BG61364B2

BG61364B2 - Заместени бета-дикетони

Info

Publication number: BG61364B2
Application number: BG098491A
Authority: BG
Inventors: Pentti Pohto; Paeivi Aho; Reijo Baeckstroem; Erkki Honkanen; Inge-Britt Linden; Erkki Nissinen
Original assignee: Orion- Yhtymae Oy
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1997-06-30
Also published as: NO910804L; CN1040976A; JPH04500205A; JP2800052B2; ES2065994T3; US5288750A; KR0151378B1; IL91382A; PT91607A; AU631566B2; CN1019010B; FI911016A0; IE892813L; RU1836320C; ZA896685B; LV10076A; NZ230503A; ATE115534T1; CZ284238B6; WO1990002724A1

Abstract

1. Съединение с формулав която R1 и R2, независимо един от друг, означават С1-6 алкил, който е незаместен или заместен с хидрокси, С1-6 алкокси, халоген, нитро или амин, С1-6 алкокси, фенил или нафтил, незаместени или заместени с С1-6 алкил, хидрокси, С1-6 алкокси, халоген, нитро, амин или карбоксигрупа, или с една от следните хетероарилни групи: пиридил, хинолил, тиенил или фурил, незаместени или заместени с С1-6алкил, хидрокси, С1-6 алкокси, халоген, нитро или амин; R3 е С1-6 алкил, койтое заместен с хидрокси, С1-6 алкокси, халоген, нитро или амин, фенил или нафтил, които са заместени с трифлуорметил, циано или една от следните хетероарилни групи: хинолил, тиенил или фурил, заместени с хидрокси, С1-6 алкокси, халоген, нитро или амин, или техни соли, при условие, че когато R3 е заместен фурил, заместителят е различен от халоген или нитрогрупа, и когато R3 е фенил, който е заместен с цианогрупа, цианогрупата не се намира в пара-позиция.10 претенции

Description

Изобретението се отнася до β-дикетони и до техни физиологично приемливи соли, естери и етери, до фармацевтични състави, които са полезни като цитопротективни средства, поспециално като противоязвени или гастропротективни средства.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Във FI №864875 е описана група съединения, включваща β-кетона 3-(3,4-дихидрокси-5-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион, за който е доказано, че е ефективен като медикамент за лечение например на паркинсоновата болест.

В GB №8730190 е описана група съединения, включваща β-кетона 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион, а в ЕР №88312228.5 е описана група съединения, включваща β-кетоните 3- (З-хидрокси-4-метокси-5-нитробензилиден) -2,4-пентандион, 3- (4хидроксинитробензилиден) -2,4-пентандион, 3(3-хлоро-5-етокси-4-хидроксибензилиден)-2,

4-пентандион и 3- (3-хлоро-4,5-дихидроксибензилиден)-2,4-пентандион. Тези съединения са полезни като средства за лечение или профилактика на язви, увреждания или подобни състояния на стомашно-чревния тракт. Сега е установено, че и други β-кетони са ефективни като цитопротективни средства и в частност са полезни за лечение или профилактика на язви, увреждания или подобни заболявания на стомашно-чревния тракт.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение осигурява съединения с формула 1а или lb

R₂ Hj в която R₍ u R₂ независимо един от друг означават водород, С -алкил, С, ₆-алкокси, хидрокси, арил или хетероарил или аминогрупа, при което алкиловата, ариловата, хетероариловата или аминогрупите в даден случай са заместени;

R₃ е водород, в даден случай заместен С, ₆-алкил, или в даден случай заместен арил или хетероарил, или техни соли, етери и естери, при условие, че съединението с формула lb не означава едно от следните съединения 3-(3,4дихидрокси-5-трифлуорметилбензилиден)-2,4пентандион, 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион, 3-(3-хидрокси-4-метокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион, 3(4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензилиден)-

2.4- пентандион, 3- (3-хлоро-5-етокси-4-хидроксибензилиден)-2,4-пентандион или 3-(3-хлоро-

4.5- дихидроксибензилиден)-2,4-пентандион.

Евентуално наличният заместител на аминогрупата е за предпочитане алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или арилова група.

Наличните в даден случай заместители на алкиловата група са за предпочитане хидрокси, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атома, халогенни атоми, нитро или аминогрупа, като алкиловата група може да има не повече от три заместителя.

