BG62350B2 - N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други - Google Patents
N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други Download PDFInfo
- Publication number
- BG62350B2 BG62350B2 BG098600A BG9860094A BG62350B2 BG 62350 B2 BG62350 B2 BG 62350B2 BG 098600 A BG098600 A BG 098600A BG 9860094 A BG9860094 A BG 9860094A BG 62350 B2 BG62350 B2 BG 62350B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- exo
- azabicyclo
- heptan
- ethyl
- group
- Prior art date
Links
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 C] - C4-alkyl Chemical group 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound S1C(CC)=CN2C1=NC(C)=CC2=O LETMUHYAZQNEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YJJOJBNUDCBRTM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=C(C)N=C(NC)N(C)C1=O YJJOJBNUDCBRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- DKKRVLCXVRLMMU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 DKKRVLCXVRLMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- DQUAFCXWPCUDGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound C(C)C1CCN2C(S1)=NC(=CC2=O)C DQUAFCXWPCUDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCCl)C=C1 AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYIIBJTIKVPGF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(F)C=C1 MBYIIBJTIKVPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVIBKISSHDMEKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)N(CC)C2=C1 CVIBKISSHDMEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYXQNAWQFGHXDQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C(C)C1CN2C(=NC(=CC2=O)C)S1 BYXQNAWQFGHXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Bis(dimethylamino)benzophenone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMOSDIWPOFYPJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(C)=CC(=O)N(C)C1=O YEMOSDIWPOFYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJSQHFEPQJHMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(C)=CC(=O)NC1=O HWJSQHFEPQJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDKELZTBPEWSU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC(=CC=C12)C)=O)=O HKDKELZTBPEWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFRPKKXZVEXEA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-8-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C2=CC=CC(=C12)C)=O)=O TWFRPKKXZVEXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMIAPCOQULGEO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1C=CS2 ASMIAPCOQULGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSQGTAUBSVMBZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethylthieno[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(NC(C=2C1=CSC=2)=O)=O AVSQGTAUBSVMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMOMINHDSCYPKH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=C(C)C(=O)N1 HMOMINHDSCYPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHIXIYXBLGKAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-ethylpyrimidin-4-one Chemical compound C(C)N1C(=NC=CC1=O)N(C)C NQHIXIYXBLGKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZFHKRVXVKBOU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-ethyl-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCN1C(N)=NC(C)=CC1=O ZBZFHKRVXVKBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCCOYAKYCWDOJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=NC2=C1 QHCCOYAKYCWDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFMDBDLIURSOD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=S)C2=C1 MPFMDBDLIURSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVUTDNAIJJMSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCC2=NC(C)=CC(=O)N21 WCVUTDNAIJJMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(=O)N21 UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IZTRYCWBEAGXLS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-6-methyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)C=1C(N(C(=NC=1C)NC)CC)=O IZTRYCWBEAGXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCCXFINVVHKRJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-2-(methylamino)pyrimidin-4-one Chemical compound CNC1=NC(C)=CC(=O)N1C RMCCXFINVVHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCZEDGETGCRIZ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethylpyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)C=N1 NMCZEDGETGCRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFFRHQCFMCVIQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,6-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C=C(C)N(C)C1=O OGFFRHQCFMCVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAZKRBHISMWEG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)N1C(N(C2=C(C1=O)C=CC=N2)C)=O QFAZKRBHISMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIZLBJGGDQXFD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,8-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 AAIZLBJGGDQXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYKJTIONPRZJR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,9-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 KIYKJTIONPRZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPADSOPDVUAYGG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methoxyquinazolin-4-one Chemical compound C(C)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)OC XPADSOPDVUAYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUCKMAZGUZQMM-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)N=C2CCCN21 GJUCKMAZGUZQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFJPVDLQICTAW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)C1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=N2)C QZFJPVDLQICTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQKDYHNDQNEBD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(C)=NC2=C1 UMQKDYHNDQNEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDRRNMYROMFGT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCN1C(=O)C=C(C)NC1=S FBDRRNMYROMFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=CC1=CC=CC=C1 MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYESCWWMKKCHKO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3,6-trimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=C(C)N(C)C(=O)N(C)C1=O AYESCWWMKKCHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFNQXKFHSVDHI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CN(C)C(=O)N(C)C1=O RGFNQXKFHSVDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSPMARRNGTFMN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-methoxy-N,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(C)C=1C(=NC(=NC=1C)NC)OC JCSPMARRNGTFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGAVIXWLAXEGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-ethyl-1-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C=C(N)N(C)C1=O ZXGAVIXWLAXEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIRSOYPVNRKED-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,3,7-trimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C(C)C1=C(N=C2N(C1=O)C(=C(S2)C)C)C SDIRSOYPVNRKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDBAMDLQNRULO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 MMDBAMDLQNRULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBDRQJPWDONJD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-ethyl-2-methylpyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)C1=C(N=C2N(C1=O)C=C(C=N2)Cl)C NYBDRQJPWDONJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTANWUGQJTFBY-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2CCSC2=N1 XVTANWUGQJTFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJKYZNYECUQCF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound C1CCSC2=NC(C)=CC(=O)N21 MJJKYZNYECUQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUHWOYTCYFOOV-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(N(C(C=C1C)=S)C)=S Chemical compound C(C)N1C(N(C(C=C1C)=S)C)=S ODUHWOYTCYFOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEQLTJCLUKOFD-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C)N=C(N)N(C)C1=O Chemical compound CCC1=C(C)N=C(N)N(C)C1=O GOEQLTJCLUKOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IJXWKONOCIMIDP-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)C1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=C2)C Chemical compound Cl.Cl.C(C)C1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=C2)C IJXWKONOCIMIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRFFFPQCOHARN-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)C1=CN2C(=NC(=CC2=O)C)S1 Chemical compound Cl.Cl.C(C)C1=CN2C(=NC(=CC2=O)C)S1 NJRFFFPQCOHARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Новите N-заместени производни на 3-азабицикло[3.2.0]хептан са приложими в медицината и имат формула в която R1, R2, n, R3, A, X, Y и Z имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията. 2 претенции
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови N-заместени производни на азабициклохептан, до тяхното получаване и приложението им за производство на активни вещества за лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че основно заместени петатомни или шестатомни хетероциклени азотни производни са активни като невролептици (ЕР 196 132, ЕР 70 053, ЕР 110 435).
