmol) се добавя фенилацеталдехид (0.44 д, 3.6 mmol). След 0.25 h се добавят
NaBH4CN (0.172 g, 2.7 mmol) и ZnCl2 (0.174 g, 1.3 mmol). След 3.5 h реакцията се прекъсва с амониев хлорид, реакционната смес се концентрира частично под вакуум и остатъкът се разтваря в CHjCIj.Органичният слой се промива с две порции вода, изсушава се и се концентрира, при което се получава суровият реакционен продукт. При прекристализация из CHaClsce получават 0.44 g (65% добив) от титулното съединение, температура на топене: 138 -
139.50.
При прилагане на същия метод допълнително могат да се получат следните съединения:
£0
Тетрабутиламониев флуорид (49 mL, 49 mmol, 1М в тетрахидрофуран) се добавя при стайна температура към разтвор на съединението 1AS (5.1 д, 9.8 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml).
Сместа се оставя да престои една нощ при разбъркване. Изразходването на изходното съединение се констатира с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан).
Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния, разделя се между наситен разтвор на амониев хлорид и етер и се ескстрахира с етер. Етерните екстракти се смесват, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират до сух остатък.
При хроматографиране (SiOa, 30 - 40% етоксиацетат/ хексан) се получават 3.31 g (84%) от титулното съединение,
температура на топене: 91 - 92*С.
При прилагане на същия метод допълнително могат да се получат следните съединения:
ПРИМЕР 16
Към разтвор на съединението от Пример 15А (0.20 д, 0.5 mmol) в СНаС1а (50 mL) при стайна темература се добавя МпОа (0.64 д,
7.4 mmol). Сместа се оставя да престои една нощ при разбъркване. Изразходването на изходното съединение се установява с тънкослойна хроматография (20% етоксиацетат / и хексан). Сместа се филтрува през целит и филтруващият слой се промива добре с СНаС1а. филтратът се ко нтрира до получаването на 0.19 g (95%) от титулното съединение, температура на топене: 129 - 130°С.
При използване на същия метод може да се получи допълнително следното съединение:
Пример 16А
т.т. 100 -101 °C
ПРИМЕР 17
Към разтвор на съединението от Пример 1AU (0.31 д, 074 mmol)ZCHaCla (4 mL) при стайна температура се добавя тхлорпербензоена киселина (0.1 β g, 0.92 mmol). Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, се прибавя Са(ОН)2 (0.1 д, 1.3 mol). Сместа се разбърква още 15 min, филтрува се през целитов филтър, като филтърът се промива добре след филтруването, филтратът се концентрира върху силикагел при използване на достатъчно количество силикагел, така че да се получи свободно изтичащо прахообразно вещество. Полученото вещество се пропуска през хроматографска колона, напълнена със силикагел, умокрен с 5% МеОН/СН2С12. Елуира се с 5% МеОН/СН2С^ до получаването на 0.26 g от титулния сулфоксид (Пример 17), температура на топене: 134 - 135°С и 0.50 g от аналогичния сулфон:
Пример 17А
0СН3
т.т. 11 6 - 117°С
При използване на същия метод могат да се получат допълнително следните съединения:
Пример 17В
Пример 17С
Смес от съединението от Пример 1AW {1.72 д, 3.49 mmol), 20 mL тетрахидрофуран и 3N HCI (20mL) се загрява в продължение на една нощ на обратен хладник. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат / хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се охлажда до стайна температура, неутрализира се с наситен разтвор на NaHCOsn се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се смесват, промиват се с вода и солна луга, изсушават се над безводен NajSO+, филтруват се и се концентрират до сух остатък. Полученият остатък се прекристализира из ΟΗ,Οζ /МеОН, при което се получават 0.322
g от титулното съединение, температура натопено: 190.5 - 191.50.
При използване на същия метод може да се получи допълнително следното съединение:
Пример 18А
т.т. 189 - 1910
ПРИМЕР 19
Към разтвор на съединението от Пример 18А (1.0 д, 2.5 mmol) и морфолин (0.44 mL, 5.0 mmol) в тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя разтвор на NaBHtCN (0.21 g, 1.5 mmol) и ZnCla. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с 0.1 N NaOH (120 mL), след което разтворителят се изпарява на ротационен изпарител. Полученият разтвор се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се смесват, промиват се с вода и със солна луга, изсушават co върху безводен Na2SO4, филтруват се и се концентрират до сух остатък. Този остатък се прекристализира из етоксиацетат/хексан, при което се получават 0.81 д (89%) от титулното съединение, температура на топене: 100 - 101Ю.
При използване на същия метод могат да се получат допълнително следните съединения:
Ή
Разтвор на съединението от Пример 1AR (1.10 д, 2.95 mmol) и 15% Н2Ог (0.45mL) в оцетна киселина (3 mL) се загряват до 100°С в продължение на 3.5 h, като реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (5% МеОН/СНаС12). След изконсумирано на изходното съединение сместа се охлажда, неутрализира се с наситен разтвор на Na/X^n се разрежда с етилацетат. Филтрува се и филтратът се промива с вода и със солна луга, изсушава се над безводен Na2SO4, филтрува се и се концентрира до получаването на сух остатък. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 10% MeOH/CH^CIJ до получаване на титулното съединение, FAB MS (М + 1) = 389.
ПРИМЕР 21
Прясно приготвен АдО {0.40 д, 1.73 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от Пример 15А (0.46 д, 1.15 mmol) и метилйодид (0.21 mL, 3.45 mmol) в сух диметил-формамид (5 ml). Сместа се загрява до 40 - 45°С при проследяване с тънкослойна хроматография (50%ΜθΟΗ/ΟΗϊΟΙϊ). Добавятсе пропорционални количества АдО и метилйодид, докато чрез тънкослойна хроматография не се установи изразходване на изходното съединение. Сместа се охлажда до стайна температура и разделена на две части се прибавя към вода и към етилацетат,
след което се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се с вода и със солна луга, изсушават се над безводен NajSO,, филтрув^т се и се концентрират до получаването на сух остатък. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 30% MeOH/CHjCIJ до получаване на титулното съединение, FAB MS (М+1) = 416.
При използване на същия метод може да се получи допълнително следното съединение:
Пример 21А
т.т. 84 - 85°С
ПРИМЕР 22
Прясно приготвен реагент на Jone (8 mL) се прибавя на капки към разтвор на съединението от Пример 16 (2.76, 6.94 mmol) в ацетон (80 mL), като температурата на сместа се подържа между и 20°С, като реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (5% ΜθΟΗ/ΟΕζΟΙφ. След изконсумирано на изходното съединение реакцията се прекъсва с метанол. Сместа се концентрира до сухо и остатъкът, разделен на две части, се прибавя към вода и към СН2С12. Екстрахира се с СН2С12, смесват се екстрактите, промиват се с вода, с 10% воден разтвор на Na2SO, и със солна луга, след което се изсушава над безводен NajSO/Остатъкът се филтрува и се концентрира до получаването ао на 2.90 g от титулното съединение, температура на топене: 64 65°С.
При използване на същия метод може да се получи допълнително следното съединение:
Пример 22А
т.т. 158 - 159°С
ПРИМЕР 23
Към разтвор на съединението от Пример 22А (030, 072mmol), N-метилморфолин (0.11 mL, 0.94 mmol), морфолин (0.13 mL, 0.42 mmol) и хидроксибензотриазол (0.12 g, 0.87 mmol) в CH3CI2 (8 mL) при стайна температура се добавя EDCI (0.2 д, 1.03 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% 9/ етоксиацетат /хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с СН2С1г, промива се с IM HCI и с вода, изсушава се над безводен Na2SO4> филтрува се и се концентрира до сух остатък. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 3% ΜθΟΗ/ΟΗ,Οζ) до получаване на 0.3 д (86% добив) от титулното съединение, температура на топене: 61 - 82°С.
ПРИМЕР 24
Към разтвор на съединението от Пример 22А (030, 072mmol), N-метилморфолин (0.11 mL, 0.94 mmol), етанол (0.1 mL, 1.44 mmol) и хидроксибензотриазол (0.12 g, 0.87 mmol) в СН2С12 (8 mL) при стайна температура се добавя EDCI (0.2 д, 1.03 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (5% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с СН2С1а, промива се с 1М HCI и с вода, изсушава се над безводен Na2SO4, филтрува се и се концентрира до сух остатък. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 3% MeOH/CHjCIJ до получаване на 0.33 g (100% добив) от титулното съединение, температура на топене: 76 - 77*С.
