BG61667B2

BG61667B2 - Контрастно средство за ехография

Info

Publication number: BG61667B2
Application number: BG098599A
Authority: BG
Inventors: Klaus-Dieter Beller; Rudolf Linder
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1991-01-09
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1998-02-27
Also published as: IL100607A0; JP2000509363A; DE4100470A1; US5599523A; IE920038A1; DK0566601T3; ZA92118B; FI119913B; DK0566601T4; ATE126708T1; ES2079176T5; EP0566601A1; WO1992011873A1; CZ178093A3; SK72993A3; PL167253B1; GR3017925T3; AU1154792A; EP0566601B2; HK1006147A1

Abstract

Изобретението се отнася до воден препарат, който приема и стабилизира микрогазови мехурчета и намира приложение като контрастно средство за ехография. Препаратът съдържа полиоксиетилен/полиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетилен/полиоксипропиленови полимери и фосфолипиди. Средството е подходящо за изобразяване на лявата част на сърцето. 10 претенции

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до воден препарат за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета с приложение като контрастно средство за ехография.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че ултразвукът силно се отразява от суспендирани в течности газови мехурчета, затова отдавна са предложени като контрастни средства за ултразвукова диагностика водни препарати, които съдържат стабилизирани микрогазови мехурчета. Микрогазовите мехурчета могат да се стабилизират във водни препарати чрез намаляване на повърхностното напрежение, т.е. чрез прибавяне на подходящи повърхностно активни вещества.

В ЕР-В-0077752 е посочено, че водни разтвори, които съдържат повърхностно активно вещество или смес от такива вещества и освен това още повишаващо вискозитета съединение, показват изгодни контрастни свойства. Като подходящи повърхностно активни вещества са използвани нейоногенен лецитин и лецитинови фракции, както и полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери. В шестте примера за получаване от ЕР-В-0077752 са описани препарати, които съдържат като повърхностно активно вещество полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер и като повишаващо вискозитета съединение глюкоза или декстран, или само полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер. Изпълнението на примерите за получаване показва, че контрастообразуващото действие е незадоволително. Така препаратите съгласно ЕР-В-0077752 не са подходящи за изобразяване на лявото сърце. В ЕР-А-0318081 са предложени водни разтвори на антитела да се стабилизират чрез прибавяне на полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и фосфолипиди.

По изненадващ начин сега е установено, че водни препарати, които освен полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери съдържат отрицателно натоварени фосфолипиди са по превъзходен начин подходящи за получаване и стабилизиране на микрогазови мехурчета.

Техническа същност на изобретението

Предмет на изобретението са следователно водни препарати за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета с приложение като контрастно средство за ехография, които съдържат полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди, с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и фосфолипиди.

Други предмети следват от патентните претенции.

Като полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери се предпочитат такива със средно молекулно тегло от 8350 до 14000. Полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се наричат още полоксамери и са търговско достъпни например като търговско наименование Pluronics^R (Wyandotte Chemicals Corp.). Препаратът съгласно настоящото изобретение съдържа 0,1 до 10 %, за предпочитане 1 до 5 %, полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери. Отрицателно натоварените фосфолипиди се съдържат в количество от 0,01 до 5 %, за предпочитане 0,5 до 2 %. Данните за процентите в двата случая се отнасят за тегло/обем.

Като отрицателно натоварени фосфолипиди се имат предвид фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатидилетаноламини и фосфатидилсерини и техните лизоформи. Под лизоформи на отрицателно натоварените фосфолипиди се разбират отрицателно натоварени фосфолипиди, които съдържат само един ацилов остатък. Предпочитат се лизоформи на отрицателно натоварени фосфолипиди, при които ациловата група е свързана с кислородния атом при първия въглероден атом от глицериновата молекула. Специално предпочитани отрицателно натоварени фосфолипиди са дипалмитоилфосфатидилглицерол (DPPG) и дистеароилфосфатидилглицерол (DSPG), при което дистеароилфосфатидилглицератьт (DSPG) е особено предпочитан.

Препаратът съгласно изобретението се отличава спрямо предшестващото състояние на техниката с това, че ехографско контрастно средство, съдържащо микрогазови мехурчета, може да се получи с минимална механична сложност, което поради голямата си стабилност може да произвежда дълготраен контраст и отлично подхожда също за изображения на лявото сърце. Особено трябва да се изтъкне, че препаратът съгласно изобретението отлично подхожда за изобразяване на вътрешни повърхностни структури, тъй като микрогазовите мехурчета изглежда се залавят добре за повърхности и така също и след промиване на намиращите се в лумена на съдовете микрогазови мехурчета произвеждат удобен контраст. Поради това е възможно например, дори след отмиване на контрастното средство, да се изобрази ясно динамиката на сърцето.

Получаването на препарата съгласно изобретението е безпроблемно и може да се осъществи като отделните компоненти се вложат заедно или един след друг във водата и ако е нужно да се разтворят при загряване и разбъркване. По желание могат още да се стерилизират, например чрез топлинна стерилизация.

Като особено подходящи за нагласяване на изотоничността на препарата съгласно изобретението са глицерин, манит и амониеви соли на аминокиселини, предимно глицин.

Образуването на микрогазови мехурчета се осъществява целесъобразно кратко време преди приемането от изследвания пациент и се извършва по известен начин. Ако например препаратът съгласно изобретението е на разположение във флакон с пробиваема запушалка, разтворът може да се изтегли заедно с необходимото количество въздух в обикновена спринцовка и отново да се впръсне през тясна канюла в пробития флакон. В случай на необходимост, изтеглянето и впръскването може да се повторят многократно. Алтернативно, препаратът съгласно изобретението може също да се вкарва под натиск, между две впръсквания, през свързваща част с тесен диаметър или между двете впръсквания през включена смесителна камера. Последният метод води до особено информативни ултразвукови картини, при които резултатността се увеличава допълнително.

Като газове за получаване на микрогазови мехурчета се имат предвид всички физиологично поносими газове. Препаратът съгласно изобретението се разпенва с 0,01 до 0,1, за предпочитане с 0,04 до 0,06 ml газ за 1 ml. Той се прилага след образуването на микрогазови мехурчета за предпочитане венозно. Според целта на приложението се прилагат от 1 до 20 ml, за предпочитане от 2 до 8 ml и особено за предпочитане 5 ml от препарата съгласно изобретението.

Специално трябва да се изтъкне, че препаратът съгласно изобретението, поради неговата по-висока ефикасност в сравнение с предшестващото състояние на техниката, може да се дозира в по-ниски дози.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. 3,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер със средно молекулно тегло 8400 (Pluronic* F68), 1,0 g дипалмитоилфосфатидилглицерол (DPPG) и 3,6 g глицерин се прибавят към 80 ml вода. Нагрява се до 80°С и се разбърква, докато настъпи пълно разтваряне. След охлаждане се допълва до 100 ml с дестилирана вода.

Пример 2. Постъпва се както в пример 1, с тази разлика, че вместо DPPG се използва сояфосфатидилглицерол (фирма Lucas Meyer, Hamburg).

Пример 3. В 80 ml се прибавя 1,1 g глицин. С разреден амоняк се наглася pH от 6 до 7. В разтвора се прибавят 3,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленов полимер със средно молекулно тегло 8400 (Pluronic^R F68) и 1,0 g DPPG. Нагрява се до около 80°С и се разбърква, докато настъпи пълно разтваряне. След охлаждане се допълва до 100 ml с дестилирана вода.

Пример 4. Постъпва се както в пример 3, с тази разлика, че вместо DPPG се използва 1,0 g сояфосфатидилглицерол (фирма Lucas Meyer).

Пример 5. В 80 ml вода се прибавят 4,0 g полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери (Poloxamer 188, Pluronic F68), 1,0 g дистеароилфосфатидилглицерол и 5,4 g манит. Нагрява се до около 80°С и се разбърква до пълно разтваряне. След охлаждане се допълва с дестилирана вода до 100 ml.

Сравнителни опити

Изследванията се провеждат над будни мъжки Beagle-кучета (телесно тегло 18,2-30,5 kg). На кучетата се прилагат венозно по 5 ml от следните описани по-долу контрастни препарати:

А: Инфузионен разтвор за заместване на плазмата, съдържащ 35 g омрежен полипептид на 1000 ml. (Haemaccel^k от фирма Behringwerkc).

B: Echovist” (Контрастно средство за ехография от фирма Schering).

С: Воден разтвор, съдържащ 4 % тегл. Poloxamer 188 (Pluronic* F68) и 4 % тегл. глюкоза (пример 1 от ЕР 0077752). 5

D: Воден разтвор, съдържащ 2 % тегл.

Poloxamer и 4 % тегл. глюкоза (пример 2 от ЕР 0077752).

Е: Воден разтвор, съдържащ 1 % тегл. Poloxamer и 4 % тегл.глюкоза (пример 3 от ЕР 10 0077752).

F: Препарат съгласно изобретението от пример 5.

Разтворите A, С, D, Е u F се изтеглят без въздух в първа спринцовка. След това тази 15 спринцовка се свързва със свободния край на смесителна камера, съдържаща 0,18 ml въздух, закрепена здраво към втора спринцовка. Непосредствено преди приложението разтворите се изпомпват петкратно от първата спринцовка 20 през смесителната камера във втората спринцовка и отново обратно.

Обичайното търговскодостъпно контраст но средство В се приготвя съгласно указанието в приложението на опаковката.

Ехокардиографските ултразвукови снимки се правят на ултразвуков апарат Sonoscope 4, с механична глава, при 3,5 MHz. Видеоотпечатъците на получените ултразвукови картини се оценяват денситометрично по отношение на интензитета на контраста. Използваният денситометър (Gretag D 182) определя промените в яркостта в 100 стъпки в областта от 0,00 до 2,5 единици плътност (density units). Калибрирането се извършва посредством дадена от производителя готова калибрационна карта по D1N 16536 (calibration reference), при което на най-светлото бяло се приписва стойност 1,64 и на най-тъмното черно стойността 0,00. Средното от четири отделни определения на една повърхност от 1 cm х 1 cm дава стойността за всяко животно за приложения препарат.

Получените резултати са дадени в следващата таблица.

Таблица

5 ml	Дясна сърдечна камера	Лява сърдечна камера
Контраст	Интензитет	Контраст	Интензитет
max	10 sec	max	10 sec
А	има	1,18	0,86	няма	0,00	0,00
В	има	1,09	0,65	няма	0,00	0,00
С	има	1,20	0,78	няма	0,00	0,00
D	има	1,23	0,87	няма	0,00	0,00
Е	има	1,22	0,93	няма	0,00	0,00
F	има	1,19	0,82	има	0,78	0,72
Интензитет в единици плътност (DU)

От резултатите се вижда, че контрастните средства за ехография съгласно изобрсте- ^0 нието, обратно на ехоконтрастните средства от предшестващото състояние н? шхпиката пр-то никват в белите дробове и затова са отлично подходящи за диагностика на лявото сърце. Приложимостта на ултразвуковите картини в аи . i поетиката на сърцето се разширява зна чително посредством контрастните средства за ехография съгласно изобретението.

Освен това е намерено, че микромехурчетата от контрастните средства за ехография съгласно изобретението изглежда показват значителен афинитет към вътрешните повърхности на съдовете и кухините на тялото. В резултат на това, очертанията на съдовете и на кухините могат да се изобразяват много по-добре и с това по-информативно отколкото с контрастните средства от предшестващото състояние на техниката. Особено изгодно при това е, че силно подобреното изображение на повърхностите на съдовете и кухините още остава да съществува, ако луменът на съдовете или на кухините вече е освободен от контрастното средство за ехография. Това изненадващо контрастиране на повърхностите може да се използва например за наблюдение на ейдокарда.

На фигури 1 и 2 е представен резултатът от опит за потвърждение на това нов тип контрастиране на повърхностните структури.

Фигура 1 показва ехокардиографската картина на ендокарда на будно куче в така наречения четирикамерен поглед непосредствено преди появата на първия контраст след прилагането на 1 ml от ехоконтрастното средство от пример 1.

Фигура 2 показва ендокарда на животното, след като ехоконтрастното средство вече отново е отмито от сърцето.

От сравнението на двете фигури се вижда, че чрез контрастното средство за ехография съгласно изобретението е възможно неочаквано обрисуване на ендокарда, което за целите на диагностиката означава висока информация. ,

Claims

Патентни претенции

1. Воден препарат за приемане и стабилизиране на микрогазови мехурчета за използване като контрастно средство за ехография, съдържащ полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери и отрицателно натоварени фосфолипиди, с изключение на водни разтвори на антитела, съдържащи полиоксиетиленполиок сипропиленови полимери и фосфолипиди.
2. Препарат съгласно претенция I, характеризиращ се с това, че се използват полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери със средно молекулно тегло от 8350 до 14000.
3. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се съдържат в количество от 0,1 до 10 тегл./об. %.
4. Препарат съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленовите полимери се съдържат в количество от 1 до 5 тегл./об. %.
5. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като отрицателно натоварени фосфолипиди се съдържат фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатидилетаноламини и/или фосфатидилсерини.
6. Препарат съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че като отрицателно натоварен фосфолипид се съдържа дистеароилфосфатидилглицерол.
7. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отрицателно натоварения фосфолипид се съдържа в количество от 0,01 до 5 тегл./об. %.
8. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа 3 тегл./ об. % полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери със средно молекулно тегло от 8400 и 1 тегл./об. % дистеароилфосфатидилглицерол.
9. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отрицателно натовареният(е) фосфолипид(и) се прилага (т) като такъв или като лизоформа.
10. Метод за получаване на воден препарат за приемане и стабилизиране на микромехурчета за прилагане като контрастно средство за ехография, характеризиращ се с това, че полиоксиетиленполиоксипропиленови полимери се разтварят във вода заедно с отрицателно натоварен фосфолипид и с обичайни помощни вещества за постигане на изотония.