BG61318B2

BG61318B2 - N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му

Info

Publication number: BG61318B2
Application number: BG098264A
Authority: BG
Inventors: Zoltan Ecsery; Jozsef Knoll; Eva Somfai; Zoltan Toeroek; Eva Szinnyei; Karoly Mozsolics
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date: 1984-05-31
Filing date: 1993-12-02
Publication date: 1997-05-30
Also published as: FI860101A0; DD235065A5; PT80574B; HU207282B; DK45786A; US5008292A; AU4437585A; GEP19970818B; IL75358A; HUT37385A; SE463261B; US4960797A; PT80574A; AU588757B2; JPH0564942B2; PL150477B1; ES544400A0; GEP19970786B; ES8704445A1; DE3590241T

Abstract

1. Съединение с формулаили негова фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол.6 претенции

Description

Изобретението се отнася до ново лекарство и до метод за неговото получаване , което действа главно като селективен инхибитор на моноаминооксидазата (МАО-В инхибитор) , инхибиращ повишаването на биогенни амини и тирамини в организма.

Изобретението осигурява биологично активно съединение с формула (I)

СНз СНз ( I )

СНгСН-N-CHa С = СН

F негови соли , както и методи за получаване на активното вещество и фармацевтични състави ,съдържащи активното вещество или негови соли.

Заместителите в описанието са дефинирани^както следва: R1 означава метил , пропил или радикал , който може да бъде превърнат в метил или пропил ,R2 означава флуор или радикал , който може да бъде превърнат във флуор ,

А и В когато реагират помежду си,могат да образуват бивалентен радикал с формула

R1

I

-Nили включват този радикал.

R3 означава нитро , амино или диазониева група ,

R4 означава водород или наситена или ненаситена Сз алифатна въглеводородна група , която може да бъде заместена с халоген ,

R5 е водород или метил ,

X означава халоген или естерхта група на сулфоновата киселина.

В Унгарско патентно описание с No. 154,060 и 154,655 е описан метод за получаване на фенилизопропиламинови производни и техни оптически активни производни , като в Унгарско патентно описание No. 154,060 е разкрито , че съединенията притежават активност като коронарни делататори , халюциногени , депресанти , транквиланти , аналгитици и средства за отслабване , докато в Унгарското патентно описание No. 154,655 е разкрито , че оптически активното съединение притежава инхибираща активност спрямо моноаминооксидазата.Настоящото изобретение се отнася до ^[2-(4-флуорофенил)-1-метил]-етил^-метил-^пропиниламин , както и до негови соли и изомери , които не са описани в литературата.Според експериментални данни съединението с формула (I), както и неговите изомери и соли са отлични МАО-инхибиращи вещества.Тяхната МАО-В блокираща селективност е добра.Те също водят до дълготрайно повишаване на половото желание.Техните токсични показатели са също изключително добри.

6131'8

Много важно е , че освен изброените по-горе свойства съединеният притежават инхибиторна биогенни амини и тирамини.

активност за поглъщане на

Поради гореспоменатите свойства съединението съгласно изобретението е особено подходящо за третиране на възрастни хора. В напреднала възраст под действието на съединение с формула (I) настроението може да бъде подобрено , сексуалната активност може да бъде стимулирана и двигател ните промени могат да бъдат задържани, така че под действие на съединението качеството на живот на стари хора може да бъде подобрено. Продуктът представлява лекарство , което може да бъде приемано^за да попречи на свързаното с остаряването намаляване на допустимата концентрация на допамин в мозъка.То улеснява допамин-ергичното модулиране в мозъка, без да действа върху постсинаптичните допаминови рецептори и по същество не проявява странични ефекти.

Доколкото не е посочено нещо друго в описанието за специални изомери или соли, продуктът съгласно изобретението включва всички изомери и соли на съединение с формула (I).

Настоящото изобретение се основава на приемането , че в съединения от групата на И-алкил-Н-фенилалкидамините мястото на заместителя във фениловия пръстен и видът на заместителя в молекулата оказват влияние , поради което обобщения могат да доведат до грешки.Така специалната биологична активност , за която става дума в изобретението , не може да се очаква на базата на съединения , които са били познати от известното ниво на техниката и които са били изцяло разкрити .

В съгласие с по-нататъшните особености на настоящото . 61318изобретение е необходима уговорката , че методът за получаване на Ь1-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]-етил-М-метил-1Ч-пропиниламин и неговите изомери и соли включва реакция

2-фенилизопропилно производно с формула (II)

СНз (II) между

Вг и съединение с формула (III),където

В - R1 (

R1 означава метил , пропил или група , превърне в метил или прйпил ,

R2 означава флуор или група , която може да се превърне във флуор ,

А и В представляват групи , които мог-ат да образуват бивалентна група

R1

I —N—

III ) която може да се при реакция помежду си с обща формула или включват посочената бивалентна група и А може да бъде прикрепена към въглероден атом посредством единична или двойна връзка, като в последния случай той не може да запази водорода , и ако е необходимо в амин с формула(У)

СВзСНз

I I

CHjCH-N-CHj С = СН (V)

Вг

R2 групата се превръща във флуор;

и/или ако е необходимо _?се получава амин с формула (IV)

СВз СНз

Й2 (IV) чрез вкарване на пропинилна група в един или и/или няколко етапа съединение с формула (XIII)

СВз В (XIII)

CH2CH-N-CH2C = СН

в която R2 има посочените по-горе значения^се подлага на Nметилиране; при което последните три етапа могат да се проведат в подходяща последователност и при желание пропиниламинът с формула (I) се превръща в сол с неорганична или органична киселина или от получена сол се освобождава свободната база.

Съгласно един от начините за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (VIII)

RS (VIII)

I

HN-R4 в която R4 означава водород или в даден случай заместен с ха логен наситен или ненаситен алифатен въглеводород с 3 въглеродни атома и R5 е водород или метил взаимодейства фенил-ацетоново производно с формула (IX)

СЩСО-СНз (IX)

Ва в което R2 има значенията, посочени по-горе. При тази реакция се получават съответните кетимини или оксиамини като междинни продукти, които след това се редуцират. Редукцията може да се провведе по познатите начини. Може да се използва каталитично хидрогениране или насцентен водород. В така полученото съединение групата R4 се превръща в пропинилна група и\или групата R5 се превръща в метилна, ако тов^а е необходимо. Описаните реакции могат да се провведат в подходяща последователност.

При един друг начин за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (X)

(X) в която R2 има посоченото по-горе значение и X е халоген или естерна група на сулфоновата киселина. Когато X е халоген, той може да бъде за предпочитане хлор, бром или йод. Когато X е естерна група на сулфоновата киселина, тя е за предпочитане алкилсулфонилокси \напр. метилсулфонилокси\ или арилсулфонилокси \за предпочитане бензенсулфонилокси р-толуенсулфонилокси или р-бромосулфонилокси и т.н.\. Реакцията може да се проведе за предпочитане в присъствие на средство, свързващо киселината. Ако е необходимо, в така полученото съединение R2 може да се превърне във флуор и\ или R4 в пропинил^и\или R5 в метил. Описаните реакции могат да се проведат в подходяща последователност.

При друг начин за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (XI)

(XI) в който R2 има посочените по-горе значения се подлага на метилиране или в него се вкарва пропинилна група. Посочените реакции се провеждат в подходяща последователност.

Вкарването на пропинилна група може да се осъществи в няколко етапа чрез първоначално въвеждане на халогенпропилна или пропенилна група в молекулата.

Това може да се осъществи при взаимодействие на амин с формула (XI) с 1,2-дибромопропен и превръщане на така полученото 2-бромопропенилно производно в желаното пропинилно производно чрез отцепване на бромоводород. Тази реакция може да се проведе при взаимодействие на 2-бромопропенилното производно с база или чрез подлагането му на топлинна обработка.

Метилирането може да се проведе съгласно изобретението при взаимодействие на амин с формула (XIII), в която R2 има посоченото по-горе значение с формалдехид или мравчена киселина. Реакцията може да се да се проведе също при взаимодействие на амина с формула (XIII) с метилестер. Като метилиращи агенти могат да се използват метилхалогениди, \като метилбромид\, диметилсулфат, метилсулфат или три метил фосфат.

Съгласно друг вариант за осъществяване на метода съгласно изобретението в съединения, които не съдържат флуор се въвежда флуор във всеки подходящ етап на синтезата. Може също така да се използва съединение с формула (VI)

СНз СНз

I I

CHiCH-N-CBaC = СН (И)

или (XII)

СНз

I I СЩСЕ-N-IU (XII)

R3 като изходно вещество, където R3 означава нитро, амино или диазониева група и R4 и R5 имат посочените по-горе значения. Реакцията може да се проведе чрез редукция на нитро групата в амино^група, диазотиране на амино^групата, превръ гцане на диазониевата група в диазониев флуороборат, чрез който се въвежда флуорният заместител.

Методът съгласно изобретението включва получаването на съединение с формула (I) в рацемична и оптически активна форма. Ако се цели получаването на оптически активната форма, етапът на разделяне може да се осъществи във всеки подходящ етап на синтезата. Разделянето може да се проведе в първоначалния етап на метода чрез разделяне на изходните вещества. В този случай се използват ляво- или дясно^въртящите форми на изходните вещества с формули (II), (IV), (V), (VII), или (XIII)

CHs СНз

CH2CH-N-R4

Rs за провеждане на синтезата [С.А. 14 (1920) 745; Унгарски патентни описания 154,635 и 169,844].

Може също така на разделяне да се подложи съединение с формула (I) или (VI). Разделянето може да се осъществи по познати методи чрез образуване на диастереомерна двойка от соли, при използване на подходяща оптически активна киселина \напр. винена киселина или дибензоилвинена киселина\.

Съединенията съгласно изобретението ^които са във вид на масла и са липофилни, могат да се превърнат във водоразтворими соли или могат да се използват свободните бази. Водоразтворимите соли се образуват със солна, бромоводородна

613IS сярна, фосфорна, оцетна мравчена, малеинова. винена, млечна 3.5-дипитробеизоепа. лимонена, оксалова или друга подходяща киселина. За използване в хуманната медицина са подходящи биологически инертни или приемливи соли или свободните бази

Освен до съединенията с формула (I) изобретениетСсе отнася и до фармацевтични състави, които съдържат съединения с формула (I) и техни соли.

фармацевтичните състави могат да се получат по познати методи във форма на таблети, дражета, супозптории. капсули, разтвори, емулсии, инжекции, в даден случай при използване на добавки, носители, мазилни вещества и пълнители.

Част от изходните вещества, предимно флуор^съдържащите производни,не са описани в литературата, поради което получаването на тези съединения е по-подробно описано в приме

рите.

фармацевтичните състави съгласно изобретението се прилагат при възрастни в следните дозировки: в гериатрията в дози от 1 до 5 mg. за повишаването на инхибирането на антидепресанти в дози от 20 до 50 mg и като лекарство срещу заболяването на Паркинсон в доза 5 до 10 mg на ден.

Пример 1

8.28 g (0.0495 mol) от (±)-М-метил-[2-(4-флуорофенил)-1метил]-етиламин (J. Am. Chem.Soc. 68, 1009-1011)се разтварят в 45 ml толуен.Към получения разтвор се прибавя 0.078 g бензилтриетиламониев хлорид , заедно с което на капки и при разбъркване в продължение на 5 min се прибавя 6.48 g (0.0545 mol) пропаргил бромид и разтвор на 2.17 g (0.0543 mol) натриев хидроксид в 7.5ml вода , при което температурата на реакционната смес се покачва до 23-26°С. Сместа се бърка и

при 2ο·2⁴ С в продължение на 20 к.при което се разделя на две фази. Толуеновият слой се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява Остатъкът се дестилира при 8О-82°С 0.1 Hgmm Получават се 5.05g (±)-Х-метил-Х-пропини л-[2-( 4-флуорофенил )-1 - метил]-етиламин; ηр>= 1.5050.Хидрохлоридът се топи при 132-133 С. из етанол или етер/.

Анализ: Изчислено по формулата C13H17NC1F : С%· = 65.59 . Н % = 7. и 9 , N % = 5.7 9 . СI % = 14.6 6 , F % = 7.8 5 : Опит н о определено : С % = 6 5.0 0 . Н % = 6.9 7 . N ^С7с = 5.95 . СI % = 14.9 0 . F% = 8.01.

Пример 2.

3.38 g (0.022mol) (х)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин се разтварят в 35 ml ацетон , прибавят се 19 g (0.14 mol) калиев карбонат и на капки при разбъркване в продължение на 10 min се прибавят 2.95 g (0.025 mol) дестилиран пропаргил бромид. Температурата на сместа се покачва до 2225°С. Нагрява се при 55°С и се бърка три часа и половина. Сместа се оставя да престои една нощ, филтрува се, промива се три пъти с по 25 ml ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 2 Hgmm , при което се получават 2.28 g (±)-М-метил-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил)-

1-метил]-етиламин ; добив 51.7%; точка на кипене 120-122°С/2 Hgmm, ηρ)20 ₌ ι 5050.

Пример 3,

30.97 g (0.197 mol) (х)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1метил]-етиламин се разтваря в 310 ml ацетон, прибавя се 174.5 g (1.26 mol) калиев карбонат и 68 % разтвор на пропаргил бромид в толуен (39.7 g., 0.227 mol) се прибавя на капки при разбъркване в продължение на 20 min , Температурата на сместа се повишава от 26 до 40°С. Реакционната смес се бърка при 55 С в продължение на 6 h и 30 min , филтрира се, промива се с ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 0.6 Hgmm. Така се получава 16.25 g ( т )-Х-метил-М-пропини л-[2-( 4-ф луорофенил ) -1-ме ти л ]ети ламин с добив 41.2 %, точка на кипене 90-92 С.

Пример 4.

7.4 g (0.0443 mol) (- )-N-ме тил-[2-( 4-флуорофенил 1-1-метил ]етиламин ί[α]ρ)^θ = - 3.44°, етанол) се разтваря в 60 ml ацетон^, прибавя се 28.9 g (0.21 mol) калиев карбонат и на капки при разбъркване се прибавя 60 % толуенов разтвор на 7.56 g (0.045 mol) пропаргилбромид. Реакционната смес се бърка в продължение на 3-4 || при 35- 40° С. филтрира се, промива се с ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 2 Hgmm. Така се получава 3.3 g (-)-М-метил-Хпропннил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин с точка на кипене 120-122°С, пр)20 ₌ 1.5052. Хидрохлоридната сол се топи при 169-171°С. [α]ρ)-θ =-6.2° (етанол, с = 2.4); [а]р)20 ₌ _ю .98° (вода, с = 2.9).

Пример 5,

Воден разтвор на 10 g (0.028 mol) (-)-Ь-метил-[2-(4-флуорофенил-1-метил]етиламин-( + )тартарат-дихидрат (т.т. 88-91°С) се алкализира с 40% воден разтвор на натриев хидроксид (pH 12-13). Разтворът се екстрахира с дихлорметан и дихлорметановият екстракт се суши над натриев сулфат.

Към така получения дихлорметанов разтвор се прибавя 22.5 g (0.16 mol) калиев карбонат, след което се прибавя на капки 60% толуенов разтвор на 5.96 g пропаргилбромид Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 k , филтрира се и филтратът се екстрахира първоначално четири пъти с по 25 ml 20% оцетна киселина и след това четири пъти с по 2 5 ml 10% солна киселина Водните со.днокисе ли екстракти се а л к а л п тп р а г с 40% разтвор на налриева основа и се екстрахира! с дих дормедаи

Дихлорметановияз раздвор се суши и се въвежда хлороводород , След прибавяне на петролев етер се получава 2.38 g (-)-Х-ме1 и л - X - п р ο п и н и л - [ 2 - ( 4 - ф л у ο р о ф е н и л ) -1 - м е т и л ] е т и л а м и н хидрохлорид с т.т. 168-170^JC. [а]р)20 = -10.89° (вода. с = 2.5). Добив: 47.1%.

II р и м е р 6

От 10 g (0.028 mol) (-)-Х-метил-[2-( 4-флуорофенил )-1мегил]етиламин-( + (тартарат дихидрат се освобождава свободната база по начина, описан в Пример 5,и тогава дихлорметановият разтвор се изпарява. Остатъкът се разтваря в 60 ml ацетон, прибавя се 22.5 g (0.16 mol) калиев карбонат и на капки се прибавя 60% толуенов разтвор на 5.96 g пропаргилбромид Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 k , филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в толуен и се екстрахира с 10% солна киселина. Водният киселинен екстракт се алкализира с 40% разтвор на натриев хидроксид до pH 12-13 и се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се суши и подкислява с 31% етанолна солна киселина до pH 3. Утаилият се кристален продукт се филтрира, промива се с изстуден ацетон и се суши. По този начин се получава 2.05 g продукт, който е идентичен с продукта, получен съгласно Пример 5. Добив 40.6%.

Пример 7,

Към 10 g (0.028 mol) (-)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин-( + )тартарат-дихидрат по начина, описан в пример 5_}се прибавя разтвор на 7.5g натриев хидроксид в 25 ml вода и 17 ml толуен. Сместа се бърка ЗС min фазите се

14' 61318 рачделя ί и водният слой се екстрахира трикратно с по 6 ml το ί уен

Полученияi по точи начин толуенов разтвор се прибавя към разтвор на 1.37 g натриев хидроксил, 0 04 g бензилтристиламониев хлорид и 5 ml вола. Към сместа се прибавя на капки 4 lg пропаргилбромид и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 й . Получените фази се разделят и толуеновият слой се екстрахира двукратно с по 7 ml 5% оцетна кисе лина и след това два пъти с по 10 ml от 10% разтвор на солна киселина. Водно-киселият екс1рак т се алкализира чрез прибавяне на 40% -.разтвор на натриев хидроксил и след това се екстрахира с толуен. След изсушаване толуеновият разтвор се подкислява до pH 3 с 31% етанолна солна киселина. Кристалният продукт се филтрира, промива се със студен ацетон и се суши. По този начин се получава 2.72 g продукт, който е идентичен с продукта, получен съгласно Пример 5.

Пример 8·

От 10 g (0.028 mol) (-)-М-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин-( + )-тартарат дихидрат се освобождава базата по начина, описан в Пример 7. Към изсушения толуенов разтвор се прибавя 24.7 g (0.17 mol) калиев карбонат и след това на капки се прибавя 60% толуенов разтвор на 3.66 g (0.03 mol) пропаргилбромид. Реакционната смес се бърка при стайна температура и се филтрира. Толуеновият филтрат се екстрахира двукратно с по 7 ml 5% оцетна киселина и след това двукратно с по 10 ml 10% разтвор на солна киселина Водно-киселият екстракт се разработва по начина, описан в Пример 7. Така се получава 2.6 g продукт, който е идентичен със съединението, получено съгласно Пример 5.

15.

[ р и м е р 9 -

Klu paii cop на $.3 а iu.(i5 mob ι~ι-Ν-Μυΐΐίΐ-|2-ί4-φπ\οροф е η н j j -1 - м с i и л ] е i и π а м и н. 5.4 ц to.l mol ι пропаргиллллехиτ и tOO ml 9 6% етанол се прибавя на порции 3 g алуминиево фо лио активирано с меркурихлорид при 2О-ЗО’С. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 24 k .. филтрира се и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10%. екстрахира се с бензен. алкализира се е 4о с разтвор на натриев хилроксид и отново се екстрахира с бензен, Бензеновият разтвор се суши и изпарява. Остатъкът се отлестилира във вакуум при 2 Hgmm. Така се получава 5.6 g(±)М-метил-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин с точка на кипене 120-123°С / 2 Hgmm., ηρ)²θ = 1.5055. Температурата на топене на хидрохлоридната сол е 130-132'^:С.

Пример 10.

g (0.065 mol) 4-флуорофенил ацетон и 5.3 g (0.097 тоП пропаргиламин се разтварят в 55 ml 96% алкохол. Разтворът се бърка час и половина при 60°С и след това се прибавя 1.75 g алумениево фолио, активирано с меркурихлорид. Реакционната смес се оставя да престои една нощ и тогава се добавя 15 ml 40% разтвор на натриев хидроксид. алкохолът се отдестилира и остатъкът се екстрахира с бензен. Бензеновият разтвор се екстрахира с 10% солна киселина, водната киселинна фаза се алкализира и се екстрахира с бензен. След изсушаване бензеновата фаза се изпарява и остатъкът се дестилира във вакуум. Така се получава 4.9 g (±)-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил )-1-метил ]етиламин с добив 36%. Точка на кипене 134-140°С / 17 Hgmm., n_D ²⁰= 1.5031.

g от по-горе полученото съединение се разтварят в 25 ml ацетон и след това се добавят 4 g калиев карбонат и 4 g ме тилйодид. Реакционната смес се кипи в продължение на ?h филтрира се и се изпарява Остатъкът сс разтваря в 1бУ солна киселина, избистря се. филтрира сс, алкализпра се с 40% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с толуен След изсушаване голуеновият разтвор се подкиселява с етанолна солна киселина и утаилият се продукт се отделя чрез филтриране и се суши. По този начин се получава 3.1 g м е т и л - N - π р ο п и н и л - [ 2 - ( 4 - ф л у ο р о ф е н и л ) -1 - м е т и л ] е т и л а м и н хидрохлорид с т.т. 131-13 3'^:С.

Пример 11»

Към разтвор на 6.0 g (0.036 mol) (± J-N-мети л-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин и 60 ml ацетон се прибавя 33.6 g (0.24 mol) калиев карбонат и след това се прибавя на капки

7.45 g (0 037 mol) 2,3-дибромопропен в продължение на 20-25 min при разбъркване и температура 25-ЗО°С. Реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 6 || филтрира се и се изпарява. Остатъкът се дестилира във вакуум при 4-5 Hgmm Така се получава 6.52 g (±)-К^т-метил-К(2-бром о пропей и л-3 )-[2-(4-флуорофе ни л )-1 -метил ]ети л амин с добив 63.3% Точка на кипене 142-143°С, ηρ)20₌ι.5234.

2.5 g от получения по-горе продукт се разтваря в 35 ml етанол и тогава се прибавя 5 ml 50% разтвор на калиев хидроксид. Реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 16 |$ и се изпарява. Остатъкът се разтваря с вода и се екстрахира с бензен. След изсушаване бензеновият разтвор се подкиселява с етанолна солна киселина. Утаилият се продукт се филтрира и суши. Получава се 2.2 g (±)-Nметил->%пропинил-[2-(4-флуорофенил)-1- метил]етиламин хидрохлорид с т.т. 131-133°С.

фармакологпчии οпиιп

И : п - лιва г се следните си м вοт п

IΛ = ι = i - \ - м с ι и ι - X - [ ι 2 - п репинил j-2-< 4- ф л уо р о ф е н π ι ι - 1 - м е тил] е т и ла ми и хидр охл ори д;

IВ = ι -; - \ - м е г и л - X - [ (2 - π р ο п и н и л ) - 2 -1 4 - ф л у о р о ф е н и л ι -1 - м е т и л ] етиламин хидрохлорид:

рС1Р = ι ± )-Х^т-метил-М-[( 2-пропинил )-2-( 4-хлорофенил )-1мети л]етиламин хидрохлорид:

рВгР = ι' - j-Х-мегил-\-[( 2-пропинил )-2-( 4-бромофе нил -1метил]егиламин хидрохлорид.

Моноамин-оксидазна (МАО) инхибираша активност

1.1. Опити ин витро

1.1.1. Измерване в несъдържащи ядра хомогенати на мозък и черен дроб на плъх

Методът е описан в Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417; 1978, 27, 1739.

Субстрати:

МАО-В: l^C-PEА(фенетиламин): 0.2 тМ; спец.активност:

0.5 цС1,т1.

МАО-А: 14с-5НТ(Н-5-хидрокситриптамин): 5.0 тМ; спец, активност 0.25 μϋΐ/ιηΐ.

Резултати:

	орган	IB		ΙΑ		pCIP	рВгР
			-8		-8	-7		_ γ
IC50	МОЗЪК	4.57 х	10	4.17 х	10	1.48 х 10	3.98 x	10
			-8		-8	-7		- /
МАО-В	черен	1.98 х	10	1.19 х	10	1 х 10	1.64 x	10
uM)	Дроб
селект.	черен	238.38		580.67		43.47	51.28
индекс	дроб

селект .индекс=

ICsoMAO-A

ICsoMAO-B

I 1.2 Измерване на митохондрия в мозък на плъх

Метод: От мозъка на мъжки CTY плъхове е тегло 2*.н.)-25’’ g се приготвя хомогенат от тъканта в 0 25М захароза. Гой се центрофугира про 1000 g в продължение на 10 min - след това супернатанта се центрофугира още веднаж при όϋΟιι g в продължение на 15 min и утайката се разрежда с О.25М захароза

Субстрати:

МАО-А: 6х10‘⁴М 5ΗΊ

МАО-В: 2х10-⁵М РЕА

Резултати: IC50 стойност |М) па съединение IA: МАО-А: 5x10-5. МАО-В: ЗхЮЛ

1.2. Опити с плъхове ин виво и измерване в мозъчен и чернодробен хомогенизат , свободен от ядра

Метод: плъховете се инжектират подкожно с различни дози от веществата и 4 след приложението на веществата органите се изваждат и

МАО-инхибирашата активност се измерва по начина, описан в 1.1.1.

	Орган	IB	ΙΑ	рВгР
ID 50	мозък	0.104	0.076	5.61
МАО-В	черен	0.772	0.292	8.85
(mg/kg)	Дроб
се л ект.	черен	148.8	168.6	13.33
индекс	Дроб

сел ект .индекс=

IDsoMAO-A

IDsoMAO-B

След третиране в продължение на 21 дни \дневна доза 0.25 mg/kg^{s с} 1А\ МАО-В инхибирането е 92-94%, изразено в проценти спрямо контролата и МАО-А инхибирането е 0 %.

2. Инхибиторна активност спрямо поглъщането на гирамин в артерия путмоналис на тайни.

При този опит се използват тапии от двата пола е гегло 2-4 kg. Животните се убиват чрез удар във врата, сърцето се изважда веднага и се поставя в окислен разтвор на Кребс Съдържаииею на разтвора на Кребс е следното < mmol/ί у NaCl 111. КС1 4.7, CaClo 2.52. MgSO₄ 1.64. NaHCO₃ 25. KH?PC>4 1.2. глюкоза 11. Кръвоносният съд се изчиства от свързващата тъкан и от него се отрязва спирала, широка 15 mm. Така полученият отрязък от кръвоносния съд се поставя в получената по-горе баня, съдържаща органа и разтвора на Кребс^и се пропуска газова смес, съдържаща 95% СН и 5% ССН, която е с температура 37°С. Механическата активност се регистрира върху семи-изомерен компексограф при използване на 1 g предварително натоварване.

Понижаването на тирамин се инхибира в описания по-горе препарат от съединение 1В в зависимост от дозата 1С₅₀ = 4.5х10'^М.

3. Инхибиране на поглъщането на биогенни амини (МетодЕ Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-86)

Лиганд	Концентрация на лиганда (М)	Зона	ΙΑ ICso(M)
	-8			- 6
ΝΑ	5 х 10	хипоталамус	8	х 10
5НТ	_ 7 1 х 10	хипкампус	6	-4 х 10
DA	1 х 10	стриатум	7	. 7 х 10

ΝΑ: ³Η -норадреналин

5НТ: ³Н-5 -хидрокситриптамин

DA: ³Н -допамин

4. Стимулиране на активността на външен фене ι иламин ( Р Е А) ( и н в и в ο М А О - В )

1 Стимулиране на активността на мпга тетнί5 ι мембрана на анас те тиран и котки

Мигателната пипа се свива чрез интравенозно прилагане на доза от РЕА. Кривите на активността на свиване при приложение на РЕА в зависимост от дозата се изместват на ляво при интравенозно приложение на съединение IA в доза от 0 1 или 0.25 mg kg

4.2 Усилване на с т е р е о с п е п и ф и ч н ο т о поведение, предизвикано от РЕА

Метод: Arzneimittel Forsch.iDrug Research) 22,1178(1972).

Резултати:

Съединение	mg/kg	Макс резултат	Обш резултат
Контрола	-	0.5 4-0.22	1.17 + 0.54
ΙΑ	0.25	2.17 + 0.31	8.17 + 0.87
	0.1	1.67 + 0.21	5.67 + 0.49
	0.05	1.0 + 0.37	2.83 + 1.01

Активността на 40 mg/kg РЕА се постига от съединение IA при дози 0.05-0.25 mg/kg в зависимост от дозата.

5. Опити върху централната нервна система

5.1. Модифициран тест на скачане

Съединението IA не може да инхибира рефлекса на плъховете за бягане при доза 15 mg/kg.(метод на Кнол от 1963 г).

5.2 Метаболични възможности

Съединението IA при доза от 5 mg/kg не повишава метаболизма на плъхове (метод на Issekutz от 1942 г).

5.3 Изследване на активността спрямо поемане на храна

Опитите се провеждат след 96 h гладуване на плъховете! η = 10-13).

При подкожно приложение и а съединение П\ в доза 5 тя кц шачигелно <с понижава поемане ю на храна в рамките на 1 k . а когато се използва! по-големи дози ilU-15 mg kg подкожно ),значително се намалява поемането на в продължение на 5 h

5.4 Ефект на ката тепе пя

Кататония, предизвикана от 3 mg kg тетрабеназин_;се инхиf бира и от двете съединения 1А и IB

EDyp-lA = 2.6 mg kg.

EDyQ-IB = 2.9 mg/kg.

Изследване на сексуалната активност на мъжки плъхове Приложено върху бездейни мъжки плъхове съединението IA осигурява те да бъдат силно и дълготрайно стимулирани. Половата активност при приложение на единични дози (0.1 mg/kg и 0.25 mg/kg) значително увеличава броя на еякулациите в рамките на 24 k , както и респективно 2, 3 и 4 седмици след приложението, в сравнение с контролата. (Метод: Medical science 33, 179-180. 1982.

с

7. Токсичност

Опитите се извършват върху мъжки и женски бели плъхове от вида CFY, с тегло 100-120 g Съединенията се прилагат интра^венозно и животните се наблюдават в продължение на 48 k фармацевтични състави

IA IB рС1Р

LD50 60 64 35 mg/kg

Пример A

Използват се следните компоненти за приготвяне на .61318 фармацевтичен състав:

1U g I r I - N - м ·. i и s \ р - п .ф г и j - | 2 - t 4 - ψ г. срифс н и I I -1 - м е ги 1] е г и т а м и а хидри х л о р и д g т а л к g магнезиев сте араг g подивидон

0 g н и ш е с 1 е

160 g лактоза

Компонентите се смесват и хомогенизират и от сместа се пресоват 1000 таблети.

Пример В

Смесват се следните съставки:

110 g (-)-М-метил-К^т-пропаргил-[2-(4-фдуорофенил)-1-метил]е т и л а м и н х и д р ο х л о р и д • 7 g талк g магнезиев стеарат g поливидон

100 g картофено нишесте

150 g лактоза

Съставките се хомогенизират и от тях се пресоват 1000 таблетки

Пример 12

16.7 g (±)-Ν-Μ6τιι л-[2-(4-ф луорофен и л)-1-метил] етил амин се разтваря в 150 ml ацетон и към разтвора се прибавя при разбъркване 69.2 g натриев карбонат. След прибавяне на 13.3 g алилбромид реакционната смес се кипи под обратен хладник 8 k , охлажда се и се филтрира, филтратът се изпарява и остатъкът се дестилира под вакуум. Получава се 15.2 g (±)-Nметил-М-(2-пропенил)-[2-(4-флуорофенил)-1-метнл]етиламин Продуктът се разтваря в 100 ml тетрахлорметан и се прибавя на капки 11.8 g бром ('лед бъркане в продължение на 8 ft разтворът се подлага на изпаряване и оиагъкъг се разтваря в 4!hi ml ci iiio i. Прибавят се 100 ml от ^О^.обемни воден разтвор на натриева основа и реакционната смес се кипи под образен хладник в продължение на 20 h . След изпаряване на станела се прибавя вода и сместа се екстрахира с бе нзе н Бензеновият разтвор се екстрахира с 2N солна киселина и след прибавяне на разтвор на натриева основа екстракцията с бензен се повтаря Бензеновият екстракт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. След дестилация на остатъка във вакуум се получава 5.6 g ( = )-N-MeTnn-N-(2-nponnн и л ) - [ 2 - ( 4 - ф л у ο ρ о ф е н и л I -1 - м е т τι л ] е т и л а м и н с точка на к и п е н е (0.6 Hgmm) 90°-93°С.

Пример 13 е 4-флуорофенилацетон и 6.9 g N-метилпропаргиламин се разтварят в 60 ml 96% етанол. Прибавя се при температура 60°С 1.8 g алуминиево фолио, (активирано с меркурихлорид) и реакционната смес се бърка в продължение на 10 k след което се филтрира и изпарява. Остатъкът се разтваря в 10% солна киселина и се екстрахира с бензен. Водният слой се алкалпзира и екстрахира с бензен и тогава бензеновият екстракт се суши и изпарява. Остатъкът се дестилира във вакуум. Получава се 5.1 g (±)-Х-метпл-\-(2-пропинил)-(2-(4флуорофенил)-1-метил]етиламин. Температура на кипене (2 Hgmm) = 120-123°С. n_D ²⁰= 1.5058.

Пример 14

72 g 1-(4-флуорофенил)-2-хлорпропан [Acta Chim Acad. Sci = Hung. 79 (1973) 433] и 1.4 g N-метилпропаргиламин се загряват в затворен съд в продължение на 5 k .. Реакционната смес се разтваря в 30% воден етанол, съдържащ солна кисе липа и се подлага на изпаряване От остатъка се получава 0.35 g ί ii-N-'.ie ί π τ - X -i 2 - п рои и нил )-| 2 -('4-φ ι уорофеп и л )-1-ме ι и л ]ei ил а'ли и а πμί р · > х : ор и ί с i г 130-! 3 2 ’ е'

Пример 15

Разтвор на 8.2 g (0.05 mol ) (= )-\-метил-2-( 4-ампноф< пил »-

1-мс ι пл-етиламин (HU-PS 154.060 ) в 30 ml флуороборна киселина и 3 5 g (0.051 mol) натриев нитрит в 25 ml вода се прибавят едновременно на капки към 100 ml 5б'-д флуороборна киселина при разбърквано и охлаждане при -5 -(- )С така, че по време на прибавянето в реакционната смес да се поддържа слаб излишък от нитрптния разтвор. След това реакционната смес се бърка в продължение на 30 min при -5 -ι- )С и към разтвора се прибавя на малки порции свежо приготвен

2.5 g ме ден( 1)хлорид. Сместа се бърка 2 |1 при стайна температура и след това още два часа при 80 -90 С. След охлаждане сместа се екстрахира с етер и водно-киселият слой се алкализира с концентриран амониев хидроксид и се екстрахира с бензен. Бензеновият екстракт се подлага на изпаряване и след изсушаване остатъкът се дестилира при 10 mmHg. Като основна фракция се получава 5.6 g (± )-М-метил-2-( 4-флуорофенпл1-метил-етиламин (точка на кипене 87°-90°С 10 mmHg) който взаимодейства по начина, описан в Пример 2 с пропаргилбромид до получаване на 3 8 g (= )-М-метил-Х-пропинил-2( 4-флуорофенил)- 1-метил-етиламин с точка на кипене 120°123^СС / 2 mmHg, ηρ)^θ= 1.5054.

Пример 16

Към 7.65 g (0.05 mol) (±)-2-(4-флуорофенил)-1-метил-етиламин (Be-PS 609 630) в 25 ml бензен се прибавя 5.3 g (0.05 mol) дестилиран бензалдехид и разтворът се оставя да престои една нощ и се суши. Към изсушения разтвор се прибавя 6.3 g (0.05 mol) димс ги лсулфаг и сместа се оставя ла кипи пол '></]·;ιίοιι c.jajHiiK в кродъ.пд пп ' на ?h и i· i «\ i t.t ΐ ιτ· при оърканс се прибавя раивор на 2 ml концентрирана солна киселина в 50 ml вода Кърка се в продължение на 1 |ι и след това двата слоя се разделят и волно-кисе лият слои се алкализира с натриев хидроксид и се екстрахира с бензен. Гснзеновияг извлек се суши и изпарява и остатъкът се дестиζ- лира във вакуум Главната фракция (4.15 g с точка на кипене

7 -90“С '10 mmHg) се разтваря в 40 ml толуен и след прибавяне на 23.5 g (0.17 mol) калиев карбонат към сместа се прибавя на капки разтвор на 3.65 g (0.031 mol ) пропарги лброммд в 6 ОП толуен и сместа се бърка в продължение на 14 h при етапна температура. След това сместа се филтрира и филтратът се подкислява с 31С етанол. съдържащ HCI до рН= 3. Кристалният продукт се филтрира и се прекристализира из смес на етанол и етер. Получава се 2.1 g ( ±)-N-метил-Ν-προпиния-2(4-флуорофенил)-1-метил-1-етиламин с температура на кипене 130-132°С.

Claims

1. Съединение с формула (1)

CHj СПз

F (1) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол

2. (±)-\-2[(4-флуорофенил) -1-метил ]-2-етил-\-ме ти л-Nпропиниламин или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол съгласно претенция 1.

3 (- )-\-2[( 4-флуорофени л ) -1 - ме гил]-2-етиπ-Ν-метил-\пропиниламин или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол съгласно претенция 1

4. фармацевтичен състав за противодействие на последиците от понижаване на допаминовата концентрация в мозъка и за улесняване на допаминергичната модулация в мозъка, без да се въздейства на постсинаптичните допамин-репептори, който притежава и селективна инхибираша моноаминооксидазата от В-тип (МАО-В) активност, едновременно с инхибираща активност спрямо понижаването на допамина и тирамина, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I)

СНз СНз - I f

F или негова фармацевтично приемлива киселинна присъедините τ?υι сот е комбинация с фармацевтично приемлив инертен Н О С и Г V Л.

5. Метод за лечение на бозайници за ирог и годействие на понижаването на допаминовата концентрация в мозъка и за улесняване на допаминергичната модулация в мозъка, без да се въздейства на постсинаптичннте лопамин-рецептори. чрез селективно инхибиране на моноаминооксидазния ензим от Втин, при което също така се забавя понижаването на тирамина и допамина, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане върху бозайника, който се нуждае от такова лечение.на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1)

СНз СНз (I ) ch₂ch-n-cii₂c = СН

F или на негова фармацевтично приемлива сол.

6. Метод за лечение съгласно претенция 5. характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол в дози от 0.05 до 0.25 mg'kg телесно тегло.