Вероятно наблюдаваният висок афинитет към серотониновите рецептори, освен афинитет към допамина, играе особена роля.
Освен това, в GB 921 507 са описани производни на 3- (индолилалкил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, които притежават хипотензивно и седативно действие.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула
Rk RK X >
\Τ’ ΊΓ U----(СН2)П----±— I (I)
И--7 V в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С^С^алкил, трифлуорметил, хидрокси, амино, С^С^алкокси, монометиламино, диметиламино, циано- или нитрогрупа; R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино; η означава числото 1, 2, 3 или 4; R3 означава водороден атом, хидрокси, С^-С^-алкилова или С1-С4-алкоксигрупа, или заедно със съседния въглероден атом образуват С=О или C=S група; X и Y означават въглероден атом, CH, СН2, NH или Cj-C^-алкилN-групи или кислороден атом; Z означава директна връзка, CO група, CS група или СН, съответно СН2 група, в която един водороден атом може да бъде заместен с хидрокси, амино или С]-С4-алкоксигрупа или с халогенен атом и А означава водород, хидрокси, амино, меркапто, С1-С4-алкиламино, ди-С^С^алкиламино, С,-С4-алкилтио или Cj-С^алкоксигрупа или заедно със съседния въглероден атом означават С=О група, или A с Y означават свързана С3-С4-алкиленова група, която може да съдържа една или две неструпани двойни връзки, и в която една СН или СН2 група може да бъде заменена с азотен, серен атом или NH или N-CH3 група, и пръстенът може да бъде монозаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, метокси, нитро или аминогрупа или в случай, че пръстенът е бензенов пръстен, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуорен или хлорен атом или метилова трифлуорометилова, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометилова или диметиламиногрупа, и където пръстенът в дясната част на формула (I) при азотния атом № 1 носи С]-С4-алкилова, алилова или бензилова група и може да съдържа 1 до 3 неструпани двойни връзки, и техни соли с физиологично поносими киселини, притежават ценни фармакологични свойства.
Като предпочитани заместители R1, R2, R3 и η могат да се споменат следните значения: R1 означава фенил, в даден случай заместен с флуоро, хлоро, йодо, метокси, нитро, трифлуорометил, хидрокси или амино; R2 означава водород; R3 означава метил или хидрокси; η означава 2.
Пръстенът в дясната част на формула (I) е за предпочитане:
Особено предпочитани са съединенията, в които R' означава фенил, предимно заместен на р-място с флуор и хлор или на т-място с флуор или хлор; R2 означава водород и R3 означава метил или хидрокси и пръстенът в дясната част на молекулата е получен от: 7метил-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он; 7метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он; 8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1-Ь] [1,3]тиазин-6-он; 2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион; 2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4-он; 6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он или 2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон.
Следните съединения са особено предпочитани:
6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2,а] пиримидин-5-ои,
6-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2,а] пиримидин-5-он,
6- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло[3,2,а] пиримидин-5-он,
7- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-2Н,6Нпиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6-он,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион,
3-β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндион,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил ] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он,
3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахвдро2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он,
5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6диметил-4 (ЗН) -пиримидинон,
5-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-2-метиламино-3,6диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да се получат като съединение с формула
Nu----(CH2)n----L- T (II) Λ\ζ·/Τ в която R3, X, Y, Z и η имат дадените по-горе значения и Nu означава нуклеофилна напускаща група, взаимодейства с производно на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула R1\
V-<\ в която R* и R2 имат посочените по-горе значения, и така получените съединения в даден случай се превръщат в присъединителни с киселини соли на физиологично поносими киселини.
Като нуклеофилни напускащи групи за Nu се имат предвид за предпочитане халогенните атоми, по-специално бромни или хлорни.
Целесъобразно взаимодействието се осъществява в присъствие на инертна основа като триетиламин или калиев карбонат като свързващо киселина средство в инертен разтворител като цикличен наситен етер, по-специално тетрахидрофуран или диоксан или бензенов въглеводород като толуен или ксилен.
По правило взаимодействието се извършва при температури от 20°С до 150°С, поспециално от 80°С до 140°С и завършва найобщо в обхвата на 1 до 10 h.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да бъдат пречистени или чрез прекристализиране из обичайните органични разтворители, за предпочитане в нисш алкохол като етанол, или чрез колонна хроматография.
Рацематите могат да се разделят на енантиомери по прост начин чрез класическото разделяне с оптично активни карбоксилни киселини, например производни на винената киселина, в инертен разтворител, например в нисши алкохоли.
Свободните производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула (I) могат да се превърнат по обичаен начин в присъединителна с киселина сол на фармакологично поносима киселина, за предпочитане чрез взаимодействие на разтвор с един еквивалент от съответната киселина. Фармацевтично поносими киселини са например солната, фосфорната, сярната, метансулфоновата, амидосулфоновата, малеиновата, фумаровата, оксаловата, винената или лимонената киселини.
Съединенията съгласно изобретението показват ценни фармакологични свойства. Те могат да намерят приложение като невролептици (по-специално нетипични), антидепресивни средства, седативни средства, хипнотици, ЦНС-защитни средства или мускулни релаксанти. Няколко от споменатите действия могат да се проявяват комбинирано от едно от съединенията съгласно изобретението. Доказването на фармакологичното действие се извършва както in vivo, така и in vitro, при което характеризирането на веществото е възможно по-специално чрез отчасти твърде високия и селективен афинитет към рецепторни подтипове, например допамин Dj-, D2-, D3-, D4рецепторите; серотонин 1А-, ID и 2-рецепторите; алфа 1-и 2-рецепторите; хистамин 1-, както и мускарин-рецепторите.
За охарактеризиране in vivo на новите съединения се използват следните методи:
а/ Повлияване на ориентиращата подвижност.
Мишките показват в нова среда засилено поведение на проучване, което се изразява външно в повишена моторна активност. Тази моторна активност се измерва в клетки с фотоклетки за време от 0 до 30 min след поставянето на животното (NMRI-мишки, женски) в клетката. EDJ0 е дозата, която намалява с 50 % моторната активност в сравнение с третирани с плацебо контроли.