При използване на същия метод може да се получи допълнително следното съединение:
Пример 24А
т.т.74 - 75*Ό
ПРИМЕР 25
Към разтвор на съединението от пример 8В (0.26, 0.67 mmol) и пиридин (три капки) при 0°С се добавя метансулфонилхлорид (0.05 mL, 0.67 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/ хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с СН2С12, промива се с 1М HCI, с 5% NaHCO,, с вода и със солна луга, изсушава се над безводен Na2SO4, филтрува се и се концентрира до сух остатък. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 50% етоксиацетат/хексан) до получаване на 0.18 g (58% добив) от титулното съединение, FAB яз
MS (M + 1) = 465.
При използване на същия метод могат да се получат
ПРИМЕР 28
—Към разтвор на съединението от Пример 8С (0.20, 0.52 mmOl) и триетиламин (0.11 mL, 0.79 mmol) в СН2С12 (3 mL) при стайна температура се добавя ацетилхлорид (0.04 mL, 0.57 mmol).Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с СНаС1а, промива се с IM HCI, с 5% NaHCOa, с вода и със солна луга, изсушава се над безводен Na.,SO4, филтрува се и се концентрира до получаване на 0.19 g (85% добив) от титулното съединение, температура на топене: 153 - 154«С.
ПРИМЕР 27
Суспензия от съединението от Пример 16 (0.6 д, 1.5 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (0.4 д, 4.5 mmol), натриев ацетат (0.4 g, 4.5 mmol), метанол (12 mL) и вода (5 mL) се загряват на обратен хладник в продължение на една нощ. Реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат / хексан). След изконсумирано на изходното съединение сместа се изпарява до сухо и остатъкът, разделен на две части, се прибавя към вода и към етилацетат. Екстрахира се с етоксиацетат, смесват се екстрактите, промиват се с вода и със солна луга и се изсушават над безводен Na2SO4. Остатъкът се филтрува и се концентрира до получаването на сух остатък, който
се хроматографира (силикагел, 50% етоксиацетат/хексан) до получаване на титулното съединение, температура на топене:
- 99°С; и Пример 27А:
т.т. 83 - 84«С
ПРИМЕР 28
Разтвор на съединението от Пример 17 (3.2 д, 7.38 mmol) в
СН2С12 (15 mL) и трифлуороцетен анхидрид (15 ml) се загряват 15 min на обратен хладник. Реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (100% етоксиацетат). След изконсумирано на изходното съединение сместа се охлажда до стайна температура
и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в 50% разтвор на триетиламин в метанол (30 mL), разбърква се 15 min и се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Сухият остатък се разтваря отново в СН2С12, промива се с наситен разтвор на NH4CI, суши се над безводен Na,SO4, филтрува се и се концентрира върху достатъчно количество силикагел и 30% етоксиацетат/хексан.
Елуира се с 30 - 60% етоксиацетат /хексан до получаването на
2.65 g (89%) сух остатък, който се прекристализира из диетилов етер/СН2С12. Получава се титулното съединение, температура на топене: 134 - 135°С.
ПРИМЕР 29
Ph(CH2)
Съединението от Пример 28 (1.81 д, 4.49 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (25 mL) и се охлажда до 0°С. Добавя се 1N NaOH (5.39 mL, 5.39 mmol) и разтвор на амониев хидроксид (16.8 mL, 5.39 mmol), а след това - холорокс (6.7 mL, 5.39 mmol). Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, сместа се разрежда с етоксиацетат, промива се с вода и със солна луга, изсушава се над безводен Na2SO+ и се концентрира до получаването на сулфинамин (1.88 д).
Сулфинаминът (1.88 д, 4.49 mmol) се разтваря в СН2С12 (50 mL) и се добавя m-хлорбензоена киселина (1.70 д, 9.88 mmol). Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/хексан). Когато се установи изразходване на изходното съединение, реакцията се прекъсва
с твърд Са(ОН)2 (1.78 д, 24.0 mmol). Сместа се разбърва 20 min, филтрува се и се концентрира върху достатъчно количество силикагел (1 g SiO/mmol вещество), така че да се получи свободно изтичащо прахообразно вещество, което се пропуска през хроматографска колона, запълнена със силикагел, напоен с 50% етоксиацетат/хексан. Елуира се с 50% етоксиацетат/хексан до получаването на 0.49 g (24%) от титулното съединение, температура на топене: 174 - 178°С.
ПРИМЕР 30
Към разтвор на съединението от Пример 70 в CH2CI2 (25 mL) при 0«С се добавя ВВгм (5.15 mL, 5.15 mmol, 1М в CHjCIJ. Протичането на реакцията се проследява с тънкослойна хроматография (30% етоксиацетат). След изразходване на изходното съединение сместа се гаси с наситен разтвор на
NaHCOj и c метанол. Разбърква се 20 min, промива се с наситен разтвор на NaHCO, и с вода, изсушава се над безводен Na2SO4, филтрува се и се концентрира върху достатъчно количество силикагел (1 g SiO/mmol вещество), така че да се получи свободно изтичащо прахообразно вещество, което се пропуска през хроматографска колона, запълнена със силикагел, напоен със 100% етоксиацетат. Елуира се със 100% етоксиацетат, а след това - с 5% МеОН/етоксиацетат до получаване на 0.234 g (32%) от титулното съединение, Cl MS (М+1) = 358.
ПРИМЕР 31 '0
Смес от съединението от Пример 16(0.23 д, 0.6 mmol), етиленгликол (0.2 mL, 3.6 mmol), р-толуенсулфонова киселина и толуен(95 mL) се загряват на обратен хладник в продължение на една нощ. Реакцията се проследява с 1 Н-ядрено-магнитен резонанс и с тънкослойна хроматография (50% етоксиацетат/ хексан). Сместа се охлажда до стайна температура, промива се с наситен разтвор на NaHCO,, с вода и със солна луга, изсушава се над безводен Na2SO4 и се концентрира до получаване на 0.27 g (100%) от титулното съединение , El MS (М) — 443.
При използване на същия метод мож« да се получи допълнително следното съединение:
Пример 31A
El MS (M) == 443
ПРИМЕР 32
Разбърква се разтвор от 388 mg (1.00 mmol) от съединението от Пример 8F и 180 mg (1.20 mmol) хлорамин-Т Nal в 4.6 ml диметилформамид. Добавят се 377 mg (1.2 mmol) и сместа се разбърква 18 h при стайна температура. Разделя се на две части и се прибавя към 30 mL 1N HCI и 30 mL етилацетат. Органичният слой се промива с 10% воден разтвор на NaHCOa и органичната фаза се изсушава над безводен MgSO4. Концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел, 40% етилацетат /хексан) до получаването на 170 mg от титулното съединение, Cl MS (М+1) = 514 и 41 mg от неговия дийодон аналог /ер
(Пример 32А):
Cl MS (M + 1) - 640
ПРИМЕР 33
400 mg (0.96 mmol) от съединението от Пример 8Е се разбъркват при 0°С в 25 mL оцетна киселина и 5 mL вода и към сместа се добавят 133 mg (1.92 mol) NaNC\ в 4.7 mL вода. Разбърква се 20 min при 0°С, прибавят се 212 mg (3.26 mmol) NaNt в 9 mL вода и сместа се разбърква 3 h, като се затопля до стайна температура. Разрежда се с етилацетат и се неутрализира с NH/ZJH. Етилацетатният слой се изсушава над MgSO4 и се конентрира до сух остатък. Остатъкът се прекристализира из етер-хексан до получаване на титулното съединение, температура на топене: 80 - 84°С.
ПРИМЕР 34
Разтварят се 300 mg (0.77 mmol) от съединението от Пример 8F в 3 mL ΟΙ-ζΟζ и към получения разтвор се добавят 98^ L (120 mg, 0.80 mmol) З-карбометоксипропионилхлорид и 146/<L (109 mg, 0.84 mmol) основа на Hunlg. Сместа се разбърква допълнително още един час и се разделя на две части, които се добавят към етилацетат и 1N HCI. Етилацетатният слой се изсушава с MgSO4 и се кон^нтрира до сух остатък. Остатъкът се хроматографира (SIO,, 40% етилацетат-хексан) и се филтрува през основен алуминиев оксид (степен I) при елуиране с 50% етилацетат-хексан до получаване на 334 mg (88%) от титулното съединение, El MS (М + ) = 501.25.
ПРИМЕР 35
Към разтвор на съединението от Пример 15В (1.0 д) в ацетон
УИ18 (15 mL), съдържащ K,COa (0.715 g),ce добавя бензилбромид (0.44 g). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 28 h, след което се излива във вода и получената смес се екстрахира с етилацетат. Суровият продукт се прекристализира из етила цетат/хексан, при което се получават 0.908 g (74% добив) от желаното съединение, температура на топене: 115 - 116°С.
