BG61319B2 - Метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли - Google Patents
Метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли Download PDFInfo
- Publication number
- BG61319B2 BG61319B2 BG098349A BG9834993A BG61319B2 BG 61319 B2 BG61319 B2 BG 61319B2 BG 098349 A BG098349 A BG 098349A BG 9834993 A BG9834993 A BG 9834993A BG 61319 B2 BG61319 B2 BG 61319B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- trans
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Метод за получаване на съединение с формула Iв която Ar е групатав която Х означава водород, С1-4 алкил, алкокси, трифлуоралкил, хидрокси, халоген, метилтио или аралкилокси и R3 е водород, алкил или аралкил, характеризиращсе с това, че се редуцира съединение с формула IIв която Ar и R3 имат значенията, посочени във формула I, а R4 е алкил.8 претенции
Description
Изобретението се отнася до нов химически метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли и до нови междинни съединения, използвани в този метод.
Предшестващо състояние на техниката
В GB 1 422 263 и US 1 007 196 се описват съединения с формула А
в която R1 означава водород, трифлуор (С14)алкил, алкил или алкинил, R2 означава алкил или алкинилна група с 1-4 въглеродни атоми или фенилна група, евентуално субституирана с Cj 4 алкил, алкилтио, алкокси, халоген, нитро, ациламин, метилсулфонил или метилендиокси или означава тетрахидронафтил и X означава водород, алкил с 1 -4 въглеродни атоми, алкокси, трифлуоралкил, хидрокси, халоген, метилтио или аралкилокси.
Съединенията е формула А имат фармакологични свойства, което ги прави полезни като антидепресанти.
Едно съединение, което се оказва особено ценно, е пароксетин (R1 = Н, R2 = 5-(1,3бенздиоксилил), X = 4-F), което е в (-)-трансконфигурация.
Съгласно цитираните патенти съединенията е формула А се получават, като се използва междинното съединение с формула В
в която R1 и X са дефинирани по-горе.
Пиперидинкарбинолите с формула В се получават чрез редукция на естер е формула С
СООСНз с комплексен метален хидрид като редуциращ агент.
Съединението с формула С се получава чрез взаимодействие на ареколин (когато R' “ метил) или хомолози на ареколин с фенил (или субституиран фенил) магнезиев бромид.
Процедурата има недостатъка, че аренолинът е прахообразно отровно вещество с дразнещо действие и че естерът с формула С се получава като смес от съединения с цис- и транс-конфигурация.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Създаден е нов метод за получаване на пиперидинкарбиноли, е който се избягва използването на ареколин и селективно се получава транс-изомерът с добър общ добив.
Изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула I
в която Аг означава групата
където X има посочени във формула А значения и R3 означава водород, алкилна или аралкилна група, чрез редукция на съединение с формула II
в която Ат и R3 са определени във формула I и R* е алкилна група.
За предпочитане X е флуор или водород, R3 е водород, метил или бензил и R4 е етил.
Редукцията може да се извърши обикновено, като се използва метален хидрид, например като се използва литиево-алуминиев хидрид или алуминиев хидрид в инертен разтворител като тетрахидрофуран или в смес тетрахидрофуран/толуен. Съединенията с формула I се получават в транс-конфигурация, но като смес от енантиомери. Съединенията могат да се разделят на енатиомерните им форми по обичайните методи, като използване на оптически активна киселина, например (+)2
2'-нитровинена киселина или (-)-ди-р-толуоилвинена киселина.
Съединенията с формула 1 могат да се използват като междинни съединения за получаване на съединения с формула А, използвани в процедурите, посочени в GB 1422263 и US 4007196.
Например за получаване на пароксетин съединението с формула I, в която Аг = ± и за предпочитане R3 е Ме за защита на азотния атом, в (-)-транс-конфигурация, взаимодейства с тионилхлорид и след това с натриев 3,4-метилендиоксифеноксид. След това N-метилната група се замества чрез взаимодействие с фенилхлорформиат, последвано от деацилиране с КОН до получаване на R3 = Н.
Изобретението също така осигурява някои междинни съединения с формула И като нови съединения. Предпочитани субституенти са посочените за формула I.