б/ Антагонизъм на апоморфина.
Женски NMRI-мишки получават 1,21 mg/kg апоморфин подкожно. Апоморфинът в тази доза води до моторно активиране, което се изразява външно в непрекъснато катерене, когато животните се държат в клетки от телена мрежа. Катеренето се оценява по скала (всеки 2 min в продължение на 30 min):
0: животното е с четирите лапи на пода 1: животното е с двете лапи на телта 2: животното е с четирите лапи на телта (катери се).
Чрез предварително третиране с антипсихотици се препятства поведението на катерене.
EDJ0: Дозата, която препятства активността на катерене на животното в сравнение с третираните с плацебо животни около 50 %. в/ Метамфетамин-антагонизъм.
Женски NMRI-мишки получават 1 mg/kg метамфетамин р.о. и след 30 min се поставят клетки с фотоклетка за измерване на моторната активност (2 животни/клетка, 4 клетки/до за). Изпитваните вещества се дават орално 30 min преди метамфетамина. Нарастването на активността от метамфетамина за времето от 15 до 60 min след поставянето на животните в клетките за измерване се изчислява като разлика между метамфетаминовите контроли и плацебо контролите и се установява на точно 100 %. ED100 е дозата от изпитваното вещество, която напълно спира увеличението на активността.
г/ L-5-НТР-антагонизъм
Женски Sprague-Dawley плъхове получават L-5-HTP в доза от 316 mg/kg i.p. От това животните развиват синдром на възбуда със симптоми
- for paw treading и
- тремор оценявани по скала (0=липсва, 1=средно, 2=ясно изразен) на всеки 10 min за време от 20 до 60 min след прилагането на L-5-HTP. Средно след прилагането на L-5-HTP се достига резултат 17. Изпитваните вещества се дават р.о. 60 min преди L-5-HTP. Като EDJ0 се изчислява дозата, която намалява контролния резултат с около 50 %.
Проведените методи са подходящи за охарактеризиране на веществата като антипсихотици. По-специално потискането на предизвикано с метамфетамин стимулиране на моториката е подходящо като предсказващо антипсихотично действие. С потискането на L5-НТР синдрома може да се покаже серотонин-антагонистично действие, качество на действие, което е характерно за така наречените нетипични невролептици.
Веществата съгласно изобретението показват в тези опити добро действие.
Изобретението се отнася също до терапевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула (I) или фармакологично поносими присъединителни соли с киселини като активно вещество заедно с обичайните носители разредители, както и до използване на новите съединения за контролиране на заболявания.
Съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално или парентерално, венозно или мускулно.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на активното вещество възлиза на меж ду около 1 и 100 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0,1 и 10 mg/kg телес но тегло при парентерално приложение.
Новите съединения могат да се прилагат в обичайните галенични форми на прило- 5 жение като твърди и течни, например като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрейове. Те се приготвят по обичайния начин. За целта активните вещества 10 могат да се преработват с обичайните галенични помощни средства като свързващи средства за таблети, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства, регулиращи течливостта, омекотяващи, омокрящи, 15 диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи абсорбцията средства, антиоксиданти и/или изтласкващи газове (виж Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получе- 20 ните форми за приложение съдържат действащата съставка обикновено в количество от 1 до 99 % тегл.
Необходимите като изходни вещества за синтезата на новите съединения вещества с 25 формула (II) са известни или могат да се синR’\
R2<
Чрез разделяне на рацемата например с оптично активни производни на винената киселина, могат да се получат и двата енантиомера в чисто състояние.
Отцепването на ациловата група се осъществява аналогично на отцепването на бензилов остатък.
Амините с формула (IV) са известни от литературата или могат да се получат или когато алдехид R‘-CHO взаимодейства с винилмагнезиев хлорид до амилов алкохол с формула (V).
ОН
и след това с хлороводород се прегрупира до алилхлорид с формула (VI)
и накрая взаимодейства със съответния алиламин с формула (VII) тезират по описани в литературата методи от аналогични изходни продукти.
Веществата с формула (III) могат да се получат като амин с формула (IV) 30
(IV) в която R1 и R2 имат дадените по-горе значения и R4 означава водород, ацетил, бензил или трифлуороацетил, се подлага фотохимично на 2 + 2 циклоприсъединяване и след това в даден случай една ацилова или бензи лова група се отцепва.
Фотореакцията се извършва добре в инертен разтворител, за предпочитане ацетон, при температури от 20°С до 80°С. Като източник на светлина е особено подходяща живачна лампа под високо налягане. В даден случай е изгодно фотоциклоприсъединяването да се проведе в кварцова апаратура под азотна атмосфера, в даден случай при прибавяне на около 1 mol солна киселина за 1 mol амин.
Фотоциклоприсъединяването протича в повечето случаи високо диастереоселективно към бицикличните съединения с формула (III) с екзоконфигурация относно R1 и R2.
NHR4 (VII) или когато канелен алдехид с формула (VIII)
се подлага на директно аминиране с алиламин с формула (VII).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението.
А/ Получаване на изходните вещества
1.1. 1-(4-флуорофенил)алилалкохол.
В 4-литрова колба с бъркалка се прибавят под азот 1550 ml (2,0 М) 1,29 М разтвор на винилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран. След това при разбъркване и под азот в продължение на 30 min при 30 - 35°С се прибавя разтвор на 222,0 g (1,764 М) 4-флуоробензалдехид в тетрахидрофуран, след което реакционната смес се охлажда с лед. Реакционната смес се разбърква още 2,5 h под азот при стайна температура. След това при разбъркване и охлаждане с лед се прибавят 180 ml вода, филт рира се под налягане и остатъкът на филтъра се промива трикратно с 150 ml тетрахидрофуран. Филтратите се обединяват, сушат се с натриев сулфат и изпаряват. Получават се 265,7 g (99 %) продукт под формата на жълто-кафяво масло.
1.2. 3-(4-флуорофенил)алилхлорид.