При използване на същия метод могат да се получат допълнително следните съединения:
Пример 35А Пример 35В
Cl MS (М+1) = 474
Ώ
Елементарен анализ:
Изчислено за Cj^H^NO/
С, 78.04; Н, 7.03; N 3.37
Получено: С, 78.00; Н,
7.02; N, 3.5
ПРИМЕР 36
Съединението от Пример 7А1 (0.19 д) се охлажда до 20®С. Към него се прибавя разтвор на диетилцинк в толуен (4.3 mL 1.1М разтвор), а след него - дийодометан (2.56 д). Реакционната смес се темперира бавно до стайна температура в продължение на повече от три часа, след което температурата и се повишава за 5 min до 45°С. След охлаждане реакционната смес се обработва с воден разтвор на NH4CI и полученото съединение се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се промива с вода и със солна
луга и се концентрира до сух остатък. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (8Ю1( 40% етилацетат-хексан), при което се получава титулното съединение (0.17 д, 88% добив).
Елементарен анализ:
Изчислено - С, 78.42; Н, 6.58; N, 3.39
Получено - С, 78.32; Н, 6.48; N, 3.61
ПРИМЕР 37
6Ш8
Степен (а)
В облодънна колба с обем 500 mL, снабдена с хладник и тръбичка със сушител, с© смесват 5-фенилвалерианова киселина (89.9 д, 0.504 mol) и SOCIa (89.3 mL, 1.225 mol). Колбата се загрява до 70*С и сместа се оставя на обратен хладник в продължение
на 1 час. Излишъкът от SOCI2 се отдестилира под вакуум (50 - 100 mm Hg) и към останалата смес се добавят 200 mL толуен. Втори път се дестилира вакуумно за отстраняване на толуена и евентуалните остатъци от SOCIj. Към останалия в реакционния съд суров киселинен хлорид се прибавят 188 mL сух тетрахидрофуран. Полученият разтвор се използва директно в следващата степен.
Степен (Ь)
В суха азотна атмосфера се смесват 76 g (0.4289 mol) R-(+)-
4-бензилоксазолидинон и 1.3 L сух тетрахидрофуран. Полученият разтвор се охлажда до -78°С и към него в продължение на 30 - 40 mjn се добавят 278 mL 1.6М разтвор на n-бутиллитий в хексан. След добавянето сместа се разбърква допълнително още 30 mjn и към нея в продължение на 45 min се добавя разтвор на 5-фенилвалероилхлоридът от Степен (а). Осигурява се възмоност на сместа да повиши температурата си до 0°С и се разбърква 1 h. Реакционната смес се гаси чрез добавяне на 673.6 mL KsCOj (1М воден разтвор) и сместа се разбърква 1 h. Тетрахидрофуранът се отдестилира под вакуум при температура 30 - 35°С. Остатъкът се разрежда с 1 L вода и се екстрахира с три
I порции х 800 mL вода и след това с 800 mL солна луга. Органичният екстракт се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаването на маслообразно вещество. Полученото вещество се разтваря в 200 mL хексан, след което хексанът се отдестилира под вакуум. Обработката с хексан се повтаря още два пъти и останалото маслообразно вещество се разтваря в 1.7 mL CH2CI2. Полученият разтвор се използва директно в следващата степен.
Степен (с)
Ph
Разтворът на съединението от Степен (Ь) се охлажда до 0°С в суха азотна атмосфера. Добавят се 129.8 mL ди-п-бутилборонтрифлат при скорост, осигуряваща пс&ържане на температурата на сместа между -6 и -3°С. След добавянето сместа се рзбърква 10 min след което се прибавят 97.2 mL диизопропилетиламин при скорост, осигуряваща подържане на температурата на сместа между -6 и -3°С. След добавянето сместа се разбърква 30 min при 0<С, охлажда се до -78*0 и се разбърква още 30 Ήφϊμ. . Добавят се 57.4 mL р-анизалдехид и сместа се разбърква 30 min при -780, а след това - 1 h ? . при 0°С. При подържане на температурата между 0 и 5-С реакцията се прекъсва чрез добавяне на 688 mL буферен разтвор, pH 7, (68 g КН2РО4, 12 g NaOH и 800 mL вода), след което се добавят 473 mL 30% Н2О2 и получената смес се разбърква 1 h при 00. Екстрахира се с три порции х 600 т/хексан:етилацетат (1:1). Органичните екстракти се смесват и се промиват с 800 mL наситен воден разтвор на NaHCOv а след това - с 800 mL солна луга. Изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се изпаряват до получаването на маслооб разна течност. Масло образната течност се разтваря в хексан/етилацетат (1:1) и от разтвора изкристализира търсеното съединение под формата на 176 g бяло твърдо вещество. Степен (d)
LiOH
Н2О2 / ¢3
Ph
Съединението от степен (с) (170 д, 0.36 mol) се смесва с 1595 mL тетрахидрофуран и с 400 mL вода. Сместа се разбърква и се охлажда до окло 3°С. За повече от 15 min с® добавят 226 mL (2.156 mol) 30% НаОа, а след това в продължение на повече от ЗОтт/г^ , се добавя разтвор на LiOH (36.2 g, 0.862 mol).
Реакционната смес се разбърква 3 И при температура от 0 до 5°С. В продължение на 70 /п/т се добавя разтвор от 272 g NaaSOs, в 850 mL вода, през което време температурата се подържа под 27°С. Разтворителят се дестилира под вакуум и се добавят 7 L вода. Сместа се екстрахира с четири порции х 1.7 L толуен. Водният слой се подкислява до pH 2.4 с 3N HCI и се екстрахира с една порция х 2.6 L и с две порции х 1.7 L етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се с водна луга, изсушават се над NaaSO4, филтруват се и се изпаряват до получаването на 112 g бяло твърдо вещество.
Степен (е)
р-анизидин
----------------> дмциклохексилкарбодиимид. хидрсксибензстриазоа CHgCN
Ph
Смесват се съединението от степен (d) (19.47 g, 62 mmol), 400 mL ацетонитрил, 9.49 g (62 mmol) 1-хидроксибензотриазол, 22.91 g (186 mmol) р-анизидин и 14.05 g (68.2 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се разбърква /Р?
I
6Ш8 h при 40°C и изразходването на изходното съединение се констатира с тънкослойна хроматография (6:4 хексан/ етилацетат). Сместа се концентрира до достигане на 1/3 от обема и разделена на две части се прибавя към 300 mL вода и към 300 mL етилацетат. Органичният слой се филтрува, промива се с 200 mL IN HCI и след това - с две порции х 100 mL солна луга.
Органичният слой се изсушава над Na2SO4 nice концентрира до получаването на 24 g твърдо вещество.
Степен (f)
длетилазодикарбоксилат
---------------->
три-п-бутилфосфат
В суха азотна атмосфера се смесват съединението от Степен (е) (115 g, 0.2745 mol) и 2,3 L тетрахидрофуран и се охлаждат до
70°С. Сместа се разбърква и към нея в продължение на 2 часа се добавят едновременно разтвор от 137 mL (0.551 mol) три-nбутилфосфин в 113 mL тетрахидрофуран и 163 mL (1.03 mol) диетилазодикарбоксилат. Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се филтрува през силикагел при използване на CHjCI/хексан/етилацетат (70:24:6) като разтворител. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна тънкослойна
хроматография (силикагел, 15% етилацетат/хексан) до получаването на 88 g (80% добив) α-лактамно съединение.
ПРИМЕР 38
' Разтвор на 33.7 g (0.1 mol) от съединението от Пример 37, Степен (Ь), в 200 mL СН2С1а се охлажда до -20°С. Охладеният разтвор се разбърква и към него се добавят 11 mL (0.1 ml) TiCI4. Сместа се разбърква 10 ΎΗ inn при -20°С и към нея в продължение на 10 γτιίгн се прибавят бавно 30 mL (2 еквивалента) тет ра мети лети ленди амин, като през това време температурата се пс&ържа под -10°С. Сместа се разбърква в продължение на 70<п?//у)
при температура от -15 до -10«С, след което се добавят 24 mL (2 еквивалента) р-анизалдехид. Разбърква се 1 || . при температура между -15 и -10Ό, след което се дава възможност на сместа да повиши температурата си до 10Ό и се разбърква 40 <yvi -‘т. при тази температура. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 800 mL 10% воден разтвор на винена киселина, след което се прибавят 800 mL етилацетат. Сместа се разбърква добре и слоевете се разделят, като водният слой се екстрахира допълнително с още 200 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват и се промиват последователно с вода, с наситен воден разтвор на NaHCO* и със солна луга. Органичните
разтвори се изсушават над безводен Na2SO4 и се концентрират до получаването на сух остатък. При смесване на остатъка със смес от 100 mL етилацетат и 210 mL хексан изкристализират
36.8 g от търсеното съединение, което може да бъде използвано в Степен (d) на Пример 37.