Ариловите групи са за предпочитане фенилова или нафтилова и могат да бъдат заместени с алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома, трифлуорметилна, циано, амино или карбоксигрупа, или с дикетогрупа, която е присъединена към ариловата група директно, или посредством наситена въглеводородна верига с 1 до 3 въглеродни атома, или чрез наситена въглеводородна верига с 2 до 3 въглеродни атома. Броят на евентуално наличните заместители към ариловата група е за предпочитане от 1 до 3, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни.

Хетероариловата група е за предпочитане пиридил, хинолил, тиенил или фурил, които в даден случай са заместени с алкил с 1 до 6 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома, халоген, нитро или амино. Броят на наличните в даден случай заместители към хетероариловата група е за предпочитане от 1 до 2, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни.

Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула lb, тъй като при тях двойната въглерод-въглеродна връзка образува конфигурационна система с двойните връзки на кетогрупите.

Предпочитани съединения са също тези, при които R, u R₂ означават независимо един от друг С₁₄-алкил и R₃ е тиенил, фурил или фенил, които са заместени с хидрокси. С_{] 4}алкокси, трифлуорметил или цианогрупи, или R₃ е карбоксифенил.

Настоящото изобретение осигурява също така съединения с Формула la u lb, както са дефинирани по-горе, за използване като цитопротекторни средства, при условието, че съединенията с формула lb са различни от съединенията 3- (3,4-дихидрокси-5-трифлуорметил-бензилиден)-2,4-пентандион, 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден) -2,4-пентандион, 3(3-хидрокси-4-метокси-5-нитробензилиден)-

2.4- пентандион, 3-(4-хидрокси-3-метокси-5нитробензилиден)-2,4-пентандион, 3- (3-хлоро5-етокси-4-хидроксибензилиден)-2,4-пентандион или 3-(З-хлоро-4,5-дихидроксибензилиден) -

2.4- пентандион.

Освен това настоящото изобретение осигурява съединения с формула la u lb, както са дефинирани по-горе, за използване при производството на лекарствени средства за лечение или профилактика на язви, увреждания или подобни състояния на стомашно-чревния тракт, при условието, че съединенията с формула lb са различни от съединенията 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион, 3-(3хидрокси-4-метокси-5-нитробензилиден)-2,4пентандион, 3- (4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензилиден) -2,4-пентандион, 3- (З-хлоро-5етокси-4-хидроксибензилиден)-2,4-пентандион или 3-(З-хлоро-4,5-дихидроксибензилиден) -

2,4-пентандион.

Предпочитани соли на съединенията с формула la u lb са тези, образувани с натрий, калий, амоний, калций, магнезий или с органични бази. Предпочитаните естери и етери са ацилните или арилни производни, които могат да се хидролизират при физиологични условия.

Съединенията с формула I (а) и (Ь) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула II

R, - CO - CH - CO - R₂ II в която R₁ u R₂ имат посочените по-горе значения със съединение с формула III

R₃ - Ζ III в която R₃ има посочените по-горе значения и Z означава СНО или -CH₂-Q, където Q е халоген или друга активираща група, в присъствие на киселинен или базичен катализатор до получаване на съединения с формула I (a) и (Ь), след което, ако е необходимо, съединението с формула 1а се халогенира до получаване на съединение с формула IV

R₂ в която R₁, R₂ u R₃ имат посочените погоре значения и X е халоген и съединение IV се дехидрохалогенира до получаване на съединения с формула lb, и ако е необходимо, съединението с формула lb може да се редуцира до получаване на съединение с формула 1а.

Базичният катализатор може да бъде напр. неорганична база или органичен амин. Киселинният катализатор може да бъде напр. минерална киселина или сулфонова киселина. Активиращата група Q може да бъде халоген или алкил, или арил сулфонат.

Когато съединението с формула 1а се халогенизира с елементен халоген, за предпочитане може да се използва хлор или бром, или друг познат халогениращ реагент, като напр.сулфурилхлорид.

Настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави, които съдържат съединение с формула 1а или lb, както са дефинирани по-горе, или техни соли, етери или естери заедно с фармацевтично приемливи носители или разредители.

Съставите могат да бъдат напр. под формата на таблети, дражета, капсули, супозитории, емулсии, суспензии или разтвори. Те могат да съдържат фармацевтично приемливи добавки или инертни пълнители, като напр. разтворител, гел или средства, образуващи дисперсии, антиокислители или оцветители.

Ефективната доза варира в зависимост от това дали съединението се дава за профилактика или за лечение на вече съществуващо болестно състояние. Дневната доза или няколкото дози се определят от сериозността на заболяването, което ще бъде лекувано. Ефективната дневна доза обичайно е в граници от около 1 до 1000 mg от съединението, за пред4 почитане най-често от 100 до 600 mg.

Следващите примери илюстрират изобретението.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1.

3- (4-карбоксибензилиден) -2,4-пентандион

Към суспензия, съдържаща 3,0 g (0,02 mol) 4-карбоксибензалдехид и 3,0 g (0,03 mol)

2,4-пентандион в 10 ml 2-пропанол, се прибавя постепенно 3,0 g(0,025 mol) тионилхлорид при разбъркване и при охлаждане (температурата е под 20°С). Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ при 20°С. След филтриране продуктът се промива с 2-пропанол, като се получава 1,8 g с т.т.195-199°С.

Пример 2.

3- (4-хидроксибензилиден) -2,4-пентандион Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва 4-хидроксибензалдехид вместо 4-карбоксибензалдехид.

Продуктът има т.т. 123-127°С.

Пример 3.

3- (4-метоксибензилиден) -2,4-пентандион

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва 4-метоксибензалдехид вместо 4-карбоксибензалдехид.

Продуктът има т.т. 70-72°С.

Пример 4. З-(бензилиден)-2,4-пентандион Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва бензалдехид вместо

4-карбоксибензалдехид. Продуктът представлява безцветно масло, което има температура на кипене 186-188°С/16 mm.

Пример 5.

3-етилиден-2,4-пентандион

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва ацеталдехид вместо

4-карбоксибензалдехид. Продуктът представлява безцветно масло, което има температура на кипене 97°С/18 mm.

Пример 6.

3-бензил-2,4-пентандион

Към разтвор, съдържащ 5,5 g калиев трет.бутоксид в 50 ml диметилсулфоксид (DMSO) се прибавя 6,0 g 2,4-пентандион, последвано от 5,0 g бензилхлорид. Разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Прибавя се 200 ml 1 моларен разтвор на солна киселина и разтворът се екстрахира с дихлорметан.

Екстрактът се промива трикратно с вода и разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се подлага на дестилация. Получава се 2,9 g продукт с температура на кипене 150-154’С/ 15 mm.

Пример 7.

1,4-бис(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)бензен.

Към смес, съдържаща 1,34 g 1,4-бензендикарбоксалдехид и 2,1 g 2,4-пентандион, в 20 ml 2-пропанол постепенно се прибавя 3,0 g тионилхлорид при разбъркване и охлаждане до температури под 20°С. Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ при стайна температура, филтрира се и се промива с 2пропанол.

Получава се 1,1 g от продукта (55 %).

Пример 8.

3-ацетил-4-(2-тиенил)-3-бутен-2-он

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва тиофен-2-карбоксалдехид вместо 4-карбоксибензалдехид. Продуктът представлява жълтеникаво масло и се получава с добив 70 %.

Пример 9.

З-ацетил-4- (2-фурил) -З-бутен-2-он

Разтвор, съдържащ 2,9 g фурфурал, 5,0 g

2,4-пентандион nig амониев ацетат в 25 ml 2-пропанол, се кипи под обратен хладник в продължение на 3 h. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства при използване на колонна хроматография. Продуктът е жълтеникаво масло, което се получава с добив 61 %.

Пример 10.

Диметилбензилиденмалонат

Смес, съдържаща 10,6 g бензалдехид, 13,2 g диметилмалонат и 1 ml етил-ди(2-пропил)амин, се нагрява в продължение на една нощ при 120°С. Получената смес се дестилира във вакуум и се събира фракцията, кипяща при 170-180°С/18 mm. Продуктът е безцветно масло и се получава с добив 1,9 g.

Пример 11.

3-(3,4-дихидроксибензилиден)-2,4-пентандион

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 1, но се използва 3,4-дихидроксибензалдехид вместо 4-карбоксибензалдехид. Продуктът има т.т.134-137°С.

Пример 12.

3-бензилиден-2,4-пентандион

Към разтвор, съдържащ 6,3 g 3-бензил-

2,4-пентандион в 50 ml дихлорметан, се прибавя постепенно 5,3 g бром в 20 ml дихлорметан при охлаждане (0-5°С). Реакционната смсс се бърка 10 min при 0°С и разтворителят се изпарява във вакуум. Полученият остатък се разтваря в 100 ml пиридин и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min. Пиридинът се изпарява във вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива първоначално с 6М солна киселина и след това с 2,6М натриева основа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се дестилира във вакуум. Продуктът има температурата на кипене 186188°С/16 mm и се получава с добив 1,2 g.

Пример 13.

3- (2-трифлуорметилбензилиден) -2,4-пентандион

Към разтвор на 2-трифлуорметилбензалдехид (8,7 g) и 2,4-пентандион (5,01 g) в трифлуороцетна киселина (10 ml) се прибавя при стайна температура тионилхлорид (4 ml) и каталитично количество вода (0,05 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ при 20°С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се дестилира във вакуум, при което се получава продуктът с температура на кипене 110°С/1,5 mbar и добив 5,3 g (41 %).

Пример 14.

3- (4-трифлуорметилбензилиден) -2,4пентандион

4- трифлуорметилбензалдехид (8,7 g) се кондензира с 2,4-пентандион (5,01 g) по същия начин, както е описано по-горе. Суровият продукт кристализира из смес от етер и петролев етер (1:1), при което се получава продуктът с т.т. 46-48°С и добив 3,8 g (30 %).

Пример 15.

З-(З-цианобензилиден)-2,4-пентандион

3-цианобензалдехид (2,62 g) се кондензира с 2,4-пентандион (3,0 g) в 2-пропанол (10 ml) в присъствие на амониев ацетат. Продуктът има т.т.63-64°С и се получава с добив 1,27 g (30 %).

Пример 16.

3- (4-цианобензилиден) -2,4-пентандион

4- цианобензалдехид (2,62 g) се кондензира с 2,4-пентандион (3,0 g) в 2-пропанол (10 ml) в присъствие на амониев ацетат. Продуктът има т.т.86-88°С и се получава с добив 0,55 g (13 %).

Пример 17.

3- (4-метоксибензил иден)-2,4-пентандион

4- метоксибензилхлорид се кондензира с

2,4-пентандион по начина, описан в пример 6, до получаване на 3-(4-метоксибензил)-2,4пентандион във вид на жълто масло. Суровият продукт се обработва първоначално с бром и след това с пиридин по начина, описан в пример 12, до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т.71-72°С.

Пример 18.

3- (4-трифлуорметилбензилиден) -2,4пентандион

Работи се аналогично по начина, описан в пример 17, но като изходен продукт се използва 4-трифлуорметилбензилхлорид, при което се получава продуктът, посочен в заглавието с т.т.46-47°С.

Пример 19.

3-(4-цианобензилиден)-2,4-пентандион Работи се аналогично по начина, описан в пример 17, но като изходен продукт се използва 4-цианобензилхлорид, при което се получава продуктът, посочен в заглавието с т.т.86-88°С.

Пример 20.

З-ацетил-4- (2-тиенил) -З-бутен-2-он

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 17, но като изходен продукт се използва 2-хлорметилтиофен, при което се получава продуктът, посочен в заглавието във вид на жълто масло.

Пример 21.

З-ацетил-4- (2-фурил) -З-бутен-2-он

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 17, но като изходен продукт се използва 2-хлорметанфуран, при което се получава продуктът, посочен в заглавието във вид на жълто масло.

Пример 22.

3- (4-карбоксибензилиден) -2,4-пентандион

Повтаря се начинът на работа, описан в пример 17, но като изходен продукт се използва 4-хлорметилбензоат, при което се получава 3- (4-метоксикарбонилбензилиден) -2,4пентандион във вид на жълто масло. Суровият продукт се хидролизира с разреден разтвор на натриева основа и се подкислява със солна киселина до получаване на продукта, посочен в заглавието, с т.т.196-199°С.

Ефектът на заместените β-дикетони ин виво

При орално приложение на абсолютен алкохол върху плъхове се получава сериозно увреждане на стомаха, състоящо се в очевидни хсморагични и некротични увреждания. Съединенията, които са в състояние да предотвратят предизвиканите от алкохола увреждания, се наричат цитопротективни или гастропротективни средства.

Мъжки плъхове Wistar се третират орално (р.о.) със суспензия на съединението, подложено на изследване в гуми арабика (доза 5 ml/kg). Контролни плъхове се третират с чист разредител. Час и половина след това на животните се прилага орално по 1 ml абсолютен етилов алкохол. Плъховете се убиват един час 5 след приложението на алкохола и се изчислява общата площ на макроскопското увреждане в стомаха на всяко животно в mm². Протежението на увреждането на дуоденума се измерва в cm от пилора.

Получените резултати са обединени в следващата таблица 1.

Таблица 1

Ефект на някои заместени β-дикетони върху повърхността на индуцирано с етанол увреждане на стомаха при плъхове. Средната площ на увреждането при контролните плъхове е 79,8 ± 8 mm² и протежението на увреждането в дуоденума е 4 ± 1 cm. Брой на животните (п) = 39.

Пример	Съедине-	Доза	Редукция на	Редукция на
No.	ние No.1	mg/kg р.о.	площта на	дължината на
			увреждане в	увреждане в %
			% (стомах)	(дуоденум)
2	1	3	72	-
		10	55	63
		30	96	99
		100	98	97
3	2	3	66	-
		10	86	-
		100	100	64
4	3	50	96	86
5	4	50	92	86
6	5	50	79	66
10	6	100	72	78
11	7	100	67	89
8	8	75	99	97
9	9	75	95	97
1	10	100	96	81
7	11	100	67	51
Съед. от	12	3	42	5
GB 8730190		30	67	79
		100	96	70
13	13	10	79	7
14	14	3	69	45
		10	79	37
15	15	3	76

	10 30	68 100	25 96
16	16	3	55
		10	95	81
		30	97	99

1) Химическите наименования на съединенията са изброени по-долу:

= 3-(4-хидроксибензилиден)-2,4-пентандион = 3-(4-метоксибензилиден)-2,4-пентандион = 3-(бензилиден)-2,4-пентандион = 3-етилиден-2,4-пентандион = 3-бензил-2,4-пентандион = диметилбензилиденмалонат = 3-(3,4-дихидроксибензилиден)-2,4-пентандион = З-ацетил-4-(2-тиенил)-З-бутен-2-он = З-ацетил-4-(2-фурил)-3-бутен-2-он = 3-(4-карбоксибензилиден)-2,4-пентандион — 1,4-бис-(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)бензен = 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион, съединението от нивото на техниката = 3-(2-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион = 3-(4-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион = 3-(3-цианобензилиден)-2,4-пентандион = 3-(4-цианобензилиден)-2,4-пентандион

Всички заместени β-дикетони значително редуцират индуцираните с етанол увреждания на лигавицата на стомаха и това понижаване на увреждането е в зависимост от приложената доза. Още повече увредените области в дуоденума са по-малки и по-леки при животните, третирани с предпазващите съединения, в сравнение с контролите. Освен това може да се установи, че съединенията съгласно изобретението проявяват гастропротективна активност както в стомаха, така и в дуоденума.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула 1Ь

в която R, u R₂ независимо един от друг означават С_{( 6}-алкил, който е незаместен или заместен с хидрокси, Ц ₆-алкокси, халоген, нитро или амин, Cj ₆-алкокси, фенил или нафтил, които са незаместени или са заместени с С, алкил, хидрокси, С, ₆-алкокси, халоген, нитро, амин или карбоксигрупа или с една от следните хетероарилни групи: пиридил, хинолил, тиенил или фурил, които са незаместени, или са заместени с Cj ₆-алкил, хидрокси, Cj ₆-алкокси, халоген, нитро или амин;

R₃ е Cj ₆-алкил, който е заместен с хидрокси, Cj ₆-алкокси, халоген, нитро или амин, фенил или нафтил, които са заместени с трифлуорметил, циано или една от следните хетероарилни групи; хинолил, тиенил или фурил, които са заместени с хидрокси, Cj ₆-алкокси, халоген, нитро или амин или техни соли, при условие, че когато R₃ е заместен фурил, то заместителят е различен от халоген или нитрогрупа, и когато R₃ е фенил, който е заместен с цианогрупа, то цианогрупата не се намира в пара-позиция.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rj u R₂ независимо един от друг означават С -алкил.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е 3-(2-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион.

4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е 3-(4-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион.

5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е 3-(3-цианобензилиден) -2,4-пентандион.

6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение с формула lb трифлуорметилна или цианогрупа.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че когато R_t u R₂ са С] ₄-алкил и R₃ е тиенил, фурил или фенил, то всеки от последните е заместен с в която R, u R₂ независимо един от друг означават С, ₆-алкил, който е незаместен или заместен с хидрокси, C_{t 6}-алкокси, халоген,<

нитро или аминогрупа, С_{| 6}-алкокси, фенил или’ нафтил, които са незаместени или са заместе-i ни с С] ₆-алкил, хидрокси, С_{( 6}-алкокси, халоген, нитро, амин или карбоксигрупа или с една от следните хетероарилни групи: хинолил,;

тиенил или фурил, които са незаместени, или са заместени с С, ₆-алкил, хидрокси, С₁₆-алкокси, халоген, нитро или амин;

R₃ е С_{] 6}-алкил, който е незаместен или е заместен с хидрокси, С₁₆-алкокси, халоген, нит-j ро или амин, фенил или нафтил, които са незаместени или са заместени с С, -алкил, С, алкокси, трифлуорметил, циано, амин или карбокси или дикетогрупа, присъединена към ариловата група директно или посредством наситена въглеводородна верига с 1 до 3 въглеродни атома или посредством ненаситена въглеводородна верига, съдържаща 2 до 3 въглеродни атома; или една от следните хетероарилни групи; пиридил, хинолил, тиенил или фурил, които са незаместени, или са заместени с С] ₆-алкил, хидрокси, Ц₆-алкокси, халоген, нитро или амино или тяхна сол се прилага върху пациента, който се нуждае от такава профилактика или лечение, при условие, че когато R₃ е фенил, то фениловата група може да има само един или два заместителя. ί

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула 1Ь е избрано от групата, съдържаща 3- (4-метоксибензилиден) -2,4-пентандион, 3-етилиден-2,4-пентандион, диметилбензилиденмалонат, З-ацетил-4- (2-тиенил) -3бутен-2-он, З-ацетил-4-(2-фурил)-З-бутен-2он, 1,4-бис- (2-ацетил-З-оксо-1 -бутенил) бензен и 3-(2-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион.

9. Метод за профилактика и лечение на язви, увреждания и други подобни състояния в стомашно-чревния тракт, характеризиращ се с това, че ефективно количество от съединение с формула lb

й_г в която R] u R₂ независимо един от друг означават Cj ₆-алкил, който е незаместен или заместен с хидрокси, Cj ₆-алкокси, халоген, нитро или амин, Cj ₆-алкокси, фенил или нафтил, които са незаместени или са заместени с С₁₆-алкил, хидрокси, С] ₆-алкокси, халоген, нитро, амин или карбоксигрупа или с една от следните хетероарилни групи: пиридил, хинолил, тиенил или фурил, които са незаместени, или са заместени с С₁₆-алкил, хидрокси, С_{) 6}-алкокси, халоген, нитро или амин;

R₃ е Cj ₆-алкил, който е заместен с хидрокси, С₁₆-алкокси, халоген, нитро или амин, фенил или нафтил, които са заместени с трифлуорметил, циано или една от следните хетероарилни групи; хинолил, тиенил или фурил, които са заместени с хидрокси, Cj ₆-алкокси, халоген, нитро или амин или техни соли, при условие, че когато R₃ е заместен фурил, то заместителят е различен от халоген или нитрогрупа, и когато R₃ е фенил, който е заместен с цианогрупа, то цианогрупата не се намира в пара-позиция, за лечение или профилактика на язви, увреждания или други подобни състояния в стомашно-чревния тракт, заедно с фармацевтично приемливи носители или разредители.

10. Метод съгласно претенция 9, харак9 теризиращ се с това, че съединението с формула lb е избрано от групата, съдържаща 3бензилиден-2,4-пентандион, 3-(4-метоксибензилиден)-2,4-пенгандион, 3-етилиден-2,4-пентандион, диметилбензилиден-малонат, 3-аце- 5 тил-4- (2-фурил) -З-бутен-2-он, З-ацетил-4- (2 тиенил)-3-бутен-2-он, 3-(4-карбоксибензилиден) -2,4-пентаидион, 1,4-бис- (2-ацетил-З-оксо-1 -бутснил) бензен, 3- (2-трифлуорметилбензилиден)-2,4-пентандион и 3-(4-цианобснзилиден) -2,4-пентандион.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б