BG61121B2

BG61121B2 - Съединения,производни на индана,метод за получаване и междинни продукти при получаването,тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави

Info

Publication number: BG61121B2
Application number: BG98525A
Authority: BG
Inventors: Francois Clemence; Michel Fortin; Gilles Hamon; Martret Odile Le; Anne-Marie Moura
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1988-12-16
Filing date: 1994-02-23
Publication date: 1996-11-29
Also published as: CA2005626A1; HU896631D0; IE65151B1; DE68909757T2; HU211609A9; JP2753591B2; JPH02218653A; DK626889A; EP0374054A1; ATE95517T1; IE894027L; BG61121B1; DK626889D0; HUT53094A; EP0374054B1; AU630136B2; US5436244A; AU4680289A; ZA899616B; HU219446B

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която r1 и r2, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, или r1 и r2 образуват заеднос въглеродния атом, до който са свързани, циклоалкил, съдържащ между 3 и 6 въглеродни атома, и могат да съдържат евентуално хетероатом като кислороден, серен или азотен; и r6 и r7, еднакви или различни, означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, а и в са такива, че един от тях е от групата с формула в която r означава водороден атом или алкилна група с 1 до 5 въглеродни атома; z е линейна алкиленова верига-(сн2)n; n е число, което може да сеизменя от 0 до 5, или разклонена алкиленова верига с 2 до 8 въглеродни атома или групата -сн2-0, х,х' и х'', еднакви или различни, означават водороден атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорметил, нитро, амино, моноалкилили диалкиламино или сулфоаминова група, а другите от субституентите а или в са избрани от групата с формулав която r3 и r4, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атома или r3 и r4 образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, хетероцикъл с5 или 6 звена, който в дадения случай съдържа друг хетероатом като кислород, азот или сяра, при което азотният атом е заместен евентуално с алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома; и

Description

в ЕР № 0258096 в описанието са дадени съединенията,производни на индана с формула I :

в която Βθ означава водороден атом, халогенен атом, алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атоми и че и В₂ ^са еднакви или различни и означават водороден атом иди алкилов радикал с 1 до 5 въглеродни атома или и Е₂ заедно с въглеродния атом, с който са свързани,°ц§кл^е5 циклоалкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома и имащи способността да съдържат евентуално един з

хетероатом, като например кислороден или серен или азотен и че

А и В са така наречени субституенти и А или В могат да бъдат в групите на формулата

Е може да бъде един водороден атом или алкилов радикал, съдържащ 1 до 5 въглеродни атома, χ е нисш алкиленов линеен радикал -(СН₂)и -,в който μι θ число, което може да варира меаду 0 и 5 или че Z е нисш разклонен алкилен, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома или групата +(СН₂)-0-, X, X» и X” еднакви или различни означават водороден атом, алкилов или алкоксилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, .халогенен атом , хидроксилов радикал, трифлуорометил, нитро, амино, моноалкил или диалкиламино или сулфоаминов радикал и че субституентите А и В могат да бъдат избрани в следната група на формулата;

Εθ и Ед - еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или Ео и

Ед образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, един хетероцикъл на 5 или 6-място на веригата,включвайки евентуално хетероатом,като кислород, азот или сяра, азотният атом може да бъде заместен с алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома и че съединенията с формула (I) могат да бъдат във всички възможни форми на енантиомери и диастереоизомери и техните адиционни соли с киселини.

В настоящото изсбретение се описва метод за получаване на тези съединения,както и тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави.

Заявката за европейски патент, описана по-горе и пояснена в пример 9, е за /'транс (1)] 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговият хлорхидрат със следната формула:

о съединението е получено,като се излиза от / транс(^) / 2,3-дихидро N-метил 2-(1-пиродидинил)1Н-инден-1-амин, посочен в пример 1, стадий А на европейския патент, посочен по-горе.

В европейски патент 0260555 са посочени транс 1,2-диаминови бензоциклоалкенови производни,притежаващи свойства на аналгетици и/или диуретици.

Настоящата заявка съдържа нови производни на индана, техният метод за получаване, техните междинни продукти, тяхното приложение като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави

(I) в която Е^ и Eg,еднакви и различни,означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или и Eg образуват заедно с въглеродния атом,с който са свързани, един циклоалкил, съдържащ се между 3 и 6 въглероден атом и възможност да съдържа евннтуадно хетероатом като кислород или сяра или азот и

Εθ и Е?, еднакви иди различни,означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома и А и В са така наречени субституенти А или В и са избрани в групата фор мула

- Д/ - ΟΙ II е о

Е представлява водорзден атом или алкилов радикал, съдържащ от до 5 въглеродни атома, Ζ. е линеен алкиден -(CHg) - и представлява число между 0 и 5 и разклонен алкилен, съдържащ от 2 до 8

И въглеродни атома или групата -CHg-O-, X, X’ и X , еднакви или различни, означават водород, алкилов радикал или алкокси съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорометил, нитро, амино, моноалкил или диалкиламино или сулфоамино и субституентите А или В,избрани в групата от фор мулата

Е₃ и Е₄, еднакви или различни,означават водороден атОхМ иди алкидов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома иди Eg и Е^ образуват заедно с азотния атом, към който са свързани в хетероцикъл на 5 или б място съдържа евентуално друг хетероатом, като например кислород, азот или сяра, азотният атом може да бъде субституиран с алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, за предпочитане Βθ и Е? означават водороден атом , още В означава пиролидинов радикал и А означава 3,5-бис(1,1-диметилетил) 4-хидрокси

N-метил бензамид, N-метил 3-нитробензен ацетамид или 3,4-дихлоро N-метил бензен ацетамид, тези две последни вещества могат да бъдат при необходимост чисти енантиомери, още А означава 3,4-дихлор N-метил бензенацетамид и В означава групата метил (2-фенидетил)амино или (2-фурилметил)метиламино иди 4-(2-метоксифенил)1пиперазинил, Eg и Е? могат да означават водороден атом и хлорен атом. В означава пиролидинов радикал и А означава N-метил 3-нитро бензенацетамидна група.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат във всички възможни техни стереоизомерни форми и техните хидрати и адиционни с киселина соли на тези съединения и техните хидрати както транс(£

3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н пирод-1-и^) 1Н-инден-1-ил / N-метил бензен ацетамид под формата на свободна основа или хлорхидрат.

Адиционните соли с минерални иди органични киселини могат да бъдат например солите,образувани със солна киселина, бромоводородна киселина.,, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, мравчена киселина, бензолна киселина, малеинова кисе лина, фумарова киселина, суксцинова киселина, винена киселина, лимонова киселина, оксалова киселина, глиоксалова киселина, асларгинова киселина, алкансулфоневи такива като .метансулфонова киселина и арилсулфонова киселина, наречена бензенсулфонова киселина.

Съединенията, както и техните соли, могат да бъдат представени под формата на хидрати или под формата на анхидриди. Същи: са описйни и в примерите за хлорхидрат хидрати и безводни хлорхидра ти.

Изобретението се отнася до съединения с формула (I), характеризиращи се с групите А и В и че са в транс конфигурация , както и техните хвдрати и техните адиционни соли с киселини и че тези характеристики са представени с групата

Kg и К₄ образуват с азотния атом,с който са свързани, пи ролидинов хетероцикъл и техните хидрати и техните присъединителни соли с киселини.

Изобретението също се отнася до съединения с формула (I), характеризиращи се с групата представена още както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини и че Kj_ и Kg и двата означават водородни атоми, и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.

Изобретението съдържа също съединения с формула (1),при които Κθ и Κφ,еднакви и различни, означават водороден атом или хлор, както и техните хидрати и техните присъединителни соли с киселини, по-специално -(15,25)М-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-инден-1-ил / Kt-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия безводен хлорхидрат,

-транс (+Ж-/ 5,6-дихлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Нинден-1-ил / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат,

- транс(+Ж-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-ин8 ден-1-илЖ-метил 3-нитро

Изобретението също вещества с формула I като характеризиращ се с това,

бензен ацетамид и неговия хидрохидрат се отнася и до метод за получаване на групите А и В са в транс конфигурация, че се кондензира веществото с формула (II)

Εθ, Е?, Е^ и Е₂ притежават всичките значения дадени по-горе с амин с формула III hn-e₅

Е (III)

Е притежава всичките посочени по-горе значения и Eg е защитна група от действието на амина и по-специално бензилна група за

(IV) чи£то действие на хидроксилната група е активирано и че се кондензира с амин с формула V

(V) в която Eg и Е^ имат значенията,дадени преди това по-горе за получаване на веществото с формула (VI):

(VI)

при който се отстранява защитната група Kg при действието на амина за получаване на вещество с формула (VII):

(ΥΠ) и че се обработва с киселина с формула (VIII) или производно,дейс тващо като тази киселина:

X' Z—COOH

I il в която ζ , X, X и X имат всичките значения за получаване на веществото с формула (1),в която А означава групата

и В означава групата

(V) било с амин с формула

НКС '

V за получаване на вещество с формула (IX)

като се ч

\

I / ✓

(IX)

действа в която активизира действието на хидроксилната група и че взаимос амин с формула (X) nh₂e

Е има предходните значения за получаване на (XI) (X) вещество с формула

производно, действащо като тази киселина:

-Z.-COOH (ΥΠΙ) получаване в която Z , X, X* и X имат предходните значения за на веществото с формула (I), в която А означава групата

- V-C-Z-7 I II

Е 0

X

-X*

X

и В означава групата:

Описаните съединения с формула (I) могат да бъдат разделени за получаване на оптимално активни форми и на такива обработени при желание с минерална или органична киселина за получаване на сол.

Методът съгласно изобретението е за предпочитане при тези условия,при които:

Метансулфонилхлоридът е полезен за активиране действието на хидроксигрупата за вещества с формула (IY) и за вещества с формула (IX).

При вещества с формула (YI) защитната група Е₅ е бензилов радикал, който може да бъде отстранен от водороден катализатор. Полезен катализатор е за предпочитане паладий.

Действието на хидроксигрупата се активира при съединения с формула (YIII) за осъществяване на кондензацията със съединения с формула (YII) или (XI) ефективно от присъствието на карбонилдиимидазод. Възможно е равномерно активиране на киселините с формула (YIII) под формата на киселинен хлорид или анхидридна смес.

Веществата с формула (I) могат да бъдат разделени на следните методи:

Вещества с формула (I), при които групите А и. В са в с конфигурация и могат да бъдат получени по-специално по следната

Съединенията, съгласно настоящата заявка и техните хидрати форми и/или техните соли притежават интересни фармацевтични свойства. Те притежават по-специално силен афинитет за рецепторни опиати и по-специално за рецепторите К и са със свойства на главни анадгетици.

Съединенията на настоящото изобретение и техните хидратни форми и/или техните соли притежават и друга активност като антиаритмици и активност на диуретици. Те могат да бъдат използвани с много добра активност при лечение на церебрална исхемия. Тези свойства допринасят за тяхното приложение като терапевтици и настоящото изобретение има за задача известен процент от съединенията на настоящата заявка, както в техните хидрати и техните адиционни соЛи с киселини, да намерят приложение като лекарствени средства като фармацевтични акцептори.

Между лекарствените средства, обект на изобретението, за предпочитане са лекарствени средства,които са със структура на новите производни на индана,отговарящи на формула (I), в която

А и В са в транс конфигурация, тези,при които Eg и Е^ образуват с азотния атом, към който са свързани пиролидинов хетероцикъл, тези,в които групата

Е 0 означава в която

Kj. И Kg означават водороден атом, в които Eg и Е? са еднакви и двата означават водороден атом иди и двата радикала оз начават хлорен атом, както и техните хидрати и техните адиционни содз с киселини.

Настоящото изобретение преди всичко има за обект и лекарствени средства със следните наименования: -(1 ,2 )К4/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинид) 1Н-инден-1-ил / Ktметил 3-нитро бензенацетамид и неговия хлорхидрат анхидрид, - транс (+Ж-/ 5,6-дихлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил)1Н-инден· θ 1-ил / N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговия хлорхидрат,

-транс (+) Ν-/ 5-хлоро -2,3-дихидро 2-(1-пироладинил) 1Н-инден1-ил / N-метид 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат, Лекарствените средства, предмет на настоящото изобретение, позволяват по-специално да се облекчат болките, които биха се го flвили, например естествена мускулна болка, на коляното или при н ерви.

Те могат да бъдат също полезни при лекуване яа болни зъби, при мигрени, при облекчаване на болки от херпеси, по-специално при периферни болки, като например при провеждане курс при нео плазмени процеси, при лечение на панкреаса при жлъчни смущения,

при нефритни смущения или при болки след операции или при болки след травми.

Дозирането се изменя в зависимост от начина на вземане предписаното лекарство, от предназначението при лекуване и от обекта на причината на заболяването. Например, при възрастни тя може да варира между 20 и 400 мг дневна доза при орално лечение и между 5 и 100 мг дневна доза при парентерално лечение.

Лекарствените средства съгласно изобретението могат да намерят приложение и при лекуване на аритмия. Употребяваната доза се изменя в зависимост от използваните производни и от предназначението и от причината на заболяването, дозата може да бъде например от 50 мг до 1 г дневно. При орално вземане началната активност може да бъде предписана от ежедневна доза 200 мг до 800 мг например за лечение на вентикуларна аритмия и свръхвентикуларна аритмия - от 3 ат до 12 мг от цялостното тегло.

Лекарствените средства съгласно изобретението могат също да бъдат използвани за лечение на синдромни отоци, сърдечна недостатъчност, някои затлъстявания при строги отоци, при сърдечна недостатъчност с прилив на кръв и при дълъг курс на лечение на артериална хипертония.

Ежедневната доза на начално действие е променлива. Тя мож< да бъде например от 60 до 100 мг при орално приемане.

Изобретението се отнася до състави, съдържащи фармацевтични средства, като активната субстанция на лекарствените средства е както е определена по-долу. Тези фармацевтични състави могат да бъдат предписани да се вземат през устната кухина, за ректално, парентерално или локално приложение.

Тези състави могат да бъдат твърди или течни и се приготвят под формата на фармацевтични заготовки,използвани в хуманната медицина като например обикновени таблетки или дражета, телове, гранули, супозитории, приготвяне на инжекции, помади, кремове, телове и приготвени аерозоли: те се приготвят по полезните методи. Към главните активни вещества могат да се добавят безвредни вещества обикновено употребявани във фармацевтичните състави, като талк, гума арабика, лактоза, скорбяла, магнезиев стеарат, какаово масло, разтворени във вода или не, вещества от въглища, произхождащи от животни или растения, парафинови производни, гликоли, разни омокрящи агенти, дисперсии или емулсии, консервиращи средства.

Веществата съгласно формула (II), в която Ед и Е₂ са ^во_дородни атоми или алкилови радикали, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атоми, са получени при окислението на съответния инден.

Другите продукти съгласно формула (II) и тези,при които Ед и Е₂ образуват тетрахидропиран, са получени съгласно следващата схема:

(Х₄ = ХАЛОгененагом по-специА/мЮ ΆλοΡ име £АС>М

Изобретението съдържа също нови индустриални вещества, веществата с формула (IV), (VI), (VII), (DC), (XI), в която Εθ и Εγ не означават двата водородни атома.

Дадените следващи примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Пример 1: (1S, 2$) N-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Нинден-1-ил / Ц-метил-З-нитро бензенацетамид и неговия хидриран хлорхидрат или анхидрид.

а) Свободна основа

Разбърква се при стайна температура смес от 381 мг 3-нитрофенил ацетат, 341 мг карбонил имидазол и 3 см° тетрахидрофуран и се добавят наведнъж 350 мг транс 2,3-дихидро N-метил 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-1- амин изомер В (алфар = +10,5 °C = 1 % СНдОН) както е описан в заявката за европейски патент ЕР С ’ 258096,пример 16 А. Промива се с 3 см³ тетрахидрофуран и се разбърква получената суспензия през 30 часа при стайна температура. Дестилира се с безводен тетрахидрофуран под намалено налягане, преминава през 30 см етилацетат и се промива е 10 см воден разтвор на натриев бикарбонат и после с вода. Екстрахират се още веднъж промивните разтвори с етилацетат, подсушава се, филтрира се и се дестилира. Получават се 594 мг очакван продукт. Прави се хроматография на 564 мг върху силиций с елуент: диетилацетат в 2 % триетиламин и възстановени 502 мг от пречистеQ ния продукт.

б) Безводен хлорхидрат з Разтварят се 470 мг от пречистения продукт в 3 см наситен воден разтвор на етилацетат, филтрира се, премивава през етилацетат,наситен с вода (7 см³), и се добавят 0,3 см³ етанолов разтвор на хлорхвдрат 6,6 N.

Сгъстява се образуваната смола, отделят се получените кристали, минава се етилацетатът после през диетилетер. Изсушава се и се получават 447 мг от продукта под формата на хидратиран хлорхидрат.

Р = 140-142°С; алфа_р = + 74° + 1,5°(С = 0.9 % Н^О)

Двуцветност,циркуляраща в EtOH

Мах	206 мии	делта	епсилон = +	19
Мах	216	дедта	епсилон = +	17,4
Мах	221 мм	дедта	епсилон = +	15,5

Инфлексия 320 дедта епсилон =-Ю,05

Мах 265hw- делта епсилон =0,93

Мах 272ким. делта епсилон =-0,98

с) Несолнатиран хлорхидрат

Излиза се от 3,24 г gt същото вещество транс 2,3 -дихидро П-метил 2-(1-пиродидинил) 1Н-инден-1-амино изомер В и по начина, аписан по-горе,се изолира 6,9 г от очаквания продукт. Разтваря се този продукт при 20°С в 20 см³ в 2 % воден разтвор на диметокси етан и се добавят 3,5 см етанолов разтвор на кисел хлорхидрат. Започва кристализацията при нагряване. Кристализирането продължава при изстудяване 30 мин при температура от 0°до +5°С, следва изсушаване при 0°С, изплакване с помощта на диметоксиетан, а след това с диетил етер. Получава се изсушен при 80°С и понижено налягане 5,83 г хлорхидрат 5 220°С. Разтваря се продуко тът в 305 см 5 % воден разтвор на диметоксиетан, филтрира се, изплаква се и се концентрира под понижено на лягане,докато достигQ не до обем 70 см . После се изолира по същия начин 5,66 г несолватиран хлорхидрат Б = 220 - 222°С (алфа^ = + 7^2, с = 1 % в HgO).

Пример 2.

(IE, 2К) К-(2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1 Н-инден-1ил) N-метил 3-нитро бензенацетамид и неговия воден иди безводен сескихлорхидрат.

а) Свободна основа

Работи се както в пример 1 а) по-горе,като се излиза от 1,045 г транс 2,3-дихидро М-метил 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден^ 1-амин изомер А (адфаф =-10,5°С = 1 % в метанол), описан в при мер 16 А на заявка за европейски патент ЕР ; 258.096,получен 1,77 г чист продукт.

б) Воден сески хлорхидрат

Излиза се от 1,688 г продукт,получен съгласно а),и се работи както в пример 1 б), получават се 1,699 г воден сескихлорхидрат.

Алфа^ = -71,5° + 1,5°С = 1 % HgO Двуцветност,циркулираща в EiOH

Мах 210 мж делта епсилон = -16,9 делта епсилон = -17

Мах 221.40« делта епяилон = -15,6

Инфлексия 323/ши. делта епсилон = -0,08

Мах 266ли* делта епсилон = -1

Мах 272м™ делта епсилон = -1

с) Безводен хлорхидрат

Работи се както в пример 1с) като се излиза от 0,43 г от изомер А, описан в пример 16 А на европейска заявка ЕР .258.096 g получават се 661 мг безводен хлорхидрат. Разтваря се в 27 см

5% воден разтвор на диметоксиметан и се получават след концентри ране до намаляване на обема: 432 мг безводен хлорхидрат Р = 220222°С

Алфа_ф = -76° + 1,5°С = 1 $^BHgO .

Пример 3.

Транс(+) 3,5-бис (1,1-диметилетил) N-(2,3-дихидро 2-(1пиродидинил) 1Н-инден-1-ил / 4-хидрокси N-метид-бензамид и не говия хлорхидрат.

Разклаща се 1 час при стайна температура при инертна атмосQ фера 7 г кисел 3,5-дитербутил -4-хидрокси бензол и 7 см тионилхлорид. После се разклаща 15 мин при 60°С, отстранява се разтво ра под намалено налягане, отложения остатък от кристали на пентан се обезводняват и изсушават. Получават се 7 г киселинен хло рид.Охдавдат се до О°С 3 г транс(+) 2,3-дихидро К-метил-2-(1пиролидинил) 1Н-инден-1-амин в 30 см метиленхлорид и 1,93 см триетиламин и се добавят бавно 4,2 г киселинен хлорид, получен както е описан по-горе. Оставя се отново при стайна температура и се разклаща през 4 часа. Отстраняват се разтворите под намаленс налягане, разревда се с вода, екстракта от метилен хлорид се измива с вода, отстраняват с^еразтворите и се суши. Възстановяват се 6 г от необработения продукт, пречиства се хроматографски върху силиций (елуент: етилЕриетиламин 9-1 ацетат). Получават се 4 г очакван продукт под формата на основа. Тази основа се разтваря в 40 см етилацетат, добавя се разтвор, на си тен с киселинен хидрохлорид в етанол, изстудява се, изсушава се до сух продукт при 80°С под намалено налягане. След п^истване в изопропанол се получават 3,4 г хлорхидрат. Р > 260°С.

Пример 4. Транс (+)N-/ 5-хлор 2,3дихидро 2-(1-пиродццинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитробензен ацетамид и неговия хидрохлорид

Разбъркват се 1 час при стайна температура 912 мг кисел

Q мета-нитрофенид ацетат и 813 мг карбонилдиимидазол в 10 см тето рахидрофуран, добавят се 1,7 см° триетиламин после 1,55 г оксадат на транс (+) 5-хлор 2,3-дихидро N-метид 2-(1-пиридинил) 1Нинден 1-амин и се поддържа в продължение на 6 часа. Остранява се Q разтворът под намалено налягане, улавя се остатъкът в 30 см етидацетат, изплаква се органичната фаза с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се до въздушно суха концентрация и се събират 1,73 г от очаквания продукт под формата на основа. Раз- η

тварят се 1,45 г от тази основа в 10 см изопропанол при 20 С, добавят се 1 см етанолов разтвор на хлороводород и се концентрира бавно под намалено налягане. Разтваря се кри стадният продукт

Q в 10 см изопропанол, изсушава се, изстудява се в изопропанол, после в етер, суши се при 60°С и се получава 1,19 г очакван продукт, които рекристализира в етанол. Р = 223-225 °C.

Анализи:		• 1 1
Изчислен!	:С?	58,67	н %	5,59	N %	9,33	С %	15,74
Намерени:		58,60		5,6		9,3		15,7

Пример 5. 15, транс N-/ 5- хлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден-Х-ил / N-метил-З-нитробензен-ацетамид и неговия метан сулфонат.

А) Транс (-Ж-метил-5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) ΙΗ-инден 1-амин (изомер А)

Прибавят се при 20 °C 50 см⁸ етилов етер към 6,83 г оксалатна транс (+) К-метил 5-хлоро 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-ннден 1-амин (приготвен както в пример 31 на заявка за европейски патент,публикуван под № 0258096,и разтвор от 10 см вода. Прибавят се бавно 10 см калиева основа, разбърква се, декантира се, екстрахира се из етил етер, суши се до концентрация до сухо под намалено налягане и се отделят 4,25 г от основата. Разтварят се 4,19 г от тази основа в 20 см метанол и се добавя разтвор, съдържащ 6,62 г кисел L (-)ди-р-толил тартарат в 60 см⁸ метанол. Провежда се кристализация, поддържа се 16 часа 20°С, изстудява се 1 час, отстраняват се образуваните кристали, плакнат се в метанол, а после в етилетер и се получават след рекристализация из 2,8 г метанол изомерната сол А. Р = 180°С.

/ Алфа^ / = -33° + 1,5 (с = 1 % МР ).

D О

Вземат се 2,75 г от солта в 10 см вода и 50 см^ етер и се доQ бавят 3 см калиева основа. Отстранява се утайката, екстрахира се с етер, изсушава се и се концентрира до сухо под намалено налягане. Получава се 1,077 г от очаквания продукт / Адфа^/ - -9° + 2°(С = 0,5 % метанол ).

В) 15, транс Ъ1—/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-ппропадинил) 1Н-инден-1-ил / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метансулфонат. Работи се както в пример 1а), използвайки 904 мг ки3 сел^гл-нитрофенил ацетат, 809 мг карбонилимидазол в 10 см тетрахидрофуран и 964 мг от аминовия изомер А (-), получен по преходпия стадий, в 3 см тетрахидрофуран. Получават се 1,59 г необработен, суров продукт, който се разтваря в етанол после в етер, сушат се кристалите при 60°С под намалено налягане и се събират 1,30 г метансулфонат след ре кристализация в етанол. Р=215-216°С. / алфа /+⁸¾⁰ + 2° (С = 1 I HgO ) €ζΓ s Двуцветност,циркулираща в Е-ЮН «н^х 227 делта епсилон=19,5 инфл. 295делта епсилон=0,2

- < ,

Пример 6. 1Е, транс К-(5-хдор 2,3-дихидро 2-(1-пиродидинил) 1Н-инден-1-ил / К-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метансулфонат

Стадий А; Транс (+) метил 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиридинил) 1Н-инден-1-амин (изомер В). Концентрират се до сухо чистите метанолови води,получени след филтрирането на солта изомер А, получена по стадий А от пример 5. Улавят се отново водниятостатък, етерът и калиевата луга, както е дадено в пример 5 и получените 3,2 г от веществото под формата на основа, която се разтваря в 80 см³ метанол и 4,75 киселр (+) р-толил винен монохидрат. Започва кристализация, която привършва в продължение на 3 и половина часа при 20°С, премахва се влагата и се получават след рекри тадизЛране _в метанол 328 г изомерна сол В.

Б = 180°С / алфа /= + 32°С + 1,5°(С = 1 % ДМБ ).

Р *·*

Отново се възстановяват 3,21 г от тази сол, работи се както е описано в пример 5 стадий А и се събират 1,267 г от очакваното вещество / алфа /р - +8,5° + 2°(С = 0,5 % метанол)

Стадий В: 1Е, транс М-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден 1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия метан сулфонат.

Работи се както при стадий В на пример 5, но се излиза от 501 мг амин на изомер В и както е описано по-горе получените 859 мг от очаквания продукт под формата на основа,после очакваните 694 мг метансулфонат

Р = 215°-216°С /алфа /р = -87,5° + 2° (С = 1 % Н_£0 ).

Двуцветност,циркулираща в Е^ОН апл. ах 226 делта епсилон = -20

Инфл. 290 делта епсилон = -0,2

Пример 7. Транс (+) 3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2-(2,5дихидро 1Н-пирол-1-ил) М-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат

Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-(2,5-дихидро 1Н -пирол-1-ил) 1Н-инден-2-од.

В 7,4 г от 1а, ба-дихидро 6Н - инден / 1,2-в) съдържащ кислород и разтворен в 5 см вода, се добавят разтвор от 10 г

2,5-дихидро 1Н-пирол (2-бутен диоат) при 20°С в 20 см⁸ вода в присъствие на 6 г натриев карбонат. Оставя се при 70°С и през 4 часа се оставя отново при стайна температура и се прибавят 15 см натриева луга. Етилацетатът се екстрахира, суши се и се концентрира до сухо под намалено налягане. Получават се 8,62 г суров, необработен продукт,който се хроматографира върху силиций (елуант: етилов ацетат и после етил-триетиламинов ацетат

98-2).

Стадий В :

Транс(+) 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ид)1\Е-метил 1Н-ивден-1-амин динитрат

Смесват се при 20°С 3,03 г от веществото, получено съгласо о яз стадия А с 25 см тетрахидрофуран и 2,7 см триетиламин. Разтворът се изстудява до -20°С, добавят се на δ мин 1,4 см^ разто вор на метансулфонилхлорвд в 2 см тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 15 мин, оставя се отново при 0°С, добавят се 20 СЛ? 33 % разтвор на етанолметидамин, разбърква се и се оставя отново при стайна температура, дестилира се тетрахидрофурана под намалено налягане, улавя се остатъкът в 30 см етилацетат, прибавят се 40 см натриева луга, разтваря се наполовина разбърква се, декантира се и се реекстрахира етиловиягацетат, концентрира се до сухо и се оползотворяват 3,27 г очакван проо дукт под формата на основа, която се разтваря в 10 см етилацео 3 яат, добавят се при +10 С.. 1,4 см разтвор на димяща азотна киQ с елина в 10 см етилацетат, декантира се, удавя са остатъкът, в

Q см етанол, затопля се, започва кристализацията, сушат се кристалите и се обезводняват при 20°С под намалено налягане и се получават 3,83 г очакван продукт, който се рекристализира из етанол. Р- = 172° - 173 °C.

Стадий С: транс (+) 3,4-дихдор М-(2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) 1Н-инден-1-ил / П-метил вензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 1, използвайки 533 мг 3,4-дихдор фенилацетат и 680 мг транс (+) 2,3-дихидро 2-(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) М-метил 1Н-инден-1-амино динитрат получен съгласно стадий В. Получават се 954 мг очакван продукт под формата на основа после 530 мг хлорхидрат. Р = 237-239°С.

Анализ: θ£2^22 ⁸^2^2θ* HCI

Изчислено:	С % 60,36 Н %	5,29' N %	6,40	CI %	24,29
Намерено	60,3	5,2	6,3		24,0

Пример 8. транс (+) К-/5,6-дихлоро 2,3-дихидро 2-(1пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / К-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

Стадий А : транс (+) 4,5-дихлор КН-инден / 1,2-в / о Ч

Охлавдат се до -7 С 8 г от 5,6 дихлор 1Н-инден в 56 см метиленQ хлорид, 140 см от 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат и 12 г натриев бикарбонат и прибавяне на 15,6 г метахлорпербензоена киселина и в този момент температурата се повишава до 10°С. Разбъркват се после 16 часа при стайна температура,прибавят се 0,7 г натриев хипосулфит, екстрахира се метиленхлоридът, свързват се органичните фази, отстраняват се течностите под намалено налягане и се получават 9,2 г очакван продукт, който е полезен в следващ стадий.

Стадий В: транс (+) 5,6-дихлор 2,3-дихидро 1-(1-пиролидинил) 1Н-инден-2-ол

Добавят се на 20 минути смес от 10 см пиролидин. и 10 см вода към 12 г от продукта получен в стадий А, описан по-горе, после се загрява до 60°С през един час реакционната среда. Изстудява се, добавя се наситен воден разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етер, обезводнява се и се концентрира до сухо П)д намалено налягане. Получават се 14 г суров, необработен продукт, който се пречиства хроматографски върху силиций (елуент: етил-триетиламин ацетат 97-3). Р = 120 °C.

Стадий С: транс (+) 5,6-дихлор 2,3-дихидро К-метил 2-(1пиролидинил) 1Н-инден 1-амин.

Изстудява се до -20°С 5 г от продукта, приготвен в по-гор25

O Q ния стадий, 40 см тетрахидрофуран и 4 см триетиламин и се добавят на капки 17 см^ разтвор от метансулфонидхлорид в 3 см^ тетрахидрофуран. Разбърква се 15 минути при -20°C, оставя се отново на ОС, прибавят се 20 см метиламин и разтвор на етанол, разбърква се 22 часа и се концентрира до сухо. Разтваря се във вода, добавят се няколко капки от натриева луга, екстрахира се етиловиятацетат, измива се органичната фаза със солена вода, обезводнява се, отстраняват се разтворите под намалено налягане, Получават се 5,7 г вещество, което се пречиства чрез хроматография върху силиций (елуент: етил-метанол-триетиламин ацетат 80-10-10). Оставя се остатъка при 4°С и се събират 4,91 г от продукта кристали. Р = 55°С .

Стадий j) ; транс (+) М-/ 5,6-дихдор 2,3-дихидро 2-(1пиролидинил) 1Н*инден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 1, използвайки отначало 579 мг о

3-нитрофенил ацетат, '518 мг карбонилимидазол в 5 см тетрахидо рофуран и 800 мг продукт, приготвен в стадий С в 2 см тетрахвдрофуран. Получава се 1 г продукт под формата на основа, после с 1 г суров, необработен хлорхидрат се рекристализира в смес от изопропанод-хметанол,посде в етанол. Получават се 563 мг от веществото Р = 185-190°С.

Анализ: ^22^24^^3^^3^3
Изчислено: Намерено	С %	54,5 \|н % 54,4 j	4,99 5,0	II %	8,67 8,6	Ct %	21,94 21,8

5,6-дихдор 1Н-инден,използван в пример 8,бе получен както следва:

Стадий А: 5,6-дихдор 2,3-дихидро 1Н-инден 1-он.

Загрява се 30 минути на обратно течение в 100 см^ тионил хлорид 20 г кисел 3-(3,4-дихлорфенид) пропион,получен както е описано B'MedLCIuw, (1973) 16(2) 101-106. Изпарява се хлорът от

Q тионила, добавя се остатъка от 20 см на метиленхлорвда и се изсипва в суспензия, съдържаща 20 г алуминиев хлорид в 150 см метилен хлорид. Разбърква се 1 час при стайна температура,пое ле 30 минути при 50°С, изсипва се реакционната среда върху лед, разбърква се през 30 минути, екстрахира се хлорът от мети лена, ие мива се с вода, обезводнява се, концентрира се до .сухо, улавя се етерният остатък, отстранява се, изсушава се и се получава 80 г очакван продукт. Р = 155°С.

Стадий В: 5,6-дихлор 2,3-дихидро 1Н-инден-1-ол

Изстудява се ДО 0°С 19,4 Г ОТ продукта, приготвен в стадий А в разтвор от 285 см метанол, добавят се 4,85 г натриев борхидрид, разбърква се 1 час, изпарява се метанолът, разтваря се във вода, отстранява се излишъка от водородно съединение от прибавянето на киселия хйорхидрат и екстрахиране на ацетата от етила. След отстраняване на разтворите под намалено налягане се получават 17,48 г очакван продукт, Р = 84°С.

Стадий С: 5,6-дихлор 1Н-инден.

Загряват се 2 часа обратен хладник 17, 48 г от продукта, ί / о получен по стадий В в 470 см , получен в присъствие на 1,63 г кисел паратолуенсулфон и 0,57 г 4-тербутилкатехол. Изплаква се о с вода, добавят се 10 см сода М и се екстрахира толуенът. Отстранява се разт&рът под намалено налягане, хваща се остатъкът в хексан, изсушава се и обезводнения^ сух продукт нристализира. Получават се 9 г очакван продукт. Р = 76°С.

Пример 9. Транс (+) 3,4-дихлор TJ-/ 2,3-дихидро 2-/ метил (2-фенилетил)амино / 1Н-инден-1-ил / N-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат

Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-(метил(2-фенил-етил)амин(7

1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.

Смесват се 5,68 г 1а,6а-дихидро бН-инде.но / 1,2-в / окси3 рея в 15 см вода, прибавят се 6,6 г Ν-метил-фенетиламин и се загряват до 50-55°С през 1 час. Оставя се отново на 20°С, з насища се с натриев хлорид, после се добавя 1 см натриева луга, екстрахира се етиловиягацетат, измива се със солена вода, обезводнява се и се отстраняват разтворите под намалено налягане. Получават се 13,21 г очакван продукт. Р = 158-162 °C.

Стадий В: транс 4+) 2,3-дихидро Д-метил 2-/ метил(2-фенилетил) амин / 1Н-инден-1-амин и неговия дихлорхидрат.

Работи се както в пример 7 стадий В,използвайки за начало

8,38 г хлорхидрат, получен по стадий А,и получените 8,44 г от продукт под формата на основа. Взема се отново 8,36 г от прозз з дукта в 30 см етилетер и 20 см етанол и се прибавят 10 см° етанолов разтвор на хлороводород, започва кристализация,спира при 20°С, кристалите се обезводняват, изплакват се със смес от етанолетер (1-1), после с етер, сушат се при 80°С под намалено налягане и се събират 7,6 г дихлорхидрат, който се рекристализира в изопропанол. Р = 234-237 °C.

Анализ:

Изчислено:	С %	64,59	Н %	7,42	N %	7,93	ct %	20,07
Намерено:		64,5		7,4		7,9		20,0

Стадий С: транс (+) 3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-/ метил(2-фени лети л) амино / 1Н-инден-1^ид / К-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 4, използвайки 800 г кисел 3,43 дихлорфенил ацетат, 632 мг карбениддиимидазол в 8 см тетрахидз рофуран, 0,84 см триетаноламин,после 1,060 г дихлорхидрат, по28 лучен съгласно стадий В. Получава се 1,625 г под формата на основа. 1,424 г суров продукт се трансформира в хлорхидрат с помощта на 0,6 см³ етанолов разтвор на хлороводород (6,6 N). Оползотворяват се 1,0 г очакван продукт. Б = 200-202°С.

—......—..............

Анализ: С Н CI N 0, HCI

28 2 2

Изчислено:	С %	64,36	Н 5,80	N %	5,56	С£ %	12,67
Намерено:		64,2	5,6 .....- —		5,5		12,7

Пример 10: транс (+) 3,4-дихлор 2-/ (2-фурилметил) метиламино / 1Н-инден-1-ил / М-метил бензен ацетамид и неговия бутен-едиоат.

Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-/ метил (2-фурилметил) амино / 1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 9 стадий А,^използвайки излизане от 7 г, 1а,6а-дихцдро бН-индено / 1,2^в / оксирен в 10 см^{3 вода}и 5,26 г N-метил фурилметиламин. Получават се 9,86 г продукт под формата на основа, която се хроматографира върху силиций (елуент: хлоретил метилен.ацетат 4,6). 406 мг се получават и

Q О се добавят в 20 см^и етилацетат и 0,5 см разтвор на хлороводор од в етанол (6,6 TI). Получават се 412 нг очакван хлорхидрат. Б = 145-148 °C.

Анализ: C^H^gOgNCI
Изчислено: Намерено:	С %	64,401 Н % 64,4 \|	6,48 6,7		5,00 4,9	CI %\ 12,67 1 12,7 ί i

Стадий В: транс (+) 2,3-дихидро Щ-метил 2-/ метил (2-фур!

ме тил)амино / 1Н-инден-1-амин хлорхидрат.

^аботи се както в пример С стадий В, използвайки като начало 5,83 г от основата,получена в стадий А,и подучените напрано 3,69 г очакван хлорхидрат, който рекристализира в етанол. Р = 180-184°С.

Стадий С: транс (+) 3,4-дихлор Д-/ 2,3-дихидро 2-/ (2фурид метил)метиламино / 1Н-инден-1-ил / К-метил бензен ацетамид и неговия бутендиоат.

Работи се както в пример 4, използвайки 800 мг 3,4-дихлор фенилоцетна киселина; 632 мг карбонилдиимидазол в 8 см тетрахцдрофуран, 0,6 см триетиламин,после 1,14 г хлорхидрат, получен по стадий В. Получават се 1,606 г продукт под формата на основе Разтварят се 1,490 г от основата в 10 см етилацетат, прибавят се при 20°С 348 мг малеинова киселина, затопля се,за да се получи тотално разтваряне. Започва кристализация на горещо, охлаждат се кристалите и се изсушават при стайна температура, изплакват се в етилацетат, после в етер и се обезводняват при 20°С при намалено налягане и се оползотворяват 1,555 г очакван продукт, който се рекристализира в етанол. Р = 154 - 156°С.

Анализ: Cg^Hg^ CIgNgO = 559,4^

Изчислено:	С %	60,11₍ Н %	5,04 %	5,01	CI %	12,67
Намерено:		60,1	4,9	4,7		12,7

Пример 11. транс (+) 3,4-дихлор N-/ 2,3-дихидро 2-/ 4(2-метоксифенил) 1-пиперазинил) / 1Н-инден-1-ил) / К-метилбензенацетамид и неговия хлорхидрат.

Стадий А: транс (+) 2,3-дихидро 1-/ 4-(2-метоксифенил)1пиперазинил / 1Н-инден-2-ол и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 9, използвайки 5,68 г от 1а,6адихидро бН-индено / 1,2-в /оксирен в 20 см⁸ вода и 10 г от 1(2-метоксифенид)пиперазин. Получават се 17,76 г от продукта под форма на основа, която се хроматографира върху силиций при

елуент етилацетат. Превръщат се 655 мг от чистия продукт в хлорхидрат. След рекристализация в етанол се оползотворяват 370 мг очакван хлорхидрат. Р = 152 - 154°С.

Стадий В: транс(+)2,3-дихидро М-метил 2-/ 4-(2-метоксифенид) 1-пиперазинил / 1Н-инден-1-амин хлорхидрат.

Работи се както в пример 7В, използвайки първоначално 9,58 г от продукта под формата на основа,получена по стадий А, и се получават направо 3,49 г от очаквания хлорхидрат. След екстрадиране на чистите течности на етилацетата и хроматографиране върху силиций (елуент: етил-метанол-триетиламин ацетат 85-10-5), се получават 5,81 г от основата, която се превръща в хлорхидрат. Р = 246-250°С.

Стадий С: транс (+)3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2-/ 4-(2метоксифенил) 1-пиперазинил / 1Н-инден-1-ил / М-метил бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

Работи се както в пример 4, използвайки 800 мг 3,4-дихдорфенил оцетна киселина, 632 мг от карбонилдиимидазол в 8 см^ от тетрахидрофуран, 1,01 г от хлорхидрат, получен по стадий В и 0,5 см от триетиламин. Получават се 1,94 г от продукта под формата на основа, която се превръща в 1,92 г хлорхидрат. След рекристализация в изопропанол, се оползотворяват 1,08 г очакван хлорхидрат. Р = 217-220°С.

Ана ля з: ΟβθΗ^ С1% N ₃0'₂

Изчислено;	С %	63,09	Н %	5,75	Н %	7,49	CI %	18,9(
Намерено:		62,1		5,9		7,2		19,1

Пример 12. Приготвените таблетки отговарят на следзащата формула

-Продукт от пример 1	200 мг
-Безвредно вещество,с което се смесват лекарствата (ексипиент)	800 мг

(Подробност за ексипиент: лактоза, талк, амидон, магнезиев стеарат).

Пример 13. Приготвените инжекционни разтвори(по интра мускулен начин) отговарят на следната формула

кг съгласно при- стерилен разтвор мг см³

Фармакологични изпитания

1) Мярка на диуретична активност

Мъжки плъхове с тегла от 180 до 200 г на гладно се поставят за 17 часа на изпитания,като са получавали вода. Част от животни са обработени с тестова доза, плъховете са получили тестов продукт по интравенозен начин, разтвор от физиологичен серум на 0,9 % натриев хидрид с обем 1 мл/кг. Количеството урина за 1 час след приемането на продукта измерено. Урините се събират и активността на продукта е изразена в проценти,изчислени за количеството урина, отговаряща на отделните данни от изпитанията.

Получените резултати са следните:

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, ί ! i !	Доза в мг/кг	Процентно изменение на количеството урина
j Продукт съгласно пример 1	0,3	+1530 %
1	1	00 о
\| Продукт съгласно пример § на	0,3	+850 %
патентна зая; . EF .-258 096	. 1 . .........	+1880 %

Заключение: Процентното увеличение на полученото количество урина с продукта от пример 1 на настоящата заявка при доза 0,3 мг/кг е сравнимо с това,получено с рацемичния продукт, описан в заявка за еврепейски патент ЕР 258 096 с доза 1 мг/кг.

Диуретичната активност на продукта съгласно настоящата заявка не се придружава от промяна на отстраняването на електролити. Шо следователно се движи съществено от изобилно отделяне на водниста урина.

Claims

1. Съединения с формула (I)

(I)

в която Е^ и ^2 еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома или Е^ и %2 образуват заедно с въглеродния а том, до който те са свързани, циклоалкил, съдържащ между 3 и 6 въглеродни атома и могат да съдържат евентуално хетероа том, такъв като кислороден иди серен или азотен и Eg и Е? еднакви или различни означават халогенен атом, алкилов радикал или алкокси,съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, и А и В са така наречени субституенти А или В е избран от групата с формула:

I п а о

Е означава водороден атом иди алкилов радикал,съдържащ от 1 до

5 въглеродни атоми, 2 е яи нейна алкиленова връзкаЦС!^) -, η е число,което може да се изменя от 0 и 5 или разклонена алкиленова верига, съдържаща от 2 до 8 въглеродни атома иди групировката

-СН^-0 -, X, X* и X еднакви иди различни означават водороден атом, алкилов радикал или алкокси,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, халогенен атом, хидроксилов радикал, трифлуорметил нитро, амино, моноалкид иди диалкиламино или сулфаамино и други от суб ституентите А или В е избран в групата от формула

Eg и Eg, еднакви или различни, означават водороден атом или алкилов радикал,съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома,или Eg и Е₄образуват заедно с азотния атом, към който са свързани,хетероцикъди с 5 или S звена, позволявайки евентуално и друг хетероатом такива като кислород, азот иди сяра, Азотният атом може да бъде субституиран с алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, още Εθ и Εγ означават водороден атом и

- В означава пиролидинов радикал и А означава групата 3,5-бис(1,1· диметилетил) 4-хидрокси N-метид бензамид М-метил 3-нитробензен ацетамид иди 3,4-дихлор N-метил бензен ацетамид, тези двата последни продукта могат да бъдат при необходимост под формата на енатиомери,

- А означава радикал 3,4-дихлор М-метил бензен ацетамид и В означава метил (2-фенилетил)амино или (2-фурилметид) метид-амино и ли 4- (2-ме токсифени д )1 -пипера зини л,

-Εθ и Εφ са такива, че означават водороден атом, хлорен атом В означава пиролидинов радикал и А означава N-метил 3-нитробензенацетамид, _и всичките техни енатиомерни форми иди диастереоизомерни форми и възможивее техни хидрати и техните адиционни соли с киселини и техните хидрати, така че транс(+) 3,4-дихлор М-/ 2,3-дихидро 2(2,5-дихидро 1Н-пирол-1-ил) 1Н-инден-1-ил / N-метил / бензен ацетамид са под формата на свободна основа или хлорхидрат.

2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характе ризиращи се с това, че групите А и В са в транс конфигурация, така както техните хидрати и адиционни соли с киселини.

3. Съединения с формула (I) съгласно nps тенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че в групата \

/

Eg и Е^ образуват с азотния атом,към който са свързани тералидинов хетероцикъл, тъй както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.

4. Съединения с формула (I) съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че групата

If означава така както техните хидрати и техните адиционни соли и киселини.

5. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че Е^ и Е₂ означават и двата водородни атома,така както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.

6. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претенция от 1 до 5, характеризиращи се с това, че Εθ и Е? са еднак ви и различни означават водорзден или хлорен атом, тъй както и техните хидрати и техните адиционни соли с киселини.

7. (15, 2$) М-/ 2,3-дихидро 2-(1-пиролидинил) 1Н-инден1-ид / N-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия безводен хлорхидрат.

8. Транс (+) М-/ 5,6-дихлор 2,3-дихидро 2-< (1-пиролидинил) 1Н-инден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и негови хлородрати.

9. Транс (+) N-/ 5-хлор 2,3-дихидро 2-(1-пиролвдинил) 1Нинден-1-ил / М-метил 3-нитро бензен ацетамид и неговия хлорхидрат.

10. Метод за получаване на вещества с формула (I), чии го групи А и В са в транс конфигурация и се кондензира до вещество с формула (II);

(II)

Εθ, Е?, и Eg имат всичките значения,дадени преди това - било с амин с формула (III)

НМ - е₅ (III)

Е има всичките значения,дадени преди това,и Е^е група,подпомагаща амина и именно бензиловага група,за да се получи веществото с формула (IV): _п

(IV) като се активизира-дГействието на хидроксилната и се кондензира с амин с формула (V):

(V) в кояво Eg и Е^ имат предшествуващите значения за получаване на

(VI) като се елиминира защитното действие на амина от групировката

Eg на веществото с формула (VII):

(VII) и че взаимодейства с киселина с формула (VIII) или функционално производно на тази киселина:

- z - СООН (VIII) в която χ , х, х» и х” са с всичките предходни значения за по лучаване на вещество с формула (1),в която А означава групата:

и В групата

- N - С - Z

Е 0 било с амин с формула:

(V) за да се получи веществото

(IX)

ботва с амин с формула (X) nh₂e в която

Е има предишните ,

се което нално на хидроксилната група и че се образа да кондензира с киселина с производно:

Z- соон (X) се получи вещество с формула(XI) (XI) форщула (¥111) или нейно функцио (YIII) в която ζ , χ, х’ и X” имат предходните значения за получаване на вещество с формула (I), в която А означава групата

N - С -2

I

Е

II

( <

и В означава групата описаните съединения с формула (I) жвзтат да бъдат раздвоени при получаването на оптичноактивните форми и ~ се третират, при желание с минерална или органична киселина до получаването на

СОЛ.

11. Лекарствени средства, вещества с формула (I) така, както са описани в която и да е от претенции от 1 до 6, както и техните хвдрати и техните фармацевтично приемливи соли с киселини.

12. Лекарствени средства вещества съгласно претенции 7,8 или 9 и техните фармацевтично приемливи соди.

13. Фармацевтични състави, съдържащи наименованието на основния, един от ’лекарствените средства, описани в претенции от 11 или 12.

14. Междинни продукти, вешества с формула (IV), (VI), (VIII), (IX),(XI), в които Εθ * и Е? не означават винаги двата водородни атома.