ПРИМЕР 39
500 g (0.85 mol) от съединението от Пример 37, Степен (е), се разтварят в 1700 mL CH2CI2, след което се добавят 4.0 g (12 mmol) тетра п-бутиламониев хидрогенсулфат. При разбъркване сместа се охлажда до между 10 и 20°С и се добавя 50% воден разтвор на NaOH (200 g). Към разбъркваната смес в продължение на 30οτΐιτί се добавят 60 g (285 mmol) 2,6-дихлоробензоилхлорид.
Разбъркването продължава още 3 при 15 до 20°С, след което сместа се излива в 2000 mL студена вода. Разделят се слоевете и органичната фаза се промива с вода до неутрално pH. Метиленхлоридният разтвор се дестилира до обем 800 mL. Разтворът се загрява на обратен хладник и към него се прибавят 800 mL хептан. Горещият разтвор се охлажда до О С, за да кристализира. Изкристализиралата фаза се отделя чрез филтруване, при което се получават 116 g от дихлорбензоатното
съединение.
Степен (Ь)
Смесват се 500 g (0.85 mol) от съединението от Степен (а), 250 g (1.1 mol) бензилтриетиламониев хлорид, 200 mL СН.С1г и 8000 mL метил-Ъ-бутилетер. При разбъркване сместа се охлажда до между 15 и 20°С, след което в продължение на 10ад(У се добавят 1000 mL 50% воден разтвор на NaOH. Сместа се разбърква 4 V\ и се излива в 5000 mL вода, смесена с 4 kg лед. Разделят се слоевете и органичната фаза се промива с вода
Id до неутрално pH. Разтворителят се отдестилира, докато обемът на разтвора намалее до 2000 mL и остатъкът се филтрува. Филтратът се изпарява до сухо и сухият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография. Получава се суровиягпродукт, от който при смесване с 6 части от смес на метил-г-бутилетер и хептан 1:2 при 0°С изкристализират 240 g от търсеното
3.23 g (10 mmol) от съединението от Пример 37, Степен (Ь) се разтварят в 50 mL CH2CI2 и при разбъркване в азотна атмосфера се охлажда до -20°С. Добавят се 10 mL (10 mmol) 1М разтвор на TiCI4 в CH2CI2. Сместа се разбърква 5 и към нея се добавят
1.5 mL (10 mmol) тетраметилетилендиамин. Получената смес се ·* разбърква 1 h при -25 до -20»С, след което бавно, в продължение на 30 n ir/' > се добавят 4.8 g (20 mmol) Шифова база, получена от анизалдехид и р-анизидин под формата на разтвор в 50 mL CH2CI2. Сместа се разбърква 30 '.-у,при -20°С, след което се затопля постепенно до 0°С. Протичането на реакцията се проследява с високоефективна течна хроматография (Zorbax Sil колона, 1 :4 етилацетат/хексан). Разбъркването при 0°С продължава до завършването на реакцията. Сместа се гаси чрез изливане в 50 mL 10% воден разтвор на винена киселина. Екстрахира се с етилацетат и органичният екстракт се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO4 и със солна луга. Органичният разтвор се изсушава над безводен Na2SOv филтрува се и се концентрира до получаването на съединението в суров вид. При прекристализирането му из етилацетат/хексан се получава пречистеното съединение.
Разтвор на 0.505 g (0.89 mmol) от съединението от Степен (а) в 25 mL СНгС1г се разбърква при 0°С, след което се обработва с
1.77 mL (1.77 mmol) 1М разтвор на натриев бистриметилсил иламид в тетрахидрофуран. Сместа се разбърква, като същевременно се темперира до стайна температура. Разбъркването продължава до изчерпване на изходното съединение, което се констатира с високоефективна течна хроматография (обикновено 1 до 1 1/2 часа). Сместа се гаси, като се излива в 10% воден разтвор на винена киселина. Органичният слой се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3 и със солна луга, изсушава се над безводен
Ab
Na2SO4, филтрува се и се концентрира до получаването на титулното съединение.
Следващите рецептури представляват примери за някои дозирани форми съгласно изобретението. С всеки термин „активно съединение“ е означено съединение с формула I или II, за предпочитане (3R,4S)-1 ,4-бис-(4-метоксифенил)-3-(3фенилпропил)-2-ацетидинон. Това съединение, обаче, може да бъде земестено от еквивалентно ефективно количество от други съединения с формула I или II.
ПРИМЕР А
Таблетки
No.
Състав mg/таблетка
Активно съединение
100
Лактоза USP
122
Царевично нишесте mg/таблетка
500
113 за хранителни цели, под формата на 10% паста в пречистена вода
Царевично нишесте за хранителни цели
Магнезиев стеарат
Общо
300
I» » >>
700
Метод на приготвяне
В подходящ смесител се смесват съставките с позиции No.1 и No.2 в продължение на 10 - 15 ти/фь Сместа се гранулира със съставката от позиция No.3. Влажните гранули, ако е необходимо, се прекарват през грубо сито (например 1/4“, 0.63 cm). Влажните гранули се изсушават. Сухите гранули се пресяват, ако е необходимо, и се смесват със съставката от позиция No.4, като хомогенизирането продължава 10 - 15 ·
Добавя се съставката от позиция No.5 и сместа се хомогенизира 1 - 3 fnoι<ύ\. На подходяща таблетираща машина сместа се компресира до определен размер и тегло.
ПРИМЕР В
Капсули
No. , Състав mg/таблетка mg/таблетка
1 Активно съединение 100 500
2 Лактоза USP 106 123
3 Царевично нишесте 40 70
за хранителни цели
4 Магнезиев стеарат NF 4 7
>» п 11 η » 11
Общо
250
700
Метод на приготвяне
В подходящ смесител се смесват съставките с позиции No.1,
No.2 и No.3 в продължение на 10 - 15 Ύηι/νη. Със сместа се
пълнят подходящи капсули от твърд желатин, състоящи се от две части. За напълването се използва подходяща капсулираща машина.
При използване на описаните по-горе методи на изпитване in vitro и In vivo са получени следващите данни за предпочитаните съединения, означени в таблицата със съответни номера. Данните, получени за ацил СоАгхолестеролацилтрансфераза (АСАТ) in vitro в отрицателни проценти, означават относително стимулиране, докато положителните номера означават потискане. По отношение на резултатите, получени in vivo, те са представени като процентно изменение спрямо контролна проба, като отрицателните номера показват положителен ефект върху намалението а липидното съдържание.
Пример Ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза (in vitro) 1 % Намаление (in vivo)
IC50 % Потис- кане Конц. (mM) Серум холест. Холест. естери Доза mg/kg
1 — 38 10 -45 -95 -50
-17 -55 10
0 0 5
1А 7.5 83 25 -10 -26 100
IB I — 28 10 0 0 50
1С I ------ 22 10 -6 -15 50
ID 1 — 39 10 0 0 50
IE I — 3 10 — — —
IE I — 61 10 0 20 50
1G — 21 10 -11 0 50
1H | — 57 10 -21 -51 50
11 1 4.5 81 10 — — —
i; 1 3.0 86 10 — — —
IK I — -70 10 0 0 50
IL I — 20 10 -31 -75 50
-22 -34 10
-25 -30 5
IM j 7.0 80 10 1 -11 -31 25
ip I - — 39 • 10 1 -19 -54 50
IS I — -19 10 1 0 -32 85
IT — -11 10 0 0 50
1U 19 58 10 0 0 50
IV — 64 10 — — —
1W — 9 10 — — ' —
И?