273,6 g (1,798 М) 1-(4-флуорофенил) алилалкохол се разтварят при разбъркване в 2000 ml метанол. След това за период от 3 h се вкарва 101,0 g (2,770 М) хлороводород, при което температурата се повишава до 37°С. След това се разбърква 1 h. След промиване с 600 ml леденостудена вода и смес от 150 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 150 ml вода, органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Получават се 294,6 g (98 %) кафяво масло.
1.3. М-алил-1Ч-[3-(4-флуорофенил)алил] амин.
Към разтвор от 795,0 g (13,92 М) алиламин в 360 ml толуен, при разбъркване, в интервал от 25 min се прибавя 231,8 g (1,359 М) 3-(4-флуорофенил)алилхлорид и се разбърква още 1 h при температура на кипене под обратен хладник. След това на 10 cm дестилационна колона (5 mm стъклени пръстени) при температура на банята от 125°С се дестилират 1000 ml. Дестилационният остатък се смесва с 1000 ml вода и с 38 %-на солна киселина pH се коригира на 0,7. Органичната фаза се отделя и изхвърля. Стойността на pH на водната фаза се коригира на 12,7 с 50 %-ен натриев хидроксид, екстрахира се с толуен и се концентрира. Остатъкът се дестилира на колона при 0,7-1 mbar. При температура на банята 120 160°С се получават 191,8 g (74 %) светложълто масло.
1.4. Екзо-6- (р-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан.
19,4 g (102 mM) М-алил-1Ч-[3-(4-флуорофенил)алил]амин в 130 ml ацетон се смесва с 130 ml 10 %-на солна киселина и 600 mg кетон на Michler и се облъчва под азот в продължение на 55 h с 150-ватова живачна лампа с високо налягане в кварцова апаратура при стайна температура.
След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените ор ганични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 19,3 g (99 %). Т.т. 165 166°С (малеинат).
За разделяне на антиподите на 15 g (78,5 mM) от рацемата се действа с разтвор от 31,7 g (78,5 mM) (-)-ди-О-толуоил-Ь-винена киселина в 300 ml кипящ етанол. Изпадащите при охлаждане и разбъркване кристали (13,8 g) се филтрират под вакуум след промиване с етанол и се прекристализират из 200 ml етанол при прибавяне на 200 ml вода. Освобождаването на основата дава (+) -антипода (5,5 g) с [a] D = +97,0° (EtOH, с = 0,969).
От горните матерни луги кристализира след една нощ 14,2 g сол, която се прекристализира из 400 ml етанол (концентриране до 300 ml), (филтриране на неразтворимите съставки при нагряване до кипене). Освобождаване на основата дава 4,0 g от (-)-антипода, Ια] D = -96,0° (EtOH, с = 0,940).
Екзо-фенил-конфигурациите се доказват чрез рентгеноструктурен анализ.
1.5. Екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан.
g (28,9 mM) N-цинамил-М-алиламин в 1600 ml ацетон се смесват с 300 ml 10 %-на солна киселина и се облъчват под азот 48 h с 150-ватова живачна лампа с високо налягане в кварцова апаратура при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 49,0 g (98 %) вискозно масло. Т.т. 177 - 178°С (малеинат).
1.6. Екзо-6,7-дифенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан.
Към 12,0 g (35,4 mM) екзо-6,7-дифенил-З-бензил-З-азабицикло [3.2.0] хептан в смес от 300 ml норм-пропанол и 16 ml вода се прибавят 16,0 g (254 mM) амониев формиат, както и 2,0 g паладий (10 %-ен) върху въглен, и реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 4 h. (Отделяне на въглероден диоксид). След охлаждане катализаторът се филтрира, промива се с пропанол и метиленхлорид и филтратът се концентрира. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода, алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Получават се 8,1 g (92 %) продукт, т.т. 140 до 142°С (малеинат).
1.7. N-aaH.i-N-3-(3,5-дихлорофенил) алиламин.
Към 12,0 g (59,7 Л1М) 3,5-дихлороканелен алдехид в 180 ml метиленхлорид се прибавят 4,5 ml (60 mM, 3,4 g) алиламин и 17,0 g натриев сулфат и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура. След това натриевият сулфат се филтрира, промива се с метиленхлорид и филтратът се изпарява до сухо. Така полученото жълто масло се разтваря в 200 ml абсолютен метанол и под азот на части се прибавя 2,5 g (66,0 mM) натриев борохидрид. Леко затоплената реакционна смес се разбърква още 1 h и след това сместа се неутрализира с 10 %-на солна киселина (pH = 7). Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се разбърква с метиленхлорид. Органичната фаза се промива два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Полученият остатък се пречиства посредством хроматографска колона (Kieselgel, метиленхлорид + 5 % метанол). Добив 9,2 g (63 %) жълто масло.
1.8. N -ал ил-2,2,2-трифлуopo-N-(3-(3пиридил)алил] -ацетамид.
Към разтвор от 10,0 g (57,5 mM) N-алилN-3-(3-пиридил) алиламид и 10,7 ml триетиламин в 100 ml тетрахидрофуран се прибавя бавно на капки при 0°С 16,1 g (76,6 mM) трифлуороацетанхидрид. Разбърква се още 2 h при стайна температура. След това реакционният остатък се излива в 250 ml ледена вода и се екстрахира трикратно с по 150 ml метилтрет.-бутилетер. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Добив 14,3 g (92 %) тъмнокафяво масло.
1.9. 2,2,2-трифлуоро-1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон.
14,0 g (51,8 mM) М-алил-2,2,2-трифлуopo-N-[3-(3-пиридил) алил] ацетамид се разтваря в 140 ml ацетон, смесва се с 30 ml 10 %ен воден разтвор на солна киселина и се облъчва под азот в продължение на 48 h с 150 W живачна лампа с високо налягане в апаратура от дуранглас при стайна температура. След това реакционният разтвор се концентрира, разтваря се с 150 ml вода и се алкализира с воден разтвор на амоняк до pH 8 - 9. Водната фаза се екстрахира два пъти с трет-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Полученият остатък се фракционира чрез колонна хроматография (Kieselgel, метиленхлорид + 2 % метанол). Получават се 6,2 g (42 %) непроменен 1Ч-алил-2,2,2-трифлуоро-Ь1- [3-(3-пиридил)алил]ацетамид и 3,7 g (26 %) 2,2,2-трифлуоро-1- [екзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон като тъмно масло.
1.10. Екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан.
Към разтвор от 3,7 g (13,7 mM) 2,2,2трифлуоро- 1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло[3.2.0] хепт-3-ил] етанон в 50 ml етанол се прибавят 2,5 g калиев хидроксид на люспи. Реакционният разтвор се разбърква още 2 h при стайна температура и след това се излива в 100 ml ледена вода. Водната фаза се екстрахира три пъти с трет-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 2,3 g (96 %) жълто масло, т.т. 202 - 205°С (хидрохлорид).
Аналогично се получават следните съединения:
1.11. екзо-6- (m-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.12. екзо-6- (о-флуорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 118 - 120°С (малеинат) ,
1.13. екзо-6- (р-хлорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 152 - 154°С (малеинат) ,
1.14. екзо-6- (т-хлорофенил-3-азабицикло[3.2.0]хептан, т.т. 130 - 132°С (малеинат),
1.15. екзо-6- (р-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.16. екзо-6- (m-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.17. екзо-6- (р-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 158 - 160°С (малеинат) ,
1.18. екзо-6- (m-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.19. екзо-6- (р-трифлуорометилфенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 155 - 156°С (малеинат),
1.20. екзо-6- (ш-трифлуорометилфенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.21. екзо-6- (3,4-дихлорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.22. екзо-6- (3,5-дихлорофенил) -3-аза бицикло [3.2.0] хептан, т.т. > 250°С (хидрохлорид),
1.23. екзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан,
1.24. екзо-6- (m-хидроксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
1.25. екзо-6-(р-хидроксифенил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.1. екзо-6- (3,4-дихидроксифенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан,
2.2. екзо-6- (р-метилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.3. екзо-6- (m-метилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.4. екзо-6- (р-трет-бутилфенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. > 255°С (хидрохлорид),
2.5. екзо-6- (m-аминофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.6. екзо-6- (р-аминофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.7. екзо- 6- (р-цианофенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 168 - 170°С (малеинат),
2.8. екзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло [3.2.0 ]хептан, т.т. 180 - 182°С (хидрохлорид),
2.9. екзо-6-тиен-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 143 - 145°С (хидрохлорид)
2.10. екзо-6- (5-хлоротиен-2-ил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 156 - 157°С (малеинат) ,
2.11. екзо-6-пирол-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.12. екзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
2.13. екзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан.
В/ Получаване на крайните продукти
Пример 1. 6-Р-[екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он-дихидрохлорид
2,5 g (13,1 тМ) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 40 ml ксилен се смесва с 3,6 g (26 тМ) 6-(2-хлороетил)-7-ме тил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он и с 5,6 g (40 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и се нагрява при кипене под обратен хладник и добро разбъркване в продължение на 11 h.
След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид и органичната фаза след сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (7,7 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 96/4).
Свободната основа (3,5 g) се разбърква с 150 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под азот на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер и солта се суши на нучфилтър под азот. Изолират се 3,5 g (60 %) продукт х 2 HCI, т.т. 222 - 224°С. Малеинатът се топи при 133 - 135°С.
Аналогично се получават следните съединения:
.а. (+) -6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] -пиримидин-5-он, малеинат, т.т. 158 - 160°С, [a]D = +56,2° (EtOH).
1.6. (-) -6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло[3,2-а] -пиримидин-5-он, малеинат, т.т. 147 - 149°С, [a]D = -52,8° (EtOH).
2.6-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 167 - 168°С (малеинат).
3. б-β- [екзо-6,7-дифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 154 - 156°С.
4. б-β- [екзо-6,7-бис-(р-флуорофенил-3азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
5. 6-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 162 - 164°С (малеинат).
6. 6-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-З-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 149 - 152°С (малеинат).
7. б-β - [екзо-6-т-хидроксифенил-З-аза бицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49), т.т. 76 - 78°С.
8. 6-β- [екзо-6-р-аминофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 50).
9. 6-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 155 - 157°С (малеинат).
10. 6-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 168 - 170°С (малеинат).
11. 6-β- [екзо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
12. 6-β- [екзо-6-т-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
13. 6-β- [екзо-6-р-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49).
14. 6-β- [екзо-6-р-трифлуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 187 189°С (малеинат).
15. б-β- [екзо-6-(р-трет-бутилфенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т. на разлагане 207 - 209°С (малеинат).
16. б-β- [ендо-6-(р-трет-бутилфенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 131 133°С.
17. б-β-[екзо-6-(3,4-дихлорофенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
18. б-β- [екзо-6- (3,4-диметоксифенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т. на разлагане 210 - 212°С (дихидрохлорид).
19. 6-β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 130- 132°С.
20. б-β- [екзо-6-(3,4-дихидроксифенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он (виж също пример 49).
21. 6-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азаби цикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло]3,2-а]пиримидин-5-он, т.т. 164 - 165°С (малеинат).
22. 6-β- [екзо-6-тиен-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
23. б-β- [екзо- (5-хлоротиен-2-ил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Нтиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
24. б-β- [екзо-6-пирол-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
25. 6- β-^3θ-6-πΗρκΛ-4-ιυι-3-3336ΗΐΗΛло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
26. 6-β- [екзо-6-пирид-З-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
27. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он, т.т. 253 - 255°С.
28. 6-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-2,3-дихидро-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
29. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,3,7-триметил5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
30. 6-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5Н-тиазоло [3,
2- а] пиримидин-5-он, т.т. 164 - 166°С (дихидрохлорид х Н2О).
31. 6-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5Н-тиазоло [3,2а] пиримидин-5-он.
Пример 32. 7-β- [екзо-6-р-флуорофенил-
3- азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-
3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [1,3] тиазин-6-он дихидрохлорид
2,5 g (13,1 mM) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 40 ml ксилен се смесва с 3,3 g (13,6 mM) 7-хлороетил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-Ь] [1,3] тиазин-6-он и с 5,0 g (36 шМ) фино пулвери зиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и се нагрява при кипене под обратен хладник и добро разбъркване в продължение на 12 h.
След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид и органичната фаза се концентрира след сушене с натриев сулфат. Суровият продукт (5,6 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/ метанол 93/7).
Свободната основа се разбърква с 200 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под азот на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер и солта се суши на нучфилтьр под азот. Изолират се 3,2 g (52 %) продукт х 2 НС1, т.т. 120 - 121°С. Малеинатът се топи при 133 135°С.
Аналогично се получават следните съединения:
33. 7-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6-он.
34. 7-β- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1-Ь] [1,3]тиазин-6он.
35. 7-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо[2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6он.
36. 7-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4-дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -Ь] [ 1,3] тиазин-6он.
37. 7-β- [екзо-6-т-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-3,4дихидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1 -b] [1,3] тиазин6-он (виж също пример 48).
38. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т.т. 158 - 160°С.
З8.а. (+)-3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Η, ЗН)хиназолиндион, т.т. 160 - 162°С, [ос] D = +88,6° (СН2С12).
38.6. (-)-3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 161 - 162°С, [а]0 = -87,5° (СН2С12).
39. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 144 - 146°С.
40. 3-β- [екзо-6-ш-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3 -ил] етил-2,4- (1Н, ЗН) хиназолиндион.
41. 3-β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 230 - 232°С.
42. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 183 - 185°С.
43. 3-β- [екзо-6-р-хидроксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 220 - 223°С (виж също пример 48).
44. 3-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 187 - 189°С.
45. 3-β- [екзо-6-ш-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 113 - 115°С.
46. 3-β- [екзо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион, т.т. 209 - 211°С.
47. 3-β- [ендо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 212 - 214°С.
Пример 48. 3-β-[екзо-6-т-хидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4(1Н,ЗН) -хиназолиндион
Към 4,6 g (11,8 mM) 3^-[екзо-6-т-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил] етил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион в 120 ml метиленхлорид на капки при стайна температура се прибавят 28,5 ml (28,5 mM) борен трибромид (1 М разтвор в метиленхлорид) и сместа се разбърква една нощ. След охлаждане се прибавят 100 ml 2N натриев хидроксид. След сушене и концентриране се получават 4,7 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 96/4). Добив 2,8 g (61 %), т.т. 149 - 151°С (хидрохлорид).
Пример 49. 3-β- [екзо-6-р-аминофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,ЗН) хиназолиндион.
16,3 g (40,1 mM) 3^-[екзо-6-р-нитрофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион се разтварят в 300 ml ледена оцетна киселина, смесват се с 1,7 g паладий върху въглен (10 %) и се хидрогенира в продължение на 4 h при стайна температура и нормално налягане. След филтриране на катализатора матерната луга се концентрира, остатъкът се смесва с 400 ml вода, при разбъркване се алкализира с концентриран амоняк и изпадналите твърди частици се филтрират и промиват с вода. Суровият продукт (15,3 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Добив 12,4 g (76 %) с т.т. 196 198°С.
Пример 50. 3-β- [екзо-6-р-йодофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Н, ЗН) -хиназолиндион.
5,6 g (14,9 mM) 3-β-[екзо-6-р-аминофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион се изливат в 100 ml полуконцентрирана солна киселина. При 0-5°С се прибавя на капки разтвор от 1,05 g (15,0 mM) натриев нитрит в 6 ml вода и сместа се разбърква още 20 min при същата температура. След това се прибавя разтвор от 2,5 g (15,0 mM) калиев йодид в 12 ml вода, ледената баня се отстранява и сместа бавно се нагрява при добро разбъркване до 85 - 90°С. След 40 min се охлажда, прибавя се лед/вода, алкализира се с концентриран амоняк, прибавя се 300 ml метиленхлорид и се разбърква интензивно. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат и концентрират. Суровият продукт (6,0 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/ метанол 95/5). Добив 3,2 g (57 %), т.т. 162164°С.
51. 3-β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4(1Н.ЗН)-хиназолиндион, т.т. 190 - 192°С.
52. З-β- [екзо-6-(3,4-дихлорофенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,
ЗН) -хиназолиндион.
53. З-β- [екзо-6- (3,4-дихидроксифенил) 3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион (аналогично на пример 48).
54. З-β- [екзо-6- (3,5-дихлорофенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т.т. 189 - 192°С.
55. 3-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион.
56. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 170 - 173°С.
57. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-хлоро-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 214 - 216°С.
58. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-флуоро-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
59. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5-хлоро-2,4(1 Н,ЗН)-хиназолиндион.
60. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-флуоро-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 186 - 188°С.
61. 3-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 166 - 168°С.
62. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-8-метокси-
2.4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
63. З-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-трифлуорометил-2,4-(1Н,ЗН) -хиназолиндион.
64. З-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-нитро-2,4(1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
65. 3- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-нитро-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
66. 3- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-амино-2,4(1Н,ЗН) -хиназолиндион.
67. 3-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-амино-2,4(1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
68. 3- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6-хидрокси-
2.4- (1Н,ЗН)-хиназолиндион.
69. 3-β -[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-5-хлоро-2,411 (1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 194 - 196°С (малеинат).
70. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7-диметокси-
2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 203 - 205°С.
71. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,8-дихлоро-2,4(1 Н,ЗН) -хиназолиндион.
72. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8-триметокси-2,4- (1Н ,ЗН) -хиназолиндион.
73. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло[3.2.0]хептан-3-ил]етил-1-метил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 89 - 90°С.
74. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил- 1-етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т.т. 92 - 95°С (хидрохлорид).
75. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 -алил-2,4- (1Н, ЗН) -хиназолиндион.
76. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1-бензил-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 133 - 135°С.
77. 3-у-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло[3.2.0]хептан-3-ил] пропил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион, т.т. 75 - 77°С.
78. 3-б-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутил-2,4- (1 Н,ЗН) хиназолиндион.
79. З-β- [екзо- (2-тиенил) -3-азабицикло [3.2,0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.т. 171 - 173°С.
80. З-β- [екзо-6- (5-хлоро-2-тиенил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т. на разлагане 176°С.
81. З-β- [екзо-6- (3-тиенил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т.т. 158 - 159°С.
82. З-β- [екзо-6-(3-пиридил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,4-(1 Н,ЗН) -хиназолиндион, т. на разлагане 84°С.
83. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [3,2d] пиримидин-2,4-дион, т.т. 230 - 232°С.
84. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [2,3-d] пиримидин-2,4-дион.
85. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 Н-тиено [3,4-d] пиримидин-2,4-дион.
86. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азаби цикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1 -метил-1Н, ЗН-пиридо [2,З-d] пиримидин-2,4-дион.
87. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-ЗНхиназолин-4-он, т. на разлагане при 225°С (хидрохлорид).
88. 3^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метоксиЗН-хиназолин-4-он.
Пример 89.3-β- [екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он дихидрохлорид
3,0 g (15,7 mM) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 60 ml ксилен се смесват с 3,8 g (17 mM) 3-(2-хлороетил)-2метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, както и с 4,2 g (30 mM) фино пулверизиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид и при добро разбъркване сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 11 h. След охлаждане сместа се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Водната фаза се екстрахира два пъти с метиленхлорид и след сушене на органичните фази с натриев сулфат те се концентрират. Суровият продукт (7,8 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, елуент метиленхлорид/метанол 94/4). Свободната основа (3,4 g) се разбърква в 200 ml етер, неразтворимата парцалеста утайка се филтрира под азот на студено, хидрохлоридът се промива с чист етер и солта се суши на нучфилтър под азот. Изолират се 3,8 g (54 %) продукт х 2 НС1, т.т. > 250®С.
Аналогично се получават следните съединения:
90. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [ 3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
91. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиридо [1,2-а] пиримидин-4-он.
92. 3-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
93. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,6-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. 59 61 °C (дихидрохлорид).
94. 3-в-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. 247 249°С (дихидрохлорид).
95. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,8-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид).
96. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,9-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т. на разлагане > 208°С (дихидрохлорид).
97. 3-в-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,6,8-триметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 260°С (дихидрохлорид).
98. 3-β- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид).
99. 3-β- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-2,7-диметил4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он, т.т. 262 264°С (дихидрохлорид).
100. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан-3-ил]етил-2,8-диметил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, т.т. > 250°С (дихидрохлорид) .
101. 3-в-[екзо-6-ш-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,9-диметил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, t. на разлагане > 213°С (дихидрохлорид).
102. З-β- [екзо-6-(5-хлоротиен-2-ил)-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
103. З-β- [екзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
104. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-4он, т.т. 151 - 153°С (малеинат).
105. 3-β- [екзо-6-р-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4 он.
106. 3-β- [екзо-6-р-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]етил-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4он.
107. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-4Нпиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
108. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-7хлоро-4Н-пиримидо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
109. 6- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-7-метил-1 Н, 5Н-имидазо [ 1,2-а] пиримидин-5-он.
110. З-β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метил-7,8дихидро-4Н,6Н-пироло [1,2-а] пиримидин-4-он.
111.2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метилбензимидазол, т.т. 166 - 168°С.
112. 1 -β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилбензимидазол, т.т. 94 - 96°С (хидрохлорид).
113. 1-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2,3-дихидробензимидазол-2-он.
114. 2- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метилбензимидазол.
115. 3-β- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0]хептан-3-ил] етилиндол, т.т. 193 - 195°С (хидрохлорид).
116. 3-β- [екзо-6-т-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол.
117. 3-β- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол, т.т. 104 - 105°С (хидрохлорид).
118. 3-β- [екзо-6-т-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етилиндол.
119. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-он, т.т. 152 - 154°С.
120. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-тион.
121. 2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0] хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин4-он, т.т. 147 - 149°С.
122. 2- [екзо-6-ш-хлорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидрохиназолин-4-он.
123. 2- [екзо-6-о-метоксифенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-3,4-дихидро хиназолин-4-он.
124. 2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-4-хидрокси-6метилпиримидин, т.т. 174 - 175°С.
125. 6- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метил-2-метил-4хидроксипиримидин, т.т. 147 - 149°С (хидрохлорид).
126. 6-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] метилурацил, т.т. 201 - 203°С.
127. 6- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3. 2.0]-хептан-3-ил] метилурацил, т.т. 183 - 184°С.
128. 6-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,3-диметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 108 - 110°С (хидрохлорид).
129. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-6-метил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 197 199°С.
130. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,6-диметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 186 - 188°С.
131. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-3,6-диметил-2,4-диоксопиримидин.
132. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-3,6-диметил-2,4-дитиооксопиримидин.
133. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-1,3,6-триметил-2,4-диоксопиримидин, т.т. 90 - 93°С (хидрохлорид).
134. 5- β - [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-тиометил-6метил-4 (ЗН) -пиримидинон.
135. 5-р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-меркапто-6метил-4 (ЗН) -пиримидинон.
136. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-тиометил-
3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 132 135°С (дихидрохлорид).
137. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-1,2,3,4-тетрахидро-6-амино-1 -метил-2,4-диоксопиримидин.
138. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-амино-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон.
139. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-аза бицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-амино-3,6диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 78 - 80°С.
140. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 163 165°С (дихидрохлорид).
141.5- β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-диметиламино-4 (ЗН) -пиримидинон.
142. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3-етил-6-метил-4(ЗН) -пиримидинон.
143. 5-Р-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-2-амино-3-етил-6-метил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 77 - 80°С (хидрохлорид) .
144. 5^-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-етиламино-
3.6- диметил-4(ЗН) -пиримидинон.
145. 5-3-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-норм-пропиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
146.5^-[екзо-6-р-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-
3.6- диметил-4(ЗН)-пиримидинон, t°. на разлагане при 144°С (дихидрохлорид х 2 Н2О).
147. 5^-[екзо-6-т-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 147 149°С (дихидрохлорид).
148. 5-β-[екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.т. 173 175°С (дихидрохлорид).
149.5- β- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2метиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) -пиримидинон.
150.5- β- [екзо-6-р-цианофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-
3.6- диметил-4(ЗН) -пиримидинон.
151. 5^-[екзо-6-т-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-3,6-диметил-4 (ЗН) - пиримидинон.
152. 5-β- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил-2-метиламино-4-метокси-6-метилпиримидин.
Claims (2)
- Патентни претенции1. N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0]-хептан с формула (I) в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С]-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси, амино, Cj-C^-алкокси, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогрупа, R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино, η означава числото 1, 2, 3 или 4, R3 означава водороден атом, хидрокси, С]-С4-алкилова или С^С^алкоксигрупа, или заедно със съседния въглероден атом образуват С=О или C=S група, X и Y означават въглероден атом, СН, СН2, NH или С^С^-алкилN-групи или кислороден атом, Z означава директна връзка, CO група, CS група или СН, съответно СН2 група, в която един водороден атом може да бъде заместен с хидрокси, амино или С^С^алкоксигрупа или с халогенен атом и А означава водород, хидрокси, амино, меркапто, С^С^алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, С^С^-алкилтио или С^С^алкокси гру(I) па или заедно със съседния въглероден атом означават С=О група, или A с Y означават 5 свързана С3-С4-алкиленова група, която може да съдържа една или две неструпани двойни връзки, в която една СН или СН2 група може да бъде заменена с азотен, серен атом или NH или N-CH3 група, и пръстенът може да бъде 10 монозаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, метокси, нитро или аминогрупа или в случай, че пръстенът е бензенов пръстен, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуорен или хлорен атом или метилова, 15 трифлуорометилова, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометилова или диметиламиногрупа, и където пръстенът в дясната част на формула (I) при азотния атом № 1 носи Ц-С^алкилова, алилова или бензилова група и може да съдържа 1 до 3 неструпани двойни връзки, и техни соли с физиологично поносими киселини.
- 2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за използване за контрол на заболявания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219974 | 1992-06-19 | ||
| DE4243287A DE4243287A1 (de) | 1992-06-19 | 1992-12-21 | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| CN93114691A CN1039996C (zh) | 1992-06-19 | 1993-12-11 | N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG62350B2 true BG62350B2 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=36940125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098600A BG62350B2 (bg) | 1992-06-19 | 1994-02-28 | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475105A (bg) |
| EP (1) | EP0647231B1 (bg) |
| JP (1) | JP3171258B2 (bg) |
| CN (2) | CN1042133C (bg) |
| AT (1) | ATE157366T1 (bg) |
| AU (1) | AU671130B2 (bg) |
| BG (1) | BG62350B2 (bg) |
| CA (1) | CA2138289C (bg) |
| CZ (1) | CZ288787B6 (bg) |
| DE (2) | DE4243287A1 (bg) |
| DK (1) | DK0647231T3 (bg) |
| ES (1) | ES2107035T3 (bg) |
| FI (1) | FI108726B (bg) |
| GR (1) | GR3025095T3 (bg) |
| HU (1) | HU218911B (bg) |
| IL (1) | IL105989A (bg) |
| NO (1) | NO305176B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ253121A (bg) |
| PH (1) | PH30466A (bg) |
| RU (1) | RU2135503C1 (bg) |
| SG (1) | SG44782A1 (bg) |
| TW (1) | TW408126B (bg) |
| WO (1) | WO1994000458A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA934374B (bg) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427648A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4338396A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| US6458821B1 (en) * | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
| DE19960074A1 (de) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Basf Ag | Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen |
| WO2002014295A1 (fr) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | Elena Alexandrovna Izakson | Derives de thiazines de la formule generale (1) manifestant une action antibacterienne et antivirale |
| EP1812389B1 (en) * | 2004-10-14 | 2011-08-17 | Abbott GmbH & Co. KG | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| WO2006096757A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Inhibitors of reca activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens |
| PL2083811T3 (pl) | 2006-11-22 | 2017-05-31 | Clinical Research Associates, Llc | Sposoby leczenia zespołu downa, zespołu łamliwego chromosomu x oraz autyzmu |
| EP2183246A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives |
| KR102431436B1 (ko) | 2014-08-29 | 2022-08-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 |
| CN112010851A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-12-01 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 |
| BR112023018466A2 (pt) * | 2021-03-17 | 2023-10-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de tiazolopirimidinona |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155668A (en) * | 1960-04-11 | 1964-11-03 | Sterling Drug Inc | 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor |
| US3328390A (en) * | 1962-02-27 | 1967-06-27 | Tri Kem Corp | Certain azabicycloalkane compounds |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| SU1004389A1 (ru) * | 1981-07-29 | 1983-03-15 | Институт Органической Химии Ан Усср | Способ получени производных тиазоло/3,4-а/пиримидинов |
| DE3228303A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Elektrische motorregelung |
| US4540318A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-10 | Robert Bosch, Gmbh | Rotary electrical tool with speed control, especially drill |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1992
- 1992-12-21 DE DE4243287A patent/DE4243287A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-08 AU AU43238/93A patent/AU671130B2/en not_active Ceased
- 1993-06-08 CA CA002138289A patent/CA2138289C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 EP EP93912910A patent/EP0647231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 JP JP51781793A patent/JP3171258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 AT AT93912910T patent/ATE157366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 DK DK93912910.2T patent/DK0647231T3/da active
- 1993-06-08 DE DE59307217T patent/DE59307217D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 CZ CZ19943237A patent/CZ288787B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 US US08/356,178 patent/US5475105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 HU HU9403641A patent/HU218911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 NZ NZ253121A patent/NZ253121A/en unknown
- 1993-06-08 SG SG1996007476A patent/SG44782A1/en unknown
- 1993-06-08 RU RU95105435/04A patent/RU2135503C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 WO PCT/EP1993/001438 patent/WO1994000458A1/de not_active Ceased
- 1993-06-08 ES ES93912910T patent/ES2107035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 IL IL10598993A patent/IL105989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 ZA ZA934374A patent/ZA934374B/xx unknown
- 1993-06-19 CN CN93109449A patent/CN1042133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-11 CN CN93114691A patent/CN1039996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 TW TW082110584A patent/TW408126B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 PH PH47479A patent/PH30466A/en unknown
- 1994-02-28 BG BG098600A patent/BG62350B2/bg unknown
- 1994-12-16 NO NO944892A patent/NO305176B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 FI FI945957A patent/FI108726B/fi active
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402736T patent/GR3025095T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| KR890000566B1 (ko) | 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| AU679812B2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| EP4651945A1 (en) | Compositions useful for modulating splicing | |
| SK283489B6 (sk) | Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| KR100254665B1 (ko) | 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| SI9300625A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| HRP931499A2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their production and use | |
| TW393482B (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| CS258133B2 (cs) | Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| SI9300628A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| PL175485B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu |