BG62066B2

BG62066B2 - (s)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат, който го съдържа

Info

Publication number: BG62066B2
Application number: BG098494A
Authority: BG
Inventors: Rune Sandberg
Original assignee: Astra Laekemedel Aktiebolag
Priority date: 1986-01-03
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1999-01-29
Also published as: PT84041B; DE3674582D1; AR242561A1; NO864858D0; AU592392B2; JPS62158251A; NO1997009I1; ES2036179T3; JPH07598B2; NZ218615A; CY1680A; CA1276154C; NO170330C; SE451840B; DK287A; NO864858L; NL960005I2; FI870003A0; ATE56956T1; KR870007118A

Abstract

Съединението се използва в медицината като анестетик. Изобретението се отнася и до метод за получаване на солта от (S)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, съдържащ R-(+)-енантиомер. Последният се разтваря във вода и се прибавя ацетон, нагрят от 450С до температурата му на кипене, след което се отделя монохидратът на (S)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид. Изобретението се отнася също до фармацевтичен препарат, който съдържа съединението. 9 претенции

Description

Изобретението се отнася до ново оптично чисто съединение, метод за получаването му и неговото използване при производството на фармацевтични препарати.

Ниво на изобретението

Във WO 85/00599 е описан нов местен анестетик, а именно (5)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид. Новото съединение има неочаквано дълготрайно дейст- 2θ вие в сравнение с рацемата и съответния R(+) -енантиомер. Методът за получаване, описан във WO 85/00599, осигурява продукт, който съдържа около 10 % R-(+)-енантиомер. Това означава, че продуктът от физикохимична глед- 25 на точка съдържа само около 80 % S-(-)енантиомер, докато около 20%-ия остатък представлява рацемичната форма. В допълнение полученият продукт е хигроскопичен, т.е. нестабилен, и съдържа около 2% вода. 1 mol 30 кристализационна вода има 5.5% водно съдържание. Продукт с променливо съдържание на вода има този недостатък, че процентното съдържание на водата трябва да се определя при всяко приготвяне на фармацевтичен състав. Тъй като S-(-)-енантиомерът е най-ефикасния енантиомер се изисква продукт, съдържащ наймалко R- (+) -енантиомер.

Задача на изобретението е да се получи съединението в такава форма, която да е стабилна и да не се променя при съхраняване при стайна температура и обикновена влаж ност.

Друга задача на изобретението е да се получи продукт, съдържащ значително чист S- (-) -енантиомер.

Същност на изобретението

Изобретението се отнася до монохидра- 50 та на (8)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид. Чрез специфичен метод за получаване на споменатия хидрат S-(-)-енантиомерът се получава с висока оптична чистота ( 99.5%), дори от много оптично замърсен препарат. Този специфичен метод е друг аспект на изобретението. Монохидратът на (S)(-)-1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид има друго предимство, че е много стабилен и слабо се влияе от изсушаване в ексикатор върху калциев хлорид при стайна температура и налягане 0.5 mm Hg. Кристализационната вода се отделя само при загряване на съединението при 75DC за 16 h и при еднакви други условия. Не се забелязва понататъшно изменение на съединението.

Получаване

Монохидратът на (S)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид със структурна формула

се получава съгласно изобретението чрез разтваряне на (S)-(-)-1-пропил-2',6-пипеколоксилидидов хидрохлорид във вода и добавяне на горещ ацетон. След това разтворът се филтрира, колкото е възможно по-горещ и се оставя да кристализира. При получаването изходното съединение се разтваря в количество вода, което е около 1-3 пъти от теглото на прибавяното съединение и обемът на прибавяния ацетон е 5-15 пъти от обема на водата. Ако се прибавя по-голямо количество вода, то обемът й представлява до 4 пъти теглото на добавяното съединение, а обемът на прибавяния ацетон е 15-20 пъти от обема на водата. За предпочитане получаването се извършва по следния начин. Изходното съединение се загрява с количество вода, равно на теглото на изходното съединение. Прибавя се горещ ацетон в такова количество, че съединението да се разтвори изцяло.

След това в разтвора се налива допълнително ацетон, чийто обем е до 10 пъти от обема на прибавената вода, след което разтворът се филтрира и се оставя да кристализира.

Съотношението между водата и ацетона е от значение. Ако се прибави прекадено много ацетон, полученият продукт е по-малко чист и е необходима повече рекристализация. От друга страна, когато се прибави ацетон в количество по-малко от 10 пъти обема на водата, добивът намалява. Прибавяният ацетон е горещ, за предпочитане кипящ (т.к. 56 Г С). Ацетон с температура между 45-56СС може да се използва съгласно изобретението.

Изобретението се отнася също до фармацевтични препарати, съдържащи новото чисто съединение като активен компонент, до използването на новото съединение в терапията, по-специално за осъществяване на местна анестезия при бозайници, включително при хора, до метод за осъществяване на местна анестезия при бозайници, включително при хора, чрез прилагане на новото съединение и до използване на новото съединение в производството на фармацевтични препарати с локален анестетичен ефект.

При получаването на фармацевтични препарати новото съединение се разтваря в течен разтворител, подходящ за инжектиране. Използваните препарати са водни разтвори, които съдържат между 1.25 и 15.0 mg/ml активно съединение, изчислено като хидрохлоридна сол. При някои приложения се включва съдосвиващо средство, адреналин, в концентрации между 2.0 и 20.0 pg/ml, изчислено като основа. Разтворите се правят изоосмотични с физиологичен разтвор чрез прибавяне на подходящо количество натриев хлорид. Разтворите, съдържащи адреналин, също съдържат натриев метабисулфит, за да предпазят адреналина от окисляване. pH на разтвори, несъдържащи адреналин, се довежда приблизително до 5.5, докато pH на разтвори, съдържащи адреналин, се довежда приблизително до 3.6.

Изобретението се илюстрира със следните примери.

Пример 1 илюстрира предпочитан начин за осъществява на процеса съгласно изобретението.

Пример 1. Получаване на монохидрата на (S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид 82 g от хидрохлорида на (S) - (-) 1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидид, съдържащ % R-(+)-енантиомер, се разтварят в 85 ml вода и след това се прибавя ацетон, загрят до температурата му на кипене, за да се достигне краен обем от 850 ml. Разтворът се филтрира и се оставя да кристализира. След първата рекристализация се получават 71.7 g. Друга рекристализация се осъществява чрез разтваряне на получения продукт в 72 ml вода, след което се прибавя кипящ ацетон, за да се достигне краен обем 750 ml. Разтворът се филтрира и се оставя да кристализира. Крайният добив е 62.3 g (76%) оптично чист (?99.5%) продукт, съдържащ 5.4-5.6% вода, който е монохидрата на (S)-(-)-1-пропил-2’,6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид с т.т. 266-267.5 !ZC.

Пример 2.

(S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат 2.64 mg

Натриев хлорид 8.53 mg

Натриев хидроксид до pH 5.5 Вода за инжектиране до 1.0 ml 2.64 mg монохидрат на (S)-(-)-1-прогшл2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид се разтварят в 1 ml стерилна вода. Прибавят се 8.53 mg натриев хлорид и разтворът се довежда до pH

5.5 с натриев хидроксид.

Пример 3.

(S) - (-) -1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид монохидрат 5.29 mg

Адреналин хидрогентартарат 10.0 pg Натриев хлорид 7.89 mg

Солна киселина до pH 3.6

Вода за инжектиране до 1.0 ml

Препаратът се получава, както е описано в пример 2.

Опити за по-нататъшно пречистване на съединението

За да се пречисти продуктът, описан във WO 85/00599, се осъществяват следващи рекристализации от 2-пропанол, разтворител, използван съгласно това патентно описание. Въпреки че се добавя вода, не е възможно да се получи оптически по-чист или по-добре дефиниран (от гледна точка на съдържанието на вода) продукт.

Не са подходящи други известни разтво3 рители, като метанол и етанол, поради прекадено високата разтворимост на хидрохлорида на (3)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидид в тях. От друга страна в разтворители, такива като етилов ацетат и диоксан. съединението е поч- $ ти неразтворимо.

Claims

Патентни претенции

1. (8)-(-)-1-пропил-2',6'-пипеколоксили- ¹⁰дидов хидрохлорид, характеризиращ се с това, че съединението е под формата на неговия монохидрат.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че то е със значителна оптична чистота.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа по-малко от 0.5 % тегловни от съответния R-(+)- ₂θ енантиомер.
4. Метод за получаване на значително чист оптически монохидрат на (S)- (-)-1пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, характеризиращ се с това, че (S)-(-)-l-nponmi- 25 2’,6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, съдържащ R-(+)-енантиомер, се разтваря във вода, след което се прибавя ацетон, загрят до темпе ратура от 45! С до неговата температура на кипене, и се изолира монохидратът на (S)-()-1-пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че (5)-(-)-1-пропил-2',6'пипеколоксилидидов хидрохлорид се разтваря в количество вода, което е 1 -3 пъти от неговото тегло, и се прибавя ацетон с обем 5-15 пъти по-голям от обема на водата, след което разтворът се филтрира и продуктът се изолира.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че теглото на водата е равно иа теглото на (S)-(-)-1 -пропил-2',6'-пипеколоксилидидов хидрохлорид, а обемът на ацетона е 10 пъти от обема на прибавената вода.
7. Фармацевтичен препарат за локална анестезия, характеризиращ се с това, че съдържа съединението съгласно претенция 1.
8. Съединение съгласно претенция 1, използвано за осъществяване на локална анестезия.
9. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при производството на фармацевтични препарати, имащи локален анестетичен ефект.