. 1 i
i
IX 1 — 9 10 1 12 0 50
1Y I — 50 10 0 — — —
1Z — -15 10 1 ~15 -39 50
1AA 1 — -36 10 D — — —
1AB 9 — 17 10 — — —
1AC i — 40 10 -16 -33 50
1AD | — -5 10 — — —
1AE I — -7 10 — — —
1AF ι — 0 10 — — —
1AG I — -3 10 -16 -29 50
1AH 1 — 4 10 — — —
1AI 1 — 27 10 1 — — —
1AJ — -17 10 1 0 0 50
1AK 1 — -33 10 ι — — —
1AL 1 — -43 10 I 0 0 50
1AM j — — — I -12 -29 50
IAN I — — — 1 -34 -85 50
1AO — — — 1 -33 -78 50
1AP — — — 1 _5i -95 50
1AQ — — — 1 20 -22 50
1AR — ^1 10 -22 -25 50
IAS 1.0 83 — 10 0 -19 50
1AT I 5.0 70 10 0 -28 50
1AU I — 44 10 0 -21 50
1AV I — 7 10 15 0 50
1AW 1 — 68 10 -14 -16 50
1AX I — — — -16 -52 50
1AY I — — — -28 -78 50
1AZ 1 — — — -37 -91 50
1BA I — — — 0 -0 50
IBB || — -16 10 I 0 0 50
1BC 1 — -2 10 | 0 0 50
1BD 1 — 17 10 1 0 -25 50
1BE 1 — 30 10 1 -10 -21 50
1BF 1 — -17 10 1 0 -23 50
1BG 1 — 3 10 12 0 50
1BH 1 — 50 10 0 0 50
1BI I 59 10 -17 -45 50
1BJ I — 56 10 0 0 50
1BK | — 55 10 0 0 50
1BL I — 42 10 -10 0 50
IBM I — 38 10 0 -21 50
4BN 7.0 — — h. 16 0 50
1BO 5.4 79 10 I -48 -93 50
1BP — 58 10 1 -9 0 50
1BQ — 35 10 1 0 -17 50
1BR — — — 1 -15 -70 50
IBS — — — 1 0 -43 50
1BT — — — 1 0 0 50
1BU — — — I -39 -95 50
1BV — — — 1 -11 0 50
1BW — — — I -9 -29 50
1BX — — — I 0 0 50
1BY I — — — I -18 -72 50
1BZ I — — — 1 -9 0 50
IGA j — — — 1 -12 0 50
1CB | — 33 10 I 0 0 50
1CC 1 — 46 10 1 0 0 50
1CD 7.0 84 10 0 -23 50
1GE 1 — 15 10 -19 -17 50
uji.
SO
1CF I — 53 10 I -23 -47 50
ICG I — 8 10 1 -30 -61 50
1CH 1 — — — fl -49 -95 50
Л1 -90 10
-24 -80 3
ία — 26 10 1 -8 -23 50
1CJ — — — 0 0 50
1CK — -12 10 0 -28 50
1CL — 89 10 0 -18 50
1CM 0 0 50
1CN 1 — -28 10 1 0 0 50
2 I 6.0 82 10 I -15 -37 5
-28 -69 10
2A 1 25 — — 8 0 0 50
3 1 — 56 10 1 0 0 50
3A I — 33 10 1 -12 -29 50
3B I 6.0 84 10 I -11 -16 50
3C I — -18 io I — — —
3D I 12 42 10 1 0 0 50
3B I — -24 10 1 0 0 50
3F I 1.7 82 10 | 0 -31 50
3G I 5.0 74 40 1 9 0 50
.- Ί:
3H I — 66 10 1 -10 31 50
31 | — 43 io I -9 0 50
3J I — 45 10 1 0 -16 50
3K I — 19 10 I 0 0 50
3L I — 53 10 1 0 0 25
3M 1 — 13 10 1 0 0 50
3N I — 62 10 | 0 0 50
30 1 — -28 10 1 0 0 50
Ul
?Q I — 3 10 I -6 0 50
3R I — -8 10 1 0 0 50
3T j — -9 10 1 — — —
3U 1 — 46 10 0 0 50
3V 1 6.5 60 10 0 0 50
3W | — 56 10 0 0 50
3X — 3 10 — — —
3Y — -33 10 0 0 50
4 16 10 — — —
5 18 33 10 I -29 -77.5 50
-20 -72 25
-21 -60 10
5A 1 — -70 10 I — — —
sc I — 21 10 1 47 -24 50
50 1 — — — 1 -38 -95 50
-41 -94 30
-24 -77 10
SE 1 — — — 1 -38 -91 50
5F I — — — a -44 -98 50
1 3 1 -15 -59 30
-13 -25 10
SG 1 | — — — I -44 -93 50
5H 1 — — — | -57 -96 50
51 1 — — — 1 -26 -70 50
5J 1 — — — | -38 -90 50
5K I — — — 1 -28 -49 50
SL I — — — Π -5° -95 10
-39 -84 3
-54 -64 1
SM 1 — — — n -8 -36 10
0/C
I
6Й18
142 0
-20 -50
5N — -23 10 1 -17 -55
5P — 53 10 1 -11 -33
5Q — -36 10 I 0 -19
5R I — 18 10 -20 -21
5S — 28 10 -52 -98
5T — — — -15 -48
5U — — — -48 -86
5V — — -37 -77
5W — -16 10 0 -19
5X — 38 10 0 -39
5Y — — — -29 0
5AA - — — -53 -93
5AB 30 10 -28 -72
6 5 59 10 14 0
7 — — — -49 -95
-41 -895
-30 -50
7A 1 — — — -22 -54
7B 1 — — — 13 -45
7C I — — -51 -95
7D 1 — — - -35 -74
7E J — — __ -52 -93
7F 1 — — — 0 -26
7J | — — — -21 -27
7K | — — — 0 -32
7L — — — 1 0 0
7M — — — 1 -38 -94
7N — — — | -11 0
70 1 — — — | -14 -20
7P I — — — fl -40 -95
?Q — — — fl -16 0
7R I — — — fl -35 -80
7S 1 I — — — 1 -27 -82
7T | — — — 8 -49 -93
7U 1 — — — fl -29 -60
TV — — — 0 0
7W — — — 12 0
7X | — — — -26 -78
7Ύ — — — -53 -94
-27 -79
-22 -55
7Z — — — I -2i -39
7AA‘ — — — I -10 -42
7AC — 31 10 1 0 0
7AD — -22 10 1 -12 -12
7AE — -95 10 fl -17 -10
7AF — 53 10 fl -15
7AG — — — fl 0 -15
7AH — -5 10 1 16 16
7AI - — — 1 -63 -95
-20 -73
-11 -46
7AJ — — — 0 -18
7AK — — — 12 -28
7AL — — — -13 0
7AM — — — -24 -70
7AN 1 — — — -12 -42
7AO — — — -41 -90
Uu|
7Ар 1 — — —
7AQ — — —
7AR 1 — — —
7AS 1 — — —
7АГ — — —
8 — -12 10
8А — -17 10
8В — -5 10
ЗС — 63 10
Г 8Е — — —
V·· 8F — 8 10
9 1 26 30 20
10А I -37 10
11 1 — — —
12 1 — — —
12А I — — —
W 12В В — — —
12С 1 — — —
12D — — —
13 — — —
14 | — — —
14А | — — —
14В — — —
14С — — —
15 — -6 10
15А 2 10
15В — -55 10
61118
-24 -82 50 ;
-52 -91 50
-32 -88 50
0 -20 50
-10 -32 50
— — —
0 0 50
-9 -35 50
0 0 50
0 32 50
-16 -48 50
-20 -45 25
-43 -93 10
-21.5 -66 5
-25 -68 3
-19 -58 50
-8 0 50
-12 0 50
-14 -39 50
0 -26 50
0 0 50
0 0 50
-18 0 50
30 -87 50
31 -78 50
0 0 50
0 0 50
1
-21 -46 50
0 0 50
0 -18 50
16 — 42 10 -28 -29 50
16A — 55 10 -30 -53 50
17 I — 25 Д0 *** -17 -52 50
17A 1 — 38 10 -11 -25 50
17B ι — — ---- 1 0 -39 50
18 1 — — — 0 0 50
19 1 — 24 10 -20 -51 50
19A 1 — 64 10 -20 -34 50
19B 1 — 53 10 -26 -31 50
19B j — 53 10 -26 -31 50
19C | — — — ] -9 Д6 50
19D — — — | -15 -18 50
19E - — — | -19 -30 50
20 — — ---- 1 12 0 50
21 — — — 1 -27 -56 50
21A — — — I 0 -25 50
22 ι — — — -17 -33 50
22A j — — — -16 -22 50
23 — — — -22 -40 50
24 — — — -17 0 50
24A _ -21 -76 50
25 — — — -8 -34 50
25A — — — -13 0 50
25B — — — 0 0 50
25C — — — -8 -46 50
26 | — — — -4 -26 50
27 | — — — -12 -36 50
27A I — — — -15 -42 50
28 J — — — -19 0 50
29 1 — — - -22 -24 50
31 — — — 1 -19 -52
31A — — — Ιο 0
32 — — — Ι 0 0
32A — — — I ° 0
33 1 — — — 1 0 0
34 ι — — — I -39 -94
35 I — — — 1 -15 -32
35A 1 — — — 1 -34 -84
35B I — — — I -53 -99
36 I — — _ I -53 -94

Claims (33)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение със структурна формула
    в която
    -(СН ) -Х-В, където р е 0, 1 или 2 и X е връзка, NH- или
    хетероарил, хетероарил с кондензиран бензенов пръстен, W-заместен хетероарил или W-заместен хетерорил с кондензиран бензенов пръстен, като хетероарилът е избран от групата, състоящя се от пиролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а за азот съдържащите хетероарил и - техни N-оксиди и където W е 1-3 заместители към пръстенниге въглеродни атоми, избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш хидрокси-алкил, нисш алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкокси- карбонилалкокси, (нисш алкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, -CF , -OCF*, бензил, R^-бензил, бензилокси, R -бензилокси, фенокси, R -фенокси, диоксоланил, <4 п
    NO, -NR R , NR R (нисш алкил)-, NR NR (нисш алкокси)-, OH, 2* Λ н’ «η4 ' * Λ их ' ’ *
    -S(O) R трет-бути л-диметилсилилокси метил, -C(O)R^ и
    в която заместителите към заместените азотни атоми от хетероарилния пръстен, когато участват във формулата, са избрани от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси
    -С(О)-В; или
    1з , където к е 1 или 2
    D е В’-(СН2)тС(О)-, където m е 1, 2Г3, 4 или 5;
    В’(СН ) където q е 2, 3, 4, 5 или 6;
    В’-(СН )4-г-(СНД, където Z е -О-, -С(О)-, фенилен, -NFL· или
    е и г е 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    В’-(Сг“Се алкенилен)-; В’-(С4-С8 алкадиенилен)-;
    B’-fCI-y -Z-fC^Cj алкенилен)-, където Z е според дефинираното по-горе и където t е 0, 1, 2, или 3, така че сумата от t и броя на въглеродните атоми в алкениленовата верига е 2, 3, 4, 5 или 6;
    Β’-(ΟΗζ)-V-{CH^където V е циклоалкилен, f е 1, 2, 3, 4 или 5, a g е 0, 1, 2, 3, 4 или 5, така че сумата от f и q е 1, 2, 3, 4, 5 или 8;
    В’-(СН J-V-fC^C* алкенилен)- или В’-(С2-С{ алкенилен)-У- (СН^ където V и t са според дефинираното по-горе, така че сумата от t и броя на въглероните атоми в алкениленовата верига е 2, 3, 4, 5 или 6;
    В’-(СН J -Z-fCH^-V-fCH^, където Z и V са според дефинираното по-горе и a, b и d са независимо един от друг 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, но така че сумата от a, b и d е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 8;
    Т-(СН )^-, където Т е циклоалкил с 3-8 въглеродни атома и s е 1, 2, 3, 4, 5 или 8; или нафтилметил, хетероарилмети л, или W-заместен хетероарилметил, където хетероарилът и W са според дефинираното по-горе;
    В е
    В' е нафтил, хетероарил или W-заместен хетероарил, където хетероарилът е според дефинираното по-горе, или ) R,,
    R е водород, флуор, Ο ~СЛ алкил, С -С^ алкенил, С -С^ алкинил или Β-ξΟΗ^-, където h е 0, 1,2 или 3;
    R , R, и Rt са избрани независимо от групата, състояща се от Н, нисш алкил, хидрокси нисш алкил, нисш алкокси,
    I алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш
    алкандиоил, алилокси, -CF, -OCF*, бензил, R^-бензил, бензилокси, R -бензилокси, фенокси, R -фенокси, диоксоланил, п те
    NO, -NR R , NR R (нисш алкил)-, NR R (нисш алкокси)-, OH, οхалогено, rn-халогено, -NHC(O)ORj; NHC(O)Rs, R.O SNH-, (R/Z/SJJN-, -S(O) NH , -S(O) R^, трет-бутилдиметилсилилоксиметил,
    -c(O)R2
    или R е водород, a R и R 1 2 'J образуват диоксоланилов пръстен заедно с въглеродните атоми, към които са присъединени;
    R , R* и R* са избрани независимо от групата, състояща се от Н, нисш алкил, хидрокси нисш алкил, нисш алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш алкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил №
    I алкандиоил, алилокси, -CF? -OCFa, бензил, R^-бензил, бензилокси, R -бензилокси, фенокси, R -фенокси, дисксоланил,
    И ”
    NO, -NR R , NR R (нисш алкил)-, NR R (нисш алкокси)-, OH,
    J* Λ η’ I» nv ' ’ 1« 11 4 халогено, -ΝΗ0(Ο)ΟΡ5, -ΝΗΟ(Ο^, R^SNH-, (R^S^N-, -S(O)^R трет-бутилдимети леи лилоксиметил,
    -S(O)NH,
    -0(0)
    R ι , или R
    1' е водород,
    R и
    2’
    R й· образуват диоксоланилов пръстен заедно :( към които са присъединени;
    c въглеродните ато м и,
    където η е 0, 1,2, или 3, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрахидронафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или хинолил;
    R е нисш алкил, фенил, R -фенил, бензил или R -бензил;
    5 π п
    R е ОН, нисш алкил, фенил, бензил, R -фенил или R -бензил, 5 п ”
    R е нисш алкил, нисш алкокси, ОН, халоген, -NR R , NHC(O)ORrl -NHC(O)RS, NOa, -CN, Nj? -SH, -8(О)и-(нисш алкил), COOR, -CONR R ,-COR , фенокси, бензокси, -OCR или третичен бутилдимегилсилилокси и където η е 2 или 3, a R групите могат да бъдат,същите или различни;
    R^ е Н, нисш алкил, фенил нисш алкил или -C(O)Rp;
    R е Н, нисш алкил, фенил или фенил нисш алкил;
    R и R са независимо избрани между Н и нисш алкил; to 11
    R е Н, ОН, алкокси, фенокси, бензилокси,
    -NR R , нисш алкил, фенил или R -фенил;
    10 11 й
    R е -О-, -СНа-, -NH- или -N(hhclli алкил)-; и
    R е 1-3 групи, независимо избрани от групата, състояща се
    от нисш алкил, нисш алкокси, -СООН, 1\Ю, -NR^R , ОН или халоген;
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се С това, че R е водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че D е В’(СН2)ч-, B'-(CH2) -Z-(CHj), В’-(С2-С{ алкенилен)-, или В’-(СН J-V-fCH^където В’, Ζ, V, q, е, r, f и g са съгласно дефиницията в претенция 1.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че D е В’(СНкъдето В’ е фенил, a q е 3 или 4; B’-iCH^-Z(СНф където В’ е р-флуорофени л или р-метоксифенил, е е нула, ζ е -О- г и е 2; B’-(C2-Cs алкенилен)- е З-фенил-1 -пропенил; или В’(CH^-V-iCHJкъдето В’ е фенил, f е 1, V е циклопропилен иде нула.
  5. 5. Съединение съгласно претенции 1, 2, 3 и 4, характеризиращо се с това, че А е -(СН ) -Х~В, където X, В и р са
    2 Р съгласно дефиницията в претенция 1.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че X е химическа връзка.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че R R^ и Rs са избрани от групата, състояща се от Н, ОН, нисш алкокси, NO2, алкоксиалкокси, m-халогено, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, фенокси, NR^R (нисш алкокси)-, алилокси, фенокси, алкоксикарбонилалкокси и -C(O)R
    7. Съединение съгласно претенции 1, 2, 3 и 4, 5 и в, характеризиращо се с това, че R^ е фенил, a R?e заместен фенил или инданил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R? е избран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, -OCF , нисш алкилтио, -NR R , -СМ, ОН и -COR .
    3 η ι2
  9. 9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това ^че съдържа ефективно по отношение на намялаване на холестерола количество от съединение със структурна формула
    в която ί <
    R е фенил, W-заместен фенил, нафтил, W-заместен нафтил, 20 бензодиоксолил, хетероарил, W-заместен хетероарил, хетероарил с кондензиран бензенов пръстен и W-заместен хетерорил с кондензиран бензенов пръстен, като хетероарильт е избран от групата, -състоящя се от пиролил, пиридинил,
    I пиримидинил, пиразинил, тиазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а за азотсъдържащите хетероарили - техни N-оксиди;
    R , Ra и R^ са независимо избрани между Н и Ra;
    W е 1-3 заместители, избрани независимо от групата, състояща се от нисш алкил, хидрокси нисш алкил, нисш алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, (нисш апкоксиимино)нисш алкил, нисш алкандиоил, нисш алкил нисш алкандиоил, алилокси, -0F , -OCF , бензил, R -бензил,
    3 1 14 бензилокси, R^-бензилокси, фенокси, R -фенокси, диоксоланил, NO, -NR R , NR R (нисш алкил)-, NR NR (нисш алкокси)-, OH, халоген, -NHC{O)ORS, -NHC(O)Rf, R(OSNH-,(R(OS) N-, -S(O)NH2, S(O)MRrt, трет-бути л-диметилсил илокси метил, -C(O)R
    и -C-N
    E, F и G, независимо един от друг, представляват връзка; СС{ циклоалкилен; С-С* алкилен; С-С* алкенилен;С -С* алкинилен; алкиленовата, алкениленовата или алкиниленовата верига според дефиницията са заместени с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от фенил, W-заместен фенил, хетероарил и W-заместен хетероарил, където хетероарилът е според дефинираното по-горе; алкилен-, алкенилен- или алкиниленова верига, според дефинираното, ч прекъсната от една или повече групи, избрани независимо от групата, състояща се от -О-, -S-, -SO-, -SO*-, NFL-, 0(0)-, Ο*-Οε циклоалкилен, фенилен, W-заместен фенилен, хетероарилен и W-заместен хетероарилен; или прекъсната алкилен-, алкениленили алкиниленова верига, заместена според дефиницията с един или повече заместители, избрани независимо от групата, състояща се от феНил, W-заместен фенил, хетероарил и Wзаместен хетероарил; или един от радикалите R -Е и R -F е избран от групата, състоящя се от халоген, нисш алкокси, OC(O)Rs, -NR*R , -SH -S(hhcuj алкил);
    R е нисш алкил, фенил, R -фенил. бензил или R бензил;
    5 и 4 у R е ОН, нисш алкил, фенил, бензил, R -фенил или R -бензил;
    5 п rt
    R& е Н, нисш алкил, фенил нисш алкил или -C(O)Rf, R е Н, нисш алкил, фенил или фенил нисш алкил;
    R и R, са независимо избрани между Н
    R12 е Н, ОН, алкокси, фенокси, бензилокси,
    -NR R , нисш алкил, фенил или R -фенил;
    Ю « -Л
    R е -О-, -СН-, -NH- или И(нисш алкил)-;
    R е 1-3 групи, независимо избрани от гупата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, -СООН, NO, -NR R , ОН или 3 ¥} n халоген;
    01118 така че, когато <3 е връзка, R не е водород, а когато С © Wзаместен фенил, W не е р-халоген;
    или тяхна сол, приемлива от фармацевтична гледна точка в приемлив от фармацевтична гледна точка носител.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, избрано от съединенията, получени в примери 1, 1А-1М, 1 Ρ, 1AM-1AZ, 1 ВА1BZ, 1СМ-1СО, 3, ЗА-ЗО, 5 5В-5М, 5O-5Z, 5АА-5АВ, 7, 7A-7I, 7M-7Z, 7АА, 7АВ, YAE, 7А1-7АК, 7AM-7AU, 8B-8F и 8Н.
    Ч ·
  11. 11. Съединемие съгласно претенции от 1 до 10, избрано от съединенията, изброени в Таблица 1.
  12. 12. Съединение съгласно претенции 1, 10 или 11, което е (3R,4S)-1 ,4-бис-(4-метоксифенил)-3-(3-фбниллропил)-2ацетидинон.
  13. 13. Състав съгласно, претенция 9, характеризиращ се с това, t
    че съдържащото се виното съединение е избрано от съединенията, получени в примери от 1 до 40.
  14. 14. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за понижаване на съдържанието на серума холестерол.
  15. 15. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за потискане действието на ензима ацил СоА:холестерол ацил трансфераза.
  16. 16. М етод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на съединението, дефинирано в претенция 9, с приемлив от фармацевтична гледна точка носител.
  17. 17. Вещество или състав, приложими в метода на лечение за понижаване на съдържанието на холестеролния серум у бозайници при нужда от такова лечение, като веществото или съставът представляват състав съгласно претенция 9, а методът в 5 се състои в лечение с ©фокггивно количество от посоченото вещество или състав.
  18. 18. Метод за потискане действието на ензима ацил СоА:холестерол ацил трансфераза, характеризиращ се с това, че се състои в лечение с ефективно количество от състав съгласно претенция 9 на бозайници при нужда от такова лечение.
  19. 19. Метод за получаване на съединение съгласно претенция
    1, където R е Н, a D и А имат относителна транс-стереохимия, \ характеризиращ се с това, че се състои в циклизиране на хидроксиамид с формула
    в която D, A, R« са съгласно дефиницията в претенция 1 с:
    (Ϊ) диалкилазодикарбоксилаг и триалкилфосфин; или (Н) ди- или трихлоробензоилхлорид, воден разтвор на обръщащ фазите катализатор, следващо обработване на получения ди- или трихлоробензоат с воден разтвор на основа и на обръщащ фазите катализатор; или (iii) диалкилхлорфосфат, воден разтвор на основа и на обръщащ фазите катализатор; или (iv) ди- или трихлоробензоилхлорид и метален хидрид.
  20. 20. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1 с формула
    ' в която D, A, R« са съгласно дефиницията в претенция 1,
    характеризиращ се с това, че се състои от:
    (а) взаимодействие на карбоксилова киселина с формула
    DCH СООН, където D е според дефинираното по-горе, с хлориращ агент;
    (Ь) депротонизиране на конформационния оксазолидинон с формула
    R19
    R‘* и R” са в която се от: водород, С‘-С* независимо избрани от групата, състояща алкил, фенил, нафтил, заместен фенил, заместен нафтил и бензил; със силна основа и обработване на получения анион съ$ съединението от степен (а);
    (с) енолизиране на съединението от степен (Ь) или с:
    (Ϊ) диалкилборонтрифлат и третична аминова основа или с:
    (ii) TiCI^ и тетраметилетилендиамин (TMEDA) или смес от тетраметилетилендиамин и триетиламин;
    и следващо кондензиране с алдехид с формула А СНО, където А е дефинирано по-горе;
    (d) хидролизирано на съединението от степен (с) с основа и водороден пероксид;
    (е) кондензиране на съединението от степен (d) с амин с формула R*NH , където R+ е според дефинираното по-горе, чрез обработване с дехидриращ куплиращ агент, като при желание може да се използва активиращ агент;
    (f) циклизиране на съединението от степен (е) чрез обработване с:
    (ί) диалкилазодикарбоксилат и триалкилфосфин; или (ii) ди- или трихлоробензоилхлорид, воден разтвор на обръщащ фазите катализатор, следващо обработване на получения ди- или трихлоробензоат с воден разтвор на основа и на обръщащ фазите катализатор; или (fii) диалкилхлорфосфат, воден разтвор на основа и на обръщащ фазите катализатор; или (iv) ди- или трихлоробензоилхлррид и метален хидрид.
  21. 21. Метод зз[ получаване на съединение съгласно претенция 1, където R е водород, a D и А имат относителна трансстереохимия, характеризиращ се с това, че се есъстои в:
    (а) енолизиране на съединение с формула
    с TiCI^ и тетраметилетилендиамин и следващо кондензиране с амин с формула A-OH = N-R+, където А и R* са съгласно дефинираното по-горе и където групата
    представлява конфигурационна добавка с формула
    в която R« и R“ са независимо избрани от групата, състояща
    I се от: водород, О-С* алкил, фенил, нафтил, заместен фенил, заместен нафтил и бензил; и (Ь) циклизиране на съединението от степен (а) чрез обработване със силна ненуклеофилна основа.
  22. 22. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в:
    (а) обработване на естер с формула D-CH(R)-C(O))R”, където R” е нисш алкил, ментил или 1 О-(диизопропилсулфонамидо)изоборнил, със силна основа, а след това - с имин с формула АCH = N-R«, където А и R< са съгласно дефиницията в претенция 1;
    или (Ь) за получаване на съединение съгласно претенция 1, при което R не е водород, чрез взаимодействие на съединение съгласно претенция 1, при което R е водород, със силна основа и с алкилиращ ^гент.· или с ацилиращ агент; или (с) за получаване на съединение съгласно претенция 1, при което R е водород и D и А имат относителна цис-изомерия, чрез взаимодействие на съединение съгласно претенция 1, при което
    R е водород и D и А имат относителна транс-изомерия, със силна
    основа при от -80 до -40‘С, а след това с източник на протон; или (d) за получаване на съединение съгласно претенция 1, при което R е водород и D и А имат относителна транс-изомерия, чрез взаимодействие на съединение съгласно претенция 1, при което R е водород и D и А имат относителна цис-изомерия, с метален t-бутоксид и следващо гасено на реакционната смес с киселина; или (е) взаимодействие на производно на карбоксилова киселина с формула D-CH(R0-C(O)-Z, където D и R са съгласно дефиницията в
    претенция 1, aZe Cl, c амин c формула
    Ο
    --Ο-- ρ--OGgHs
    Cl или
    А-СН —N-R4, където А и R4 са съгласно дефиницията в претенция 1, в присъствието на третична аминова основа.
  23. 23. Вещество или състав, приложими в метода на лечение за понижаване съдържанието на холестеролния серум у бозайници при нужда от такова лечение, като веществото или съставът съдържат съединение съгласно претенция 1, а методът се състои в лечение с ефективно количество от посоченото вещество или състав.
