BG61368B2 - Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2r-сis)- (3-метоксиранил)фосфонат,получаване и фармацевтични състави,които го съдържат - Google Patents

Abstract

2. Метод за получаване на моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2R-cis)-(3-метилоксиранил)фосфонат, характеризиращ се с това, че bis(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis)-(3-метоксиранил)фосфонат реагира със сулфонова киселина, избрана от групата, съдържаща алкилсулфонова, аралкилсулфонова и арилсулфонова киселина.3 претенции

Description

Изобретението се отнася до нова разтворима сол на (2R-cis)-(3-метоксиранил) фосфонова киселина, нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат.

Новата сол от изобретението е моно(2амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2Р-с15)-(3-метилоксиранил)фосфонат с формула

(2R-sis) - (З-метилоксиранил)фосфоновата киселина е известна също и като фосфомицин (Индекс в каталог на Merck, 9-то издание - 4110).

Фосфомицинът и неговите соли с нетоксични бази се използват широко в хуманната и ветеринарната медицина за забавяне растежа на грам-положителните и грам-отрицателните патогенни бактерии.

В Италианска патентна заявка 25,853 А/ 78, публикувана на 19 юли 1978 (отговаряща на Английска патентна заявка 2,025,957А), се описва и се изразяват претенции към съединението Ь15(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил) фосфонат с по-благоприятна възприемчивост и биоактивност в сравнение с натриевата и калциевата сол на фосфомицина.

Bis (2-амониевият-2-хидроксиметил-1,3пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил) фосфонат, обаче, дава силно вискозни разтвори, което затруднява прилагането на тази сол по инжекционен път.

Установено е, че моно (2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis)-(3-метилоксиранил) фосфонатът от изобретението, запазвайки предимства на Ь15(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis)-(3-Meтоксиранил)фосфоната непроменени, има допълнителното предимство, че дава по-ниско вискозни разтвори в сравнение с разтворите при същото съдържание на фосфомицин, получени с Ь15(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил)фосфонат.

По-точно, разтвори, съдържащи съответно 688 и 1377 mg Ь1з(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил)фосфонат (съответстващо на 250 и 500 mg обикновен фосфомицин), разтворени в 2.5 ml вода при 25°С показват вискозитети съответно 4.8 и 7.2 cps. Съответстващите им разтвори, получени при разтваряне на 470 mg и 940 mg моно(2-амониев-2-хидроксиметил-

1,3-пропандиол) (2Р-с15)-(3-метилоксиранил)фосфонат в 2,5 ml вода, при 25°С имат вискозитети съответно 3.9 и 5.0 cps.

(а) Орално приложение.

Съставите за орално приложение, съответстващи на 250 mg, 500 mg и 2000 mg обик-

новен фосфомицин, съ	държат	в mg:
Моно(2-амониев-2-хи-
дроксиметил-1,3-про-
пандиол) (2R-cis)-
(3-метилоксиранил)
фосфонат	470	940	3760
Натриева карбок-
симетилцелулоза	80	100	120
Лактоза	50	100	300
Титанов диоксид	50	70	100
Портокалова есенция	50	50	80
Захароза	2300	2740	5640

(b) Парентерално приложение.

За парентерално приложение се използва флакон със субстанцията и ампула с вода, необходима като разтворител за инжекционния разтвор.

Всеки флакон съдържа 470, 940 или 1880 mg сол съгласно изобретението под формата на стерилен прах.

Преди прилагането стерилният прах се разтваря в разтворител.

Количество на разтворителя за всеки флакон, съдържащ 470 mg и 940 mg сол съгласно изобретението, е 2.5 ml и 5.0 ml - за всеки флакон, съдържащ 1880 mg от съединението.

Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3пропандиол) (2R-cis) - (3-метилоксиранил) фосфонат от настоящото изобретение се получава роксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил)фосфонат съгласно Италианска патентна заявка 25,853 А/78, публикувана на 19 юли 1978 (отговаряща на Английска патентна заявка 2,025,957А), със сулфонова ки- 5 селина например с алкилсулфонова, аралкилсулфонова, арилсулфонова киселина. Получаването на солта съгласно изобретението и физико-химичните характеристики на полученото съединение се илюстрира със след- 10 ния пример, който в никакъв случай не е ограничаващ.

Пример

Предварително загрят до 75°С разтвор на 262.5 g (1.38 mol) монохидрирана 4-толуол- 15 сулфонова киселина в 1300 ml абсолютен алкохол се добавя към суспензия от 500 mg (1.315 mol) Ь18(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил) фосфонат в 3300 ml абсолютен алкохол, загрявана при 20 разбъркване при 70-75°С.

Първоначално реагентите се разтварят почти напълно, след което започва бавно да се утаява безцветно кристалообразно вещество. Суспензията се охлажда бавно при разбьрк- 25 ване до +3°С във водна баня.

Охладената утайка се отделя чрез вакуумно филтруване, измива се на филтъра със 700 ml абсолютен етилов алкохол, охладен до + 10°С. 30

След *зсу шаване под вакуум при 40°С в продължение на 16 h се получава 291.3 g киселинна сол под формата на безцветни кристали, които се топят при 116°С.

Проба за анализ се прекристализира чрез разтваряне в топъл метанол (отношение 1:2 тегл./об.и добавяне при разбъркване на 4 об. абсолютен алкохол към получения разтвор.

Сместа се охлажда до +3°С.

Ή-ЯМР (D₂0):(ppm) = 1.53 (d,3H,CH₃) 3.50-2.75 (m,2H,CH) 3.75 (s,6H,CH₂)

[ ] 20 (5% вода) - 12.5°C

IR (bKBr): 800 e 900 ^{cm 1}

Claims (3)

1. Патентни претенции

   1. Моно (2-амониев-2-хидроксиметил-

   1,3-пропандиол)(2R-cis) -(3-метилоксиранил) фосфонат
2. 2. Метод за получаване на моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2Rcis) - (3-метилоксиранил) фосфонат, характеризиращ се с това, че Ь1з(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis) - (3-метоксиранил) фосфонат реагира със сулфонова киселина, избрана от групата, съдържаща алкилсулфонова, аралкилсулфонова, арилсулфонова киселина.
3. 3. Фармацевтични състави, състоящи се от моно (2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол) (2R-cis) - (З-метилоксиранил)фосфонат и усвоими от фармацевтична гледна точка носители.