Съединенията с формула II могат да се получат чрез взаимодействие на подходящи естери на канелена киселина, като алкилови и арилови естери и алкиламидомалонати с формула III, в която R3 и R4 са посочени по-горе.
COOR
СН2 III
CONNHR3
Взаимодействието може да се проведе като кондензация в система база/разтворител, например натриев хидрид/диметилсулфоксид; калиев трет.бутоксид в етанол или тетрахидрофуран; или натриев метоксид или етоксид в етилацетат.
Съединението с формула II се получава при взаимодействие в един съд като in situ се образува цинамат от съответния бензалдехид. Например прибавя се съответен алкиламидомалонат към сместа на бензалдехида и натриев метоксид в етилацетат.
Съединенията с формула II, в която R3 - алкил или аралкил, могат също да се получат чрез обичайно алкилиране на съединения с формула И, в която R3 = Н. Например естеримиди с формула II, в която R3 = Н, могат да взаимодействат с алкил или аралкилхалиди в присъствие на меки бази като калиев карбонат.
Описаните методи за получаване на новите междинни продукти с формула II също са част от изобретението.
Както е използван тук терминът алкил, арил, аралкил, алкокси и аралкилокси включва, но без да се ограничава само до тях, групи, в които алкилната част, ако присъства, права или разклонена и съдържа от 1 до 6 въглеродни атома, по-специално от 1 до 4 въглеродни атома и арилната част, ако присъства, е фенил.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират получаването на нови междинни съединения съгласно изобретението (примери 1 до 4) и новите методи съгласно изобретението (примери 5 до 9). Температурите са в °C.
Пример 1. (±)-транс-3-етоксикарбонилпиперидин-2,6-дион (Е1)
Калиев трет.бутоксид (1,01 g) се прибавя към разтвор на етилов естер на амидомалонова киселина (1,38 g) в тетрахидрофуран (38 ml), като температурата се поддържа при 33“. След охлаждане до 25° се прибавя етилов естер на 4-флуорканелена киселина (1,50 g) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се воден разтвор на натриев хлорид и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 60 ml) и органичният разтвор се суши и изпарява, като се получава суров продукт. Той се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва сух етер и се получава съединението съгласно заглавието от примера (0,92 g, 43%), т.т. 97-99°.
*Н ЯМР (CDC13) δ = 1,07 (t, J = 8 Hz, 3H)
2,67-2,90 (m, 2H)
3,50-3,84 (m, 2H)
4,00 (q, J = 8 Hz, 2H)
6,70-7,27 (m, 4H)
8,90 (широк s, 1H)
Пример 2. (± )-транс-3-етоксикарбонил4- (4'-флуорфенил) -N -метил пиперидин- 2,6-дион (Е2) (а) Натриев хидрид (80%, 2,6 g) се прибавя бавно към разбъркван разтвор на етилов естер на N-метиламидомалонова киселина (11,9 g) в диметилсулфоксид (50 ml) под азот. След като завърши отделянето на водород и тъмният разтвор се охлади до стайна температура, се прибавя етилов естер на 4-флуорканелена киселина (15,3 g) на една порция и още диметилсулфоксид (10 ml) и всичко се разбърква при стайна температура в продължение на 19 h. След екстракция с петролев етер (3x16 ml) сместа се разбърква и неутрализира чрез прибавяне на ледена оцетна киселина (4,9 ml), последвано от прибавяне на етилацетат (75 ml) и вода (35 ml). Органичният разтвор се отделя, промива се с воден разтвор на натриев хлорид (30 ml), разтвор на натриев бикарбонат (22 ml) и воден разтвор на натриев хлорид и накрая се суши върху безводен натриев сулфат. След изпаряване се получава белезникаво твърдо кристално вещество (22,7 g), което се обработва с изопропилов етер преди филтриране и след сушене дава съединението съгласно заглавието на този пример като бяло кристално твърдо вещество (20,0 g, 86%), т.т. 91-96°.
Ή ЯМР (CDC13) <5 = 1,10 (t, J = 8 Hz, ЗН)
2,75-3,00 (m, 2H)
3,18 (s, ЗН)
3,50-3,90 (m, 2H)
4,10 (q, J = 8 Hz, 2H)
6,80-7,30 (m, 4H) (6) Разтвор на съединение El (± )-транс-
3- етоксикарбонил-4-(4'-флуорфенил)пиперидин-2,6-дион (1,0 g) в безводен диметилформамид се разбърква и охлажда до около 0° и се прибавя метилйодид (0,67 g) и безводен калиев карбонат (0,51 g). Сместа се разбърква при 0-2° в продължение на 7,5 h, след което се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (100 ml). Екстрактът се промива с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване се получава съединението съгласно заглавието от този пример като бледожълто масло, приблизително 90% чистота чрез ЯМР спектроскопия.
Пример 3. (± )-транс-3-етоксикарбонил-
4- (4'-флуорфенил) -пиперидин-2,6-дион (ЕЗ)
Разтвор на етилов естер на амидомалонат (17,5 g, 1,0 еквивалент при 70%) в етилацетат (50 ml) се прибавя към разтвор на етилов естер на канелена киселина (21,6 g, 0,1 mol при 90%) в етилацетат (200 ml), съдържащ натриев метоксид (7,6 g) за 0,5 h при 20°С. Суспензията се разбърква 8 h при 20°С и 72 h при 5°С. Суспензията след това се прибавя към смес от вода (200 ml) и оцетна киселина (2,5 екв.).
След отделяне на етилацетата разтворителят се изпарява под намалено налягане и продуктът се изолира чрез кристализиране из пропан-2-ол при прибавяне на хептан. Добив 5,2 g.
Продуктът е смес от 20% метилов и 80% стилов естер.
Структурата е потвърдена с ЯМР и ВЕТХ в сравнение с N-метилния еквивалент. (Е2)
Пример 4. (± )-транс-3-етоксикарбонил4- (4'-флуорфенил) -N-метилпиперидин-2,6-дион (Е4)
Разтвор на р-флуорбензалдехид (100 g) в етилацетат (100 ml) се прибавя бавно към смес от натриев метоксид (105 g) в етилацетат (900 ml), като температурата се поддържа при 10-20°С и се разбърква още 30 min при 15-25°С. След това разтвор на сух етилов естер на N-метиламидомалонова киселина (139 g) в етилацетат (200 ml) се прибавя за 1 h като температурата се поддържа при 15-25°С и се разбърква още 1-2 h. Получената смес се прибавя към разтвор на оцетна киселина (120 g) във вода (475 ml) и се разбърква 15 min. След това долният воден слой се отделя и се изхвърля. Обогатеният разтворител се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид (250 ml). Разтворителят се отстранява чрез дестилация под вакуум и се замества с пропан-2-ол, след това се охлажда с разбъркване, като се получава кристално съединение съгласно заглавието на този пример. Прибавя се вода (600 ml) за период от 30 min и сместа се разбърква в продължение на 1-2 h при 1525°С. Продуктът се филтрира и се промива с вода, след това с изопропилов етер преди сушене. Добив 80-90%.
Пример 5. (± )-транс-4-(4'-флуорфенил)-3-хидроксиметил-1Ч-метилпиперидин (Е5)
Съединение Е2 (± )-транс-3-етоксикарбонил-4- (4-флуорфенил) -N-метилпиперидин2,6-дион (18,0 g) в тетрахидрофуран (80 ml) се прибавя бавно към разтвор на литиево-алуминиев хлорид (6,0 g) в тетрахидрофуран (40 ml) под азот, като температурата се държи под 40°С. Когато завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след това се нагрява до 50°С за около 7 h и най-накрая се разбърква една нощ при стайна температура.
Разлагането се осъществява чрез внимателно прибавяне на вода (30 ml), последвано от 10%-ен разтвор на натриев хидроксид (6,0 ml). Хидролизирана смес се разбърква в продължение на 1,5 h преди филтриране на утаените соли, които се промиват с етилаце4 тат (50 ml). Филтратът се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява, като се получава твърд продукт, който се обработва с етер, филтрира се и се суши до получаване на съединението съгласно заглавието на този пример (9,0 g, 65%), т.т. 122-126°.
‘Н ЯМР (DMSO-d6) <5 = 1,56-1,92 (m, 5Н)
2,15-2,29 (m, 4Н)
2,77-2,85 (d, 1Н)
2,88-2,99 (m, 1H)
3,02-3,14 (m, 2H)
3,38 (s, 1H) 7,06-7,29 (m, 4H).
Разделяне на компоненти
Съединението съгласно заглавието на примера Е5 (8,6 g) и (+)-2'-нитротартранилова киселина (10,4 g) се разтварят в топъл ацетон (70 ml) и се прибавя вода (1,5 ml). След охлаждане и стоене при 5°С в продължение на 2 дни кристалната сол се филтрира, промива се с ацетон и се суши под вакуум (7,7 g, 39%).
Солта (7,6 g) се суспендира във вода и се прибавя лек излишък на разредена солна киселина към утайката на тартранилова киселина, която се филтрира и промива с вода. Филтратът се алкализира с разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат (общо 60 ml). Екстрактите се промиват с разтвор на натриев карбонат, вода и се сушат над безводен натриев сулфат. След изпаряване се получава (-) -транс-4- (4'-флуорфенил) -3-хидроксиметил-М-метилпиперидин като кристално твърдо вещество, което се обработва с етер/ петролев етер (т. на кипене 60-80°), филтрира се и се суши (3,1 g, 90% извличане), т.т. 102-103°, [a ]D 26 (с = 5 в ацетон) -37°.
Пример 6. (± )-транс-4-(4'-флуорфенил) -3-хидроксиметилпиперидин
Съединение Е1 (± )-транс-3-етоксикарбонил-4- (4'-флуорфенил) пиперидин-2,6-дион (2,0 g) се редуцира с литиево-алуминиев хидрид (0,58 g) в кипящ под обратен хладник тетрахидрофуран (50 ml) в продължение на 4 h. Работи се както е описано в пример 5, като се получава съединението съгласно заглавието от примера като твърдо вещество (0,28 g, 22%).
Пример 7. (±)-транс-4-(4'-флуорфенил)З-хидроксиметил-М-метилпиперидин (Е7)
Съединение Е4 (34 g) в толуен (150 ml) се прибавя бавно към суспензия от литиевоалуминиев хидрид (10 g) в смес от тетрахид рофуран (50 ml) / толуен (150 ml), като температурата се поддържа при 0-5°С под азот. (Успешно сс използват също така търговски достъпни разтвори на литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран/толуен). Сместа се разбърква още 1-5 h и след това се оставя да се затопли до 15-25°С една нощ. Излишният литиево-алуминиев хидрид се разрушава чрез внимателно контролирано прибавяне на вода (10 ml), разреден 15% натриев хидроксид (10 ml) и вода (30 ml). Твърдият продукт след това се отстранява чрез филтриране и се суспендира повторно в толуен (100 ml). Обогатените обединени слоеве толуен се концентрират до малък обем (75 ml) и се излива в петролев етер (100-1200) (25 ml). След разбъркване в продължение на 8-24 h продуктът се изолира чрез филтриране, промива се с петролев етер (10 ml) и се суши. Добив 65-75%.
Пример 8. (-) -транс-4- (4'-флуорфенил)3-хидроксиметил-Ь(-метилпиперидин
Съединение Е7 (5 g) се разтваря в ацетон (50 ml) и се прибавя към разтвор на (-)ди-р-толуоилвинена киселина (11,25 g) в ацетон (50 ml) при 15-25°С. Сместа след това се разбърква 1 h при 15-25°С, след това 1 h при 0-10°С. Кристалната сол се филтрира, промива се с ацетон и се суши. Добив 40-45%.
Солта (6 g) се суспендира във вода и дихлорметан. (-) -транс-4-(4'-флуорфенил)-3хидроксиметил-Ь1-метилпиперидинът се екстрахира в дихлорметан, като се използва натриев хидроксид. Изпаряването на обогатения дихлорметан дава масло, което се разтваря повторно в толуен. Толуенът се отстранява чрез изпаряване, като се получава масло. Обработването с хептан дава кристално твърдо вещество, което се филтрира и суши. Добив 85-89% [a ]D 26 = -35° (с = 1% в метанол).
Пример 9. (± )-транс-4-(4'-флуорфенил)-3-хидроксиметил-1Ч-метил пиперидин (Е9)
Литиево-алуминиев хидрид (3,24 g, 0,085 mol) се прибавя с разбъркване към сух тетрахидрофуран (200 ml) при 0°С под атмосфера от азот. След това на капки се прибавя концентрирана сярна киселина (2,16 ml) и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, като се получава разтвор на алуминиев хидрид. Прибавя се имидът (Е2,10,0 g, 0,034 mol) като разтвор в сух тетрахидрофуран (199 ml) и сместа се разбърква при 0-5°С в продължение на 4-5 h, след това при стайна температура една нощ. Прибавя се натриев хидроксид (16,2 ml 40% воден разтвор) и получената утайка се филтрира и промива. Филтрирането се 5 повтаря няколко пъти, за да се отстрани помътняването, след това филтратът и промивките се изпаряват под вакуум, като се получава продуктът като оранжево масло (6,9 g, 91 %), което може да се кристализира из етер, т.т. 10 122-3°С.
Claims (8)
1. Метод за получаване на съединение с формула I 15
(I) в която Аг е групата
където X означава водород, С( 4 алкил, $ алкокси, трифлуоралкил, хидрокси, халоген, метилтио или аралкилокси и R3 е водород, алкил или аралкил, характеризиращ се с това, че се редуцира съединение с формула II
в която Аг и R3 имат значенията, посо- 35 чени във формула I, R4 е алкил.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че редукцията се провежда с метален хидрид като редуциращ агент.
3. Съединение с формула ПА за използ- 40 ване в метода съгласно претенция 1 или 2
(ПА) в която Ar, R3 и R4 имат посочените в претенция 1 значения, с ограничението, че когато R3 е водород или метил, R4 и Аг не са етил или фенил съответно.
4. Съединение съгласно претенция 3 за използване в метода съгласно претенция 1 или 2, което е (±) -транс-З-етоксикарбонил-4- (4'-флуорфенил) -пиперидин-2,6-дион, (±) -транс-З-етоксикарбонил-4- (4'-флуорфенил)-М-метилпиперидин-2,6-дион или (± ) -транс-З-метоксикарбонил-4- (4'флуорфенил) -пиперидин-2,6-дион.
5. Метод за получаване на съединение с формула I както е посочено в претенция 1, характеризиращ се с това, че (а) съединение с формула III
COOR
СН (III)
I 2 | 3
CONR в която R3 и R4 са посочени в претенция 1, взаимодейства със съединение с формула IV
Jr (IV)
ΟΟχΓ в която Аг е определен в претенция 1 и OR5 е отцепваща се група, като се образува съединение с формула II, както е определено в претенция 1, и след това ако се желае, съединение с формула II, в която R3 е водород, се превръща в съединение с формула II, в която R3 е алкил или аралкил и (б) съединение с формула II се редуцира, като по този начин се образува съединение с формула I.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединение с формула III, както е определено в претенция 5, се кондензира със съединение с формула IV, както е определено в претенция 5 в система база/ разтворител.
7. Метод съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че съединение с формула II, в която R3 е водород, се превръща в съединение с формула II, в която R3 е алкил или аралкил чрез взаимодействие с алкил- или аралкилхалид в присъствие на база.
8. Метод съгласно претенция 5, 6 или 7, характеризиращ се с това, че съединение с формула IV, както е определено в претенция 5, се образува in situ чрез кондензация на съединение с формула АгСНО с естер на ацетоцетната киселина, катализирана с база.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858520153A GB8520153D0 (en) | 1985-08-10 | 1985-08-10 | Chemical process |
| GB868612579A GB8612579D0 (en) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61319B2 true BG61319B2 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=26289644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098349A BG61319B2 (bg) | 1985-08-10 | 1993-12-29 | Метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902801A (bg) |
| EP (1) | EP0223334B1 (bg) |
| JP (2) | JPH0696551B2 (bg) |
| AU (1) | AU582456B2 (bg) |
| BG (1) | BG61319B2 (bg) |
| CA (1) | CA1310649C (bg) |
| CY (1) | CY1708A (bg) |
| DE (1) | DE3680184D1 (bg) |
| DK (1) | DK169730B1 (bg) |
| ES (2) | ES2000603A6 (bg) |
| GR (1) | GR862102B (bg) |
| HK (1) | HK69793A (bg) |
| IE (1) | IE58831B1 (bg) |
| MX (1) | MX171822B (bg) |
| NZ (1) | NZ217141A (bg) |
| PT (1) | PT83179B (bg) |
| SG (1) | SG27793G (bg) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714707D0 (en) * | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| DK588289D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
| JPH04288059A (ja) * | 1991-03-14 | 1992-10-13 | Nippon Paint Co Ltd | 複素環化合物及びその製造法 |
| GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| GB9305175D0 (en) * | 1993-03-13 | 1993-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| EP0789573A4 (en) * | 1995-08-03 | 1998-04-29 | Fmc Corp | REDUCTIONS USING HYDRIDES |
| US6444190B2 (en) | 1995-08-03 | 2002-09-03 | Fmc Corporation | Reduction compositions and processes for making the same |
| ES2121685B1 (es) * | 1996-04-10 | 1999-09-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina. |
| JP3446468B2 (ja) | 1996-04-15 | 2003-09-16 | 旭硝子株式会社 | ピペリジンカルビノール類の製造方法 |
| US5936090A (en) * | 1996-05-24 | 1999-08-10 | Fmc Corporation | Processes for the reduction of imide ester functionality |
| EP1394160A1 (en) | 1996-06-13 | 2004-03-03 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride |
| US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| AU4651497A (en) * | 1996-09-24 | 1998-04-17 | Fmc Corporation | Novel reduction compositions and processes for making the same |
| GB9623359D0 (en) * | 1996-11-09 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US6180648B1 (en) * | 1997-04-07 | 2001-01-30 | Biostream Therapeutics, Inc. | Analogs of cocaine |
| GB9710004D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| EP0986389B1 (en) * | 1997-05-29 | 2004-10-13 | Smithkline Beecham Corporation | Novel process |
| SK283394B6 (sk) | 1997-06-10 | 2003-07-01 | Synthon B. V. | Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie |
| EP0969002B1 (en) * | 1998-06-29 | 2003-08-27 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine compound and process for preparing the same |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| AU6360999A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Synthon B.V. | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds |
| GB9915303D0 (en) * | 1999-06-30 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| IT1313702B1 (it) * | 1999-08-02 | 2002-09-09 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine. |
| GB9920147D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9924882D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AU1037701A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| GB9924855D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel processes |
| GB9930577D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CZ20023694A3 (cs) | 2000-05-12 | 2003-05-14 | Synthon B. V. | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů |
| US6833458B2 (en) | 2000-06-05 | 2004-12-21 | Development Center For Biotechnology | Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates |
| WO2002028834A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof |
| EP1347960B1 (en) * | 2001-01-04 | 2004-11-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 |
| US6777554B2 (en) | 2001-02-05 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds |
| EP1362032A2 (en) * | 2001-02-24 | 2003-11-19 | Spurcourt Limited | Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein |
| AU2002318185A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities |
| KR100477048B1 (ko) * | 2002-07-05 | 2005-03-17 | 임광민 | 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법 |
| WO2004043921A1 (en) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines. |
| US20050266082A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Patel Satishkumar A | Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process |
| CN101205211B (zh) * | 2006-12-19 | 2011-12-14 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法 |
| WO2015071831A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for minimising the formation of dehalogenated byproducts |
| CN104262255A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-07 | 四川大学 | 一种不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法 |
| CN104402800A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法 |
| WO2022269643A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Vihita Chem Private Limited | An improved process for the preparation of intermediate for paroxetine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE625656A (bg) * | 1961-12-05 | |||
| NL125654C (bg) * | 1963-12-17 | 1900-01-01 | ||
| US3666746A (en) * | 1969-06-25 | 1972-05-30 | Gaf Corp | Pyrrolidonylphenyl azo dyestuffs |
| US3681327A (en) * | 1970-07-01 | 1972-08-01 | Exxon Research Engineering Co | N-methylenethiophosphate derivatives of 1,3-thiazines and 1,4-thiazanes |
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US3947460A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-30 | Sandoz, Inc. | 5-Hydroxy-5-substituted phenyl-pyrrolidones and piperidinones |
| EP0047516B1 (en) * | 1980-09-04 | 1984-01-04 | Toray Industries, Inc. | Propylamine derivative and process of manufacturing the same |
| US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
-
1986
- 1986-08-06 EP EP19860306070 patent/EP0223334B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 DE DE8686306070T patent/DE3680184D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 IE IE213586A patent/IE58831B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 NZ NZ217141A patent/NZ217141A/xx unknown
- 1986-08-08 DK DK380986A patent/DK169730B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ES ES8600960A patent/ES2000603A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 MX MX006890A patent/MX171822B/es unknown
- 1986-08-08 PT PT83179A patent/PT83179B/pt unknown
- 1986-08-08 US US06/894,695 patent/US4902801A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 CA CA000515598A patent/CA1310649C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 AU AU61012/86A patent/AU582456B2/en not_active Expired
- 1986-08-08 GR GR862102A patent/GR862102B/el unknown
- 1986-08-08 JP JP61185429A patent/JPH0696551B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-30 ES ES8703767A patent/ES2005745A6/es not_active Expired
-
1993
- 1993-03-15 SG SG277/93A patent/SG27793G/en unknown
- 1993-07-22 HK HK697/93A patent/HK69793A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-29 BG BG098349A patent/BG61319B2/bg unknown
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170894A patent/CY1708A/xx unknown
- 1994-05-25 JP JP6133871A patent/JPH08809B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK380986A (da) | 1987-02-11 |
| PT83179A (en) | 1986-09-01 |
| HK69793A (en) | 1993-07-30 |
| JPH07138228A (ja) | 1995-05-30 |
| NZ217141A (en) | 1989-06-28 |
| JPH08809B2 (ja) | 1996-01-10 |
| EP0223334A1 (en) | 1987-05-27 |
| DE3680184D1 (de) | 1991-08-14 |
| PT83179B (pt) | 1989-03-30 |
| EP0223334B1 (en) | 1991-07-10 |
| AU582456B2 (en) | 1989-03-23 |
| JPH0696551B2 (ja) | 1994-11-30 |
| AU6101286A (en) | 1987-02-12 |
| IE862135L (en) | 1987-02-10 |
| IE58831B1 (en) | 1993-11-17 |
| DK169730B1 (da) | 1995-01-30 |
| ES2005745A6 (es) | 1989-03-16 |
| GR862102B (en) | 1986-12-30 |
| SG27793G (en) | 1993-05-21 |
| CY1708A (en) | 1994-01-14 |
| US4902801A (en) | 1990-02-20 |
| DK380986D0 (da) | 1986-08-08 |
| MX171822B (es) | 1993-11-17 |
| CA1310649C (en) | 1992-11-24 |
| ES2000603A6 (es) | 1988-03-01 |
| JPS6239566A (ja) | 1987-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61319B2 (bg) | Метод за получаване на арилпиперидинкарбиноли | |
| US4861893A (en) | Chemical process | |
| US5039803A (en) | Process for preparing aryl-substituted piperidines | |
| KR20020015068A (ko) | 치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 | |
| DK173902B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
| CA1327585C (en) | Process for preparing aryl piperidine diones | |
| FI87561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylpiperidinkarbinoler samt i foerfarandet anvaendbara nya mellanprodukter | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| JPS6355512B2 (bg) | ||
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| IE63293B1 (en) | New process for separating optical isomers of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0502024B1 (en) | 4-heteroaryl piperidine intermediates and their preparation | |
| US4254279A (en) | Ester resolution process | |
| NO174294B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av piperidin- karbinoler | |
| JPH08319265A (ja) | Ｎ−メチル−メトキシイミノ酢酸アミド誘導体の製造法およびその中間体 | |
| KR800001048B1 (ko) | 4-할로 메틸-2-피롤리디논의 제조방법 | |
| NO790342L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alkyl-2-arylakrylater | |
| JPH0525878B2 (bg) | ||
| JPH07196612A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0859611A (ja) | ヘテロ環誘導体の製造法 | |
| JPS649988B2 (bg) |