  24. 24. Вещество или състав, приложими в метода-на лечение за потискане действието на ензима ацил СоА:холестерол ацил трансфера за, като веществото или съставът съдържат съединение съгласно претенция 1, а методът се състои в лечение с ефективно количество от посоченото вещество или състав.
  25. 25. Нови съединения, описани основно в изобретението.
  26. 26. Нови фармацевтични състави, описани основно в иобретението.
  27. 27. СубстаьУйя или състав за ново приложение в лечебен метод, описани основно в изобретението.
  28. 28. Ново приложение на съединение съгласно претенции 14 или 15, описани основно в съответните претенции.
  29. 29. Метод съгласно претенция 16, описан основно в претенцията.
  30. 30. Метод съгласно претенция 19, описан основно в претенцията.
  31. 31 . Метод съгласно претенция 20, описан о с н о в н о в претенцията.
  32. 32. Метод съгласно претенция 21, описан основно в претенцията.
  33. 33. Метод съгласно претенция 22, описан основно в претенцията.
BG098565A 1991-07-23 1994-02-24 Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им BG61118B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73442691A 1991-07-23 1991-07-23
US73465291A 1991-07-23 1991-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61118B2 true BG61118B2 (bg) 1996-11-29

Family

ID=27112730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098565A BG61118B2 (bg) 1991-07-23 1994-02-24 Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5306817A (bg)
EP (2) EP0524595A1 (bg)
JP (1) JP2525125B2 (bg)
CN (1) CN1069024A (bg)
AT (1) ATE158789T1 (bg)
AU (1) AU658441B2 (bg)
BG (1) BG61118B2 (bg)
CZ (1) CZ14294A3 (bg)
DE (1) DE69222532T2 (bg)
EE (1) EE9400342A (bg)
ES (1) ES2107548T3 (bg)
FI (1) FI940296A0 (bg)
HU (1) HUT67341A (bg)
IE (1) IE922374A1 (bg)
IL (1) IL102582A0 (bg)
MX (1) MX9204327A (bg)
MY (1) MY131273A (bg)
NO (1) NO940221D0 (bg)
NZ (1) NZ243669A (bg)
OA (1) OA09878A (bg)
SK (1) SK7994A3 (bg)
TW (1) TW223059B (bg)
WO (1) WO1993002048A1 (bg)
YU (1) YU72092A (bg)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5629295A (en) * 1992-06-26 1997-05-13 Pfizer Inc. Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) * 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
WO1995001961A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
CA2191455A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-28 Wayne Vaccaro Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
WO1997012053A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction process
WO1997016424A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AU720853B2 (en) 1995-11-02 2000-06-15 Warner-Lambert Company Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
HUP9901359A3 (en) * 1996-04-26 2000-03-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AR023463A1 (es) 1999-04-16 2002-09-04 Schering Corp Uso de compuestos de azetidinona
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
US20020183305A1 (en) * 2001-01-26 2002-12-05 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
HU230253B1 (hu) * 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AU2005246926B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
DK1373230T3 (da) 2001-03-28 2005-11-07 Schering Corp Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter
IL159765A0 (en) 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
JP2005504091A (ja) 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
AU2002335770B2 (en) * 2001-09-21 2005-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
DE60334711D1 (de) 2002-07-30 2010-12-09 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
EP1560488B1 (en) 2002-11-05 2010-09-01 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1522541A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
ATE369335T1 (de) * 2003-11-10 2007-08-15 Microbia Inc 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one
EP1832576A1 (en) * 2003-11-10 2007-09-12 Microbia Inc. 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones
AU2004308332B2 (en) * 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE485267T1 (de) 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
JP4590417B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法
DE102004025072A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
ATE376997T1 (de) 2004-05-21 2007-11-15 Sanofi Aventis Deutschland Verfahren zur herstellung von 1,4- diphenylazetidinon-derivaten
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
WO2006050634A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Xiamen Mchem Pharma (Group) Ltd. A preparation method of 1-(4-fluorophenyl)-(3r)-[3-(4-fluorophenyl)-(3s)-hydroxypropyl]-(4s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
EP1831162B1 (en) 2004-12-20 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the synthesis of azetidinones
WO2006086562A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
US20080194494A1 (en) * 2005-04-26 2008-08-14 Microbia, Inc. 4-Biarylyl-1-Phenylazetidin-2-One Glucuronide Derivatives for Hypercholesterolemia
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
MX2007014172A (es) * 2005-05-11 2008-04-02 Microbia Inc Procedimiento para la produccion de 4-bifenililacetidina-2-onas fenolicos.
JP2008545700A (ja) * 2005-05-25 2008-12-18 マイクロビア インコーポレーテッド ４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸類の製造方法
TW200738676A (en) * 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
BRPI0605934A2 (pt) * 2005-09-08 2009-05-26 Teva Pharma processos para a preparação de ( 3r, 4s) - 4 - ( (4-benziloxi ) fenil ) - 1 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - ( (s) - 3 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - hidroxipropil) - 2 - azetidinona, um intermediário para a sìntese da ezetimiba
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
US7514509B2 (en) * 2005-12-16 2009-04-07 Fina Technology, Inc. Catalyst compositions and methods of forming isotactic polyproyplene
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20100125059A1 (en) * 2007-03-06 2010-05-20 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US20090047716A1 (en) * 2007-06-07 2009-02-19 Nurit Perlman Reduction processes for the preparation of ezetimibe
CA2692268A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
US20090093627A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-09 Lorand Szabo Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
WO2010141932A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Link Medicine Corporation Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
CN101993403B (zh) * 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
CN103254107B (zh) * 2013-05-09 2015-10-21 东华大学 一种依泽替米贝类似物及其制备方法
CN103435525B (zh) * 2013-07-25 2015-11-18 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备依折麦布的方法
CN103524486B (zh) * 2013-09-18 2016-03-02 中国科学院昆明植物研究所 N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用
CN113801050B (zh) * 2021-09-27 2023-11-14 山东大学 一种多取代β-内酰胺类化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
US4870169A (en) * 1985-07-17 1989-09-26 President And Fellows Of Harvard College Intermediates for beta-lactam antibiotics
US4845229A (en) * 1985-09-25 1989-07-04 University Of Notre Dame Du Lac Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4745201A (en) * 1985-09-25 1988-05-17 University Of Notre Dame Du Lac Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems
US4803266A (en) * 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
NZ228600A (en) * 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
US4952689A (en) * 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
FR2640621B1 (fr) * 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
OA09878A (en) 1994-09-15
JP2525125B2 (ja) 1996-08-14
EP0524595A1 (en) 1993-01-27
US6093812A (en) 2000-07-25
HUT67341A (en) 1995-03-28
TW223059B (bg) 1994-05-01
CZ14294A3 (en) 1994-07-13
YU72092A (sh) 1995-12-04
US5306817A (en) 1994-04-26
ATE158789T1 (de) 1997-10-15
WO1993002048A1 (en) 1993-02-04
FI940296A7 (fi) 1994-01-21
AU658441B2 (en) 1995-04-13
DE69222532T2 (de) 1998-02-26
HU9400185D0 (en) 1994-05-30
JPH06508637A (ja) 1994-09-29
EE9400342A (et) 1996-04-15
NO940221L (no) 1994-01-21
NZ243669A (en) 1994-12-22
EP0596015B1 (en) 1997-10-01
FI940296A0 (fi) 1994-01-21
SK7994A3 (en) 1994-07-06
MY131273A (en) 2007-07-31
IL102582A0 (en) 1993-01-14
ES2107548T3 (es) 1997-12-01
NO940221D0 (no) 1994-01-21
MX9204327A (es) 1994-07-29
AU2398092A (en) 1993-02-23
EP0596015A1 (en) 1994-05-11
CN1069024A (zh) 1993-02-17
IE922374A1 (en) 1993-01-27
DE69222532D1 (de) 1997-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61118B2 (bg) Заместени бета-лактамни съединения,приложими като хипохолестеролемични агенти и метод за получаването им
KR100338171B1 (ko) 저콜레스테롤형증제로서유용한치환된아제티디논화합물
US5688787A (en) Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
EP0869942B1 (en) 4-((heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
RU2159243C2 (ru) Производные азетидинона и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с антиатеросклеротической или гипохолестеринемической активностью
JP2719445B2 (ja) コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0766667A1 (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
LV10429B (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
HRP920418A2 (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents process for the preparation thereof
CA2207627C (en) 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
LT3369B (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
SI9200316A (sl) Substituirane beta-laktamske spojine uporabne kot hipoholesterolemiki in postopki njih priprave
HK1002558B (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents