Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
BG63237B2 - Производни на ароматен амид и негови соли - Google Patents
[go: Go Back, main page]

BG63237B2 - Производни на ароматен амид и негови соли - Google Patents

Производни на ароматен амид и негови соли Download PDF

Info

Publication number
BG63237B2
BG63237B2 BG098594A BG9859494A BG63237B2 BG 63237 B2 BG63237 B2 BG 63237B2 BG 098594 A BG098594 A BG 098594A BG 9859494 A BG9859494 A BG 9859494A BG 63237 B2 BG63237 B2 BG 63237B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ethyl
phenyl
nmr
mixture
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
BG098594A
Other languages
English (en)
Inventor
Takayasu Nagahara
Naoaku Kanaya
Kazue Inamura
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of BG63237B2 publication Critical patent/BG63237B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Съединенията са полезни за профилактика и лечение на тромбоза и емболия и свързаните с тях заболявания, като тяхното действие се запазва и при орално приемане. Производните на ароматни амидини имат обща формула@@и проявяват силно антикогулиращо действие чрез обратимо инхибиране на активирания фактор на кръвосъсирване Х. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези съединения.@

Description

Изобретението се отнася до производни на ароматни амидини и солите им. Те проявяват силен антикоагулиращ ефект чрез обратимо инхибиране на активирания кръвен фактор на кръвосъсирване X (понататък обозначаван с ,,FXa„) и могат да се приемат орално. Изобретението се отнася също така до антикоагулант или превантивно,или терапевтично средство против тромбоза или емболия, което съдържа като активна съставка производно на ароматен амидин или негова сол.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Преди са правени опити да се разработи антитромбинов агент като противотромбозно средство. Обаче, известно е, че такъв антитромбинов агент е възможно да доведе до тенденция към кървене и до затруднение при управлението на хемостазата, защото той инхибира коагулирането на кръвта, а също така и предизвиканата от тромбина агрегация на тромбоцити. С цел да се преодолеят тези проблеми, разработката на антикоагулиращи агенти е била насочена към инхибиращ механизъм, различен от този на инхибиране на тромбина. В резултат на тези усилия е разработено съединението 1,2-бис(5-амидино-2-бензофуранил)етан (означавано по-нататък с ,,DABE„), представено с формула (2), действуващо като антикоагулиращ агент на базата на инхибиране на FXa (Thrombosis Research, vol. 19, pp. 339-349,1980) :
Обаче, DABE притежава този недостатък , че инхибира едновременно както FXa, така и тромбина?и тези инхибиращи действия не могат да се разделят достатъчно едно от друго; освен това той е с много ниска водоразтворимост и не проявява антикоагулиращо действие, когато се приема орално. Във връзка с това е обърнато голямо внимание, от клинична гледна точка, на разработката на лекарство, което е силно специфично спрямо FXa, със засилено действие, висока водоразтворимост и е ефективно при орално приемане.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
С оглед на казаното по-горе, изобретателите на представеното изобретение проведоха интензивни изследвания върху синтеза на различни типове производни на ароматни амидини и изпитаха техните фармакологични свойства. В резултат се установи, че ароматното амидиново производно, представено с обща формула (1) или солите му, притежават отлична разтворимост във вода, проявяват силен антикоагулиращ ефект, чрез високоспецифичното и обратимо действие при инхибиране на FXa, дори и в случай на орално приемане и е полезно като лекарство за превенция и лечение на различни болести, основаващи се на тромбозата и емболията. Представеното изобретение е на базата на тези открития.
Съгласно настоящото изобретение, дадено е производно на ароматен амидин или солите му, представено със следната обща формула (1):
в която R, е водороден атом или нисша алкоксигрупа; R2 е водороден атом, нисша алкилна група, нисша алкоксигрупа, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбоксиалкилна група или алкоксикарбонилалкилна група; R3 е водороден атом, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбоксиалкилна група, алкоксикарбонилалкилна група, карбоксиалкоксигрупа или алкоксикарбонилалкокси група; R4 е водороден атом, хидроксилна група, нисша алкилна група или нисша алкоксигрупа; η е цяло число от 0 до 4; А е алкиленова група, притежаваща от 1 до 4 въглеродни атома, която може да има 1 или 2 заместителя, подбрани от групата, съставена от: хидроксиалкил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил и алкоксикарбонилалкил; X е единична връзка, кислороден атом, серен атом или карбонилна група; Υ е наситен или ненаситен 5- или 6-атомен хетероциклен остатък или циклен въглеводороден остатък, евентуално притежаващ заместител; аминогрупа, евентуално заместена или аминоалкилна група, евентуално притежаваща заместител, а групата, означена с:
е елемент, подбран от групата, съставена от: индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, нафтил, тетрахидронафтил и инданил.
Настоящото изобретение дава също така антикоагулиращ агент или агент предотвратяващ или лекуващ тромбоза или емболия, който съдържа като активна съставка съединение с обща формула (1) или негова сол.
В съединението от настоящото изобретение, представено с обща формула (1), като нисша алкилна група могат да се използват всякакви алкилни групи с неразклонена или разклонена верига, както и циклени, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Илюстративните примери включват: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, вт.- или трет.-бутил, пентил, хексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и др. Нисшата алкокси група може да притежава от 1 до 6 въглеродни атома. Илюстративните примери включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втл-или трет.-бутокси и др. Илюстративните примери за алкоксикарбонилна група включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутокси карбон и л и др. Илюстративните примери за карбоксиалкилна група включват: карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксипропил и др. Илюстративните примери за алкоксикарбонилалкилна група включват метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, метоксикарбонилпропил, етоксикарбонилпропил и др. Илюстративните примери за карбоксиалкоксигрупа включват карбоксиметокси, карбоксиетокси, карбоксипропокси и др. Илюстративните примери за алкоксикарбонилалкоксигрупа включват метоксикарбонилметокси, етоксикарбонилметокси, пропоксикарбонилметокси, метоксикарбонилетокси, етокси5 карбонилетокси и др. Илюстративните примери за хидроксиалкилна група включват хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибугил и др. Илюстративните примери за алкиленова група, притежаваща от 1 до 4 въглеродни атома включват: метилен, етиленова, триметиленова, тетраметиленова и др.
Наситените или ненаситени 5- или 6-атомни хетероциклени остатъци могат да съдържат, за предпочитане, един или два хетероатома, подбрани от азот и кислород. Илюстративните примери за такъв предпочитан тип хетероциклени пръстени включват: пиролидин, пиперидин, имидазолин, пиперазин, тетрахидрофуран, хексахидропиримидин, пирол, имидазол, пиразин, пиролидинон, пиперидин-1, пиперазинон, морфолин и др. Илюстративните примери за наситен или ненаситен циклен въглеводород остатък включват: циклопентил, циклохексил и др. Илюстративните примери за аминоалкилна група включват аминометил, аминоетил, аминопропил и др. Илюстративните примери за заместители,приложими към тези хетероциклени остатъци и циклени въглеводородни остатъци включват, за предпочитане, нисш алкил, нисш алканоил, карбамоил, моноили диалкилкарбамоил, формимидоил, алканоимидоил, бензимидоил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкилкарбонилалкил, аминоалкил, алканоиламино, алканоиламиноалкил, имино, алкоксикарбонилимино и др. Илюстративните примери за заместители, приложими към аминогрупата или към аминочастите в аминоалкилните групи включват, за предпочитане, нисш алкил, пиролидинил, пиперазинил, карбамоил, моно- и диалкилкарбамоил, нисш алканоил, формимидоил, алканоимидоил, бензимидоил, алкоксикарбонил и др. В този случай, всеки един от радикалите алкил, алкокси, алканоил и др., изброени по-горе, могат да бъдат, за предпочитане, с 1 до 6 въглеродни атома.
Съединението с формула (1) от настоящото изобретение може да притежава оптична изомерия или стереомерия, дължащи се на наличието на асиметричен въглероден атом. Оптичният изомер, стреоизомерът и сместа от тях са включени също така в обсега на действие на представеното изобретение.
Солите на съединението с формула (1) на представеното изобретение не са специално ограничени, при положение, че са фармацевтично приемливи. Илюстративните примери за такива соли включват: соли на неорганични киселини като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, фосфат, нитрат, сулфат и др.; соли на сулфоновата киселина, като метансулфонат, 2-хидроксиетансулфонат, р-толуенсулфонат и др.,и соли на органични карбоксилни киселини като ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, глутарат, адипат, тартарат, малеат, малат, манделат и ДР·
Най-предпочетените примери за съединението с формула (1) на представеното изобретение, са следните: 2-[4-[((35)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина;
(+)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина;
(2S)-2-[4-[((3S)-1 -ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина;
2-[4-[(1 -ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина;
(+)-2-[4-[(1-ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина;
2-[4-[(1-ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен2-ил)пропионова киселина;
2-[4-[((2S)-1 -ацетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина;
(+)-2-[4-[((23)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина;
2-[4-[((38)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-4-(5амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)маслена киселина;
2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1 -етил-2индолил)пропионова киселина;
2-[4-[((ЗП)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1 -етил-2индолил)пропионова киселина и
2-[4-[(1 -ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1 -етил-2индолил)пропионова киселина.
По принцип, съединенята с формула (1) на представеното изобретение могат да се получат, например, съгласно следните реакционни уравнения. По-точно, нитрилната форма на съединение с формула (3) взаимодействува с алкохол (R5OH) в присъствието на халогеноводород. Получената имидатна форма (4) взаимодействува с амоняк за получаването на производното на ароматния амидин (1а).
(4)
Във формулите, дадени по-горе, Rb R2, R3, R4, n, A, X, Y и
са същите, както описаните по-горе, a R5 е нисша алкилна група.
Дадената по-горе последователност от реакции е описана подробно по-долу. Взаимодействието на нитрилната форма (3) с алкохола (R5OH) може да се извърши, напр. като нитрилната форма (3) реагира с еквимоларно или в излишък количество от алкохола (R5OH), притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, като метанол, етанол, пропанол и др. в присъствието на халогеноводород като хлороводород, бромоводород и др.
Ако е необходимо, може да се използва разтворител, който се подбира напр, от алифатни етери, като диетилов етер и др., халогенирани въглеводороди като хлороформ, дихлорометан и др., апротни разтворители 1и като бензен и др. и смесите им. По принцип, реакцията се провежда при температура от -20°С до 60°С за период от 3 до 220 часа. За предпочитане е, реакцията да се провежда при температура от -8°С до 30°С за период от 10 до 96 часа в присъствието на излишък от метанол или етанол с разтворител халогениран въглеводород като хлороформ или дихлорометан.
Взаимодействието на така получената имидатна форма (4) с амоняк може да се осъществи като въпросната имидатна форма (4) реагира с амоняка в разтворител или в смес от разтворители, която е подбрана примерно от алкохоли с 1 до 4 въглеродни атома, като етанол, пропанол и подобни, алифатни етери като диетилов етер и подобни, халогенирани въглеводороди като хлороформ и подобни, апротни разтворители като бензен и подобни и Ν,Ν-диметилформамид и диметилсулфоксид. Реакцията може да се проведе при температура от -10°С до 140°С за период от 0.5 до 200 часа, за предпочитане , при температура от -8°С до 30°С за период от 10 до 96 часа в етанол.
Когато нитрилната форма (3), която ще се използва като изходен материал съдържа карбоксилна група или алкоксикарбонилна група, карбоксилната или алкоксикарбонилна група се естерифицира чрез реакция на имидата или чрез извършване на естерификация с алкохола (R5OH), който ще се използва. Впоследствие,тъй като карбоксилната група в съединение (1а)? получено чрез тази реакция ?е естерифицирана, необходимо е съединението (1 а) да се подложи на хидролиза, когато се получава производно на ароматен амин със свободна карбоксилна група.
Хидролизата може да се проведе чрез обработка на съединението (1а) във воден разтвор на неорганична киселина, напр. солна, сярна или друга киселина или с органична киселина като р-толуенсулфонова или друга киселина при температура от -10°С до температура на кипене под обратен хладник за време от 0.5 до 550 часа, за предпочитане - от 0.5 до 350 часа.
Когато съединение (1а) съдържа група, която е чувствителна към хидролизата със силна киселина, за предпочитане е амидиногрупата да се защити със защитна група като трет.-бутоксикарбонил или друга подобна, преди провеждането на хидролизата, след което да се проведе естерна хидролиза при основни условия и последващо отстраняване на защитата. Защитата на амидиногрупата може да се осъществи чрез взаимодействие на съединението (1а) с 2-(трет.-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил във вода, метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан, ацетон или в техни смеси, в присъствието на основа, напр. 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7ундецен или друга подобна. Реакцията може да се проведе при температура от 0°С до 50°С, за предпочитане от 5°С до 30°С за време от 0.5 до 48 часа, за предпочитане от 1 до 24 часа.
Естерната хидролиза на защитеното съединение и последващото отстраняване на защитата (деблокиране) могат да се извършат чрез обработка на защитеното съединение с воден разтвор на натриев или калиев хидроксид, а след това със солна киселина във вода или в съдържащ вода разтворител, напр. етанол, метанол, тетрахидрофуран, диоксан и др. Естерната хидролиза може да се извърши при температура от 0°С до 50°С, за предпочитане от 5°С до 30°С за време от 0.5 до 48 часа, за предпочитане от 1 до 24 часа. Деблокирането може да се извърши при температура от 0°С до 60°С, за предпочитане - при 25°С за време от 0.5 до 24 часа, за предпочитане от 1 до 6 часа.
Когато две алкоксикарбонилни групи са свързани към един въглероден атом в група А на съединение (1а), хидролизата и декарбоксилирането могат да се проведат едновременно съгласно следната последователност от реакции: .
(16)
В горните формули, всеки i и m е 0 или 1, докато Rb R2, R3. R4. Rs. η· X.
са същите, както описаните
Тази реакция може да се проведе във воден разтвор на неорганична киселина като солна, сярна или подобна или на органична киселина като ртолуенсулфонова киселина или в подобна, при температура от -20°С до температура на кипене под обратен хладник, за предпочитане от -5°С до температура на кипене под обратен хладник, за време от 0.5 до 550 часа, за предпочитане от 0.5 до 350 часа.
Когато съединение (1д) притежава имидоилна група в остатъка Υ и от него се получава съединение (1) на представеното изобретение, то може да се получи чрез взаимодействие на съединение (1г), притежаващо първична или вторична аминогрупа в остатъка Υ с имиатното съединение (5) съгласно следната последователност от реакции:
dr)
В горните формули Υ( е модификация на гореспоменатите остатъци Υ, притежаващ първична или вторична аминогрупа като заместител, Υ2 е друга модификация на споменатите остатъци Υ,притежаващ имидоилна група като заместител, всеки от R6 и R7 означава водороден атом, нисш алкил или фенил и R8 е нисш алкил или бензилна група, докато Rb R2, R3, R4,
Тази реакция може да се извърши?например чрез взаимодействие на съединение (1г) с еквимоларно или в излишък количество от имидатното съединение (5), в присъствието на база като триетиламин, натриев хидроксид, калиев хидроксид или подобна във вода или в разтворител или в смес от разтворители, които се подбират от алкохоли с 1 до 4 въглеродни атома като етанол, пропанол и подобни, алифатни етери като диетилов етер, халогенирани въглеводороди като хлороформ и подобни, Ν,Νдиметилформамид и диметилсулфоксид. Реакцията може да се проведе при температура от -20°С до 70°С за време от 1 минута до 168 часа, за предпочитане - при температура от -10°С до 40°С за време от 1 минута до 72 часа.
Когато имидоилната форма (1 д) притежава апкоксикарбонилна група, последната може да се хидролизира до карбоксилна група.
Хидролизата може да се осъществи чрез обработка на съединение (1д) във воден разтвор на неорганична киселина, напр. солна, сярна и подобна или в органична киселина като тозилхлорид или подобна, при температура от -10°С до температура на кипене под обратен хладник, за предпочитане - от -5°С до кипене под обратен хладник за време от 0.5 до 550 часа, за предпочитане - от 0.5 до 350 часа.
Съгласно представеното изобретение, когато изходното съединение притежава заместител като карбоксилна група, аминогрупа или подобни, за предпочитане е тази функционална група да се защити преди необходимите реакции и след това да се отстрани защитната група. Реакциите за получаване на амидин, на имидат и др. могат да бъдат извършени без защитата на тези функционални групи. В този случай > защитата на първичната или вторична аминогрупа може да се извърши със защитна група като трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, рнитробензил-оксикарбонил, трифенилметил и др.
В допълнение, алкоксикарбонил-заместено съединение може да се получи, напр. съгласно следната последователност на реакции, чрез провеждане на естерна хидролиза след реакцията за образуване на амидин или на имидат, последвана, ако е необходимо от повторно естрифициране:
(6)
OiCH^pCOORg
1) R OH/H □
2) OH‘
Y
OfCH^pCOOH
HN
X-fCH^-Y
NH3
OiCH^pCOOH
HN
X-(CH2)n-Y R 10°H (7) (1e)
O(CH2)pCOOR10
HN h2n
X-(CH2)n-Y (1ж)
В горните формули, Rg е водороден атом или нисша алкилна група,
R10 е нисша алкилна група и р е цяло число 1 или 2, докато R5, η, X, Y и
са същите, както описаните по-горе.
Т.е. нитрилното съединение, представено от формула (6) реагира с алкохола (R5OH) в присъствието на халогеноводород и полученото имидатестерно съединение се хидролизира чрез обработка с основа за получаване на имидат-карбоксилното производно (7), което взаимодействува последователно с амоняк за получаване на ароматното съединение (1е), заместено с амидиногрупа. Чрез подлагане на съединение (1 е) на естерификация, се получава съединението (1ж).
Взаимодействието на нитрилното съединение (6) с алкохол (R5OH) може да се проведе, напр. чрез реакция на нитрилното съединение (6) с еквимоларно количество или в излишък на алкохола (R5OH), притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, като метанол, етанол, пропанол или подобни в присъствието на халогеноводород, като хлороводород, бромоводород и др. Ако е необходимо, може да се използва разтворител или смес от разтворители, подбрани от алифатни етери като диетилов етер и др.; хапогенирани въглеводороди като хлороформ, дихлорометан и др. и апротни разтворители като бензен. Реакцията може да се проведе при температура от -10°С до 60°С за време от 3 до 120 часа. За предпочитане е да бъде извършена при температура от -8°С до 30°С за време от 10 до 96 часа в разтворител халогениран въглеводород като хлороформ или дихлорометан в присъствието на излишък от метанол или етанол. След концентриране и сушене на получената реакционна смес, оставащият твърд остатък се обработва със силно алкален разтвор, за да се извърши неутрализация и естерна хидролиза, като по този начин се получава имидат-карбоксилното производно, представено с формула (7). Реакцията може да се извърши, по принцип, при температура от -10°С до 60°С за време от 0.2 до 5 часа, за предпочитане е - при температура от 0°С до 25°С за време от 0.5 до 2 часа във воден разтвор на натриев или калиев хидроксид.
Взаимодействието на така полученото имидат-карбоксилно производно (7) с амоняк може да се осъществи, напр. чрез реакция между производното (7) с амониев хлорид, амоняк или с тяхна смес в разтворител или в смес от разтворители, подбрани от алкохоли, притежаващи 1 до 4 въглеродни атома, като етанол, пропанол и подобни; алифатни етери като диетилов етер и подобни; халогенирани въглеводороди като хлороформ и др.; апротни разтворители като бензен и подобни и Ν,Ν-диметилформамид и диметилсулфоксид. Реакцията може да се проведе по принцип, при температура от -10°С до 140°С за време от 0.5 до 200 часа; за предпочитане - при температура от -8°С до 30°С за време от 10 до 96 часа в етанол.
Естерификацията на амидиновото съединение, представено с формула (1е), може да се извърши, напр. чрез реакция между съединението (1е) и тионилхлорид, тионилбромид или подобни в алкохол, притежаващ 1 до 4 въглеродни атома като етанол, пропанол и др. По принцип, реакцията може да се извърши при температура от 0°С до кипене под обратен хладник за време от 10 минути до 36 часа, за предпочитане при температура от 10°С до 60°С за време от 10 минути до 24 часа.
Кристализацията на съединението с формула (1) на представеното изобретение може да се извърши, напр. чрез обработка на крайния разтвор на реакцията със силно основна (ОН) тип йонообменна смола или с натриев, калиев или друг хидроксид, за да се доведе броя на адитивните соли, за предпочитане, до една. Полученият разтвор се обработва при температура от -10°С до 30°С, за предпочитане, от 0°С до 25°С във вода или в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, ацетон или др. или в тяхна смес, за предпочитане в смес вода/етанол.
Така полученото ароматно амидиново производно с формула (1) или неговата сол притежава специфична и отлична способност да инхибира FXa и е полезно като антикоагулиращо средство,както и като профилактично и терапевтично средство срещу тромбоза и емболия. Тъй като съединението с формула (1) може да прояви ефекта си дори когато се приема орално, то може да се прилага както орално, така и парентерално. Съединението от представеното изобретение може да се приема чрез оптимизирана промяна на дозата му в зависимост от симптомите, възрастта, теглото и други фактори за всеки пациент. В случая на орално приемане, по принцип съединението може да се приема в доза от 5 до 1 000 мг/ден/възрастен, за предпочитане от 10 до 500 мг/ден/възрастен. Примерите за дозирани форми включват таблетки, капсули, прахове, гранули и др., които могат да се приготвят по познатите методи с използване на прибавки като пълнители, мазилни вещества, свързващи агенти и др. В случая на парентерално приемане, съединението може да се приема като подкожни и интравенозни инжекции или чрез венозна инфузия при доза от 0.1 до 100 мг/ден/възрастен, за предпочитане, от 0.5 до 30 мг/ден/възрастен.
Поради това, че съединението от представеното изобретение показва силно антикоагулиращо действие на базата на отличната инхибираща активност, то не взаимодействува с тромбоцитите и може да се прилага при различни заболявания, предизвикани от тромбоза и емболия, като мозъчен инфаркт, мозъчна тромбоза, мозъчна ембодия, преходна мозъчна исхемия, инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, белодробен инфаркт, белодробна емболия, болест на Бергер, тромбоза на дълбоките вени, ДИК-синдром (дисеминираща интравазална коагулация), тромбообразуване след протезиране на кръвоносни съдове и след клапно протезиране, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика или перкутанна транслуминална коронарна реканализация, запушване след възстановяване на кръвообращението след екстракорпорално кръвообращение, образуване на тромби по време на екстракорпорално кръвообращение и др.
Дадените по-долу сравнителни примери, примери съгласно изобретението и тестови примери са представени единствено с цел да илюстрират допълнително представеното изобретение. Обаче, трябва да се разбира, че примерите са само с илюстративна цел и не са предназначени за дефиниране на границите на изобретението.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сравнителен пример 1 Получаване на (5-ииано-3-метил-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид
а) 13.31 г 2-ацетил-4-бромофенол, 11.0 г етилбромоацетат и 9.7 г безводен калиев карбонат се нагряват под обратен хладник в 70 мл ацетон в продължение на 2 часа. Неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се концентрира и суши. Така полученият остатък се разтваря в хлороформ, промива се с вода и след това се суши за остраняване на разтворителя. Обработеният по този начин остатък се промива със смес от етанол и n-хексан, за да се изолират неразтворимите кристали при филтруване. По този начин се получават 16.82 г етилов (2ацетил-4-бромофенил)оксиацетат под формата на безцветни плоски кристали.
т.т.: 66-68°С.
б) 16.8 г от етиловия (2-ацетил-4-бромофенил)оксиацетат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 100 мл безводен етанол, в който предварително са разтворени 1.2 г метален натрий и полученият разтвор се разбърква 1.5 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, като полученият органичен слой се промива с вода, след което се суши. След отдестилиране на разтворителя, утаените кристали се събират с филтруване и се промиват с етанол за получаването на 5.3 г етилов 5-бромо-3-метил-2-бензофуранкарбоксилат под формата на безцветни, фини иглести кристали.
т.т.: 96-97°С 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.44 (ЗН, t, J=8 Hz), 2.54 (ЗН, s), 4.45 (2H, q, J=8Hz), 7.43 (2H), 7.73 (1H, s).
в) 4.9 г етилов 5-бромо-3-метил-2-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (б), 2.0 г купроцианид и каталитично ефективно количество меден сулфат се разбъркват в 40 мл N-метилпиролидон в поток от азот в продължение на 6 часа при 200°С. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода за отстраняване на неразтворимите остатъци чрез филтруване. Полученият филтрат се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с вода, след това се концентрира и суши, за да се съберат утаените кристали. По този начин се получават 3.16 г етилов 5-циано-Зметил-2-бензофуранкарбоксилат под формата на светлокафяви кристали, т.т. 156-158°С 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.45 (ЗН, t, J=8 Hz), 2.60 (ЗН, s), 4.45 (2Н, q, J=8Hz), 7.67 (2H), 7.99(1 H, s).
г) 3.1 г етилов 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (в) се разтварят в 60 мл тетрахидрофуран. Към този разтвор се прибавят, при охлаждане с лед, 2.1 г калциев йодид (4Н2О), 0.63 г натриев борохидриди каталитично ефективно количество от натриев хидрогенкарбонат. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура, последвано от допълнително прибавяне на 2.1 г калциев йодид (4Н2О) и 0.63 г натриев борохидрид и допълнително разбъркване при стайна температура още 18 часа.
Полученият реакционен разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода и се суши за отстраняване на разтворителя. Така получената утайка се подлага на хроматография в колона със силикагел с използване на хлороформ като елуент. По този начин се получават 1.96 г пречистен 2хидроксиметил-З-метил-5-бензофуранкарбонитрил.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.8 (1Н, br), 2.28 (ЗН, s), 4.78 (2Н, s), 7.52 (2Н), 7.82 (1Н, s).
д) 1.92 г 2-хидроксиметил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (г), при охлаждане с лед, се прибавят към 50 мл диетилов етер, последвано от прибавянето на 3 капки пиридин и 1.65 мл тионилхлорид и получената смес се разбърква 4.5 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се излива в ледена вода и се екстра20 хира с хлороформ, а полученият органичен слой се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, последвано от концентриране и сушене. По този начин се получават 1.68 г 2-хлорометил-Зметил-5-бензофуранкарбонитрил.
е) 1.68 г 2-хлорометил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (д) и 3 г трифенилфосфин се нагряват под обратен хладник в ксилен в продължение на 5 часа. След охлаждане, утаените кристали се събират с филтруване за получаване на 3.63 г от съединението, посочено в заглавието.
т.т: > 270°С 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.0 (1.5 Н, s), 2.04 (1.5Н, s), 6.09 (2Н, d, J= 16Hz), 7.7 (18H, m).
Сравнителен пример 2
Получаване на (5-циано-3-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев бромид
а) 12.15 г етилов 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилат, получен в етап (в) на сравнителен пример 1, се разтварят в 60 мл етанол, последвано от прибавянето на 5 г натриев хидроксид и 100 мл вода; получената смес се разбърква 2 часа при 30-40°С. След охлаждане с лед, получената реакционна смес се довежда до киселинни стойности на pH с разредена солна киселина и така получените кристали се събират с филтруване и се сушат. По този начин се получават 10.6 г 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилна киселина под формата на безцветни призматични кристали.
т.т. (сублимация при 275-285°С) 1Н-ЯМР (CDCIJ δ : 2.54 (ЗН, s), 7.88 (2Н), 8.44 (1Н)
б) 10.6 г 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилна киселина, получена в предишния етап (а) и 2.5 г мед на прах се прибавят към 65 мл хинолин и сместа се разбърква 30 минути при 210°С. След прибавяне на ледена вода и настройка до киселинни стойности на рН,така обработената реакционна смес се екстрахира с хлороформ и полученият органичен слой се суши под понижено налягане. Така полученият остатък се подлага на колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуиращ агент. По този начин се получават 6.89 г пречистен, безцветен 3метил-5-бензофуранкарбонитрил.
т.т.: 73°С ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.26 (ЗН, d, J=1.5 Hz), 7.53 (ЗН), 7.85 (1H, s)
в) 7.28 г З-метил-5-бензофуранкарбонил, получен в предишния етап (б) се разтварят в 50 мл тетрахлорметан и се нагряват под обратен хладник с облъчване със светлина. Към този реакционнен разтвор се прибавя постепенно смес, съставена от 8.25 г N-бромосукцинимид и 160 мг 2,2-азобис-изобутилнитрил . След нагряване под обратен хладник в продължение на 3 часа, утаените материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се суши. Така изсушеният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент, при
-'V'· което се получават 8.65 г смес (2:5) от изходния материал З-метил-5бензофуранкарбонитрил и З-бромометил-5-бензофуранкарбонитрил. 8.65 г от полученото сурово бромометилово съединение се разтварят в ксилен, към получения разтвор се прибавят 10 г трифенилфосфин и получената смес се нагрява 20 минути. След охлаждане, образуваната утайка се събира с филтруване за получаването на 14.73 г от съединението на заглавието под формата на безцветни кристали.
т.т: > 290°С 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 5.88 (2Н, d, J=16 Hz), 7.0-8.0 (19Н, m).
Сравнителен пример 3
Получаване на (5-циано-7-метокси-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид
а) 10.0 г 5-бромо-2-хидрокси-3-метоксибензалдехид се разтварят в 39 мл Ν,Ν-диметилформамид и полученият разтвор се смесва с 11.9 г безводен калиев карбонат и се разбърква при стайна температура. Към получения по-горе разтвор се прибавят на капки 5.0 г хлороацетон, при същата температура, последвано от допълнително разбъркване от 1 час при повишена температура - 80°С. Получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, довежда се до pH 2 с концентрирана солна киселина и полученият органичен слой се събира. Органичният слой се суши, за да се отдестилира разтворителя и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаването на 4.0 г 2-ацетил-
5-бромо-7-метоксибензофуран.
т.т.: 107-109°С 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.62 (ЗН, s), 3.83 (ЗН, s), 7.02 (1Н), 7.39 (2Н).
б) Към 107.6 мл 5N воден разтвор на натриев хидроксид се прибавят на капки 26.8 г бром при температура -5°С или по-ниска. Към тази смес се прибавя, на капки и бавно, 100 мл разтвор на диоксан, съдържащ 15.0 г 2ацетил-5-бромо-5-метоксибензофуран, получен в предишния етап (а). След приключване на прибавянето, температурата на получената реакционна смес се повишава постепенно до 60°С, след което се разбърква 30 минути. След охлаждане, полученият разтвор се довежда до pH 2 с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Полученият органичен слой се концентрира до сухо и утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 5-бромо-7-метокси-2-бензофуранкарбоксилна киселина. Така получените кристали се суспендират в 200 мл етанол и към суспензията се прибавя на капки 10 мл тионилхлорид при стайна температура и с разбъркване. Полученият реакционен разтвор се нагрява 2 часа под обратен хладник. След охлаждане така обработеният разтвор се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се смесва с вода за събиране на утаените кристали с филтруване. Така събраните кристали се пречистват с колонна хроматография върху силикагел с хлороформ като елуент за получаването на 11.33 г етилов 5бромо-7-метокси-2-бензофуранкарбоксилат.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.41 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7 Hz), 7.02 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.42 (1H,s).
в) смес, съставена от 2.0 г етилов 5-бромо-7-метокси-2-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (б), 1.26 г купроцианид, 100 мл Nметил-2-пиролидон и каталитично ефективно количество меден сулфат се разбърква при 180 - 190°С в продължение на 2 часа под поток от аргон. След охлаждане, към реакционната смес се прибавя смес от толуен/ етилацетат (1:1) и вода, за да се отстранят неразтворимите материали и полученият органичен слой се промива с вода, след което се суши. След отдестилиране на разтворителя, утаените кристали се събират с филтруване и се промиват с етанол за получаването на 1.2 г етилов 5циано-7-метокси-2-бензофуранкарбоксилат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.43 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 4.06 (ЗН, s), 4.46 (2Н, t, J=7.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, d).
r) 8.55 г етилов 5-циано-7-метокси-2-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (в) се разтварят в 250 мл тетрахидрофуран. По времр на охлаждане в ледена баня, полученият разтвор се смесва с 13.74 г калциев йодид (4Н2О), 2.12 г натриев борохидрид и каталитично ефективно количество от натриев хидрогенкарбонат и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа, последвано от допълнително прибавяне на 13.74 г калциев йодид (4Н2О) и 2.12 г натриев борохидрид с допълнително разбъркване 1 час при стайна температура. По време на охлаждане върху ледена баня, получената реакционна смес се довежда до pH 2 с концентрирана солна киселина и разтворителя се отстранява с дестилиране. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се с вода и се суши за отдестилиране на разтворителя. Така обработеният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел със смес от хлороформ и етанол като елуент, давайки по този начин 1.96 г2-хидроксиметил-7-метокси-5-бензофуранкарбонитрил.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.17 (1 Η, t, J=6.1 Hz), 4.02 (ЗН, s), 4.80 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3 Hz).
д) 5.0 г 2-хидроксиметил-7-метокси-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (г) се разтварят в 100 мл диетилов етер, последвано от прибавянето на няколко капки пиридин. При охлаждане върху ледена баня и с разбъркване, към горния разтвор се прибавят 5.86 г тионилхлорид, на капки. След приключване на прибавянето, температурата на получения разтвор се повишава постепенно до стайна и разбъркването продължава още 1 час при стайна температура. По време на охлаждане в ледена баня, към получената реакционна смес се прибавя вода и образуваният органичен слой се събира, промива се с вода и се суши за отстраняване на разтворителя, получавайки по този начин 2-хлорометил-7-метокси-5бензофуранкарбонитрил. Полученото по този път хлорометилово съединение и 9.67 г трифенилфосфин се нагряват 18 часа под обратен хладник в 50 мл ксилен. След охлаждане, утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 10.54 г от съединението,посочено в заглавието. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.89 (ЗН, s), 5.6-6.0 (2Н, br).
Препаративен пример 4
Получаване на (5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)метилтрифенилфосфониев хлорид
а) 8.13 г 5-бромосалицилалдехид се разтварят в 100 мл ацетон, последвано от прибавянето на 6.7 г безводен калиев карбонат. С разбъркване при стайна температура, към горния разтвор се прибавят 5.0 г Ν,Ν-диметилтиокарбамоилхлорид и разбъркването продължава още два часа. Получената реакционна смес се излива в ледена вода и утаените при този процес кристали се събират с филтруване и се сушат за получаването на 9.2 г 5-бромо-2-[(М,М-диметилтиокарбамоил)окси]бензапдехид.
т.т.: 141 -143°С
ИЧ-спектър (КВг): 1690,1596,1470,1396 см'1.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.42 (ЗН, s), 3.47 (ЗН, s), 7.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.3 и 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2 Hz).
б) 9.0 г 5-бромо-2-[(М,М-диметилтиокарбамоил)окси]бензалдехид, получен в предишния етап (а), се стопява чрез нагряването му в маслена баня за 10 минути при температура 210°С до 220°С. Полученият продукт се разтваря в 1 мл толуен, последвано от прибавянето на 6 мл метанол. Утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 4.0 г суров
5-бромо-2-[(М,М-диметилкарбамоил)тио]бензалдехид.
т.т.: 118-120°С;
ИЧ-спектър: 1677,1365,1185 см'1;
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 3.09 (6Н, s), 7.31 (1Н, d, J=9.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6 и 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.25 (1H, s).
в) 21.0 г 5-бромо-2-[(И,М-диметилкарбамоил)тио]бензалдехид се разтварят в 50 мл метилов ортоформиат. Полученият разтвор се смесва с 1.0 г р-толуенсулфонат и се нагрява под обратен хладник в продължение на 50 минути. След охлаждане, полученият реакционен разтвор се излива в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с бензен. Полученият органичен слой се суши за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се разтваря в 100 мл метанол, последвано от прибавянето на 37 мл 2N натриев хидроксид и нагряване под обратен хладник в продължение на 1 час в азотна атмосфера. След охлаждане, полученият разтвор се довежда до pH 1 с концентрирана солна киселина, екстрахира се с бензен и се суши за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се разтваря в 20 мл ацетон и се прибавя, на капки при стайна температура, към разбърквана смес, състояща се от 6.74 г хлороацетон, 22.1 г безводен калиев карбонат и 150 мл ацетон. След 30 минутно разбъркване, получената реакционна смес се нагрява под обратен хладник още 30 минути. След охлаждане, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се концентрира до сухо. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент и полученият продукт се прекристализира из етанол за получаването на 7.5 г
2-ацетил-5-бромобензо[Ь]тиофен.
т.т.: 120-121 °C;
ИЧ-спектър (КВг): 1668,1512,1326,1266 см'1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.67 (ЗН, s), 7.54 (1Н, dd, J=8.8 и 1.8 Hz), 7.75 (1Н, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=1.8 Hz).
г) При разбъркване, 5.4 мл бром се прибавят на капки към 5N воден разтвор на натриев хидроксид, който е охладен от -5°С до 0°С. Към него се прибавя на капки, при температура -5°С или по-ниска, 50 мл диоксанов разтвор на 2-ацетил-5-бромобензо[Ь]тиофен, получен в предишния етап (в). Получената смес се разбърква 30 минути при стайна температура и след това 30 минути при 50°С. При охлаждане с лед, полученият разтвор се довежда до киселинни стойности на pH с концентрирана солна киселина и утаените при този процес кристали се събират с филтруване и се промиват с вода. Така получените кристали се разтварят в етилацетат и разтворът се суши и концентрира. Утаените кристали се събират с филтруване и се промиват с толуен за получаването на 6.6 г 5-бромобензо[Ь]тиофен-2карбоксилна киселина.
т.т.: 238-241 °C
ИЧ-спектър (КВг): 1671,1554,1518,1443 см’1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 7.57 (1Н, dd, J=8.6 и 1.8 Hz), 7.82 (1Н, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H,d, J=1.8 Hz).
д) 6.4 г 5-бромобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, получена в предишния етап (г) се суспендират в 250 мл етанол. При охлаждане в ледена баня и при разбъркване към получената по-горе суспензия се прибавят, на капки 4.45 г тионилхлорид, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 1 час. При охлаждане с лед към получената смес се прибавят допълнително, на капки, 8.15 г тионилхлорид, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 2 часа. Полученият разтвор се концентрира и настройва до алкално pH с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Утаените кристали се събират с филтруване и се сушат за получаване на 7.0 г етилов 5-бромобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат. Част от така полученото съединение се прекристализира из метанол за получаване на игловидни кристали.
т.т.: 94-95°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.42 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 4.41 (2Н, q, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8 и 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, d).
е) 7.0 г етилов 5-бромобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат, получен в предишния етап (д) и 5.4 г купроцианид се суспендират в 70 мл 1\1-метил-2пиролидон и суспензията се разбърква два часа с нагряване при температура 200°С в поток от азот. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с етилацетат, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване, а полученият филтрат се промива с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, утаените кристали се събират с филтруване и се промиват с етанол за получаване на 5.02 г етилов 5-цианобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат във вид на кристали.
т.т.: 138-139°С
ИЧ-спектър (Kbr): 2232,1728,1262 см'1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.43 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 4.45 (2Н, q, J=7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.0 и 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (1H), 8.20 (1H).
ж) B 150 мл тетрахидрофуран се прибавят 4.92 г етилов 5-цианобензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат, получен в предишния етап (е), а след това 3.33 г калциев йодид (4Н2О). При охлаждане с лед и разбъркване, към горната смес се прибавя 1.0 г натриев борохидрид и каталитично ефективно количество натриев хидрогенкарбонат, след което получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. След допълнително прибавяне на 3.33 г калциев йодид (4Н2О), към сместа се прибавя 1.0 г натриев борохидрид, която се охлажда върху ледена баня с разбъркване и получената смес се разбърква при стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час, към разбъркваната смес отново се прибавят 3.33 г калциев йодид (4Н2О), последвано от допълнителна порция от 1.0 г натриев борохидрид, като сместа се охлажда в ледена баня с разбъркване и допълнително разбърква се 1 час при стайна температура. Така полученият реакционен разтвор се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат и след това се суши за отстраняване на разтворителя. Утаените по този начин кристали се събират с филтруване и се промиват със смес от бензен и n-хексан за получаване на 4.0 г 2-хидроксиметилбензо[Ь]тиофен-5карбонитрил.
т.т.: 78-79°С;
ИЧ-спектър (КВг): 3496, 2236,1026 см'1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.97 (2Н, s), 7.26 (1Н), 7.51 (1Н, dd, J=8.3 и 1.8 Hz), 7.90 (1 Η, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1H).
3) 4.0 г 2-хидроксиметилбензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил, получен в предишния етап (ж) се разтварят в 100 мл диетилов етер, последвано от прибавянето на 0.1 мл пиридин. Към горния разтвор се прибавят 5.5 г тионилхлорид разтворени в 5 мл диетилов етер при охлаждане с ледена баня и разбъркване, като получената смес се разбърква 2 часа при стайна температура. Полученият реакционен разтвор се излива в ледена вода и се екстрахира с бензен. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се концентрира до сухо. Образуваният остатък се разтваря в 100 мл ксилен и разтворът се смесва 0*7.2 г трифенилфосфин и се нагрява 10 часа под обратен хладник. След това утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 6.3 г от съединението на заглавието.
т.т.: 271-274°С (с разлгане);
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 6.70 (2Н, d, J=15.1 Hz), 7.30-8.10 (19H, m).
Сравнителен пример 5
Получаване на (7-ииано-2-нафтил)метилтрифенилфосфониев бромид
а) 11.0 г 7-метил-2-нафталенкарбоксилна киселина, получена съгласно процедурата описана в Australian Journal of Chemistry (vol. 18, pp. 1351-1364, 1965)се смесват със 70 мл тионилхлорид и се нагряват 4 часа под обратен хладник. Полученият разтвор се концентрира до сухо. Към така полученият остатък се прибавят при охлаждане 300 мл концентриран воден разтвор на амоняк. Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, след което се екстрахира с етилацетат. Полученият органичен слой се промива с вода, а след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, последвани от сушене и отстраняване на разтворителя. По този начин се получават 8.5 г
7-метил-2-нафталенкарбоксамид под формата на безцветни иглести кристали.
т.т.: 210 до 212°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) (диметилсулфоксид) δ : 2.50 (ЗН, s), 7.4-8.5 (6Н, т).
б) 8.0 г 7-метил-2-нафтапенкарбоксамид, получен в предишния етап (а) се суспендират в 100 мл тетрахидрофуран, към който се прибавят, при стайна температура, 100 мл тетрахлорметан, съдържащ 22.66 г трифенилфосфин. Получената смес се разбърква при стайна температура 30 минути и след това 40 часа при 60°С. След охлаждане до стайна температура, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се концентрира под понижено налягане. 28.35 г от получения остатък се хроматографира в колона със силикагел като се елуират със смес от n-хексан и етилацетат за получаване на 5.73 г 7-метил2-нафталенкарбонитрил под формата на безцветни плоски кристали.
т.т.: 134-136°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.54 (ЗН, s), 7.4-8.2 (6Н, т).
в) 5.7 г 7-метил-2-нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (б) се суспендират в 100 мл тетрахлорметан. Към тази суспензия се прибавят
6.37 г N-бромосукцинимид и 30 мг 2,2-азо-бис-изобутилонитрил. След нагряване под обратен хладник в продължение на 2 часа, полученият разтвор се разрежда с дихлорометан, промива се с вода и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, последвано от сушене. Чрез отдестилиране на разтворителя се получават 8.34 г 7-бромометил-2нафталенкарбонитрил под формата на бледожълти иглести кристали.
т.т.: 110-116°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.65 (2Н, s), 7.55-8.28 (6Н, т).
г) 8.34 г 7-бромометил-2-нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (в) се разтварят в 200 мл ксилен; разтворът се смесва с 11.6 г трифенилфосфин и сместа се нагрява 16 часа под обратен хладник. Прибавя се диетилов етер към получения разтвор, утаените кристали се събират с филтруване и се сушат, като по този начин се получават 12.10 г от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 5.96 (2Н, d, J=15.3 Hz), 7.1-8.0 (21Н, m).
Сравнителен пример 6
Получаване на (6-циано-1-метил-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид
а) 1.5 г метилов 6-циано-2-индолкарбоксилат, получен съгласно метода, описан в Liebigs Annalen der Chemie (1086, pp. 438-455) се разтварят в 20 мл Ν,Ν-диметилформамид. Към горния разтвор се прибавят 320 мг 60% натриев хидрид, при охлаждане с лед и разбъркване, след което получената смес се разбърква 10 минути при стайна температура. Към нея се прибавя 0.47 мл метилйодид, последвано от разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура. Към получената реакционна смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид, образуваните кристали се събират с филтруване и се промиват с метанол. Така промитите кристали се прекристализират из смес от дихлорометан и метанол за получаването на 1.4 г метилов 6-циано-1-метил-2-индолкарбоксилат.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 3.92 (ЗН, s), 4.10 (ЗН, s), 7.42 (1Н, s), 7.52 (1 Η, dd), 7.98 (1 Η, d), 8.38 (1Н, br).
б) 5.7 г метилов 6-циано-1-метил-2-индолкарбоксилат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 120 мл тетрахидрофуран. При охлаждане в ледена баня и разбъркване към горния разтвор се прибавят каталитично ефективно количество натриев хидрогенкарбонат, 5.6 г калциев йодид и 1.8 г натриев борохидрид, след което сместа се разбърква 5 часа. Полученият разтвор се смесва с ледена вода и оцетна киселина, тетрахидрофуранът се отдестилира от сместа и така обработеният разтвор се екстрахира с етилацетат, последвано от сушене. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в 50 мл дихлорометан. Към този разтвор се прибавя на капки разтвор на 1 мл фосфорен трибромид в 10 мл дихлорометан при охлаждане с лед и разбъркване и получената смес се разбърква 2 часа при същата температура, а след това 2 часа при стайна температура. Обработеният по този начин разтвор се смесва с ледена вода, промива се с воден разтвор на натриев карбонат и се суши. Органичният слой се концентрира под понижено налягане с фактор около 2, смесва се с 15 г трифенилфосфин и се нагрява 12 часа под обратен хладник. Утайката, получена в резултат на тази обработка се събира с филтруване за получаването на 10.5 г от съединението на заглавието. 1Н-ЯМР WMCO-d6) δ : 3.33 (ЗН, s), 5.55 (2Н, d), 6.26 (1Н, S), 7.20-8.10 (18Н, m).
Дадените по-долу съединения на сравнителни примери 7 до 10 са получени по метод, подобен на този от сравнителен пример 6.
Сравнителен пример 7 (6-циано-1 -етил-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.01 (ЗН, t), 3.83 (2Н), 5.57 (2Н, d), 6.26 (1Н, s), 7.39 (1Н, d), 7.59 (1Н, d), 7.70-8.00 (16Н, m).
Сравнителен пример 8 (5.-циано-1 -етил-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид 1Н-ЯМР (ДМС0-с16) δ : 1.00 (ЗН, t), 3.83 (2Н), 5.47 (2Н, d, J = 17.07 Hz), 6.16 (1H), 7.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.70-8.00 (16H, m).
Сравнителен пример 9 (5-ниано-1 -изобутил-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 0.70 (6Н, d), 1.87 (1Н, т), 3.63 (2Н, d, J=7.8 Hz), 5.45 (2Н, d, J=15.5 Hz), 6.14 (1H), 7.47 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.70-8.00 (16H, m).
Сравнителен пример 10 [1-(2-хлороетил)-6-циано-2-индолил]метилтрифенилфосфониев бромид 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 3.40 - 3.80 (2Н), 4.30 - 4.60 (2Н), 5.60 (2Н, d), 6.25 (1Н, s), 7.10-8.00 (18Н, m).
Сравнителен пример 11
Получаване на 2-бромометил-6-бензотиазолкарбонитрил
а) 21.2 г 6-бромо-2-метилбензотиазол се разтварят в 200 мл N-метил2-пиролидон;*1ака полученият разтвор се смесва с 10.0 г купроцианид и с каталитично ефективно количество меден сулфат и сместа се разбърква 2 часа с нагряване при 190°С под поток от азот. Полученият разтвор се излива във вода и неразтворимият материал се събира с филтруване. Събраният неразтворим материал се смесва със смес, съставена от 15 мл етилендиамин и 35 мл вода, като сместа се разбърква енергично. След екстракция с бензен, полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира бензена. Така полученият остатък се промива с етанол за получаването на 7.9 г 2-метил-6-бензотиазолкарбонитрил под формата на светлокафяви кристали.
т.т.: 147-149°С;
'Н-ЯМР (CDCIj) δ : 2.90 (ЗН, s), 7.60 (1Н, dd), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d).
б) 5.98 г 2-метил-6-бензотиазолкарбонитрил, получен в предишния етап (а) се разтварят в 250 мл тетрахлорметан и разтворът се облъчва със светлина под обратен хладник. Към получения разтвор постепенно се прибавя смес, съставена от 6.11 г N-бромосукцинимид и 120 мг 2,2-азо-бис изобутилнитрил, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 20 часа. След охлаждане, неразтворимите материали се отстраняват чрез филтруване и разтворителят се отдестилира. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент и се получават 2.12 г от съединението на заглавието под формата на светложълти призматични кристали.
т.т.: 117-119°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.84 (2Н, s), 7.77 (1Н, dd), 8.02 (1Н, d, J=9.5 Hz), 8.20 (1Н, d, J=1.5 Hz).
Сравнителен пример 12
Получаване на 2-бромометил-5-бензотиазолкарбонитрил
а) 28.0 г 5-бромо-2-метилбензотиазол се разтварят в 200 мл И-метил-2пиролидон, така полученият разтвор се смесва с 13.8 г купроцианид и каталитично ефективно количество меден сулфат и сместа се разбърква 4^ часа с нагряване при температура 180°С до 190°С в поток от азот. Полученият разтвор се излива във вода и полученият неразтворим материал се събира с филтруване. Събраният неразтворим материал се смесва със смес, съставена от 22 мл етилендиамин и 50 мл вода, като сместа се разбърква енергично. След екстракция с бензен, полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира бензена. Така полученият остатък се промива с етанол за получаването на 10.22 г 2-метил-5-бензотиазолкарбонитрил под формата на светлокафяви кристали.
т.т.: 158-160°С;
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 2.90 (ЗН, s), 7.60 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d), 8.25 (1Н, d).
б) 7.46 г 2-метил-5-бензотиазолкарбонитрил, получен в предишния етап (а) се разтварят в 250 мл тетрахлорметан и разтворът се облъчва със светлина под обратен хладник. Към получения разтвор постепенно се прибавя смес, съставена от 7.62 г N-бромосукцинимид и 150 мг 2,2-азо-бисизобутилнитрил, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 20 часа. След охлаждане, неразтворимите материали се отстраняват чрез филтруване и разтворителят се отдестилира. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент и се получават 2.18 г от съединението, посочено в заглавието под формата на светложълти призматични кристали.
т.т.: 185-186°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.83 (2Н, s), 7.67 (1Н, d), 8.02 (1Н, d), 8.34 (1Н, d).
Сравнителен пример 13
Получаване на (6-циано-1.2.3.4-тетрахидро-2-нафтил)метилтрифенилфосфониев р-толуенсулфонат
а) 10.0 г метилов 6-хидроксиметил-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбоксилат се прибавят към 3.82 г 2,3-дихидропиран. След допълнително прибавяне на 5 капки концентрирана сярна киселина, получената смес се разбърква един час. Към нея се прибавя 1.00 г 2,3-дихидропиран и 3 капки концентрирана сярна киселина, последвани от разбъркване в продължение на 5 часа. Получената реакционна смес се смесва със 100 мл диетилов етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения порядък, последвано от сушене. Чрез отдестилиране на разтворителя се получават 13.72 г метилов 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбоксилат под формата на жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.50-3.00 (13Н, m), 3.30-4.10 (4Н, m), 3.86 (ЗН, s), 4.60 (1 Η, br), 7.10 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m).
б) 13.72 г метилов 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбоксилат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 180 мл метанол. След прибавяне на разтвор, съдържащ 2.96 г натриев хидроксид в 60 мл вода, получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане, полученият разтвор се концентрира под понижено налягане, смесва се с хлороформ и вода и след това се неутрализира с оцетна киселина. Полученият органичен слой се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, последван от сушене. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се прекристализира из изопропилов етер за получаването на 10.51 г 6-[(2тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбоксилова киселина.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.50-3.00 (13Н, m), 3.30-4.00 (4Н, m), 4.60 (1Н, br), 7.16 (1 Η, d), 7.80-7.90 (2H, m).
в) 12.0 г 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2нафталенкарбоксилова киселина, получена в предишния етап (б) и 4.1 г триетиламин се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран и полученият разтвор се охлажда до -15°С. Към него се прибавят, с разбъркване, 5.64 г хлороформизобутилов естер. Полученият разтвор се разбърква 20 минути при същата температура, след което се излива в 200 мл охладен с лед етанол, съдържащ 14% (об.) амоняк. След отстраняване на неразтворимите материали с филтруване, полученият филтрат се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от n-хексан и етилацетат като елуиращ агент и пречистеният продукт се прекристализира из изопропилов етер за получаването на 7.20 г 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбоксамид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.40-3.00 (13Н, m), 3.30-4.00 (4Н, m), 4.60 (1Н, br), 6.10 (2H, br), 7.20 (1H, d), 7.50-7.70 (2H, m).
r) 15.0 . г 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2нафталенкарбоксамид, получен в предишния етап (в) се суспендират в 60 мл диоксан. След прибавяне на 8.35 мл пиридин, получената суспензия се охлажда от -8°С до 0°С. Към нея се прибавят на капки и с разбъркване 7.89 мл безводен трифлуороацетат. Полученият разтвор се разбърква 30 минути при -5°С и след това 2 часа при стайна температура. Така обработеният разтвор се разрежда с хлороформ и се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения ред. След това полученият органичен слой се суши и разтворителят се дестилира за получаването на 9.78 г 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбонитрил под формата на масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.50-3.00 (13Н, m), 3.30-4.00 (4Н, m), 4.61 (1Н, br), 7.05-7.50 (ЗН, m).
д) 9.78 г 6-[(2-тетрахидропиранил)оксиметил]-5,6,7,8-тетрахидро-2нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (г) се разтварят в 100 мл етанол. След прибавяне на 100 мг р-толуенсулфонова киселина, получената смес се разбърква 15 часа при стайна температура. Полученият в резултат реакционен разтвор се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, последвано от отстраняване на разтворителя чрез дестилиране. Полученият остатък се разтваря в флороформ и разтворът се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Полученият органичен слой се суши и разтворителят се отдестилира. В резултат се получават 5.26 г 6-хидроксиметил-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтапенкарбонитрил, който се прекристализира из изопропанол под формата на безцветни кристали.
т.т.: 83-85°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.30-3.00 (7Н, т), 3.64 (2Н, d, J=6.0 Hz), 7.05-7.50 (ЗН, т).
е) 15.0 г 6-хидроксиметил-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (д) и 30.5 г р-толуенсулфонилхлорид се разтварят в 150 мл пиридин и разтворът се разбърква 15 часа при стайна температура. Полученият реакционен разтвор се излива в ледена вода и утаените при този процес кристали се събират с филтруване, промиват се с вода и изопропанол в посочения ред и се сушат. По този начин се получават 24.72 г безцветен 5,6,7,8-тетрахидро-6-[(р-толуенсулфонил)оксиметил]-2-нафталенкарбонитрил.
т.т.: 100-102°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.20-3.80 (7Н, m), 2.47 (ЗН, s), 4.00 (2Н, d, J=6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.80 (2H, d).
ж) 24.00 г 5,6,7,8-тетрахидро-6-[(р-толуенсулфонил)оксиметил]-2-нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (е) и 18.38 г трифенилфосфин се смесват и след това се нагряват при температура 130-140°С в продължение на 15 часа в херметизиран контейнер. Полученият продукт на реакцията се прекристализира из смес ацетон/п-хексан за получаването на 23.3 г от съединението.посочено в заглавието под формата на светложълт прах, 1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.40-2.90 (7Н, т), 2.27 (ЗН, s), 3.60-3.90 (2Н, т), 6.80-7,30 (5Н, т), 7.40-8.00 (17Н, т).
Сравнителен пример 14
Получаване на (6-циано-2-нафтил)метилтрифенилфосфониев бромид
а) 6.11 г 6-метил-2-нафталенкарбонитрил се разтварят в 100 мл тетрахлорметан и разтворът се смесва с 6.63 г N-бромосукцинимид и 30 мг 2,2азобис-изобутилонитрил. След нагряване под обратен хладник в продължение на 4 часа, полученият разтвор се смесва с хлороформ, промива се с вода и се суши. При отдестилиране на разтворителя, се получават 7.07 г безцветен 6-бромометил-2-нафталенкарбонитрил.
т.т.: 134-137°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.65 (2Н, s), 7.60-7.80 (2Н, m), 7.80-8.00 (ЗН, m), 8.22 (1Н, s).
б) 2.0 г 6-бромометил-2-нафталенкарбонитрил, получен в предишния етап (а) и 2.77 г трифенилфосфин се разтварят в 50 мл ксилен. След нагряване под обратен хладник в продължение на 18 часа, утаените кристали се събират с филтруване до получаване на 3.31 г от съединението посочено в заглавието.
т.т.: > 270°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 5.93 (2Н, d, J=15.2 Hz), 7.40-8.00 (21H, m).
Сравнителен пример 15
Получаване на (5)-(+)-3-хидрокситетрахидрофуран
0.23 г р-толуенсулфонова киселина се прибавят към 25 г (S)-(-)-1,2,4бутантриол и сместа се разбърква 5 минути при 100°С, а след това 10 минути при 180°С до 200°С. Получената реакционна смес се подлага на дестилиране за събиране на фракция при 95-100°С/30 мм Нд , като по този начин се получават 16.2 г от съединението посочено в заглавието като масловиден материал.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.80-2.20 (2Н, т), 3.76 (2Н, d), 3.70-4.10 (2Н, т), 4.40-4.60 (1Н, т).
Сравнителен пример 16
Получаване на етилов 2-[4-Г((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоаиетат
В 40 мл тетрахидрофуран се разтварят 1.8 г етилов 2-(4-хидроксифенил)-2-оксоацетат, 1.74 г (ЗА)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин и 2.92 г трифенилфосфин. Към горния разтвор се прибавят, при стайна температура 1.94 г диетилазодикарбоксилат и получената смес се разбърква 18 часа. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в етилацетат, разтворът се промива с вода и се суши. След това разтворителят се отстранява с дестилация и полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от толуен/хлороформ, давайки 2.53 г от съединението от заглавието като вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.41 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.00-3.75 (4H, m), 4.43 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (1H, br), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0 Hz).
Дадените по-долу съединения в равнителни примери от 17 до 30 са получени по същия метод, както описания в сравнителен пример 16.
Сравнителен пример 17
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
Сравнителен пример 18
Етилов 2-[4-[((ЗЯ)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2оксоацетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.40 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.35 (2Н, m), 3.45-3.75 (4Н, m), 4.40 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.9-5.0 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0 Hz).
Сравнителен пример 19
Етилов 2-[4-[((2Р)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил>
2-оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.40 (ЗН, t), 1.46 (9Н, s), 2.00 (4Н, br), 3.37 (2Н, br), 4.20 (ЗН, br), 4.42 (2Н, q), 7.0 (2Н, d), 7.97 (2Н, d).
Сравнителен пример 20
Етилов 2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-2оксоадетат
Вискозно жълто масло.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.41 (ЗН, t), 1.47 (9Н, s), 2.0 (4Н, br), 3.37 (2Н, br), 4.20 (ЗН, br), 4.43 (2Н, q), 7.0 (2Н, d), 7.95 (2Н, d).
Сравнителен пример 21
Етилов 2-[4-[((2S, 4S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-2-карбамоил-4-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.42 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 2.20-2.90 (2H, br), 3.64
3.90 (2Н, br), 4.30-4.60 (1Н, br), 4.42 (2Η, q, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, br), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.07 (2H, d, J=9.0 Hz).
Сравнителен пример 22
Етилов 2-[4-[((2S, 4S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-2-диметилкарбамоил-4пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1 Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.37-1.50 (12Н, m), 1.96-2.30 (1Н, m), 2.50-2.82 (1Н, m), 2.903.15 (6Н, br), 3.70 (1Н, dd, J=10.8 и 5.1 Hz), 3.90-4.16 (1H, m), 4.46 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.60-5.14 (2H, m), 7.0 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.4 Hz).
Сравнителен пример 23
Етилов 2-[4-[2-(трет.-бутоксикарбониламино)-1-(трет.-бутоксикарбониламинометил)етокси]фенил]-2-оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.00-1.70 (21Н, br), 2.80-3.80 (4Н, т), 4.20-4.60 (ЗН, т), 7.10 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.98 (2Н, d, J=8.3 Hz).
Сравнителен пример 24
Етилов 2-[4-[(ЗН)-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинил)окси]фенил]-2оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.3-1.5 (12Н, m), 1.6-2.1 (4Н, m), 3.0-4.1 (4Н, m), 4.4 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz).
Сравнителен пример 25
Етилов 2-[4-[(1-трет.-бутоксикаобонил-4-пиперидинил)окси]фенил]-2оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCIJ δ : 1.35 (ЗН, t, J=6 Hz), 1.49 (9Н, s), 1.8-2.0 (4Н, m), 3.2-4.0 (4Н, m), 4.46 (2Н, q, J=6 Hz), 4.6-4.8 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 8.04 (2H, d, J=9 Hz).
Сравнителен пример 26
Етилов 2-[4-(2-трет.-бутоксикарбониламиноетокси)фенил]-2-оксоацетат Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.42 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 3.56 (2Н, q, J=5.4 Hz), 4.12 (2H, квинтет, J=5.4 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.04 (1H, br), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0 Hz).
Сравнителен пример 27
Етилов 2-(4-((1-трет.-бутоксикарбонил-4-пипеоидинил)метокси]фенил]-2QKcoaueTaT
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.2-1.3 (2Н, т), 1.42 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.65-1.80 (2Н, т), 3.89 (2Н, d), 4.10-4.25 (2Н, т), 4.43 (2Н, q, J=7.1 Hz), 6.95 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz).
Сравнителен пример 28
Етилов 2-(4-(((23)-(1-трет.-бутоксикарбонил-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]-2-оксоаиетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.35 (ЗН, t), 1.41 (9Н), 1.80-2.20 (2Н, т), 2.47 (2Н, t), 4.05 (2Н, br), 4.41 (2Н, q), 4.70-5.00 (1Н, т), 6.98 (2Н, d), 8.00 (2Н, d).
Сравнителен пример 29
Етилов 2-(4-(((2R, 43)-(1 -трет.-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат
Вискозно жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.20-1.42 (6Н, т), 1.47 (9Н, s), 2.20-2.60 (1Н, т), 3.50-3.80 (2Н, т), 3.90-4.22 (1Н, т), 4.42 (2Н, q), 4.90-5.10 (1Н, т), 6.95 (2Н, d), 8.00 (2Н, d).
Сравнителен пример 30
Метилов 2-оксо-2-[4-[((ЗП)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]ацетат Вискозно жълто масло.
Сравнителен пример 31
Етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2етоксикарбонилаиетат
а) 27.7 г етилов 4-метоксифенилацетат и 34 мл диетилов карбонат се разтварят в 150 мл Ν,Ν-диметилформамид и разтворът се нагрява под обратен хладник, като постепенно се прибавят 6.5 г натриев хидрид в продължение на 1 час. След още 2 часа допълнително нагряване под обратен хладник, полученият разтвор се излива в смес от ледена вода и солна киселина, последвано от екстракция с етилацетат. Полученият органичен слой се промива с вода и след това се суши, за да се отдестилира разтворителя. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент, при което се получават 26.7 г етилов 2-етоксикарбонил-2-(4метоксифенил)ацетат под формата на светложълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (6Н, t, J=7.0 Hz), 3.79 (ЗН, s), 4.20 (4Н, q, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz).
б) 5.8 г етилов 2-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)ацетат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 70 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -40°С. С разбъркване, към този разтвор се прибавят на капки 6.2 мл борен трибомид, разтворен в 5 мл дихлорометан. След приключване на прибавянето, разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква 30 минути. Полученият разтвор се излива в смес от ледена вода и солна киселина, последвано от екстракция с хлороформ. Полученият органичен слой се суши, за да се отдестилира разтворителя и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент за получаването на 4.7 г етилов 2-ето кси карбон ил2-(4-хидроксифенил)ацетат под формата на безцветно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.27 (6Н, t, J=7.0 Hz), 4.22 (4Н, q, J=7.0 Hz), 4.55 (1H, s),
5.66 (1H, br), 6.76 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0 Hz).
в) В 150 мл тетрахидрофуран се разтварят 4.7 г 2-етоксикарбонил-2-(4хидроксифенил)ацетат, получен в предишния етап (б), 6.58 г трифенилфосфин и 4.7 г (ЗП)-1-трет.-бугоксикарбонил-3-хидроксипиролидин. При разбъркване към така получения разтвор се прибавят 4.37 г диетилов азодикарбоксилат и разбъркването продължава още 18 часа. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент за получаването на 4.0 г от съединението на заглавието под формата на безцветно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (6Н, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 2.1 (2H, br), 3.55 (4H, br), 4.20 (4H, q, J=7.0 Hz), 4.52 (1H, s), 4.82 (1H, br), 6.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz).
Съединението от сравнителен пример 32 е получено съгласно метода, описан в сравнителен пример 31.
Сравнителен пример 32
Етилов 2-[4-[((2Я)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]2-етоксикарбонилаиетат
Вискозно жълто масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (6Н, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.0 (4H, br), 3.40 (2H, br), 3.90 (1 Η), 4.20 (6H), 4.54 (1Н, s), 6.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz).
Сравнителен пример 33
Етилов 2-ет_оксикарбонил-2-[4-[(2-имидазолин-2-ил)метокси]фенил]аиетат
а) В 150 мл ацетон се прибавят 14.68 етилов 2-етоксикарбонил-2-(4хидроксифенил)ацетат, 8.8 г бромоацетонитрил и 9.6 г безводен калиев карбонат. След нагряване под обратен хладник в продължение на 5 часа, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се концентрира до сухо. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с толуен като елуиращ агент, при което се получават 14.2 г етилов 2-[4-(цианометокси)фенил]-2-етокси карбонилацетат под формата на безцветно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.26 (6Н, t, J=8.0 Hz), 4.22 (4Н, q, J=8.0 Hz), 4.58 (1H, s), 4.75 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.36 (2H, d, J=9.0 Hz).
б) 14.2 г етилов 2-[4-(цианометокси)фенил]-2-етоксикарбонилацетат, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес, съставена от 20 мл етанол и 150 мл диетилов етер. Полученият разтвор се разбърква 18 часа при стайна температура при охлаждане с лед в поток от хлороводород. При отдестилиране на разтворителя се получават 16.9 г етилов 2-етоксикарбонил-2-[4-(2-етокси-2-иминоетокси)фенил]ацетат хидрохлорид в твърда форма.
в) При охлаждане с лед и с разбъркване, 40 мл етанолов разтвор, съдържащ 3.6 г етилов 2-етоксикарбонил-2-[4-(2-етокси-2-иминоетокси)фенил]ацетат, получен в предишния етап (б) се прибавя на капки към 10 мл етанолов разтвор на 0.6 г етилендиамин и получената смес се разбърква 1.5 часа при стайна температура, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 0.5 час. След охлаждане, полученият разтвор се довежда до киселинни стойности на pH с етанол,съдържащ 13% (об.) солна киселина и след това се концентрира до сухо. Така полученият остатък се разтваря във вода и се промива с диетилов етер. След това, полученият воден слой се настройва до pH 9-10 с разреден воден разтвор на натриев хидроксид и утаените при този процес кристали се събират с филтруване. По този начин се получават 1.83 г от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.
т.т.: 72-110°С (постепенно омокряне); Масспектър (FAB=бомбардиране с бързи атоми) (m/z): 335 (М++1);
’Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.23 (6Н, t, J=8.0 Hz), 3.62 (4Н, s), 4.10 (4Н, q, J=8.0 Hz), 4.52 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=10.0 Hz).
Сравнителен пример 34
Получаване на етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил) окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат
а) 3.12 г етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран, последвано от прибавянето на 4.65 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид. Към така получения разтвор се прибавят 400 мг 60% натриев хидрид. С разбъркване, към получената смес се прибавят на капки 3 мл етанол, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час. Полученият разтвор се неутрализира с 10% разтвор на лимонена киселина, екстрахира се с етилацетат и след това се суши за отстраняване на разтворителя. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент смес от толуен/етилацетат за получаването на 3.1 г етилов 2-[[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)акрилат под формата на вискозно масло, като смес от Е- и Z-форми. Част от така полученото съединение се разделя на Е и Z форми.
Е-форма (по-слабо полярна):
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.32 (ЗН, t, J=7.6 Hz), 1.49 (9Н, s), 1.70-2.40 (2Н, m), 3.30-3.80 (4Н, m), 4.30 (2Н, q, J=7.6 Hz), 4.92 (1H, br), 6.62 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (1H, d, 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, s).
Z-форма:
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.10-1.60 (12H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.92 (1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.31-7.60 (2H), 7.85 (1H, s).
6) 3.1 г етилов 2-[[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)акрилат, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес от 100 мл тетрахидрофуран и 100 мл етанол. Към този разтвор се прибавя 700 мг смес паладиев оксид«1Н2О*бариев сулфат, приготвена съгласно процедурата описана в Angewandte Chemie. vol. 67, р. 785, 1955. След каталитично хидриране при нормално налягане в продължение на 6 часа, катализаторът се отстранява с филтруване и полученият филтрат се концентрира. Така полученият остатък след това се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент за получаване на 1.9 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.00-1.40 (ЗН, т), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, т), 3.16 (1Н, dd, j=14.4 и 7.2 Hz), 3.40-3.80 (5Н, т), 3.90-4.30 (ЗН, т), 4.94 (1Н, br), 6.40 (1Н, s), 6.80 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (2H, s), 7.76 (1H, s).
Сравнителен пример 35
Получаване на етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил) окси]фенил]-3-(7-ниано-2-нафтил)пропионат
а) 8.40 г (7-циано-2-нафтил)метилтрифенилфосфониев бромид и 5.0 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат се суспендират в смес от 100 мл тетрахидрофуран и 100 мл етанол. При разбъркване, към получената суспензия се прибавят 2.51 г 1,8диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен, последвано от разбъркване 3 часа при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел със смес отн-хексан/етилацетат като елуиращ агент за получаване на 6.06 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2нафтил)акрилат като смес от Е- и Z-форми. Част от така полученото съединение се разделя на Е- и Z-форми.
Е-форма:
т.т.: 104-106°С (кристализация из етанол);
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.35 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9Н, s), 2.05-2.30 (2Н, m), 3.45-3.70 (4Н, m), 4.31 (2Н, q, 3=7.3 Hz), 4.92 (1H, br), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d,
J=8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8 и 1.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, s). Z-форма:
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.19 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 2.05-2.30 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.93 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.60 (1H, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.8 и 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (1H, s).
6) 6.06 г етилов 2-[4-[({38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)акрилат, получен като смес от Е- и Zформи в предишния етап (а) се разтварят в смес от 80 мл тетрахидрофуран и 80 мл етанол. Към тази смес се прибавят 2.0 г паладиев оксид«1Н2О· бариев сулфат. След каталитично хидриране при нормално налягане в продължение на 3.5 часа, катализаторът се отстранява с филтруване и разтворителят се отдестилира. След това, така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел със смес от пхексан/етилацетат като елуиращ агент за получаването на 6.24 г от съединението на заглавието в особено твърда форма.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9Н, s), 2.00-2.33 (2Н, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 и 6.8 Hz), 3.40-3.65 (5H, m), 3.88 (1H, t, J=7.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d), 7.42 (1H, dd, J=8.8 и 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1H, d,J=8.3 Hz), 8.13(1 H,s).
Дадените по-долу съединения на сравнителни примери от 36 до 48 са получени съгласно метода, описан в Сравнителен пример 35.
Сравнителен пример 36
Етилов 2-[4-[((3R)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил) окси]фенил]-3-(7циано-2-нафтил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.33 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 и 6.8 Hz), 3.40-3.70 (5H, m), 3.88 (1H, br), 4.06 (2H, q, J=7.3 Hz),
4.85 (1Н, br), 6.80 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d), 7.42 (1H, dd, J=8.8 и 1.5 Hz),
7.54 (1H, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, s).
Сравнителен пример 37
Етилов______2-(4-((1 -трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7ииано-2-нафтил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t), 1.49 (9Н, s), 1.70-2.00 (4Н, т), 3.00-4.10 (9Н, т), 4.45 (1Н, br), 6.80-8.10 (10Н, т).
Масспектър (FAB) (m/z): 418 (М++1).
Сравнителен пример 38
Етилов 2-(4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиролидинил)метокси]фенил]-3“ (7-ииано-2-нафтил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.18 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.90-2.10 (4Н, m), 3.20-3.60 (2Н, m), 3.90-4.50 (8Н, m), 6.80-8.20 (10Н, m).
Сравнителен пример 39
Етилов 2-[4-[((ЗР)-1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)окси]фенил1-3-(7·циано-2-нафтил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.18 (ЗН, t), 1.41 (9Н, s), 1.60-2.10 (2Н, m), 3.00-4.60 (8Н, m), 6.806 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40-8.20 (6H, m).
Сравнителен пример 40
Етилов 2-[4-[((2Р)-1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиролидинил)метокси]фенил]-
3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t), 1.47 (9Н, s), 2.00 (4Н, br), 3.00-4.20 (6Н, m), 4.10 (2Н), 6.39 (1Н, S), 6.90 (2Н, d), 7.18 (2Н, d), 7.48 (2Н), 7.78 (1Н).
Сравнителен пример 41
Етилов 2-[4-[((2S, 4S)-1 -трет.-бугоксикарбонил-2-карбамоил-4-пиролидинил1окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9Н, s), 2.10-2.80 (2Н, br), 3.16 (1H, dd, J=14.4 и 7.2 Hz), 3.40-4.50 (6H, m), 5.08 (1H, br), 5.80 (1H, br), 6.39,(1 H, s), 6.76 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H).
Сравнителен пример 42
Етилов 2-[4-[((2S, 4S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-2-диметилкарбамоил-4-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-ииано-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t), 1.44 (9H, s), 1.90-2.30 (1H, br), 2.40-2.80 (1H, br), 2.98 (1H, s), 3.10-4.23 (7H, m), 4.40-5.00 (2H, br), 6.38 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.45 (2H, s), 7.76 (1H, s).
Сравнителен пример 43
Етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5ииано-3-метил-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t), 1.47 (9Н, s), 2.02 (ЗН, s), 2.1 (2Н, br), 3.1 (1Н, br), 3.6 (5H, br), 4.1 (ЗН, m), 4.85 (1H, br), 6.83 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.46 (2H), 7.7 (1H,s).
Сравнителен пример 44
Етилов 2-[.44((ЗБ)-1-трет,-бугоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5^ циано-7-метокси-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, m), 3.16 (1Н, dd, J=14.5 и 7.4 Hz), 3.40-3.76 (5H, m), 3.80-4.30 (ЗН, m), 4.02 (ЗН, m), 4.705.00 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.75 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.3 Hz).
Сравнителен пример 45
Етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6ииано-2-бензофуранил)пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 1.90-2.30 (2Н, m), 3.18 (1Н, dd), 3.36-3.80 (5Η, m), 3.94-4.30 (ЗН, m), 4.75-4.96 (1H, br), 6.41 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.6 и 1.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.0 Hz).
Сравнителен пример 46
Етилов 2-[4-(((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил1-3-(5: циано-3-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.14 (ЗН, t), 1.45 (9Н, s), 2.12 (2Н, br), 2.90-4.00 (7Н, т), 4.08 (2Н, q), 4.84 (1Н, br), 6.85 (2Н, d), 7.2 (2Н, d), 7.41 (1Н, s), 7.50 (2H), 7.72 (1 Η).
Сравнителен пример 47
Етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6циано-3-нафтил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.20 (2Н, m), 3.00-4.00 (7Н, m), 4.08 (2Н, q), 4.85 (1Н, br), 6.80-8.20 (10Η, m).
Сравнителен пример 48
Етилов 2-(4-((1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)метокси]фенил]-3-(7ииано-3-нафтил)пропионат 'Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1,1-1.2 (2Н, m), 1.39 (9Н, s), 1.681.76 (2Н, m), 2.65-2.75 (2Н, m), 3.78 (2Н, d), 3.9-4.1 (5Н, m), 4.55-4.65 (1Н, m), 6.85 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90-7.95 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, s).
Сравнителен пример 49
Получаване на етилов (+)-2-(4-(((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат и на етилов (-)-2-[4-(((3S)-1трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат
2.0 г етилов 2-(4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат се разтварят в 10 мл етанол с нагряване. След охлаждане до стайна температура, утаените кристали се събират с филтруване, слод което се прекристализират двукратно из етанол за получаване на 640 мг етилов (+)-2-[4-[((3S)-1-трет.бутоксикарбонил-3-пиролиди-нил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат.
т.т.: 132-133.5°С;
[α]24 0 = +117.4° (с = 1.008, CHCI3)
Ч-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 и 6.8 Hz), 3.40-3.70 (5H, m), 3.87 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.00-4.10 (2H,
m), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz),
7.55 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz),
8.12 (1H, s).
BETX (HPLC): Колона: на базата на целулозата разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 10 х 250 мм, Diacel Chemical Industries, Ltd.). разтворител: изопропанолМхексан = 15 : 85 (об.); дебит: 1 мл/мин; температура на колоната: 25°С; време на задържане: 31.37 минути.
филтратът се концентрира до сухо и се прекристализира ОТ смес Нхексан/етанол. Така събраните кристали се прекристализират ОТ същата смес за получаването на 80 мг етилов (-)-2-[4-[((Зв)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат.
т.т.: 82.5-85.0°С;
[a]24 D = -85.0° (С = 0.53, СНС13) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 и 6.8 Hz), 3.40-3.66 (5H, m), 3.87 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz),
7.55 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1H, s).
ВЕТХ (HPLC): Колона: на базата на целулозата разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 10 х 250 мм, Diacel Chemical Industries, Ltd.). разтворител: изопропанол/п-хексан = 15 : 85 (об.);
дебит: 1 мл/мин;
температура на колоната: 25°С;
време на задържане: 23.22 минути.
Всяка една от (+) и (-) формите се обработва с етанол, натриев хидрид, 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен, за да се превръне в смес от (+) форма и (-) форма.
Сравнителен пример 50
Получаване на етилов 3-(5-ииано-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-1-метил-3пиролидинил)окси]фенил]пропионат
1.8 г етилов 2-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат се разтварят в 28 мл мравчена киселина и разтворът се разбърква 1 час при 70°С. Полученият разтвор се концентрира до сухо и полученият остатък се разтваря в 8 мл мравчена киселина. Към него се прибавят 0.29 мл 37% формалдехид и след товасе нагрява под обратен хладник 4 часа. След охлаждане, реакционният разтвор се смесва с хлороформ и се довежда до pH 10-11 с воден разтвор на амоняк, като полученияторганичен слой се събира и суши. След това разтворителят се отдестилира и полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/метанол като елуент. По този начин се получава 1.07 г от съединението на заглавието в маслена форма.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.60-2.30 (2Н, m), 2.38 (ЗН, s), 2.004.00 (7Н, m), 4.11 (2Н, q, J=7.2 Hz), 4.60-4.90 (1H, br), 6.39 (1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s).
Сравнителен пример 51 Получаване на етилов 2-[4-[((Зв)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5циано-2-бензофуранил)пропионат
2.3 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат се разтваря в 3 мл анизол (метоксибензол). Към горния разтвор се прибавят 25 мл трифлуорооцетна киселина при охлаждане с ледена баня и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. След отдестилиране на труфлуорооцетната киселина под понижено налягане, така полученият остатък се довежда до pH 10-11 с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се с хлороформ и се суши. При стайна температура, полученият органичен слой се смесва с 2 мл триетиламин и след това с 555 мг ацетилхлорид, последвано от разбъркване при същата температура за 0.5 час. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуент за получаването на 1.8 г от съединението на заглавието.
^-ЯМР (CDGI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.04 (1.5Н), 2.08 (1.5Н), 3.14 (1Н, dd, J=15.1 и 3.6 Hz), 3.40-4.30 (8H, m), 4.70-5.04 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.60 - 6.92 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s).
Сравнителен пример 52 Получаване на етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-1-диметилкарбамоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат
2.3 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат се разтваря в 3 мл анизол. Към горния разтвор се прибавят 25 мл трифлуорооцетна киселина при охлаждане с ледена баня и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. След отдестилиране на труфлуорооцетната киселина под понижено налягане, така полученият остатък се довежда до pH 10-11 с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се с хлороформ и се суши. При стайна температура, полученият органичен слой се смесва с 2 мл триетиламин и след това с 760 мг Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид, последвано от разбъркване при същата температура за 1 час. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуент за получаването на 1.7 г от съединението на заглавието.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.9-2.20 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.14 (1 Η, dd, J=16.0 и 7.2 Hz), 3.30-4.50 (8H, m), 4.72-4.96 (1H, br), 6.41 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.49 (2H, s), 7.78 (1H, s).
Сравнителен пример 53
Получаване на етилов 2-(4-ацетоксифенил)-2-оксоаиетат
7.25 г етилов 2-(4-хидроксифенил)-2-оксоацетат се разтварят в 15 мл пиридин, последвано от прибавяне на 4 мл оцетен анхидрид и след това се разбърква 1 час при стайна температура. Полученият разтвор се излива във вода и се екстрахира с диетилов етер. Полученият органичен слой се промива с вода и се концентрира до сухо. След това остатъкът се разтваря в бензен и се концентрира до сухо за получаването на 8.3 г от съединението оТ заглавието под форма на масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.41 (ЗН, t), 2.32 (ЗН, s), 4.43 (2Н, q), 7.29 (2Н, d), 8.01 (2Н, d).
Сравнителен пример 54
Получаване на етилов 3-(5-ииано-2-бензофуранил)-2-(4-хидроксифенил)пропионат
а) 15.93 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 8.29 г етилов 2-(4-ацетоксифенол)-2-оксоацетат се разтварят в смес от 80 мл тетрахидрофуран и 80 мл етанол. При стайна температура към горния разтвор се прибавят 5.34 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква 18 часа при същата температура. Полученият реакционен разтвор се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен/етилацетат като елуиращ агент за получаване на 11.28 г етилов 2-(4-ацетоксифенил)-3-(5циано-2-бензофуранил)акрилат под формата на светложълти кристали, като смес от Е- и Z-форми.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.32 (ЗН, t), 2.36 (ЗН, s), 4.30 (2Н, q), 6.30 (1Н, s), 7.2-7.8 (8H, m).
б) 3.8 г етилов 2-(4-ацетоксифенил)-3-(5-циано-2-бензофуранил)акрилат, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес от етанол/ тетрахидрофуран. Полученият разтвор се смесва със 750 мг паладиев оксид»1Н2О· бариев сулфат и се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване, полученият филтрат се концентрира до сухо, за да даде 3.8 г етилов 2-(4ацетокси-фенил)-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 2.25 (ЗН, s), 3.20 (1Н, dd, J=16.2 и 7.0 Hz), 3.40-4.30 (4H, m), 6.50 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz),
7.56 (2H, s), 7.86(1 H,s).
в) 8.1 г етилов 2-(4-ацетоксифенил)-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат, получен в предишния етап (б) се разтварят в 100 мл етанолов разтвор, съдържащ 15% амоняк и полученият разтвор се оставя да престои 18 часа при стайна температура. След това полученият реакционен разтвор се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент. По този начин се получават 5.62 г от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.
т.т.: 140-142°С;
'Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.15 (ЗН, t), 3.0-4.0 (ЗН, т), 4.1 (2Н, q), 4.98 (1Н, S), 6.39 (1Н,
S), 6.76 (2Н, d), 7.15 (2Н, d), 7.45 (2Н), 7.75 (1Н).
Сравнителен пример 55 Получаване на_. етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4-хидроксифенил)пропионат
а) В 150 мл ацетон се суспендират 20 г 5-бромосалицилалдехид, 22.9 г 2-бромо-4-метоксиацетофенон и 27.6 г безводен калиев карбонат. След разбъркване 4 часа при стайна температура, полученият разтвор се концентрира до сухо и след това се смесва с вода, за да се съберат утаените кристали чрез филтруване. След промиване с вода и последваща прекристализация из етанол, се получават 14.02 г 5-бромо-2-(4-метоксибензоил)бензофуран под формата на безцветни призматични кристали, т.т.: 143-146°С;
ИЧ-спектър (КВг): 1644,1605,1257 см'1;
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 3.35 (ЗН, s), 7.15 (2Н, d, J=9 Hz), 7.72 (ЗН, m), 8.0-8.2 (ЗН).
б) 15.0 г 5-бромо-2-(4-метоксибензоил)бензофуранр получен в предишния етап (а) и 6.09 г купроцианид се суспендират в 75 мл 1М-метил-2пиролидон и суспензията се разбърква 5 часа при 200 до 220°С в поток от азот. След охлаждане, реакционният разтвор се разрежда с хлороформ, за да се отстранят неразтворимите остатъци с филтруване и полученият филтрат се промива с разредена солна киселина. След сушене на органичният слой и последвала концентрация под понижено налягане, се получават 6.60 г 2-(4-метоксибензоил)-5-бензофуранкарбонитрил като черен прах.
ИЧ-спектър (КВг): 2224,1644 см'1;
Ч-ЯМР (flMCO-d6) δ : 3.30 (ЗН, s), 7.15 (2Н, d, J=9 Hz), 7.83 (1Н, s), 8.0 (2Η, d), 8.07 (2Н, d, J=9 Hz), 8.42 (1H, s).
в) 1.85 г етилов диетилфосфоноацетат се разтварят в 20 мл тетрахидрофуран. С разбъркване, при стайна температура към горния разтвор се прибавят 320 мг 60% натриев хидрид и разбъркването продължава, докато реакционната смес стане прозрачна. След 10 минути към горния разтвор се прибавят 1.75 г 2-(4-метоксибензоил)-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (б) и сместа се нагрява под обратен хладник 30 минути. След охлаждане, получената реакционна смес се концентрира до сухо. Така полученият остатък се смесва с разредена солна киселина, екстрахира се с дихлорометан, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това се концентрира до сухо. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от Н-хексан/дихлорометан като елуент, получавайки се по този начин 1.78 г етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4метоксифенил)акрилат като смес от Е- и Z-форми.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.20 (ЗН, t, J=7 Hz), 3.84 (ЗН, s), 4.18 (2Н, q, J=7 Hz), 6.32 (1H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.56 (2H, s), 7.93 (1H, br).
r) 1.78 г от E/Z-сместа на етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4метоксифенил)акрилат, получена в предишния етап (в) се разтварят в смес от 6 мл тетрахидрофуран и 20 мл етанол. Към горния разтвор се прибавят 200 мг катализатор 5% паладий върху въглен и сместа се подлага на каталитично хидриране в продължение на 1.5 часа при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване, полученият филтрат се концентрира до сухо за получаване на 1.79 г етилов 3-(5-циано^ 2-бензофуранил)-3-(4-метоксифенил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.29 (ЗН, t, J=7 Hz), 2.2-3.1 (2Н, m), 3.78 (ЗН, s), 4.09 (2Н, q, J=7 Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, d, J=9 Hz), 7.47 (2H, s), 7.80 (1H, s).
д) 1.79 г етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (г) се разтварят в 20 мл безводен дихлорометан и разтворът се охлажда до -50°С. Към този разтвор се прибавя на капки 10 мл дихлорометан, съдържащ 1.36 мл борен трибромид. Получената смес се затопля постепенно и се разбърква 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с дихлорометан и полученият органичен слой се промива с разредена солна киселина и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, последвано от концентриране до сухо. По този начин се получават 1.34 г от съединението на заглавието под формата на масло.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ * 1.15 (ЗН, t, J=7 Hz), 2.9-3.3 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7 Hz), 4.54.7 (1H, m), 6.15 (1H, br), 6.46 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.15 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (2H, s), 7.76 (1H, s).
Сравнителен пример 56
Получаване на етилов 2-(2-(5-ииано-2-бензофуранил)етил-5-хидроксибензоат
а) 4.87 г 2-формил-5-метоксибензоена киселина се разтварят в 30 мл хлороформ. С разбъркване и при стайна температура се прибавя разтвор на дифенилдиазометан, получен съгласно метода, описан в Journal of the Chemical Society (Parkin I, pp. 2030-2033, 1975) в смес от бензен/И-хексан (1:1), докато реакционният разтвор покаже пурпурночервено оцветяване. Полученият разтвор се подлага на пречистване с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент за получаване на 8.2 г дифенилметилов 2-формил-5-метоксибензоат като вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.87 (ЗН, s), 7.13 (1Н, dd, J= 11.5 и 2.9 Hz), 7.20 (1Н, s), 7.24 (11Н, m), 7.97 (1H, d, J=11.5 Hz), 10.45 (1H, s).
б) 6.0 г дифенилметилов 2-формил-5-метоксибензоат, получен в предишния етап (а) и 8.1 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 70 мл тетрахидрофуран и 70 мл метанол. С разбъркване и при стайна температура кьм горния разтвор се прибавят 2.91 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква два часа при същата температура. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/хлороформ като елуент за получаване на 8.2 г дифенилметилов 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)винил]-5метоксибензоат като смес от Е- и Z-форми.
'Н-ЯМР (COCI3) δ: 3.84 (1Н, s), 3.88 (ЗН, S), 6.20 - 8.28 (19Н, т).
в) 8.2 г дифенилметилов 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)винил]-5 метоксибензоат, получен в предишния етап (б) се разтварят в смес от 60 мл тетрахидрофуран и 60 мл етанол. Към горния разтвор се прибавят 2.0 г паладиев оксид«1 Н2О«бариев сулфат и сместа се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване, полученият филтрат се концентрира, за да се съберат утаените кристали с филтруване, като по този начин се получават 4.8 г 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксибензоена киселина, т.т.: 179-182°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.90 - 3.42 (4Н, m), 3.75 (ЗН, s), 6.67 (1Н, s), 7.01 (1Н, dd, J= 8.7 и 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.69 (2H, s), 8.06 (1H, s), 12.98 (1H, br).
Масспектър FD (m/z): 321 (M+), 311, 283
r) 4.45 г 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксибензоена киселина, получена в предишния етап (в) се разтварят в 200 мл етанол, разтворът се смесва с 4 мл концентрирана сярна киселина и се нагрява 16 часа под обратен хладник. След охлаждане, полученият разтвор се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етанолът се отстранява чрез дестилация. Така полученият остатък се екстрахира с етилацетат и се суши, за да се отдестилира разтворителя. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, след това се прекристализира из n-хексан, за да се получат 4.11 г етилов 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксибензоат под формата на безцветни иглести кристали.
т.т.: 92-93°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.38 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.90 - 3.48 (4Н, m), 3.82 (ЗН, s), 4.34 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.41 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J= 8.7 и 2.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.48 (2H, s), 7.79 (1H, s).
д) 4.11 г етилов 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксибензоат, получен в предишния етап (г) се разтваря в 40 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -78°С. Към горния разтвор се прибавят, на капки, 8.85 г борен трибромид при същата температура, сместа се затопля постепенно от -5°С до 0°С и се разбърква 1 час. Полученият разтвор се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 4N солна киселина, след това с вода, суши се и разтворителят се отстранява. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаването на 2.80 г от съединението на заглавието под формата на призматични кристали.
т.т.: 133-135°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.40 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.96 - 3.50 (4Н, m), 4.36 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.45 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J= 8.7 и 2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.56 (2H, s), 7.84 (1H, s).
Сравнителен пример 57
Получаване на етилов 2-[2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-хидроксифеа) 2.0 г 2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксибензоена киселина се суспендират в 10 мл бензен и суспензията се смесва с 1 мл тионилхлорид. Чрез нагряване на получената смес под обратен хладник в продължение на 1 час и последващо концентриране до сухо, се получава суров киселинен хлорид.
Разтвор, съставен от 10 мл n-хексан, съдържащ 10% (об.) триметилсилилдиазометан, 1.3 мл триетиламин, 10 мл ацетонитрил и 10 мл тетрахидрофуран се охлажда до -5°С. При разбъркване, към този разтвор се прибавят, на капки, 5 мл ацетонитрил, в който е разтворен суровия киселинен хлорид, получен по-горе. Полученият разтвор се разбърква 48 часа при 0°С, разтворителят се отдестилира под понижено налягане и при ниска температура. Така полученият остатък се разтваря в смес от 4 мл колидин (4-метил-З-етилпиридин) и 4 мл бензилакохол и полученият разтвор се разбърква 7 минути при 180°С в поток от азот. Получената реакционна смес се разтваря в бензен, промива се с 10% лимонена киселина и се суши. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент за получаване на 830 мг бензилов 2-[2-[2(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксифенил]ацетат.
т.т.: 127-128°С;
'Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.00 (4Н), 3.68 (2Н, s), 3.76 (ЗН, s), 5.13 (2Н, s), 6.32 (1Н, s), 6.76 (1Н, dd, J=7.9 и 1.3 Hz), 6.80 (1Н, s), 7.08 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.30 (5H, s), 7.48 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.77 (1H, s).
6) 855 мг 2-[2-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]-5-метоксифенил]- ацетат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 20 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -50°С. Към този разтвор се прибавят, на капки, 5 мл дихлорометан, съдържащи 1.75 г борен трибромид, последвано от постепенно повишаване на температурата до 15°С и разбъркване при повишената температура в продължение на 20 минути. Полученият разтвор се екстрахира с етилацетат, промива се с разредена солна киселина и се. суши. След концентриране до сухо, полученият остатък се разтваря в 30 мл етанол, смесва се с 2 мл тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник 1 час. След охлаждане, реакционната среда, се разрежда с етилацетат и полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя. Така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент. По този начин се получават 680 мг от съединението от заглавието под формата на прах.
т.т.: 84-86°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.02 (4Н), 3.59 (2Н, s), 4.57 (2Н, q, J= 7.0 Hz), 6.19 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.55-6.84 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.48 (2H, s), 7.77 (1H, s).
Сравнителен пример 58
Получаване на етилов 5-ииано-2-[2-(4-хидроксифенил)етил]-3-бензофуранкарбоксилат
а) 91.5 г (5-бромо-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 25 г р-анизалалдехид се разтварят в смес от 180 мл тетрахидрофуран и 180 мл етанол. При разбъркване и при стайна температура към горния разтвор се прибавят 27.58 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква 18 часа. След това реакционният разтвор се концентрира, за да се съберат с филтруване утаените кристали, при което се получават 32.8 г 5бромо-2-[2-(4-метоксифенил)винил]бензофуран като един от стереоизомерите.
т.т.: 190-194°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.83 (ЗН, s), 6.54 (1Н, s), 6.9 (ЗН), 7.25 (1Н, d, J=17 Hz), 7.31 (2Н), 7.45 (2Н, d), 7.62 (1Н).
Полученият по-горе филтрат се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент за получаването на 22 г 5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)винил]бензофуран като другия стереоизомер.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.84 (ЗН, s), 6.35 (1Н, d, J=14 Hz), 6.53 (1Н, s),6.62 (1Н, d, J= 14 Hz), 6.9 (2H, d), 7.3 (2H, d), 7.38 (1H).
б) 84 г от сместа от двата стереоизомера на 5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)винил]бензофуран,получени в предишния етап (а) се разтварят в 600 мл дихлорометан. При охлаждане с лед и разбъркване, към горния разтвор се прибавят 18.5 мл ацетилхлорид, последвано от прибавянето, на капки, на 28.9 мл титанов тетрахлорид. Получената реакционна смес се излива в ледена вода и се екстрахира с хлороформ, а така полученият органичен слой се промива с разредена солна киселина и с вода, последвано от сушене за отдестилиране на разтворителя. След това, полученият остатък се суспендира в етер, за да се събере неразтворения материал с филтруване, като се получават 76 г 3-ацетил-5-бромо-2-[2-(4метоксифенил)винил]бензофуран под формата жълти, фини, иглести кристали (изомерът е съставен от двете форми: Е и Z).
т.т.: 163-165°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.69 (ЗН, s), 3.85 (ЗН, s), 6.95 (2Н, d, J=10 Hz), 7.4 (2H, m), 7.6 (2H, d, J=10 Hz), 7.65 (2H, s), 8.08 (1H).
в) Смес от 20.7 г 3-ацетил-5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)винил]бензофуран, получен в предишния етап (б), 6 г купроцианид и 800 мл !Ч-метил-2пиролидон се разбъркват при температура 210 до 220°С в продължение на 8.5 часа в поток от азот. Полученият разтвор се излива в ледена вода, за да се отстранят утаените материали с филтруване и филтратът се екстрахира с етилацетат. След отстраняване с филтруване на неразтворимите материали, полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с толуен като елуиращ агент и полученият продукт се промива с метанол. По този начин се получават 7.82 г 3-ацетил-2-[2-(4-метоксифенил)-винил]-5-бензофуранкарбонитрил под формата на жълти, фини кристали.
т.т.: 190-191°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.69 (ЗН, s), 3.85 (ЗН, s), 6.98 (2Н, d, J=10 Hz), 7.50-7.80 (6H, m), 8.36 (1H).
г) 7.8 г 3-ацетил-2-[2-(4-метоксифенил)винил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (в) се разтварят в смес от 600 мл тетрахидрофуран и 500 мл етанол. Към горния разтвор се прибавят 900 мг паладиев оксид«1 Н2О»бариев сулфат и сместа се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане, в продължение на 3.5 часа. След отстраняване на катализатора с филтруване, полученият филтрат се концентрира до сухо. Така полученият остатък се екстрахира с етилацетат и полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя След това остатъкът се проКлива с метанол, за да се съберат утаените кристали с филтруване, което дава 5.47 г З-ацетил-2[2-(4-метоксифенил)етил]-5-бензофуранкарбонитрил под формата на безцветни призматични кристали.
т.т. 130-131 °C;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.54 (ЗН, s), 3.04 (2Н, m), 3.4 (2Н, m), 3.77 (ЗН, s), 6.85 (2Н, d, J=10 Hz), 7.05 (2H, d), 7.57 (2H, s), 8.33 (1H).
д) 5.2 г натриев хидроксид се разтваря в 30 мл вода и разтворът се охлажда до температура 0°С и по-ниска. При разбъркване, към него се прибавят, на капки, 2.7 мл бром и след това 40 мл диоксан, в който са разтворени 4.14 г 3-ацетил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (г). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 45 минути и с охлаждане с лед -1 час. Реакционният разтвор се смесва с вода, настройва се до киселинни стойности на pH с концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с хлороформ. Полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя. След което остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, давайки 1.44 г 5-циано-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-5-бензофуранкарбоксилна киселина.
т.т.: 205-208°С (прекристализация из метанол, фини призматични кристали) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.13 (2Н, m), 3.5 (2Н, m), 3.78 (ЗН, s), 6.83 (2Н, d), 7.07 (2Н, d), 7.56 (2Н, s), 8.34 (1Н).
е) 1.81 г 5-циано-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-5-бензофуранкарбоксилна киселина, получена в предишния етап (д) се прибавят към 5 мл тионилхлорид и сместа се нагрява 1 час под обратен хладник. Полученият разтвор се концентрира до сухо, остатъкът се смесва с етанол и се разбърква 30 минути при 50°С. Така утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 1.82 г етилов 5-циано-2-(2-(465 (метоксифенил)етил)-3-бензофуранкарбоксилат.
т.т.: 135-139°С (фини призматични кристали) ИЧ-спектър (КВг): 2224,1695,1614,1587,1515 см1;
ж) 1.78 г етилов 5-циано-2-(2-(4-(метоксифенил)етил)-3-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (е) се обработва по същия начин, описан в етап (д) на Сравн. пример 55, за получаването на 2.27 г от съединението на заглавието под формата на игловидни кристали.
т.т.: 182-183°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.45 (ЗН, t, J=8.0 Hz), 3.0 (2Н, m), 3.4 (2Н, m), 4.4 (2Н, q, J=8.0 Hz), 6.7 (2H, d), 7.1 (2H, d), 7.55 (2H), 8.29 (1H).
Сравнителен пример 59 Получаване на етилов [5-ииано-2-(2-(4-хидроксифенил)етил]-3-бензофуранилУацетат
а) 128 г 5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)винил]бензофуран като смес от два стереоизомера се разтварят в смес от 1.3 л тетрахидрофуран и 0.7 летанол. Полученият разтвор се смесва с 3 г платинов диоксид и се подлага на каталитично хидриране в продължение на 4 часа при нормално наля-гане. След това катализаторът се отстранява с филтруване, полученият филтрат се концентрира и утаените кристали се събират с филтруване и се промиват с етанол. По този начин се получават 97.08 г 5бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран.
т.т.: 109-111°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.00 (4Н, s), 3.77 (ЗН, s), 6.28 (1Н, s), 6.88 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.08 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H).
б) 97 г 5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран, получен в предишния етап (а) се обработват по метода, описан в етап (б) на сравните-лен пример 58 за получаването на 79.9 г 3-ацетил-5-бромо-2-[2-(4метоксифенил)етил]бензофуран.
т.т.: 100-101 °C;
’H-ЯМР (CDCI3) δ : 2.52 (ЗН, s), 3.05 (2Н, m), 3.35 (2Н, m), 3.76 (ЗН, s), 6.80 <2Η, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (2H, m), 8.05 (1H).
в) 79.9 г 3-ацетил-5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран, получен в предишния етап (б) се обработват по метода, описан в етап (д) на Сравнителен пример 58 за получаването на 64.2 г 5-бромо-2-[2-(4метокси-фенил)етил]-3-бензофуранкарбоксилна киселина.
’Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 3.00 (2Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.69 (ЗН, s), 6.80 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.07 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 8.00 (1H, d).
r) 64.2 г 5-бромо-2-[2-(4-метокси-фенил)етил]-3-бензофуранкарбоксилна киселина, получена в предишния етап (в) се суспендират в 900 мл етанол. Към горната суспензия се прибавят, на капки, 30 мл тионилхлорид при охлаждане с лед. След нагряване под обратен хладник в продължение на 5 часа, се прибавят, на капки, нови 50 мл тионилхлорид към получената реакционна смес, последвано от допълнително нагряване под обратен хладник в продължение на 3 часа. Така полученият разтвор се концентрира до сухо и полученият остатък се смесва с вода, за да се събере с филтруване неразтворимият материал. Така събраните неразтворими материали се разтварят в етилацетат и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения ред, последвано от сушене за отстраняване на разтворителя. Полученият в резултат остатък се суспендира в етанол и след това се събира с филтруване за получаването на 59.23 г етилов 5бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-3-бензофуранкарбоксилат.
т.т.: 73-75°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.43 (ЗН, t, J=8.9 Hz), 3.10 (2Н, m), 3.40 (2Н, m), 3.77 (ЗН, s),
4.40 (2Н, q, J=8.9 Hz), 6.80 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.33 (2H, m), 8.10 (1H).
д) 35.5 г етилов 5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-3-бензофуранкарбоксилат, получен в предишния етап (г) се разтварят в 400 мл тетрахидрофуран, след което се прибавят на порции 3.5 г
- литиевоалуминиев хидрид и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Полученият разтвор се излива във вода, довежда се pH 2 със солна киселина и се екстрахира с бензен. След това, полученият органичен слой се промива с вода и се концентрира до сухо за получаване на 30 г 5бромо-3-хидроксиметил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран под формата на кристали.
т.т.: 65-75°С;
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 2.95 (4Н, s), 3.69 (ЗН, s), 4.33 (2Н, s), 6.77 (2Н, d), 6.90 (2Н, d), 7.26 (2Н, m), 7.65 (1 Η).
е) 30 г 5-бромо-3-хидроксиметил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран, получен в предишния етап (д) се суспензират в 150 мл диетилов етер. Към суспензията се прибавят 12 капки пиридин. При охлаждане с лед, се прибавят, на капки, 12 мл тионилхлорид. Така получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. Полученият разтвор се излива в ледена вода и се екстрахира с диетилов етер. След това, полученият в: резултат органичен слой се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, последвано от концентриране до сухо, при което се получават 28.3 г 5-бромо-3-хлорометил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран.
т.т. 70-75°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.00 (4Н, s), 3.76 (ЗН, s), 4.38 (2Н, s), 6.82 (2Н, d), 6.97 (2Н, d), 7.31 (2Н), 7.68 (1Н).
ж) В 75 мл ацетонитрил се прибавят 10.82 г 5-бромо-3-хлорометил-2[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран, получен в предишния етап (е), 3.7 г калиев цианид и.0.6 г 18 - краун -6-етер. Така приготвената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2.5 часа. Така полученият разтвор се смесва с вода и се екстрахира с бензен, а полученият органичен слой се промива с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя. След това остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес толуен/п-хексан като елуиращ агент, при което се получават 9.17 г 5-бромо-3-цианометил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.95 (4Н, s), 3.20 (2Н, s), 3.73 (ЗН, s), 6.80 (2Н, d), 6.90 (2Н, d), 7.33 (2Н), 7.61 (1Н).
з) 9.17 г 5-бромо-3-цианометил-2-[2-(4-метоксифенил)етил]бензофуран, получен в предишния етап (ж) се прибавя към смес от 100 мл етанол и 5 мл концентрирана сярна киселина и получената смес се нагрява 18 часа под обратен хладник. Реакционният разтвор се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. След това, полученият органичен слой се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода в посочения порядък, последвано от сушене за отдестилиране на разтворителя. Така се получават 8.96 г етилов [5-бромо-2-[2-(4метоксифенил)етил]-3-бензофуранил]ацетат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.21 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.96 (4Н, s), 3.34 (2Н, s), 3.74 (ЗН, s),
4.10 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.28 (2H), 7.59 (1H).
и) 8.2 г етилов [5-бромо-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-3-бензофуранил]ацетат, получен в предишния етап (з) се обработва по метода, описан в етап (в) на сравнителен пример 58 за получаването на 4.5 г етилов [5циано-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-3-бензофуранил]ацетат под формата на безцветни игловидни кристали.
т.т.: 85-86°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.01 (4Н, s), 3.40 (2Н, s), 3.75 (ЗН, s),
4.11 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.47 (2H), 7.81 (1H).
к) 4.45 г етилов [5-циано-2-[2-(4-метоксифенил)етил]-3-бензофуранил]ацетат, получен по-горе се обработва по метода, описан в етап (д) на сравнителен пример 55 за получаването на 2.98 г от съединението на заглавието под формата на безцветни кристали.
т.т.: 134-136°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.22 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.98 (4Н, s), 3.39 (2Н, s), 4.12 (2Н, q, J=7.0 Hz), 6.74 (2H, q, J=9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.48 (2H), 7.80 (1H).
Сравнителен пример 60
Получаване на етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-4-етокси-5хидроксифенил]пропионат
а) 20 г ферулова киселина се разтварят в 250 мл метанол и се подлагат на каталитична редукция под нормално налягане в продължение на 3 часа в присъствието на 10% катализатор паладий върху въглен (50% омокрен тип). След отстраняване на катализатора с филтруване, полученият филтрат се концентрира за събиране на утаените кристали с филтруване, при което се получават 19.3 г 3-(4-хидрокси-3-метоксифенил)пропионова киселина.
т.т.: 87-89°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.5-3.0 (4Н, т), 3.85 (ЗН, s), 6.5-6.9 (ЗН, т).
б) 19.3 г 3-(4-хидрокси-3-метоксифенил)пропионова киселина, получена в предишния етап (а) се разтварят в 300 мл етанол. След прибавяне на 2.0 мл концентрирана сярна киселина, получената смес се нагрява 2 часа под обратен хладник. Реакционният разтвор се концентрира под понижено налягане, екстрахира се с хлороформ, промива с вода и се суши. При отдестилиране на разтворителя, се получават 23.0 г етилов 3-(4хидрокси-3-метоксифенил)пропионат под формата на масло.
'Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 2.4-3.0 (4Н, m), 3.85 (ЗН, s), 4.12 (2Н, q,J=7.12 Hz), 6.6-6.9 (3H,m).
в) 10.0 г етилов 3-(4-хидрокси-3-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (б) се разтварят в 300 мл тетрахидрофуран. След това се прибавят 1.96 г 60% натриев хидрид. Така получената смес се разбърква 30 минути при 50°С. Към нея се прибавят на капки 7.17 г етилбромид. След нагряване 6 часа под обратен хладник, полученият разтвор се излива във вода, екстрахира се с хлороформ, промива се с вода, след което се концентрира под понижено налягане. Накрая, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуиращ агент, за получаване на 5.6 г масловиден етилов 3-(4-етокси-3-метоксифенил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.43 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 2.4-3.0 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.12 Hz), 6.7-6.9 (3H, m).
r) 9.3 г етилов 3-(4-етокси-3-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (в) се разтварят в 10 мл оцетна киселина, последвано от прибавянето на 7.4 г хлорометилов метилетер и разбъркване на получената смес 22 часа при стайна температура. Полученият разтвор се излива в ледена вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода и след това се суши, за да се отдестилира разтворителя. Така полученият остатък се разтваря в 10 мл ксилен и разтворът се смесва с 8.54 г трифенилфосфин. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура и след това 5 часа при 70-80°С. След охлаждане, ксиленът се отстранява с декантиране и останалата част се втвърдява с прибавянето на n-хексан за получаване на 6.0 г суров [5-етокси-2-(2-етоксикарбонилетил)-4-метоксифенил]метилтрифенилфосфониев хлорид.
д) В смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл етанол се разтварят 1.5 г
5-цианобензо[Ь]тиофен-2-карбалдехид и 6.34 г суров [5-етокси-2-(2-етоксикарбонилетил)-4-метоксифенил]метилтрифенилфосфониев хлорид, получен в редишния етап (г). Към тази смес се прибавят 1.83 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа. Полученият разтвор се концентрира под понижено налягане и остатъкът се разтваря в смес от 20 мл тетрахидрофуран и 20 мл етанол. Така полученият разтвор се смесва с 1.70 г катализатор 10% паладий върху въглен (50% омокрен тип) и се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане до завършване на абсорбцията на водород. След отстраняване на катализатора с филтруване, разтворителят се отдестилира. При подлагане на остатъка на пречистване с колонна хроматография върху силикагел, се получават 1.2 г масловиден етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]4-етокси-5-метоксифенил]пропионат.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.24 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.36 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.4-3.3 (8H, m), 3.84 (3H, s), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.64 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=8.4 и 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s).
e) 2.1 г етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]4-етокси-5метоксифенил]пропионат, получен в предишния етап (д) се разтварят в 20 мл γ-холидин, последвано от прибавянето на 7.94 г литиев йодид и нагряване 18 часа под обратен хладник. Полученият разтвор се излива във вода, екстрахира се с хлороформ, промива се с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, така полученият остатък се разтваря в 100 мл етанол, смесва се с 0.3 мл концентрирана сярна киселина и се нагрява 1 час под обратен хладник. След отдестилиране на разтворителя под понижено налягане, полученият разтвор се разрежда с хлороформ, промива се с вода и се суши за отстраняване на разтворителя. След това остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент. По този начин се получават 2.0 г от съединението на заглавието в масловидна форма.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.24 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.35 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.4-3.3 (8H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J=8.4 и 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.94 (1H, s).
Сравнителен пример 61
Получаване на етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-5-хидроксифенил]пропионат
а) 33.5 г 6-метокси-2-тетралон се разтварят в 27.6 мл етанол, след което се прибавят 37.8 мл етилов ортоформиат и една капка концентрирана сярна киселина. Така получената смес се разбърква 4 часа при 100°С. След дестилиране на разтворителя под понижено налягане, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ, фракциите, които представляват интерес се събират и концентрират за събиране на утаените кристали, при което се получават 5.82 г 3,4-дихдиро-2-етокси-6-метоксинафтален.
Ч-ЯМР (CDCI3) δ : 1.37 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.20-3.00 (4Н, m), 3.79 (ЗН, s), 3.84 (2Н, q, J=7.0 Hz), 5.48 (1H, s), 6.60-7.00 (3H, m).
6) 5.8 г 3,4-дихдиро-2-етокси-6-метоксинафтален, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес от 90 мл етанол и 10 мл дихлорометан. При разбъркване и охлаждане до -20°С, през разтвора се пропуска да барботира озон, за да предизвика окисление. Към получената реакционна смес се прибавят, на капки и постепенно, 10 мл диметилсулфид, при същата температура, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути. След дестилиране на разтворителя под понижено налягане, полученият остатък се разтваря в 100 мл смес от тетрахидрофуран/етанол (1:1). Към този разтвор се прибавят 12.5 г (5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 4.46 мл 1,8диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен в посочения ред, последвано от 5 часово разбъркване. Получената реакционна смес се концентрира под понижено налягане и така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография с използване на хлороформ като елуент. Пречистеният по този начин продукт се разтваря в 60 мл смес от етанол/тетрахидрофуран (1:1) и полученият разтвор се смесва с 3.9 г катализатор 10% паладий върху въглен. При подлагане на така получената смес на катапитично хидриране под нормално налягане в продължение на 3 часа, се получават 2.75 г етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-5-метоксифенил]пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.22 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 2.2-3.4 (8H, m), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.99 (1H,s).
в) 2.75 г етилов 3-[2-[2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-5-метоксифенил]пропионат, получен в предишния етап (б) се обработват по същия метод, както описания в етап (д) на Сравнителен пример 55 за получаването на 2.3 г от съединението на заглавието в масловидна форма. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 2.4-3.34 (8Н, m), 4.13 (2Н, q, J=7.2 Hz), 5.60 (1H, s), 6.50-7.20 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, s).
Сравнителен пример 62
Получаване на етилов 2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-хидроксифенил]пропионат
а) 0.5 г 5-бромо-2-хидроксиметилбензо[Ь]тиофен се разтварят в 20 мл дихлорометан, последвано от прибавянето на 230 мг фосфорен трибромид. След 1 час разбъркване при стайна температура, полученият разтвор се смесва с вода, промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши за отстраняване на разтворителя. Полученият остатък се разтваря в смес от 10 мл ацетонитрил и 3 мл диметилсулфоксид, последвано от прибавянето на 300 мг купроцианид и нагряване под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане, към реакционната смес се прибавя толуен, за да се отстранят неразтворимите остатъци с филтруване, а филтратът се промива с вода, суши се и се концентрира. При събиране на утаените кристали с филтруване, се получават 200 мг 5бромо-2-цианометилбензо[Ь]тиофен.
т.т.: 94-96°С;
Ч-ЯМР (CDCI3) δ : 3.98 (2Н, s), 7.25 (1Н, s), 7.42 (1Н, dd, J=8.5 и 1.8 Hz), 7.65 (1Н, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz).
б) 12.0 г 5-бромо-2-цианометилбензо[Ь]тиофен, получен в предишния етап (а) се разтварят в 80 мл етанол, последвано от прибавянето на 1.0 мл вода и 7.0 мл концентрирана сярна киселина. След нагряване под обратен хладник в продължение на 7 часа, полученият разтвор се смесва с 40 мл етанол, 15 мл концентрирана сярна киселина и 0.5 мл вода и сместта се нагрява 2 часа под обратен хладник. След охлаждане, полученият разтвор се смесва с вода и се екстрахира със смес от еднакви обеми толуен и етилацетат. Полученият органичен слой се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат в посочения ред и се суши за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаване на 8.0 г етилов 2-(5бромобензо[Ь]тиен-2-ил)ацетат.
т.т.: 56-57°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.28 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.88 (2Н, s), 4.23 (2Н, q, J=7.0 Hz),
7.11 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.3 и 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8Hz).
в) 800 мг етилов 2-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-ацетат, получен в предишния етап (б) и 965 мг диетилкарбонат се разтварят в 4 мл N,IMдиметилформамид. При нагряване в маслена баня при температура от 120 до 130°С, към горния разтвор се прибавят 162 мг натриев хидрид (60%). След 10-минутно разбъркване при същата температура, се прибавят 30 мг натриев хидрид (60%) и разбъркването продължава още 10 минути. Полученият разтвор се разрежда със смес от еднакви обеми толуен и етилацетат, промива се с разредена солна киселина и вода в посочения ред и се суши. След дестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент. По този начин се получават 600 мг етилов 2-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилацетат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.28 (6Н, t, J=7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.95 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=8.3 и 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, d,
J=2.1 Hz).
r) 6.2 г етилов 2-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилацетат, получен в предишния пример (в) и 5.2 г 4-метоксибензилхлорид се разтварят в 30 мл Ν,Ν-диметилформамид. При стайна температура, към горния разтвор се прибавят 1.34 г натриев хидрид (60%) и сместа се разбърква 3 часа. При охлаждане с лед, полученият разтвор се смесва с 10% воден разтвор на лимонена киселина, екстрахира се с толуен, промива се с вода и се суши. След дестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуиращ агент за получаване на 8.2 г етилов 2(5-бромо-бензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропионат.
т.т.: 58-60°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.22 (6Н, t, J=7.0 Hz), 3.65 (5Н, s), 4.30 (2Н, q, J=7.0 Hz),
6.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=8.8 и 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz).
д) 3.0 г етилов 2-(5-бромо-бензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-3-(4метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (г) се разтварят в 25 мл етанол. Към горния разтвор се прибавят 0.91 г калиев хидроксид, разтворен в 2.5 мл вода и сместа се разбърква 4 дни при стайна температура. При охлаждане с лед, така получената реакционна смес се смесва с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат, като полученият органичен слой се промива с вода и се суши за отстраняване на разтворителя. Полученият остатък се разтваря в 60 мл етанол, смесва се с 4 мл концентрирана сярна киселина и след това се нагрява 1 час под обратен хладник. След охлаждане с лед, полученият разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, последвано от сушене за отдестилиране на разтворителя. След това полученият остатък се пречиства с колонна хромаграфия върху силикагел за получаването на
1.6 г етилов 2-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропионат.
т.т.: 62-65°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.15 (6Н, t, J=7.0 Hz), 3.08 (1Н, dd, J=13.5 и 7.3 Hz), 3.37 (1H, dd, J=13.5 и 7.3 Hz), 3.71 (ЗН, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.14 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.83 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.8 и 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.3 Hz).
е) 1.6 г етилов 2-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (д) се обработва по метода, описан в етап (в) на сравнителен пример 58 за получаването на 1.0 г етилов 2-(5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропионат.
т.т. 93-96°С;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (6Н, t, J=7.0 Hz), 3.09 (1Н, dd, J=14.0 и 8.0 Hz), 3.39 (1H, dd, J=14.0 и 8.0 Hz), 3.73 (ЗН, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.16 (1H, t), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J=8.3 и 1.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, br).
ж) 3.3 г етилов 2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (е) се обработват по метода, описан в етап (д) на сравнителен пример 55 за получаването на 2.8 г от съединението на заглавието.
т.т.: 146-147°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.19 (6Н, t, J=7.0 Hz), 3.09 (1Н, dd, J=13.5 и 7.5 Hz), 3.38 (1H, dd, J=13.5 и 7.5 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18 (1H, t), 6.70 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.3 и 1.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1H, br).
Сравнителен пример 63
Получаване на етилов 2-[4-[((23)-1-трет.-бугоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-ииано-2-бензофуранил)пропионат
1.04 г диетилов азодикарбоксилат се прибавя към 300 мл тетрахидрофуран, съдържащ 1 г етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-2-(4-хидрокси фенил)пропионат, 1.2 г (28)-1-трет.бутоксикарбонил-2-пиролидинметанол и 1.56 г трифенилфосфин и така приготвената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Към получения разтвор се прибавят 0.6 г (28)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинметанол, 0.78 г трифенил-фосфин и 0.52 г диетилазодикарбоксилат, последвани от допълнително разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа. След това, така получения реакционен разтвор се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуиращ агент. Така се получават 790 мг от съединението оТ заглавието под формата на безцветно масло.
*Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.15 (ЗН, t), 1.46 (9Н, s), 1.98 (4Н, br), 3.0-4.2 (8Н, т), 4.1 (2Н), 6.37 (1Н, S), 6.9 (2Н, d), 7.2 (2Н, d), 7.45 (2Н), 7.76 (1Н, s).
Дадените по-долу съединения на сравнителни примери от 64 до 71 са получени съгласно процедурата от сравнителен пример 63.
Сравнителен пример 64
Етилов______2-(4-((1 -трет.-бугоксикарбонил-3-пиперидинил)окси]фенил]-3-(5циано-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.15 (ЗН, t), 1.40 (9Н, s), 1.50-2.00 (4Н, m), 3.0-4.5 (8Н, т), 4.1 (2Н), 6.43 (1Н, S), 6.9 (2Н, d, J=9 Hz), 7.2 (2Н, d, J=9 Hz), 7.52 (2H), 7.83 (1H, s).
Сравнителен пример 65
Етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5ииано-2-бензофуранил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.46 (9Н, s), 2.0-2.2 (2Н, m), 2.8-3.2 (2Н, m), 3.5-3.7 (4Н, m), 4.10 (2Н, q, J=7 Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 4.9 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.47 (2H, s), 7.80 (1H, s).
Сравнителен пример 66
Етилов 5-[((38)-1-трет.-бугоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2-[2-(5-ииано2-бензофуранил)етил]бензоат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.38 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 2.0-2.30 (2H, m), 2.96-3.76 (8H, m), 4.36 (2H, q), 4.90 (1H, br), 6.44 (1H, s), 6.93 (2H, dd, J=8.8 и 2.7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=2.7 Hz), 7.52 (2H, s), 7.80 (1H, s).
Сравнителен пример 67
Етилов 2-[5-Г((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2-[2-(5^ циано-2-бензофуранил)етил]фенил]аиетат ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.90-2.30 (2Н, m), 3.04 (4Н, s), 3.36-3.70 (6Н, m), 4.16 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.90-5.12 (1H, br), 6.42 (1H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.48 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=0.87 Hz).
Сравнителен пример 68
Етилов 2-[2-[4[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-циано-3-бензофуранкарбоксилат ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.46 (12Н, m), 2.05 (2Н, m), 2.95 (2Н, m), 3.5 (6Н, m), 4.4 (2Н, q), 4.80 (1Н, br), 6.82 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.55 (2H), 8.30 (1 Η).
Сравнителен пример 69
Етилов 3-[5-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2-[2-(5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-4-етоксифенил]пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.33 (2Н, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-3.30 (10H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 3.94 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 6.67 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.05 (1 H,s), 7.46 (1H, dd, J=8.4 и 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=1.6 Hz).
Сравнителен пример 70
Етилов 3-[5-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2-[2-(5иианобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]фенил]пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.24 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.6-3.6 (14Н, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.6-4.9 (1H, m), 6.50-7.20 (4H, m), 7.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.95(1 H, s).
Сравнителен пример 71
Етилов 3-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-(5цианобензо1Ь]тиеи2-ил)пропиа.на1 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.16 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 3.08 (1H, dd, J=13.7 и 7.4 Hz), 3.30-3.70 (5H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.00-4.30 (1H), 6.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.3 и 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.89(1 H, br).
Сравнителен пример 72 Получаване на метилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-2-[4-[(тетрахидро-3фуранил)окси]фенил]пропионат
В 30 мл тетрахидрофуран се разтварят 3 г 3-хидрокситетрахидрофуран, 6.5 г метилов 2-(4-хидроксифенил)-2-оксоацетат и 9 г трифенилфосфин. Така полученият разтвор се смесва с 6.5 г диетилазодикарбоксилат и сместа се разбърква 2 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан като елуент, като така се получават 7.5 г метилов 2-[4-[(тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]-2-оксоацетат в масловидна форма.
В смес от 30 мл тетрахидрофуран и 50 мл метанол се разтварят 2.2 г метилов 2-[4-[(тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]-2-оксоацетат, получен погоре и 3.6 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид. При охлаждане с лед, към така получения разтвор се прибавят 1.5 мл 1,8диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен. След 18 часа разбъркване при стайна температура, разтворът се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуент, получавайки по този начин 3-(5-циано-2бензофуранил)-2-[4-[(тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]акрилат като смес от Е и Z форми.Така полученото производно на акриловата киселина се разтваря в 80 мл метанол, смесва се с 4 г паладиев оксид*1 Н2О»бариев сулфат и след това се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане. След това катализаторът се отстранява с филтруване, полученият филтрат се концентрира до сухо и така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуент. По този начин се получават 2.5 г от съединението от заглавието.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.0-2.3 (2Н, т), 3.2 (1Н, dd), 3.6 (1Н, dd), 3.65 (ЗН, s), 3.97 (2Н, d), 3.8-4.2 (1Н, т), 4.8-5.0 (1Н, т), 6.40 (1Н, s), 6.8 (2Н, d), 7.25 (2Н, d), 7.5 (2Н, s), 7.79 (1Н, s).
Сравнителен пример 73
Получаване на метилов 3-(5-циано-2-индолил)-2-[4-[((ЗВ)-тетрахидро-3-Фуранил)окси]фенил]пропионат
В 30 мл тетрахидрофуран се разтварят 3.0 г (8)-(+)-3-хидрокситетрахидрофуран, 6.6 г метилов 2-(4-хидроксифенил)-2-оксоацетат и 8.90 г трифенилфосфин. Така полученият разтвор се смесва с 6.0 г диетилазодикарбоксилат и сместа се разбърква 2 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент за получаване на
4.60 г метилов 2-[4-[((ЗП)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]-2-оксоацетат в масловидна форма.
В смес от 30 мл тетрахидрофуран и 30 мл метанол се разтварят 1.70 г метилов 2-[4-[((ЗП)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]-2-оксоацетат, получен по-горе и 3.0 г (5-циано-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид. Към така получения разтвор се прибавят 2.1 мл 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7ундецен при разбъркване и охлаждане с лед, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуиращ агент за получаване на метилов 3-(5-циано-2-индолил)-2-[4-[((ЗП) тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]акрилат като смес от Е и Z форми. Така получената Е/Z смес се разтваря в 50 мл метанол, смесва се с 4.0 г паладиев оксид*1 Н2О»бариев сулфат и след това се подлага на каталитично хидрогениране при нормално налягане в продължение на 3 часа. След това катализаторът се отстранява с филтруване, разтворителят на получения филтрат се отдестилира и полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуиращ агент. По този начин се получават 1.5 г от съединението на заглавието като вискозен течен продукт.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.10 (1Н, dd), 3.60 (ЗН, s), 3.78-4.10 (5H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.25 (1H, br), 6.8 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.5 (2H, s), 7.79 (1H, s).
Сравнителен пример 74
Получаване на метилов 3-(5-циано-2-индолил)-2-[4-[((33)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]пропионат
а) В 80 мл тетрахидрофуран се разтварят 5.0 г (3)-(+)-3-хидрокситетрахидрофуран, 3.3 г мравчена киселина и 17.0 г трифенилфосфин. При разбъркване и охлаждане с лед към получения разтвор се прибавят на капки 12.0 г диетилазодикарбоксилат. След разбъркване 2 часа при стайна температура, разтворителят се отдестилира и полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използане на хлороформ като елуент, при което се получава (3)-(+)-тетрахидро-3фуранил формиат, който след това се разтваря в 50 мл етанол. При разбъркване, към горния естерен разтвор се прибавят 5.0 г натриев хидроксид, разтворен в 5 мл вода, след което разбъркването продължава още 3 часа. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в диетилов етер и неразтворимите материали се отстраняват с филтруване. Чрез отдестилиране на разтворителя се получават 4.50 г суров (Р)-(-)-3-хидрокситетрахидрофуран.
б) Суровият (А)-(-)-3-хидрокситетрахидрофуран, получен в предишния етап (а) се обработва по метода, описан в Сравнителен пример 73 за получаване на 1.50 г от съединението от заглавието като вискозен масловиден продукт.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.15 (1Н, dd), 3.65 (ЗН, s), 3.80-4.20 (5Н, т), 4.80-5.05 (1Н, т), 6.30 (1Н, br), 6.82 (2Н, d), 7.22 (2Н, d), 7.30-7.90 (ЗН, т), 9.30 (1Н, br).
Сравнителен пример 75
Получаване на метилов 3-[4-[((35)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинилЬ окси]фенил]-2-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат
а) 21.0 г 2-ацетил-5-бензофуранкарбонитрил се разтварят в 300 мл дихлорометан. При разбъркване и при температура -10°С към горния разтвор се прибавят на капки 30 мл дихлорометан^в който са разтворени 18.2 г бром. След постепенно затопляне до температурата на леда, полученият разтвор се смесва с хлороформ и се промива с 10% воден разтвор на натриев тиосулфат. След сушене на органичния слой и последващото концентриране до сухо, полученият остатък се прекристализира из смес бензен/и-хексан за получаване на 21.0 г 2-(2-бромо-1оксоетил)-5-бензофуранкарбонитрил под формата на безцветни кристали, т.т.: 156-158°С;
ИЧ-спектър (КВг): 2228,1696,1616,1564,1290,1166,1122 см'1; 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.44 (2Н, s), 7.60-7.90 (ЗН, т), 8.11 (1Н, s). Масспектьр (FD) (m/z): 263 (М+), 265 (М+).
б) 444 мг селенов диоксид се разтварят в 10 мл сух метанол с нагряване, последвано от прибавянето на 1.056 г 2-(2-бромо-1 -оксоетил)-5бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а). Така получената смес се нагрява 12 часа под обратен хладник. След охлаждане, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и полученият филтрат се концентрира до сухо. След това полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуент, при което се получават 129 мг метилов 283 (5-циано-2-бензофуранил)-2-оксоацетат под формата на безцветни игловидни кристали.
т.т.: 196-199°С;
ИЧ-спектър (КВг): 1740,1674,1614,1552 см’1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.03 (ЗН, s), 7.66-7.96 (2Н, т), 8.17 (2Н, s).
Масспектър (FD) (m/z): 321 (М+ + 92), 229 (М+).
в) 3.1 г метилов 2-(5-циано-2-бензофуранил)-2-оксоацетат, получен в предишния етап (б) и 6.2 г (4-метоксифенил)метилтрифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 100 мл тетрахидрофуран и 100 мл метанол. Към горния разтвор се прибавят, при стайна температура и с разбъркване, 2.19 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен и разбъркването продължава още 1 час. Към тази реакционна смес се прибавят 1.3 г (4-метоксифенил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 0.65 г 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен. След разбъркване 1 час и последващо отстраняване на разтворителя чрез дестилиране, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуиращ агент, получавайки по този начин вискозно, масловидно олефиново съединение като смес от Е и Z форми.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.78 (1.5Н, s), 3.84 (ЗН, s), 3,87 (1.5Н, s), 6.60 (9Н, m).
Полученото по-горе олефиново съединение се разтваря в смес от 100 мл тетрахидрофуран и 100 мл метанол, последвано от прибавянето на 1.1 г пападий«1 Н2О*бариев сулфат и каталитично хидрогениране при нормално налягане в продължение на 3 часа. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, за получаването на 4.2 г вискозен, маслен продукт, който представлява метилов 2-(5-циано-2бензофуранил)-3-(4-метоксифенил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.20 (1Н, dd, J=14.4 и 7.8 Hz), 3.41 (1Н, dd, J= 14.4 и 7.4
Hz), 3.69 (ЗН, s), 3.75 (ЗН, s), 4.10 (1H, dd, J=7.8 и 7.4 Hz), 6.60 (1H, s), 6.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H), 7.82 (1H, s). ~
r) 4.2 г метилов 2-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (в) се разтварят в 150 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -50°С. При разбъркване, към този разтвор се прибавя на капки разтвор на 9.97 г борен трибромид в 30 мл дихлорометан. Температурата на получената реакционна смес постепенно се повишава до 15°С. След разбъркване в продължение на 30 минути при тази температура, разтворът се разрежда с хлороформ, промива се с разредена солна киселина и се суши за отстраняване на разтворителя. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуиращ агент и разтворителят от събраните фракции, които са от интерес се концентрира, за да се утаят кристали. Така утаените кристали се промиват с бензен и се събират с филтруване, като по този начин се получават 3.1 г метилов 2-(5-циано-2-бензофуранил)-3-(4-хидроксифенил)пропионат под формата на безцветни кристали.
т.т.: 110-111 оС;
ИЧ-спектър (КВг): 2228,1722,1518,1272 см’1;
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.18 (1Н, dd, J=14.4 и 7.8 Hz), 3.36 (1Н, dd, J= 14.4 и 7.4 Hz), 3.69 (ЗН, s), 4.09 (1Н, dd, J=7.8 и 7.4 Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, s), 7.83 (1H, s).
д) B 150 мл сух тетрахидрофуран се разтварят 3.0 г метилов 2-(5циано-2-бензофуранил)-3-(4-хидроксифенил)пропионат, получен в предишния етап (г), 1.92 г (ЗР)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин и 2.69 г трифенилфосфин. С разбъркване и при стайна температура към така приготвения разтвор се прибавят 1.79 г диетилазодикарбоксилат и разбъркването продължава още 1 час. След дестилиране на разтворителя полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес толуен/етилацетат като елуент, при което се получава смес, съставена от изходния материал - метилов 2-(5циано-2-бензофура-нил)-3-(4-хидроксифенил)пропионат и съединението от заглавието.
Така получената смес се разтваря в 100 мл тетрахидрофуран. Към разтвора се прибавят 0.95 г (ЗП)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин, 1.35 г трифенилфосфин и 0.85 г диетилазодикарбоксилат в посочения ред. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. Полученият разтвор се обработва и пречиства по същия начин, както е описано по-горе за получаването на 2.02 г от съединението оТ заглавието, под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.46 (9Н, s), 1.88-2.24 (2Н, т), 3.10-3.60 (6Н, т), 3.69 (ЗН, s), 4.10 (1Н, t), 4.81 (1Н, br), 6.61 (1Н, s), 6.73 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.04 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, s), 7.83(1 H,s).
Масспектьр (FD) (m/z): 321 (M+).
Сравнителен пример 76
Получаване на етилов 3-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-4-(5-иианобензо[Ь1тиен-2-ил)бутират
а) 14.2 г етилов 2-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)ацетат се разтварят в 150 мл тетрахидрофуран. Към горния разтвор се прибавят 2.6 г натриев хидрид ( в масло, 60 %), при разбъркване и охлаждане с лед, след което разбъркването продължава още 20 минути. Към тази смес се прибавят още 17.2 г 5-бромо-2-бромометилбензо[Ь]тиофен. След разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа, полученият разтвор се смесва с воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. След сушене за отстраняване на разтворителя, полученият осатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, при което се получават 24.2 г етилов 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)пропио нат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : Τ2 (6Η, t), 3.78 (ЗН, s), 3.85 (2H, s), 6.75-7.0 (ЗН, m), 7.2-7.8 (5H, m).
б) разтвор на 7.3 г калиев хидроксид, разтворен в 20 мл вода се прибавя към 200 мл етанолов разтвор, съдържащ 24.2 г 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (а) и така получената смес се разбърква 4 дни. Полученият разтвор се излива в охладена разредена солна киселина, за да се съберат утаените кристали с филтруване. Събраните по този начин кристали се разтварят в етилацетат и след това се сушат. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в 200 мл етанол, смесва се с 3 мл концентрирана сярна киселина и след това се нагрява 2 часа под обратен хладник. След охлаждане, полученият разтвор се концентрира, смесва се с хлороформ, промива се с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуиращ агент, при което се получават 20 г етилов 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4метоксифенил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t), 3.2 (1Н, dd), 3.55 (1Н, dd), 3.77 (ЗН, s), 3.81 (1Н, dd), 4.10 (2Н, q), 6.82 (2Н, d), 7.2-7.8 (6Н, т).
в) 20 г етилов 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)пропионат, получен в предишния етап (б) се разтварят в 200 мл тетрахидрофуран, последвано от прибавянето на 12 г натриев борхидрид. Към се прибавят на капки 80 мл метанол при охлаждане с лед. След разбъркване в продължение на 3 часа, полученият разтвор се настройва до pH 6 с концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с етилацетат. Полученият органичен слой се суши, за да се отдестилира разтворителя, а така полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/метанол като елуиращ агент за получаване на 16 г 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4 метоксифенил)-1-пропанол.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.9-3.4 (ЗН, т), 3.73 (ЗН, s), 3.62-3.90 (2Н, br), 6.70-7.80 (8Н, т).
г) 16 г 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-пропанол, получен в предишния етап (в) се разтваря в 40 мл дихлорометан. Към сместа се прибавят 6.3 мл триетиламин и 4 мл метансулфонилхлорид, при разбъркване и охлаждане с лед. След разбъркване 2 часа при същата температура, полученият реакционен разтвор се смесва с дихлорометан, промива се с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, при което се получават 18.5 г 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -пропилметансулфонат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.78 (ЗН, s), 3.9-4.5 (ЗН, т), 3.70 (ЗН, s), 4.3 (2Н, т), 6.707.80 (8Н, т).
д) Натриев цианид се разтваря в 30 мл диметилсулфоксид при температура 90°С. Към този разтвор се прибавят внимателно 18.5 г 3-(5бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-пропилметансулфонат, получен в предишния етап (г), последвано от разбъркване 1 час при 80°С. Полученият разтвор се смесва със смес етилацетат/толуен, промива се с вода и след това се суши, за да се отдестилира разтворителя. Така утаените кристали се промиват с етанол и се сушат за получаване на 5 г 3(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)бутиронитрил. Същото съединение се получава също така с добив 2 г при концентриране на етаноловия разтвор получен от промиване на кристалите и подложен на концентриране β колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.5-2.7 (2Н, br), 3.2-3.4 (ЗН, br), 3.76 (ЗН, s), 6.70-7.80 (8Н, т).
Масспектър m/z: 386, 388.
е) 7 г 3-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-(4-метоксифенил)бутиронитрил, получен в предишния етап (д) се суспендират в 80 мл етанол, последвано от прибавянето на 5 мл концентрирана сярна киселина и няколко капки вода. Така получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 7 дни. След отдестилиране на разтворителя, полученият разтвор се смесва с хлороформ и вода и органичният слой се суши, за да се отдестилира разтворителя. След това, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуиращ агент, за да се получат 6.3 г етилов 4-(5-бромобензо[Ь]тиен-2ил)-3-(4-метоксифенил)бутират.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ · 1-12 (ЗН, t), 2.65 (2Н, dd), 3.10-3.80 (ЗН, т), 3.76 (ЗН, s), 4.01 (2Н, q), 6.70-6.95 (ЗН, т), 7.10 (2Н, d), 7.20-7.40 (1Н), 7.55 (1Н, d), 7.72 (1Н, d). Масспектър (FAB) (m/z): 433, 435
ж) 6.0 г етилов 4-(5-бромобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)бутират, получен в предишния етап (е) се разтварят в 50 мл 1М-метил-2пиролидон, последвано от прибавянето на 1.6 г купроцианид и каталитично ефективно количество от меден сулфат. Получената смес се разбърква при температура 190-200°С в поток от аргон. След охлаждане, полученият реакционен разтвор се смесва с етилацетат и толуен, промива се с вода и се суши, за да се отдестилира разтворителя. След това, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуент за получаване на 4.5 г етилов 4-(5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)бугират.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.18 (ЗН, t), 2.70 (2Н, dd), 3.16-3.70 (ЗН, т), 3.78 (ЗН, s), 4.02 (2Н, q), 6.85 (2Н, d), 6.98 (1Н, s), 7.18 (2Н, d), 7.5 (1Н, dd), 7.8 (1Н, d), 7.96 (1Н, d).
з) 4.5 г етилов 4-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-(4-метоксифенил)бутират, получен в предишния етап (ж) се разтварят в 20 мл дихлорометан. Към горния разтвор, който е охладен до -70°С, се прибавят 3.4 мл борен трибромид. Така получената смес се затопля до стайна температура и се разбърква 1 час. Към получения разтвор се прибавя натрошен лед, за да се събере дихлорометановия слой, който след това се подлага на дестилация, за да се отстрани разтворителя. Полученият остатък се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. При разбъркване и охлаждане с лед, в поток от аргон към получения разтвор се прибавят 1.9 г (3R)-1-трет.бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин, 3.2 г трифенилфосфин и 2.3 г диетилазодикарбоксилат. Така получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. След .дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от Н-хексан/етил-ацетат като елуиращ агент. По този начин се получават 4 г от съединението_на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.48 (9Н, s), 1.95-2.20 (2Н, т), 2.65 (2Н, dd), 3.15-3.70 (7Н, т), 4.78-5.00 (1Н, т), 6.80 (2Н, d), 6.98 (1Н, s), 7.17 (2Н, d), 7.5 (1Н, dd), 7.82 (1H,d), 7.98 (1H,d).
Сравнителен пример 77
Получаване на етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)тио]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь1тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилпропионат
а) 20.2 г етилов 4-меркаптофенилацетат се разтварят в 450 мл тетрахидрофуран. При охлаждане с лед и разбъркване към горния разтвор се прибавят 21.0 г (ЗЯ)-1-терт.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин, 29.4 г трифенилфосфин и 19.5 г диетилазодикарбоксилат. Така приготвената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. След дестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес М-хексан/етилацетат като елуент, при което се получават 7.0 г етилов 2-[4-[((35)-1-трет.-бугоксикарбонил-3пироли-динил)тио]фенил]ацетат.
1Н-ЯМР (CDCIJ δ : 1.25 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9Н, s), 1.7-2.4 (2Н, m), 3.2-4.4 (5Н, m), 3.58 (2Н, s), 4.15 (2Н, q, J=7.2 Hz), 7.0-7.6 (4H, m).
б) 4.0 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пироли-динил)тио]фенил]ацетат, получен в предишния етап (а) се разтварят в 21 мл Ν,Νдиметилформамид, последвано от прибавянето на 4.02 мл диетилкарбонат. При разбъркване и температура 130°С към така получения разтвор се прибавят 530 мг (60%) натриев хидрид и получената смес се разбърква 10 минути, последвано от допълнително прибавяне на 106 мг натриев хидрид и допълнително разбъркване 10 минути. Получения реакционен разтвор се излива в ледена вода, неутрализира се с разредена солна киселина, екстрахира се с етилацетат и след това се суши. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на н-хексан/етилацетат като елуиращ агент, при което се получават 1.74 г етилов 2-[4-[((35)-1-трет.-бугоксикарбонил-3пиролидинил)тио]фенил]-2-етоксикарбонилацетат в масловидна форма. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.27 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9Н, s), 1.4-2.4 (2Н, m), 3.0-4.0 (5Н, m), 4.22 (2Н, q, J=7.2 Hz), 4.58 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m).
в) 1.7 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)тио]фенил]-2-етоксикарбонилацетат, получен в предишния етап (б) се разтварят в смес от 20 мл тетрахидрофуран и 1 мл Ν,Ν-диметилформамид, последвано от прибавянето на 155 мг натриев хидрид (60%) и разбъркване в продължение на 20 минути. Към горния разтвор се прибавят 980 мг 2бромометил-5-бензо[Ь]тиофенкарбонитрил и сместа се разбърква 24 часа. Полученият разтвор се излива в ледена вода, екстрахира се с етилацетат и след това се суши. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на Н-хексан/етилацетат като елуиращ агент, при което се получават 2.05 г от съединението отзаглавието в масловидна форма. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (6Н, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9Н, s), 1.50-2.50 (2Н, m), 3.2-4.4 (5Н, m), 3.89 (2Н, s), 4.25 (4Н, q, J=7.2 Hz), 7.28 (4H, s), 7.44 (1H, dd, J=8.4 и
1.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, dd).
Сравнителен пример 78 Получаване на етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
В смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл етанол се разтварят 3. 0 г (5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 2.55 г етилов 2[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат. С разбъркване при стайна температура, към така получения разтвор се прибавят 1.07 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. След .дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуиращ агент за получаването на етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)акрилат като смес от Е и Z форми. Така полученото съединение се разтваря в смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл етанол и полученият разтвор се смесва с 5.0 г катализатор, представляващ 10% паладий върху въглен (50% влажен тип) и се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен/етилацетат като елуент, при което се получават 2.2 г от съединение заглавието във вискозна масловидна форма.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.90-2.20 (2Н, m), 3.10-3.95 (7Н, m), 4.10 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.84 (1H, br), 6.81 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, s),
7.25 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=9.0 и 1.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J=9.0 и 1.6 Hz), 7.94 (1H, S).
Дадените по-долу съединения o~ сравнителни примери 79 до 85 са получени съгласно процедурите, описани в сравнителен пример 78.
Сравнителен пример 79
Етилов 2-[4-(2-трет.-бутоксикарбониламино)-1-трет.-бутоксикарбониламинометил)етокси]фенил]-3-(5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
Вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.25 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.45 (18H, s), 2.90-4.50 (8H, m), 6.807.35 (5H), 7.45 (1H, dd, J=8.3 и 1.3 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H).
Сравнителен пример 80
Етилов 2-(4-[((25)-1-трет.-бутоксикарбонил)-2-пиролидинил)метокси]фенил]3-(5-цианобензо(Ь]тиен-2-ил)пропионат ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t), 1.47 (9Н, s), 2.00 (4Н, br), 3.40 (2Н, br), 3.60-4.30 (6Н), 6.90 (2Н, d, J=10 Hz), 7.25 (2Н, d, J=10 Hz), 7.00-8.00 (4H, m).
Сравнителен пример 81
Етилов 2-(4-((1-трет.-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(5цианобензо(Ь]тиен-2-ил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.10 (ЗН, t, J=6.0 Hz), 1.50 (9Н, s), 1.70-2.00 (4Н, m), 3.20 4.00 (4Н, m), 4.15 (2Н, q), 4.30-4.60 (1Н, br), 6.80-8.10 (8Η).
Сравнителен пример 82
Етилов 2-[4-(2-трет,-бутоксикарбониламиноетокси]фенил]-3-(5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCIJ δ: 1.16 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9Н, s), 3.5-4.40 (9Н), 5.12 (1Н, br), 6.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.3 и 1.2 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.89 (1H, s).
Сравнителен пример 83
Етилов 2-[4-[((2в)-1-трет.-бугоксикарбонил-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
Вискозно масло ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t), 1.42 (9Н, s), 1.80-2.25 (2Н, т), 2.30-2.60 (2Н, т), 3.20 (1Н, dd), 3.37 (1Н, dd), 3.50-3.82 (1Н, dd), 3.82-4.50 (4Н, т), 4.80-5.10 (1Н,
m), 6.75-8.10 (8H, m).
Сравнителен пример 84
Етилов 2-[4-[((2R, 4SJ-1 -трет.-бугоксикарбонил-2-метил-4-пиролидинил)окси]г фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионаг 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.15-1.50 (6Н, т), 1.50 (9Н, s), 1.80-2.60 (2Н, т), 3.00-4.50 (8Н, т), 4.80-5.10 (1Н, т), 6.80-8.20 (8Н, т).
Сравнителен пример 85
Етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t), 1.46 (9Н, s), 2.10 (2Н, т), 3.60 (6Н, т), 3.83 (1Н, т), 4.10 (2Н, q), 4.85 (1Н, br), 6.86 (2Н, d), 7.04 (1Н, s), 7.55 (1Н, dd), 7.65 (1Н, d), 8.04 (1Н).
Сравнителен пример 86
Получаване на етилов (+)-2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат и на етилов (-)2-[4-[((28)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролиди-нил)метокси]фенил]-3-(5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
5.0 г етилов 2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролиди-нил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разделя на (+) и на (-) форми с използване на колона за разделяне на оптични изомери, при което се получават 2.5 г (+) и 1.7 г (-) форми от съединението оТзаглавието. (-) форма:
т.т.: 102-104°С;
[а]24 0 = -142.00 (с = 1.000, EtOH) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.13-1.22 (ЗН, т), 1.47 (9Н, s), 1.80-2.10 (4Н, т), 3.25-3.50 (4Н, т), 3.64-3.75 (1Н, т), 3.70-3.90 (1Н, br), 3.90 (1Н, br), 4.05-4.20 (4Н, т), 6.88 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1Н, s), 7.23 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, s).
ВЕТХ (HPLC): Колона: на базата на амилоза; използвана при разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 20 х 250 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Разтворител: Н-хексан : изопропанол = 70 : 30
Дебит: 4 мл/мин
Време на задържане: 20 до 23 минути (+) форма:
т.т.: 111-112°С;
[a]24 D = + 55.19 (с = 1.000, EtOH) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.13-1.22 (ЗН, т), 1.47 (9Н, s), 1.80-2.10 (4Н, т), 3.25-3.50 (4Н, т), 3.64-3.75 (1Н, т), 3.70-3.90 (1Н, br), 3.90 (1Н, br), 4.05-4.20 (4Н, т), 6.88 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.02 (1Н, s), 7.23 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, s).
BETX (HPLC): Колона: на базата на амилоза; колона използвана при разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 20 х 250 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Разтворител:Н-хексан : изопропанол = 70 : 30
Дебит: 4 мл/мин
Време на задържане: 23 до 27 минути
Сравнителен пример 87
Получаване на етилов (-)-2-(4-((1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат и на етилов (+)-2-(4-((1 -трет,бутоксикарбонил-4-пиперидинил)-окси]фенил]-3-(7-ииано-2-нафтил)пропионат
Тези съединения се получават по същия начин, както описания в Сравнителен пример 86.
(-) форма:
[oc]24 d = -100.78° (C = 1.024, СНС13) ’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=6.9 Hz), 1.47 (9Н, s), 1.70-1.80 (2Н, m), 1.85-1.95 (2Н, m), 3.15-3.20 (1Н, m), 3.30-3.40 (2Η, m), 3.50-3.60 (1Н, m), 3.65-3.70 (2Η, m), 3.85-3.90 (1Н, br), 4.1-4.1 (2Η, m), 4.40-4.45 (1Н, m), 6.85 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.23 (2H, d), 7.40-7.45 (1H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.12(1 H, s).
BETX (HPLC): Колона: на базата на амилоза; колона използвана при разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 4.6 х 250 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Разтворител: Н-хексан : изопропанол = 90 :10 Дебит: 1 мл/мин
Време на задържане: 26.9 минути (+) форма [a]24 D = +95.84° (с = 1.010, СНС13) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.70 (2Н, m), 1.85-2.00 (2Н, m), 3.15-3.20 (1Н, m), 3.30-3.35 (2Η, m), 3.50-3.60 (1Н, m), 3.65-3.70 (2Η, m), 3.85-3.90 (1Н, br), 4.0-4.1 (2Η, m), 4.40-4.45 (1Н, m), 6.85 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.45 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, s).
BETX (HPLC): Колона: на базата на амилоза,' колона използвана при разделяне на оптични изомери (CHIRALPAK AD, 0 4.6 χ 250 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) Разтворител: Н-хексан : изопропанол = 90 :10 Дебит: 1 мл/мин
Време на задържане: 31 минути
Сравнителен пример 88
Получаване на етилов (+)-2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат
54.0 г 2-[4-[((2S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]-фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разтварят в 400 мл сух етанол при нагряване и към получения разтвор се прибавят 800 мл сух хексан. Към така получената смес се прибавят 100 мг натриев хидрид и зародишни кристали на етилов (+)-2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-2пиролиди-нил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат. След разбъркване в продължение на 4 часа при стайна температура, в така получената смес се поставят допълнително 100 мг натриев хидрид и разбъркването продължава още 18 часа при стайна температура, последвано от събиране на утаените кристали с филтруване. Така събраните кристали се прекристализират из 22 обема смес етанол/ хексан (30:70 об.). Чрез повтаряне на прекристализацията три пъти, се получават 37.0 г от съединението оТ заглавието с диастереомерна чистота 99.5% или по-висока.
Сравнителен пример 89
Получаване на етилов (+)-2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат
Това съединение се получава по същия метод, както описания в Сравнителен пример 88.
Сравнителен пример 90
Получаване на етилов 2-[4-[((2Р)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилпропионат
4.1 г етилов 2-[4-[((2А)-1-трет.-бутоксикарбонил-2-пиролиди-нил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилацетат се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран. При стайна температура, така приготвения разтвор се смесва с 0.38 г 60% натриев хидрид и се разбърква 30 минути. При разбъркване при стайна температура, към получения разтвор се прибавят на капки 10 мл тетрахидрофуран, съдържащ 2.1 г 2-бромометил-5'1 бензо[Ь]тиофенкарбонитрил. След концентриране на реакционната смес до сухо, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/хлороформ като елуиращ агент, при което се получават 4.34 г от съединението на заглавието в масловидна форма.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.21 (6Н), 1.46 (9Н, s), 2.00 (4Н, br), 3.40 (2Н, br), 3.88 (ЗН), 4.22 (6Н), 6.90 (ЗН), 7.20 (2Н, d), 7.50 (1Н), 7.78 (1Н, d), 7.93 (1Н, d).
Дадените по-долу съединения ОТ сравнителни примери от 91 до 93 са получени съгласно метода, описан в сравнителен пример 90.
Сравнителен пример 91
Етилов 3-(5-иианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-[4-[(2-имидазолин2-ил)метокси]фенил]пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCIJ δ : 1.22 (6Н, t), 3.63 (4Н, s), 3.89 (2Н, s), 4.24 (4Н), 4.69 (2Н, s), 6.86 (ЗН), 7.27 (2Н), 7.42 (1Н), 7.76 (1Н), 7.88 (1Н).
Сравнителен пример 92
Етилов 2-[4-[((35)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6ииано-2-бензотиазолил)-2-етоксикарбонилпропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.21 (6Н, t), 1.46 (9Н, s), 2.09 (2Н, br), 3.56 (4Н, br), 4.12 (2Н),
4.26 (4Н, q), 4.84 (1Н, br), 6.82 (2Н, d), 7.26 (2Н, d), 7.65 (1Н, dd), 7.92 (1Н, d),
8.10 (1H,d).
Сравнителен пример 93
Етилов 2-[4-[((35)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5ииано-2-бензотиазолил)-2-етоксикарбонилпропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.22 (6Н, t), 1.46 (9Н, s), 2.09 (2Н, br), 3.56 (4Н, br), 4.13 (2Н),
4.28 (4Н, q), 4.85 (1Н, br), 6.82 (2Н, d), 7.26 (2Н, d), 7.63 (1Н, dd), 7.95 (1Н, d),
8.25 (1Н, d).
Сравнителен пример 94
Получаване на етилов 3-(5-нианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[[(2-(етоксикарбонилимино)хексахидропиримидин-5-ил]окси]фенил]пропионат
1.0 г етилов 2-[4-[2-(трет.-бутоксикарбониламино)-1-(трет.-бутоксикар бониламинометил)етокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разтваря в 2 мл анизол. При охлаждане с лед и разбъркване, към горния разтвор се прибавят 10 мл трифлуорооцетна киселина и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. Полученият разтвор се концентрира под понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода и се промива с Н=хексан. Полученият воден слой се довежда до pH 9-10 с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с хлороформ. Полученият органичен слой се концентрира до сухо и така образуваният остатък се разтваря в 20 мл сух етанол. Към полученият по такъв начин разтвор се прибавят 300 мг етилов М-(етокси(метилтио)метилен)карбамат, който е синтезиран съгласно метода, описан в Journal of the Chemical Society. Parkin I, 1973, pp. 2644-2646. След това получената смес се разбърква 20 часа и образуваната утайка се събира, за да се получат 560 мг от съединението на заглавието.
т.т.: 179-182°С;
ИЧ-спектър (КВг); 2230,1725,1638,1512,1337 см’1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.13 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.10-4.30 (11H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.03 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.31 и 1.75 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.31 Hz), 7.95 (1H, d), 8.709.50 (2H, br).
Сравнителен пример 95
Получаване на етилов 3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-Г4-[[2-(имино)хексахидропиримидин-5-ил]окси]фенил]пропионат хидрохлорид
а) 2.0 г калиев тиоцианат се разтварят в 150 мл сух ацетон. При разбъркване и охлаждане с лед, към горния разтвор се прибавят на капки 6.8 г р-нитробензилов хлороформиат, който е бил разтворен в 20 мл ацетон. Така получената смес се разбърква 2 часа при охлаждане с лед и получената смес се смесва с 1.15 г метанол и се разбърква 20 часа при стайна температура. След това, утаените при този процес кристали се събират с филтруване и се промиват с хлороформ за получаването на 2.88 г р-нитробензилметокси(тиокарбамоил)карбамат под формата на прах. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.03 (ЗН, s), 5.33 (2Н, s), 7.70 (2Н, d, J=9.0 Hz), 8.80 (2Н, d, J=9.0Hz).
б) 3.5 г р-нитробензилметокси(тиокарбамоил)карбамат, получен в предишния етап (а) и 1.79 г безводен калиев карбонат се разтварят в смес от 40 мл вода и 40 мл диоксан. Към така получения разтвор се прибавят постепенно и на капки, 1.72 г диметилсулфат, като образуваната смес се разбърква 20 минути при стайна температура. Към получения разтвор се прибавят отново 300 мг безводен калиев карбонат, последвано от прибавяне, на капки, на 300 мг диметилсулфат. Полученият разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид в дадения ред и след това се концентрира. Образуваните кристали се събират с филтруване и се промиват щателно с н-*пентан за получаването на 3.23 г р-нитробензил-1Ч-(метокси(метилтио)метиленкарбамат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.40 (ЗН, s), 4.00 (ЗН, s), 5.28 (2Н, s), 7.56 (2Н, d, J=9.0 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz).
в) В порция от 10 мл анизол се разтварят 2.0 г етилов 2-[4-[2-(трет.бутоксикарбониламин)-1-(трет.-бутоксикарбониламинометил)етокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат. Към горния разтвор се прибавят 30 мл трифлуорооцетна киселина с разбъркване и охлаждане с лед и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Полученият разтвор се концентрира под понижено налягане и образуваният остатък се разтваря във вода и се промива с н*ексан. Водният слой се довежда до pH 10 с концентриран воден разтвор на амоняк и след това се екстрахира с хлороформ. Полученият органичен слой се концентрира до сухо и така полученият остатък се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. Към този разтвор се прибавят 921 мг р-нитробензил-1\1-(метокси(метилтио)метилен
100 карбамат, получен в предишния етап (б), последвано от разбъркване в продължение на 18 часа. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/етанол като елуент, при което се получават 1.5 г етилов 3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[[2-(р-нитробензилоксикарбонилимино)хексахидропиримидин-5-ил]окси]фени]-пропионат под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.00-4.30 (1H, m), 4.40-4.70 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-7.56 (5H, m), 7.81 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (2H, d, J=8.75 Hz), 8.70-9.40 (2H, br).
г) B 100 мл етанол се разтварят 1.5 г етилов 3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2ил)-2-[4-[[2-(р-нитробензилоксикарбонилимино)хексахидропиримидин-5-ил]окси]фени]пропионат, получен в предишния етап (в). Към така получения разтвор се прибавят 0.5 г амониев хлорид и 0.5 г катализатор 10% паладий върху въглен. Получената смес се подлага на каталитично хидриране в продължение на 2 часа при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/етанол като елуент за получаване на 1.0 г от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.21 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.00-3.90 (7Н, m), 4.17 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.50-4.80 (1H, br), 6.87 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.01 (1H, s), 7.06-7.36 (5H), 7.44 (1H, dd, J=7.0n1.3Hz),7.81 (1H, s), 8.07 (2H, s).
Сравнителен пример 96 Получаване на етилов 3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[2-(1-пиролин-2ил)аминоетокси]фенил]пропионат
1.3 г етилов 2-[4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-етокси)фенил]-3-(5цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разтварят, с разбъркване, в 50 мл етанол, след което разбъркването продължава. Към този разтвор се
101 прибавят 25 мл етанол, съдържащ 13% (об.) солна киселина. Така получената смес се разбърква 30 минути при 50°С. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в 50 мл етанол и след това се разбърква. Така полученият разтвор се смесва със 782 мг 2-етокси-1 пиролин и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. След охлаждане, образуваните кристали се събират с филтруване за получаване на 1.1 г от съединението на заглавието.
т.т.: 21-215°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.14 (1.5Н, t, J=7.0 Hz), 1.16 (1.5H, t, J=7.0 Hz), 2.16 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.20-4.40 (9H), 6.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.3 и 1.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.04 (1H, s), 10.04 (1H, br), 10.40 (1H, br).
Сравнителен пример 97
Получаване на метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-ииано-2-индолил)пропионат
В смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл метанол се разтварят 5.0 г (5-циано-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид и 3.6 г метилов 2-[4[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-оксоацетат. С разбъркване при стайна температура, към горния разтвор се прибавя 1.07 г
1,8-диазабицикпо[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква 2 часа при същата температура. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от дихлорометан/ацетон като елуиращ агент, при което се получава метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(5-циано-2-индолил)акрилат като смес от Е и Z форми. Така полученото съединение се разтваря в смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл метанол, полученият разтвор се смесва с 5.0 г катализатор паладиев оксид· 1 Н2О· бариев сулфат и се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдести
102 лиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от дихлорометан/^ ацетон като елуент. По този начин се получават 3.5 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.46 (9Н, s), 2.00-2.20 (2Н, m), 2.95-4.22 (7Н, m), 4.75-4.90 (1Н, br), 6.23 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.20-7.40 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.80 (1H, br).
Дадените по-долу съединения от сравнителни примери от 98 до 106 са получени съгласно процедурата, описана в Сравнителен пример 97.
Сравнителен пример 98
Метилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(5-циано-1-етил-2-индолил)пропионат
Вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.30 (ЗН, t), 1.45 (9Н, s), 3.05 (1Н, dd), 3.62 (ЗН, s), 4.70-4.90 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.30-7.80 (2H, m), 7.80 (1H, s).
Сравнителен пример 99
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(1-изобутил-5-циано-2-индолил)пропионат
Вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 0.9 (6Н, t), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.30 (ЗН, m), 2.95-4.20 (9Н, m), 3.65 (ЗН, s), 4.75-5.00 (1Н, m), 6.32 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.10-7.50 (4H, m), 7.82 (1H,s).
Сравнителен пример 100
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-циано-2-индолил)пропионат
Вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.50 (9Н, s), 2.00-2.25 (2Н, br), 3.13 (1Н, dd), 3.37-3.75 (ЗН, m), 3.97 (1Н, dd), 4.70-4.90 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.70 (5H, m), 9.25 (1H).
103
Сравнителен пример 101
Етилов 2-[4-[((ЗР)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил1-3:(&: ииано-2-индолил)пропионат
Вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.12 (ЗН, t), 1.48 (9Н, s), 2.10 (2Н, br), 3.16-4.00 (ЗН, m), 3.55 (4Н), 4.10 (2Н, q), 4.85 (1Н, br), 6.32 (1Н, s), 6.80 (2Н, d), 7.10-7.70 (5Н, т).
Сравнителен пример 102
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-ииано-1-метил-2-индолил)пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.45 (9Н, s), 2.00-2.25 (2Н, br), 3.13 (1Н, dd), 3.60 (ЗН, s), 3.62 (ЗН, s), 3.90-4.10 (1Н, dd), 4.75-4.90 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.107.70 (5H,m), 9.25(1 Η).
Сравнителен пример 103
Метилов 2-[4-[((ЗР)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-циано-1 -етил-2-индолил)пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.34 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, m), 2.903.30 (ЗН, m), 3.40 - 3.80 (4Н, m), 3.66 (ЗН, s), 4.15 (2Н, q, J=7.2 Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0 Hz).
Сравнителен пример 104
Метилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-циано-1 -етил-2-индолил)пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.32 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, m), 2.903.30 (ЗН, m), 3.40 - 3.80 (4Н, m), 3.64 (ЗН, s), 4.15 (2Н, q, J=7.2 Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0 Hz).
Сравнителен пример 105
104
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил1-Зг [1-(2-хлороетил)-6-циано-2-индолил]пропионат
Вискозно масло 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.47 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, т), 3.00-4.20 (9Н, т), 3.66 (ЗН, s), 4.20-4.60 (2Н, т), 4.80-5.00 (1Н, т), 6.84 (2Н, d), 7.20-7.80 (5Н, т).
Сравнителен пример 106
Метилов 2-[4-[(1-тоет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(6ииано-1-етил-2-индолил]пропионат 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.34 (ЗН, t), 1.60-2.00 (4Н, т), 3.10 (1Н, dd), 3.30-3.40 (2Н, т), 3.57 (1Н, dd), 3.62-3.75 (2Н, т), 3.90-4.30 (ЗН, т), 4.35 (1Н, т), 6.30 (1Н, s),
6.90 (2Н, d), 7.30 (ЗН, т), 7.54 (1Н, d), 7,58 (1Н, s).
Сравнителен пример 107
Получаване на метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-1-метил-2-индолил)пропионат
3.0 г метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-индолил]пропионат се разтварят в 30 мл Ν,Νдиметилформамид и след това се разбъркват при охлаждане с лед. Към горния разтвор се прибавят 270 мг 60% натриев хидрид и разбъркването продължава 10 минути. Полученият реакционен разтвор се смесва с 0.4 мл метилйодид и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Така обработеният разтвор се разрежда със смес толуен/етилацетат, след което се промива с воден разтвор на амониев хлорид. След сушене на полученият органичен слой, за да се отстрани разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес дихлорометан/ацетон като елуиращ агент. По този начин се получават 2.0 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.45 (9Н, s), 2.00-2.22 (2Н, т), 3.05 (1Н, dd), 3.35-3.80 (5Н, т), 3.63 (ЗН, S), 4.00 (1Н, dd), 4.75-5.00 (1Н, br), 6.25 (1Н, d), 6.85 (2Н, d), 7.20
105
7.50 (2Н, m), 7.90(1 Н, s).
Сравнителен пример 108
Получаване на етилов 2-[4-Г((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-ииано-1.2.3,4-тетрахидро-2-нафтил)пропионат
9.0 г (6-циано-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтил)метилтрифенилфосфониев р-толуенсулфонат се суспендират в 150 мл тетрахидрофуран, последвано от постепенно прибавяне на 600 мг 60% натриев хидрид. Така получената смес се нагрява 20 минути под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, към получения разтвор се прибавят 10 мл тетрахидрофуран, в който са разтворени 4.16 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиролидинил)-окси]фенил]-2-оксоацетат. Получената реакционна смес се разбърква 10 минути и след това се нагрява 2 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, така полученият реакционен $ продукт се разтваря в етилацетат и се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения ред. След сушене на получения органичен слой, за да се дестилира разтворителя, остатъкът се . пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес : от Н-хексан/етилацетат като елуиращ агент, при което се получават 3.90 г ϊ етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пироли-динил)окси]фенил]-3-(6циано-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтил)акрилат под формата на жълто масло като смес от Е и Ζ форми. 2.58 г от така получената Е/Z смес се разтварят в 40 мл етанол и разтворът се смесва с 650 мг паладиев оксид· 1 Н2О«бариев сулфат, след което се подлага на катапитично хидриране при нормално налягане в продължение на 5 часа. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от н-хексан/етилацетат като елуиращ агент. По този начин се получават 1.69 г от съединението на заглавието под формата на жълто масло.
106 1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.20 (ЗН, t, J-7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-3.90 (16H, m), 4.10 (2H, q), 4.82 (1H, m), 6.81 (2H, q, J=9.0 Hz), 7.00-7.40 (5H, m).
Сравнителен пример 109
Получаване на етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензимидазолил)пропионат
а) 3.42 г 3,4-диаминобензонитрил и 4.06 г етилов хлороацетоимидат хидрохлорид се разтварят в 100 мл етанол и разтворът се нагрява 3 часа под обратен хладник. След охлаждане и дестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в етилацетат, промива се с вода и се суши. След дестилиране на разтворителя, образуваните при този процес кристали се събират с филтруване за получаване на 2.7 г 2-хлорометил-5бензимидазолкарбонитрил.
т.т.; 144-146°С;
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 4.83 (2Н, s), 7.48 (1Н, d, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.95 (1H, s).
б) 1.0 г 2-хлорометил-5-бензимидазолкарбонитрил, получен в предишния етап (а) и 2.19 г трифенилфосфин се разтварят в 30 мл 1,2дихлороетан и разтворът се нагрява 1 час при температура 140°С. След охлаждане и дестилиране на разтворителя, остатъкът и 2.03 г етилов 2-[4[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)-окси]фенил]-2-оксоацетат се разтварят в смес от 20 мл тетрахидрофуран и 20 мл етанол. С разбъркване и при стайна температура към така получения разтвор се прибавя 1.1 г 1,8диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква при същата температура 72 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуиращ агент за получаването на 1.5 г масловиден етилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензимидазолил)акрилат като смес от Е и Z форми. Е/Z сместа се разтваря в смес от 50 мл
107 тетрахидрофуран и 50 мл етанол и полученият разтвор се смесва с 1.5 г пападиев оксид· 1 Н2О»бариев сулфат, след което се подлага на катапитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване и дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуиращ агент. По този начин се получават 320 мг от съединението на заглавието под формата на вискозно, жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.14 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9Н, s), 1.90-2.30 (2Н, br), 3.05 -
3.90 (6Н, m), 4.12 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.00-4.30 (1H), 4.70-4.95 (1H, br), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-8.10 (3H, m).
Масспектър (FD) (m/z): 504 (M+), 505 (M++1).
Сравнителен пример 110 Получаване на (+)-((28)-1-р-толуенсулфонил-2-пиролидинил)метилов 2-[4[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2индолил)пропионат и на (-)-((28)-1-р-толуенсулфонил-2-пиролидинил)метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6циано-2-индолил)пропионат
а) Воден разтвор, съдържащ 3 г натриев хидроксид, разтворен в 10 мл вода, се прибавя към 100 мл метанол, съдържащ 22 г метилов 2-[4-[((3S)1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионат и получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура. След дестилиране на разтворителя, остатъкът се довежда до pH 4-5 с лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Чрез сушене на екстракта, за да се дестилира разтворителя, се получават 20 г 2-[4-[((3S)1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионова киселина.
ИЧ-спектър (КВг): 3352, 2218,1710,1677 см’1;
б) В 300 мл диоксан се разтварят 20 г 2-[4-[((33)-1-трет.-бутокси
108 карбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионова киселина, получена в предишния етап (а) и 11.9 г ((2S)-1-р-толуенсулфонил2-пиролидинил)метанол. Така полученият разтвор се смесва с катапитично ефективно количество 4-диметиламинопиридин и 9 г 1,3-дициклохексилкарбодиимид, като се разбърква при охлаждане с лед, след което получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура. След отстраняване на утаения материал с филтруване и дестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/ацетон като елуиращ агент за получаване на 10.5 г (+)-((2в)-1-р-толуенсулфонил-2-пиролидинил)метилов 2-[4-[((Зв)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-циано-2-индолил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.00-1.80 (4Н, т), 1.46 (9Н, s), 2.00-2.30 (2Н, т), 2.43 (ЗН, s), 3.00 - 4.40 (12Н, т), 4.75-5.00 (1Н, т), 6.30 (1Н, s), 6.82 (2Н, d), 7.10-7.90 (9Н, т), 9.00 (1Н, s).
Чрез повторно елуиране на колоната със същата система разтворители, се получават 9.5 г (-)-((23)-1-р-толуенсулфонил-2-пиролидинил)метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)-окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионат.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.00-2.00 (4Н, т), 1.44 (9Н, s), 2.00-2.25 (2Н, т),2.41 (ЗН, s), 2.95 - 4.10 (10Н, т), 4.20 (2Н, d), 4.70-4.90 (1Н, т), 6.25 (1Н, s), 6.80 (2Н, d), 7.10-7.80 (9Н, т), 9.20 (1Н, s).
Сравнителен пример 111
Получаване на метилов 2-[4-Г((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-ииано-1-етоксикарбонилметил-2-индолил)пропионат
3.0 г метилов 2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионат се разтварят в 30 мл Ν,Νдиметилформамид. Така приготвеният разтвор се смесва с 280 мг 60% натриев хидрид с разбъркване и охлаждане с лед, като разбъркването
109 продължава още 20 минути при същата температура. Полученият разтвор се смесва с 0.7 мл бромоацетат и сместа се разбърква 1 час. Обработеният по този начин разтвор се смесва с разредена солна киселина, екстрахира се със смес толуен/етилацетат, промива се с вода и след това се суши. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от дихлорометан/ацетон като елуиращ агент. По този начин се получават 3.2 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.26 (ЗН, t), 1.46 (9Н, s), 3.02 (1Н. dd), 3.30-3.70 (5Н, т), 3.66 (ЗН, S), 4.00 (1Н, dd), 4.20 (2Н, q), 4.80 (2Н, s), 4.78-4.90 (1Н, т), 6.40 (1Н, s),
6.90 (2Н, d), 7.20-7.70 (5Н, т).
Сравнителен пример 112
Получаване на 2-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)-окси]- f фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропанол
Метилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионат се разтваря в 30 мл тетрахидрофу- $ ран, последвано от прибавянето на 660 мг натриев борохидрид. Към така t получения разтвор се прибавят, на капки, с разбъркване и охлаждане с ? лед, 12 мл метанол и сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Полученият разтвор се смесва с 10% воден разтвор на лимонена киселина, екстрахира се с дихлорометан и се суши. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от дихлорометан/метанол като елуиращ агент. По този начин се получават 2.2 г от съединението на заглавието под формата на масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.48 (9Н, s), 1.95-2.25 (2Н, т), 2.48 (1Н, t), 3.00-3.22 (2Н, т), 3.40-3.69 (6Н, т), 3.70-3.90 (1Н, т), 4.70-4.90 (1Н, т), 6.21 (1Н, s), 6.80 (2Н, d), 7.00-7.65 (5Н, т), 9.20 (1Н, s).
110
Сравнителен пример 113 Получаване на етилов 2-[2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил1-3-хидроксипропил]-6-циано-2-индолаиетат
2.0 г 2-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3(6-циано-2-индолил)пропанол се разтварят в 30 мл диметилформамид. Към горния разтвор се прибавят, при охлаждане с лед и разбъркване, 280 мг 60% натриев хидрид и разбъркването продължава още 20 минути при същата температура. Полученият разтвор се смесва с 0.5 мл етилов бромоацетат и сместа се разбърква 1 час. Така обработеният реакционен разтвор се смесва с воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се със смес толуен/ етилацетат, промива се с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използването на смес от дихлорометан/ацетон като елуиращ агент, при което се получават 1.5 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.23 (ЗН, t), 1.45 (9Н, s), 1.90-2.20 (2Н, s), 4.20 (2Н, q), 4.50-
4.90 (ЗН), 6.20 (1Н, S), 6.78 (2Н, d).
Сравнителен пример 114
Получаване на 2-[2-[4-[((3S)-1 -тоет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-6-индолкарбонитрил
а) В 40 мл тетрахидрофуран се разтварят 1.31 г р-хидроксибензапдехид, 1.87 г (ЗЯ)-1-трет.-бугоксикарбонил-3-хидроксипиролидин и 2.88 г трифенилфосфин. Към получения разтвор се прибавя, с разбъркване и при стайна температура, 1.91 г диетилазодикарбоксилат и сместа се разбърква още 45 минути. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от бензен/етилацетат като елуиращ агент. По този начин се получават 2.9 г 4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]бензалдехид в масловидна форма.
111 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.48 (9Η, s), 2.00-2.40 (2Η, m), 3.30-3.80 (4H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.89 (1H, s).
б) 0.93 г 4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]бензалдехид, получен в предишния етап (а) и 1.6 г (6-циано-2-индолил)метилтрифенилфосфониев бромид се разтварят в смес от 20 мл метанол и 20 мл тетрахидрофуран. В този разтвор се разтварят 490 мг 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен с разбъркване и охлаждане с лед и получената смес се разбърква 3 часа при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/метанол като елуиращ агент, при което се получават 700 мг 2-[2-[4-[((Зв)-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиролидинил)окси]фенил]винил]-6-индолкарбонитрил като смес от Е и Z форми.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 1.43 (9Н, s), 1.90-2.23 (2Н, m), 3.30-3.70 (4Н, m), 4.75-4^5 (1Н, m), 8.65(1 Н, br).
в) 700 мг 2-[2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]винил]-6-индолкарбонитрил, получен в предишния етап (б) се разтварят в смес от 20 мл метанол и 40 мл тетрахидрофуран. Към получения по-горе разтвор се прибавят 70 мг паладиев оксид· 1 Н2О*бариев сулфат и сместа се подлага 3 часа на каталитично хидриране при нормално налягане. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/метанол като елуиращ агент. По този начин се получават 650 мг от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.50 (9Н, s), 1.95-2.20 (2Н, m), 4.70-4.90 (1Н, m), 6.30 (1Н, s), 6.75 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.10-7.65 (ЗН, m), 9.46 (1H, br).
112
Сравнителен пример 115
Получаване на етилов 2-[2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролкк динил)окси]фенил]етил]-6-ииано-1-индолацетат
2.4 г 2-[2-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-6-индолкарбонитрил се разтварят в 50 мл Ν,Ν-диметилформамид. Към така получения разтвор се прибавят, с разбъркване и охлаждане с лед, 300 мг 60% натриев хидрид, след което сместа се затопля до стайна температура и се разбърква при същата температура в продължение на 20 минути. С разбъркване и охлаждане с лед, към горната смес се прибавят 0.76 мл етилбромоацетат, последвано от разбъркване в продължение на 1 час. Полученият разтвор се смесва с воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира със смес толуен/еталицатат, като полученият органичен слой се промива с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от дихлорометан/ацетон като елуиращ агент. По този начин се получават 2.3 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.2 (ЗН, t), 2.00-2.20 (2Н, m), 2.95 (4Н, s), 3.30-3.60 (4Н, m), 4.18 (2Н, q), 4.70 (2Н, s), 6.36 (1Н, s), 6.75 (2H, d), 7.00-7.60 (5H, m).
Сравнителен пример 116
Получаване на 2-[[4-[(1 -трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)окси]фенил]метил]-5-бензофуранкарбонитрил
а) 5.07 г калиев хидроксид се прибавят към 30 мл диетиленгликол и сместа се разбърква при стайна температура, през което време се прибавят 5.5 г 80% хидразиндихидрат.2Н2О и 5.0 г 5-бромо-2-(4-метоксибензоил)бензофуран. Така получената смес се нагрява под обратен хладник. След охлаждане, полученият разтвор се довежда до pH 4-5, екстрахира се с бензен и се суши. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес
113 n-хексан/изопропанол като елуиращ агент, като така се получават 3.95 г 5бромо-2-(4-метоксибензил)бензофуран като кафяв масловиден продукт. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.80 (ЗН, s), 4.02 (2Н, s), 6.23 (1Н, s), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.57 (1H, m).
б) 3.95 г 5-бромо-2-(4-метоксибензил)бензофуран, получен в предишния етап (а) и 1.67 г купроцианид се суспендират в 20 мл Г\1-метил-2пиролидон и суспензията се нагрява при температура 200 до 220°С в поток от азот. След охлаждане, полученият продукт на реакцията се разтваря в хлороформ и неразтворимият материал се отделя с филтруване. Органичният слой се промива с вода и се концентрира до сухо. След това така остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от Н-хексан/изопропанол като елуент, при което се получават 3.10 г 2-(4-метоксибензил)-5-бензофуранкарбонитрил.
т.т.: 78-80°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.80 (ЗН, s), 4.02 (2Н, s), 6.39 (1Н, s), 6.90 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.22 (2Н, d), 7.46 (2Н), 7.78 (1Н, s).
в) 3.0 г 2-(4-метоксибензил)-5-бензофуранкарбонитрил, получен, в предишния етап (б), се разтварят в 30 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -50°С. При разбъркване, към горния разтвор се прибавят на капки 20 мл дихлорометан, в който са разтворени 2.23 мл борен трибромид. След постепенно затопляне на сместа до стайна температура, разбъркването продължава още 1 час. Полученият реакционен разтвор се разрежда с хлороформ, промива се с разредена солна киселина и след това се суши. След отдестилиране на разтворителя, утаените при този процес кристали се събират с филтруване за получаване на 2.48 г 2-(4-хидроксибензил)-5бензофуранкарбонитрил под формата на жълти призматични кристали. 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 4.02 (2Н, s), 6.45 (1Н, s), 6.77 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2Н, d), 7.48 (2Н), 7.81 (1Н, s).
г) В 50 мл тетрахидрофуран се разтварят 1.50 г 2-(4-хидроксибензил)114
5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (в), 2.37 г трифенилфосфин и 1.21 г 1-трет.-бутоксикарбонил-4-хидроксипиперидин. С разбъркване и при стайна температура разтворът се смесва с 1.57 г диетилазодикарбоксилат и разбъркването продължава още 40 часа. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от п-хексан/ етилацетат като елуиращ агент. По този начин се получават 1.30 г от съединението на заглавието под формата на безцветни игловидни кристали.
т.т: 144-146°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.47 (9Н, s), 1.60-2.00 (4Н, m), 3.20-3.90 (4Н, m), 4.05 (2Н, s), 4.44 (1Н, m), 6.41 (1Н, s), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.47 (2H), 7.79 (1H, s).
Сравнителен пример 117
Получаване на 3-[3-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропил]-5-бензофуранкарбонитрил
а) 2.14 г (5-циано-3-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид и 0.7 г 4-метоксифенилацеталдехид се разтварят в смес от 100 мл тетрахидрофуран и 100 мл етанол. Така полученият разтвор се смесва с 0.71 г
1,8-диазабицикпо[5.4.0]-7-ундецен и се разбърква 24 часа. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с толуен като елуент, като по този начин се получават 0.86 г жълт, масловиден продукт, представляващ 3-[3-(4-метокси-
I фенил)алил]-5-бензофуранкарбонитрил като смес от Е и Z форми. Така получената Е/Z смес се разтваря в 100 мл етанол и разтворът се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане в присъствието на 370 мг катализатор 5% паладий върху въглен. След това катализаторът се отстранява с филтруване и разтворителят се отдестилира за получаването на 0.6 г 3-[3-(4-метоксифенил)пропил]-5-бензофуранкарбонитрил.
115
Полученото метоксисъединение се разтваря в 20 мл дихлорометан. С разбъркване, при -40°С, към получения разтвор се прибавят на капки 10 мл дихлорометан, в който са разтворени 0.4 мл борен трибромид. Получената смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа. Разтворът, в резултат на тази обработка се излива в охладена, разредена солна киселина и се екстрахира с хлороформ. След сушене на получения органичен слой и отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на толуен като елуент. По този начин се получават 280 мг 3-[3-(4-метоксифенил)пропил]-5бензофуранкарбонитрил.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.0 (2Н, т), 2.64 (4Н, т), 6.80 (2Н, d), 7.16 (2Н, d), 7.52 (ЗН, т), 7.79 (1Н).
б) В 20 мл тетрахидрофуран се разтварят 280 мг 3-[3-(4-метоксифенил)пропил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а), 280 мг (ЗИ)-1-трет.-бугоксикарбонил-2-хидроксипиролидин и 400 мг трифенилфосфин. С разбъркване, при стайна температура полученият разтвор се смесва с 265 мг диетилазодикарбоксилат и разбъркването продължава 24 часа. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от н-хексан/етилацетат като елуиращ агент. По този начин се получават 400 мг от съединението на заглавието под формата на жълто масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.46 (9Н, s), 2.05 (4Н, т), 2.66 (4Н, т), 3.60 (4Н, br), 4.85 (1Н, br), 6.85 (2Н, d), 7.05 (2Н, d), 7.53 (ЗН, т), 7.83 (1Н).
Сравнителен пример 118
Получаване на 4-[((3S)-1 -трет.-бугоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-3метоксибензалдехид
В 50 мл тетрахидрофуран се разтварят 3.04 г ванилин, 3.74 г (3R)-1 трет.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин и 5.24 г трифенилфосфин. Полученият разтвор се смесва 4.00 г диетилазодикарбоксилат и сместа се
116 разбърква 18 часа при стайна температура. След концентриране на получения разтвор, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от етанол/ хлороформ като елуиращ агент. По този начин се получават 5.0 г от съединението на заглавието в масловидна форма.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.47 (9Н, s), 2.00-2.40 (2Н, m), 3.50-3.80 (4Н, m), 3.90 (4Н, s), 5.02 (1Н, br), 6.80-7.60 (ЗН, m), 9.86 (1Н, s).
Съединението на заглавието ат сравнителен пример 119 се получава съгласно процедурата, описана в сравнителен пример 118.
Сравнителен пример 119
Получаване на 4-[[4-(М-аиетил)аминометилииклохексил]метокси]бензапдехид 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 0.80-2.10 (10Н, m), 3.13 (2Н, dd, J=6.1 и 6.1 Hz), 3.84 (2Н, d, J=6.1 Hz), 5.56 (1H, br), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.88 (1H, s).
Сравнителен пример 120
Получаване на 3-aueTOKcn-4-[((3S)-1 -аиетил-3-пиролидинил)окси]бензалдехид
а) 5.5 г 4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-3метоксибензалдехид се разтварят в 20 мл дихлорометан, последвано от прибавянето на 30 мл мравчена киселина. Получената смес се разбърква 1 час при стайна температура и 1 час при 50°С. Разтворителят и мравчената киселина се отдестилират под понижено налягане и остатъкът се разтваря в 100 мл тетрахидрофуран. Полученият разтвор се смесва с 2.68 г ацетилхлорид и се прибавят 8.63 г триетиламин, на капки, с разбъркване и охлаждане с ледена баня. След това разтворителят се отделя с дестилация и образуваният остатък се разтваря в хлороформ и се промива с вода, последвано от сушене на органичния слой. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху
117 силикагел с използване на толуен като елуиращ агент, при което се получават 4.3 г 4-[((33)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-метоксибензалдехид като вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.04 (5Н, т), 3.50-4.00 (4Н, т), 3.90 (ЗН, s), 5.10 (1Н, br), 6.80-7.60 (ЗН, т), 9.86 (1Н, s).
б) 4.3 г 4-[((33)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-метоксибензалдехид, получен в предишния етап (а) се разтварят в 40 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -70°С. При разбъркване, към горния разтвор се прибавят на капки 12.6 г борен трибромид. Полученият разтвор се затопля до 0°С и се излива в ледена вода, последвано от екстракция с хлороформ. Органичният слой се концентрира до сухо и полученият остатък се прекристализира из смес хлороформ/Нхексан за получаването на 2.0 г 4[((33)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидрокси-бензалдехид. Полученото по този начин съединение се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
1Н-ЯМР (CDCI3: ДМСО-с!6 = 9 : 1) δ : 2.0-2.50 (5Н, т), 3.50-4.00 (4Н, т), 5.32 (1Н, br), 6.96 (1Н, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.58 (2Н, т), 9.81 (1Н, s).
в) 1.1 г 4-[((Зв)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидроксибензалдехид, получен в предишния етап (б) се суспендира в 5 мл пиридин, последвано от прибавянето на 0.86 г ацетанхидрид. Получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. След сушене на реакционния разтвор под понижено налягане, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от етанол/ хлороформ като елуиращ агент. По този начин се получават 1.30 г от съединението на заглавието под форма на масло.
'Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.06 (ЗН, s), 2.28 (ЗН, s), 2.00-2.40 (2Н, m), 3.40-3.90 (4Н, m),
5.60 (1Н, br), 6.90-7.90 (ЗН, m), 9.90 (1Н, s).
118
Сравнителен пример 121
Получаване на 4-[(1-тритил-4-имидазолил)метокси]бензалдехид
1.22 г р-хидроксибензапдехид и 4.08 г 4-хлорометил-1-тритилимидазол се разтварят в 40 мл Ν,Ν-диметилформамид, последвано от прибавянето на 1.66 г безводен калиев карбонат и последващо разбъркване на получената смес 40 часа при стайна температура. Полученият разтвор се разпределя между вода и бензен и органичният слой се концентрира до сухо. Образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, а така пречистеният продукт се прекристализира из смес н-хексан/ бензен. Получават 2.3 г от съединението на заглавието.
т.т.: 181 -182°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 5.09 (2Н, s), 6.90 (1Н, d, J=1.1 Hz), 7.00-7.40 (17Н, m), 7.47 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.88 (1H, s).
Сравнителен пример 122 Получаване на 2-[2-[4-[((3S)-1 -аиетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидроксифенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил
а) 1.3 г 3-ацетокси-4-[((38)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-бензапдехид и 2.22 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 10 мл тетрахидрофуран и 10 мл етанол, последвано от прибавянето на 0.943 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и разбъркване 2 часа при стайна температура. Към получената смес се прибавят допълнително 1.88 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и 3 мл вода, последвано от разбъркване 2 часа при стайна температура. Така полученият разтвор се довежда до pH 4-5 с 10% воден разтвор на лимонена киселина, концентрира се под понижено налягане и остатъкът се екстрахира с хлороформ, след което се суши. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес хлороформ/етанол
119 като елуиращ агент за получаването на 1.8 г 2-[2-[4-[((38)-1-ацетил-3пиролидинил)окси]-3-хидроксифенил]винил]-5-бензофуранкарбонитрил като прахообразна смес от Е и Z-форми.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.00-2.50 (5Н, m), 3.40-4.00 (4Н, m), 5.00 (1Н, br), 6.30-7.90 (9H, m).
б) 1.8 г 2-[2-[4-[((3S)-1 -ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидроксифенил]винил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес от 300 мл тетрахидрофуран и 300 мл етанол и разтворът се подлага на каталитична редукция под нормално налягане в продължение на 5 часа в присъствието на 340 мг паладиев оксид«1 Н2О*бариев сулфат. След отстраняване на катализатора с филтруване и концентрйране на получения филтрат, утаените кристали се събират с филтруване за получаването на 1.6 г от съединението на заглавието под формата на безцветни кристали.
т.т.: 191-193°С;
ИЧ-спектър (КВг): 2224,1644,1512 см'1 1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 2.09 (ЗН, s), 2.00-2.50 (2Н, m), 3.04 (4Н, s), 3.50-3.90 (4Н, m), 4.96 (1Н, br), 6.40 (1H, s), 6.50-6.90 (ЗН, m), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s).
Дадените по-долу съединения ©Т Сравнителни примери 123 и 124 са получени съгласно процедурата, описана в сравнителен пример 122.
Сравнителен пример 123 2-[2-[4-[[4-(М-ацетил)аминометилциклохексил]метокси]фенил]етил]-5бензофуранкарбонитрил
т.т.: 159-161°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 0.80-2.10 (1Н, т), 1.99 (ЗН, s), 3.04 (4Н, s), 3.19 (2Н, dd, J=6.1 и 6.1 Hz), 3.63 (2Н, d, J=6.1 Hz), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (2H), 7.79 (1H).
Сравнителен пример 124 2^4Ч(1-тритид-4гИмидазолил)метокси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбо120 нитрил
т.т.: 165-167°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.03 (4Н, s), 4.97 (2Н, s), 6.38 (1Н, s), 6.90-7.70 (22Н, m),
7.78 (1Н, s).
Сравнителен пример 125
Получаване на 2-[2-[4-[(1 -имидазолил)метил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил
а) 911 мг 4-хидроксиметилбензалдехид и 2.0 г (5-циано-2-бензофуранил)трифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 10 мл тетрахидрофуран и 10 мл етанол, последвано от прибавянето на 845 мг 1,8диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и разбъркване 1 час при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаване на 2.3 г 2-[2-(4-хидроксиметилфенил)винил]-5-бензофуранкарбонитрил като смес от Е и Z форми. 2.3 г от получената Е/Z смес се разтварят в смес от 10 мл тетрахидрофуран и 10 мл етанол и разтворът се подлага на каталитично хидриране при нормално налягане в продължение на 7 часа в присъствието на 800 мг паладиев оксид*1 Н2О»бариев сулфат. След отстраняване на катализатора с филтруване и отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуиращ агент за получаване на 835 мг 2-[2-(4-хидроксиметилфенил)етил]-5-бензофуранкарбонитрил под формата на кристали.
т.т.: 123-124°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.60 (1Н, s), 3.10 (4Н, s), 4.67 (2Н, s), 6.41 (1Н, s), 7.20 (2Н, d, J=8.2 Hz), 7.34 (2Н, d, J=8.2 Hz), 7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s).
б) 835 мг 2-[2-(4-хидроксиметилфенил)етил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а) се разтварят в 15 мл тионилхлорид и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. След това, тионил
121 хлоридът се отстранява с дестилиране и полученият остатък се разтваря в 30 мл ацетонитрил, заедно с 550 мг N-ацетилимидазол и 600 мг натриев йодид. Полученият разтвор се нагрява 3 часа под обратен хладник. След отдестлиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, при което се получават 800 мг от съединението на заглавието под формата на кафяви кристали.
т.т.: 72-73°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.08 (4Н, s), 5.09 (2Н, s), 6.40 (1Н, s), 6.89 (1H, s), 7.00-7.18 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, s).
Сравнителен пример 126
Получаване на 4-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]бензоена киселина
а) 5.17 г метилов 4-формилбензоат и 13.97 г (5-циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 50 мл тетрахидрофуран и 50 мл метанол. Към така полученият разтвор, разбъркване и охлаждане с лед, се прибавят 5.02 г 1,8-диазабицикло[5.4.0^7-ундецен, последвано от разбъркване 2 часа при стайна температура. Чрез събиране на получените кристали върху филтър, се получава метилов 4-[2-(5-циано-2-бензофуранил)винил]бензоат като смес от Е и Z форми. Образуваните кристали се разтварят в смес от 300 мл тетрахидрофуран и 300 мл етанол и разтворът се подлага на каталитично хидрогениране при нормално налягане в продължение на 2 часа в присъствието на 2.0 г паладиев оксид· 1 Н2О»бариев сулфат. След отстраняване на катализатора с филтруване и концентриране на получения филтрат, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на бензен като елуент за получаването на 8.1 г метилов 4-[2-(5-циано-2бензофуранил)етил]бензоат под формата на призматични кристали.
т.т.: 114-115°С;
1Н-ЯМР (CDCIg) δ : 3.13 (4Н, s), 3.90 (ЗН, s), 6.31 (1Н, s), 7.26 (2H, d, J=8.5 Hz),
122
7.50 (2Н, s), 7.80 (1Н, s), 7.98 (2Η, d, J=8.5 Hz).
6) 1.5 г метилов 4-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]бензоат, получен в предишния етап (а) се разтварят в смес от 20 мл тетрахидрофуран и 20 мл етанол, последвано от прибавянето на 11 мл 1N воден разтвор на натриев хидроксид с последващо разбъркване при стайна температура в продължение на 14 часа. След това, полученият реакционен разтвор се довежда до pH 2 с концентрирана солна киселина и образуваните при този процес кристали се събират с филтруване, промиват се с вода и след това се сушат. По този начин се получават 1.41 г от съединението на заглавието, т.т.: 234-235°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 3.13 (4Н, s), 6.70 (1Н, s), 7.44 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.69 (2Н, s), 7.88 (2Н, d, J=8.0 Hz), 8.06 (1H, s).
Сравнителен пример 127
Получаване на 2-[2-[4-[(4-метил-1 -пиперазинил)карбонил]фенил]етил]-5бензофуранкарбонитрил
а) 1.35 г 4-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]бензоена киселина се нагрява 2 часа под обратен хладник в 15 мл тионилхлорид. След това тионилхлоридът се отдестилира и полученият остатък се разтваря в 10 мл тетрахидрофуран. Полученият разтвор се прибавя на капки към 20 мл е
тетрахидрофуранов разтвор, съдържащ 1.0 г 1-метилпиперазин, който е разбъркван и охлаждан с лед. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и последващо отстраняване на разтворителя с дестилиране, остатъкът се разтваря в хлороформ и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене на получения органичен слой и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуиращ агент. По този начин се получават 1.35 г от съединението на заглавието под формата на кристали.
т.т.: 115-116°С;
123 1Н-ЯМР (ДМС0-с16) δ : 2.34 (ЗН, s), 2.43 (4Н, br), 3.11 (4Н, s), 3.64 (4Н, br), 6.42 (1Н, s), 7.26 (2Η, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s).
Сравнителен пример 128
Получаване на 2-[2-[4-[[(2-пиразинил)амино]карбонил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил
а) При стайна температура, 1 г 4-[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]бензоена киселина и 578 мг 1-хидроксибензотриазол се разтварят в 100 мл дихлорометан, което е последвано от прибавянето на 780 мг 1,3-дицикпохексилкарбодиимид и разбъркване в продължение на 3 часа при същата температура. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от хлороформ/етанол като елуент, а пречистеният продукт се прекристализира из смес бензен/Нхексан. По този начин се получават 1.1 г 2-[2-[4-[[(1-бензотриазолил)окси]карбонил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил в прахообразна форма.
т.т.: 171-172°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.13 (4Н, s), 6.48 (1Н, s), 7.30-8.30 (11Н, m).
Масспекгър (m/z): 409 (М++1)
б) 100 мг 2-[2-[4-[[(1-бензотриазолил)окси]карбонил]фенил]етил]-5бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а) и 23.3 мг аминопиразин се разтварят в 2 мл Ν,Ν-диметилформамид. Полученият разтвор се смесва с 13.0 мг 60% натриев хидрид и се разбърква 2 часа при стайна температура. Полученият реакционен разтвор се разрежда с етилацетат, промива се с вода и се суши. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаване на 55 мг от съединението на заглавието в прахообразна форма.
т.т.: 183-185°С;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 3.17 (4Н, s), 6.42 (1Н, s), 7.34 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.59 (2Н, s),
124
7.81 (1H, s), 7.90 (2Η, d, J=9.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J=3.0 и 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.65 (1H, br), 9.74 (1H, d, J=1.6 Hz).
Сравнителен пример 129
Получаване на метилов [5-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)2 окси1-2-[2-(5-ииано-2-бензрфуранил)етил]фенил]оксиаиетат
а) В 40 мл тетрахидрофуран се разтварят 1.38 г 2,4-дихидроксибензалдехид, 1.78 г (ЗВ)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидроксипиролидин и 2.88 г трифенилфосфон. Полученият разтвор се смесва с 1.91 г диетилазодикарбоксилат и се разбърква при стайна температура 1 час. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, като по този начин се получават 1.2 г 4[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2-хидроксибензалдехид под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.47 (9Н, s), 2.00-2.36 (2Н, m), 3.30-3.75 (4Н, m), 4.94 (1 Η, quint), 6.38 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.0 и 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.72 (1H,s), 11.45 (1H, s).
б) 1.27 г 4-[((33)-1-трет.-бугоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]-2хидроксибензалдехид, получен в предишния етап (а) и 0.884 г етилов бромоацетат се разтварят в 100 мл ацетон. Полученият разтвор се смесва с 1.12 г безводен калиев карбонат и сместа се нагрява 1.5 часа под обратен хладник. След охлаждане, неразтворимите материали се отстраняват с филтруване и разтворителят се отдестилира. След това, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел за получаването на 1.44 г етилов [2-формил-5-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиролидинил)окси]фенил]оксиацетат под формата на вискозно масло.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.47 (9Н, s), 2.00-2.28 (2Н, т), 3.36-3.70 (4Н, т), 4.28 (2Н, q), 4.94 (1Н, quint), 6.31 (1Н, d, J=2.2 Hz), 6.53 (1Н, dd, J=8.8 и 2.2 Hz), 7.84 (1H, s), 10.39 (1H, s).
в) 1.44 г етилов [2-формил-5-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пироли
125 динил)окси]фенил]оксиацетат, получен в предишния етап (б) и 1.71 г (5циано-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфониев хлорид се разтварят в смес от 10 мл тетрахидрофуран и 10 мл метанол. Полученият разтвор се смесва с 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и сместа се разбърква 1 час. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от бензен/ етилацетат като елуент, при което се получават 1.8 г олефиново съединение - смес от Е и Z форми. 1.8 г от полученото олефиново съединение се разтварят в смес от 40 мл тетрахидрофуран и 40 мл етанол и разтворът се подлага на каталитично хидрогениране при нормално налягане в присъствието на 0.22 г паладиев оксид· 1 Н2О*бариев сулфат. След отстраняване на катализатора с филтруване, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от бензен/етилацетат като елуент. По този начин се получават 1.6 г от съединението на заглавието под формата на вискозно масло. (По време на тази реакция се извършва вътрешноестерен обмен).
’Н-ЯМР (CDCI3) δ : 1.46 (9Н, s), 1.96-2.08 (2Н, т), 3.08 (4Н, s), 3.36-3.68 (4Н, т), 3.80 (ЗН, т), 4.62 (2Н, s), 4.80 (1Н, br), 6.30 (1Н, s), 6.36 (1Н, d, J=8.0 Hz), 6.43 (1Н, s), 7.02 (1Η, d, J=8.0 Hz), 7.46 (2H, s), 7.77 (1H, s).
Пример съгласно изобретението 1
Етилов 3-(5-амидино-2бензофуранил)-2-Г4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид
1.96 г етилов 2-[4-[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат се разтварят в 150 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване, през получения разтвор се пропуска газообразен хлороводород до насищане, след което се оставя да престои 18 часа. Полученият разтвор се концентрира до сухо под понижено налягане, като остатъкът се разтваря в 300 мл етанол, съдържащ 15% (об.) амоняк и разтворът се оставя да престои 18 часа. След отдестилиране на
126 разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена с високопорьозен полимер тип синтетичен адсорбент (стирен-дивинилбензенов полимер Diaion НР-20) и с използване на смес вода/ацетонитрил като елуент. Събраните фракции, които представляват интерес, се подлагат на високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) с обърната фаза, с колона, запълнена с октадецил-свързан силикагел и смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, фракциите, които представляват интерес се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 610 мг от съединението на заглавието под формата на твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 1.08 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.90-2.30 (2Н, m), 3.00-3.80 (6Н, m), 3.80-4.30 (ЗН, m), 5.08 (1Н, br), 6.73 (1Η, s), 6.93 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3), 7.73 (2H, s), 8.08 (1H, s), 9.25 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
Дадените по-долу съединения в примерите съгласно изобретението от 2 до 19 са получени съгласно процедурата, описана в пример 1 съгласно изобретението*
Пример съгласно изобретението 2
Етилов 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((23, 43)-2-карбамоил-4-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.10 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.70-3.20 (2Н, m), 3.00-4.50 (8Н, m), 5.00-5.30 (1Н, br), 6.71 (1 Η, s), 6.87 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (2H, s), 8.10 (1H,s), 9.00-10.00 (6H).
Пример съгласно изобретението 3
Етилов 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-Г((23, 43)-2-диметилкарбамоил-4пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.11 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.70-3.30 (2Н, m), 2.91 (ЗН, s), 2.96 (ЗН, s), 3.00-4.20 (7Н, m), 4.70 (1Н, br), 5.10 (1 Η, br), 6.69 (1Η, s), 6.86 (2Н, d,
127
J=8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.10 (2H, br), 9.34 (2H, br), 10.08 (1H, br).
Пример съгласно изобретението 4
Етилов 2-(5-амидино-2-бензофуранил)-3-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси1фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.08 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.80-2.30 (2Н, br), 2.70-3.70 (6Н, m), 4.08 (2Н, q, J=7.0 Hz), 4.35 (1H, t, J=7.9 Hz), 5.08 (1H, br), 6.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.33 (2H, br), 9.51 (2H, br), 9.80 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 5
Етилов 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-3-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.17 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.0-2.2 (2Н, m), 3.0-3.8 (6Н, m), 4.07 (2Н, q), 4.5-4.7 (1Н, m), 5.13 (1Н, m), 6.94 (1Η, s), 6.94 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 7.73 (2H, s), 8.13 (1H, s), 9.21 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.4-10.0 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 6
Етилов_______3-(6-амидино-2-бензофуранил)-2-Г4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.10 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.90-2.40 (2Н, m), 3.00-3.70 (6Н, m), 5.00-5.28 (1Н, br), 6.71 (1Η, s), 6.93 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (2H, s), 8.20 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.44 (2H, br), 9.40-10.20 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 7
Етилов 3-(5-амидино-3-бензофуранил)-2-[4-Г((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 1.06 (ЗН, t), 2.10 (2Н, br), 3.0-3.7 (7Н), 4.05 (2Н, q), 5.09
128 (1H, br), 6.95 (2Η, d), 7.28 (2Н, d), 7.77 (ЗН), 8.21 (1H, s), 9.2-9.8 (6Η).
Пример съгласно изобретението 8
Етилов 2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((38)-3-пиролидинил)окси]бензоат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.29 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.0-2.35 (2Н, m), 2.90-3.60 (8Н, m), 4.18 (2Н, q, J=7.0 Hz), 5.20 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.20 (2H, dd, J=7.9 2.8 Hz), 7.39 (1H, d, 3=7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.23 (2H, br),
9.40 (2H, br), 9.50-10.20 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 9
Етилов [2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]ацетат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 1.18 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.0-2.30 (2Н, m), 3.02 (4Н, s), 3.004.00 (6Н, m), 4.90 (2Н, q, J=7.0 Hz), 5.12 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=8.64 Hz), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.29 (2H, br), 9.45 (2H, br), 9.40-10.10 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 10
Етилов 5-амидино-2-[2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси1фенил]етил]-3-бензофуранкарбоксилат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 1.36 (ЗН, t), 2.08 (2Н, m), 4.30 (2Н), 5.00 (1Н, br), 6.90 (2Н, d), 7.10 (2Н, d), 7.83 (2Н), 8.34 (1Н, s), 9.27 (2Н, br), 9.51 (4Н, br).
Пример съгласно изобретението 11
Етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 1.19 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.00-2.40 (2Н, m), 3.00-4.20 (9Н, m), 5.08 (1Н, br), 6.92 (2Η, d, 3=8.75 Hz), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.75 Hz), 7.68
129 (1H, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.19 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.10-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 12
Етилов 3-(6-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (AMCO-d6) δ : 1.05 (ЗН, t), 2.10 (2Н, т), 3.30 (7Н, т), 4.0 (2Н, q), 5.05 (1Н, br), 6.90 (2Н, d), 7.22 (ЗН, т), 7.60-7.90 (2Н, т), 8.38 (1Н, s), 9.10 (2Н, br), 9.35 (2Н, br), 9.40 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 13
Етилов 3-(6-амидино-1-етил-2-индолил)-2-[4-[(4-пиперидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.05 (ЗН, t), 1.28 (ЗН), 1.83 (2Н, br), 2.08 (2Н, br), 2.9Θ3.20 (5Н, br), 3.90-4.40 (ЗН, т), 4.62 (1Н, br), 6.34 (1Н, s), 6.97 (2Н, d), 7.34 (2Н), 7.47 (1Н, d), 7.58 (1Н, d), 8.13 (1Н, s), 8.90-9.40 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 14
Етилов 3-(6-амидино-1-етил-2-индолил)-2-[4-[((ЗР)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.08 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.10-2.30 (2H, br), 3.17 (1H, dd), 3.20-3.40 (2H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 5.14 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (1H, s), 8.99 (2H, br), 9.32 (2H, br), 9.50-9.70 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 15
Етилов 3-(6-амидино-1-метил-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (естерен обмен поради използване на етанол като разтворител) (твърд)
130 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.05 (ЗН, t), 1.95-2.30 (2Н, m), 3.76 (ЗН, s), 4.02 (2Н, q), 4.00-4.30 (1 Η, ιτι), 5.0-5.20 (1 Η, m), 6.38 (1 Η, s), 7.00 (2Η, d), 7.40 (2Η, d), 7.507.70 (2H, m), 8.25 (1H, s), 9.30-10.10 (6H).
Пример съгласно изобретението 16
Етилов 3-(6-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси1фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.06 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.00-2.20 (2Н, m), 3.00-4.00 (7Н, m), 3.99 (2Н, q, J=7.0 Hz), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80-8.10 (4H, m), 8.51 (1H, s), 9.40 (2H, br), 9.58 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 17
Етилов 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.00-2.20 (2Н, m), 3.10-3.80 (7Н, m), 3.98 (2Н, q, J=7.0 Hz), 5.10 (1H, m), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.50-8.10 (5H, m), 8.44 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9.30-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 18
Етилов 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((ЗР)-3-пиперидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 0.97 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.5-2.0 (4Н, m), 3.0-4.1 (m), 4.6-4.8 (1H, br), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.5-8.4 (6H), 9.30 (2H, br), 9.56 (2H, br), 9.5-9.8 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 19
Етилов 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)метокси1фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд)
131 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 3.81 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 6.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.29 (2H), 9.53 (2H).
Пример съгласно изобретението 20 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)метокси]фенил1пропионова киселина хидрохлорид монохидрат
1.51 г етилов 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид се разтварят в 50 мл концентрирана солна киселина и разтворът се оставя да престои в херметизиран контейнер 62 часа при стайна температура. След сушене на получения разтвор под понижено налягане, образуваният остатък се пречиства, чрез прекарване през колона запълнена с високопорьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: НР20). Елуираните фракции, които представляват интерес, се събират и се смесват с малко количество етанол, след което образуваните кристали се събират с филтруване. По този начин се получават 0.79 г от съединението на заглавието под формата на кристали.
т.т.: 285-287°С (с разлагане);
(Тъй като разтворимостта на така получения продукт е твърде малка в познатите разтворители, съединението се превръща в хидрохлорид със солна киселина и след това се суши, преди ЯМР-анализа).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.45-1.60 (2Н, т), 1.85-1.95 (2Н, т), 1.95-2.05 (1Н, br), 2.82.9 (2Н, т), 3.1-3.2 (1Н, т), 3.2-3.3 (2Н, т), 3.4-3.5 (1Н, т), 3.80 (2Н, d, J=6.4 Hz), 3.9-4.0 (1Н, m), 6.87 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.8-8.9 (1H, br), 9.33 (2H), 9.54 (2H).
132
Пример съгласно изобретението 21 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси1фенил1пропионова киселина дихидрохлорид
3.2 г етилов 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((Зв)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид се разтварят в 80 мл 2N солна киселина и разтворът се нагрява под обратен хладник 30 минути. След охлаждане и отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография с използване на колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирендивинилбензенов полимер: Diaion HP 20) и с използване на 5-10% ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес се събират, довеждат се до pH 2-3 с разредена солна киселина и след това се концентрират до сухо. По този начин се получават 1.25 г от съединението на заглавието под формата на твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 2.00-2.30 (2Н, т), 3.00-3.80 (6Н, т), 4.10 (1Н, t, J=7.2 Hz), 5.10 (1Н, br), 6.74 (1 Η, s), 6.94 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.22 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.10-10.00 (2H, br).
Дадените по-долу съединения от примерите съгласно изобретението от 22 до 33 са получени съгласно процедурата, описана в пример на изобретението 21.
Пример съгласно изобретението 22 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((23, 43)-2-диметилкарбамоил-4-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.80-3.00 (2Н, т), 2.89 (ЗН, s), 2.95 (ЗН, s), 3.00-3.70 (4Н, т), 4.09 (1Н, t, J=7.9 Hz), 4.70 (1Н, br), 5.12 (1 Η, br), 6.71 (1 Η, s), 6.86 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.76 (1H, br), 9.30
133 (2Н, br), 9.46 (2H, br), 10.80 (1H, br).
Пример съгласно изобретението 23
2- (5-амидино-2-бензофуранил)-3-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 2.90-3.70 (6Н, т), 4.26 (1Н, t, J=7.9
Hz), 5.06 (1Н, br), 6.83 (2Η, d, J=8.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (2H, s), 8.14 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.47 (2H, br), 9.80 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 24
3- (5-амидино-2-бензофуранил)-3-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.0-2.2 (2Н, m), 3.0-4.0 (6Н, т), 4.6 (1Н, т), 5.10 (1Н, т),
6.92 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.32 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.73 (2H, s), 8.16 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 9.6-10.0 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 25
3-(6-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 2.60-3.90 (6Н, т), 4.08 (1Н, t, J=7.0 Hz), 4.96-5.20 (1Н, br), 6.71 (1 Η, s), 6.92 (2Η, d, J=8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.43 (2H, br), 9.10-10.20 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 26
2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((33)-3-пиролидинил)окси]бензоена киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 2.90-3.70 (8Н, т), 4.96 (1Н, br), 6.75 (1Н, s), 7.08 (1Н, dd, J=7.9 и 2.8 Hz), 7.28 (1Н, d, J=7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.75 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.25 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
134
Пример съгласно изобретението 27 [2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил1-5-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]онетна киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.95-2.30 (2Н, т), 3.03 (4Н, т), 5.04 (1Н, br), 6.68-6.90 (ЗН, т), 7.14 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2Н, s), 8.10 (1Н, s), 9.38 (2Η, br), 9.66 (2Н, br), 9.00-10.00 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 28
3-(5-амидино-2-бензо[Ь]тиофенил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.90-2.40 (2Н, т), 3.00-4.10 (7Н, т), 5.14 (1Н, br), 6.93 (2Н, dd, J=8.2 Hz), 7.28 (1Н, s), 7.33 (2Η, d, J=8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 9.24 (2H, br), 9.47 (2H, br), 9.00-10.20 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 29
3-(6-амидинобензо[Ь]тие-2-нил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.1 (2Н, т), 3.40 (6Н), 3.90 (1Н), 5.10 (1Н, br), 6.96 (2Н, d), 7.30 (ЗН, т), 7.70 (1Н, d), 7.88 (1Н, d), 8.42 (1Н, s), 9.18 (2Н, br), 9.40 (2Н, br), 9.50 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 30
3-(6-амидино-1-метил-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]~ пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-2.40 (2Н, т), 4.00-4.30 (1Н, т), 5.15-5.35 (1Н, т), 6.50 (1Н, S), 7.10 (2Н, d), 7.55 (2Н, d), 7.60-7.90 (2Н, т), 8.35 (1Н, s), 9.20-10.10 (6Н).
135
Пример съгласно изобретението 31
3-(6-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]-пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 2.00-2.20 (2Н, т), 3.00-3.60 (6Н, т), 3.90 (1Н, т), 5.11 (1Н, т), 6.91 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.31 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.808.10 (4H, m), 8.52 (1H, s), 9. 41 (2H, br), 9.45 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 32 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]-пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-2.20 (2Н, m), 3.00-3.70 (6Н, m), 4.01 (1Н, m), 5.11 (1 Η, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.00-10.50 (6H).
Пример съгласно изобретението 33 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((ЗР)-3-пиперидинил)окси]фенил]-пропионова , киселина дихидрохлорид 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.6-2.0 (4Н, m), 3.0-4.1 (m), 4.6-4.8 (1Н, br), 6.96 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.5-8.4 (6H), 9.15 (2H, br), 9.52 (2H, br), 9.0-10.0 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 34
Етилов (+)-3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид
123.1 г етилов (+)-2[((33)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-циано-2-нафтил)пропионат се разтварят в смес от 480 мл дихлорометан и 1286 мл етанол. С разбъркване, при -10°С през така получения разтвор се пропуска да барботира хлороводород до насищане и полученият разтвор се оставя да престои 26 часа при температура от -8°С до -5°С. След това, разтворът се концентрира под понижено налягане, при
136 температура 10°С или по-ниска за получаването на 154 г масловиден материал. Полученият масловиден продукт се разтваря в 1480 мл етанол и, като се поддържа вътрешната температура при -10°С или по-ниска, се пропуска газообразен амоняк, докато концентрацията му достигне стойност 21% (тегл.) или по-висока. След престой на разтвора при температура от -8°С до -5°С в продължение на 107 часа, полученият разтвор се концентрира под понижено налягане и при температура 10°С или по-ниска, за да се отдестилира разтворителя и образуваният при този '/ процес остатък се разтваря в 200 мл вода. След настройка на pH до 3-5 с разредена солна киселина, полученият разтвор се пречиства с колонна хроматография с колона запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР20) и на смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес, се събират, смесват се с малко количество разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 107 г от съединението на заглавието под формата на безцветен твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.30 (2Н, m), 3.1-3.6 (6Н, m), 3.90-4.05 (2Н, m), 4.05-4.15 (1Н, m), 5.10 (1Н, br), 6.93 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.41 (1H, s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br).
Дадените по-долу съединения на Примерите съгласно изобретението от 35 до 39 са получени съгласно процедурата, описана в Пример съгласно изобретението 34.
Пример съгласно изобретението 35
Етилов (-)-3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд)
137 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.02 (ЗН, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.30 (2H, m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br).
Пример съгласно изобретението 36
Етилов (4-)-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-Г4-[((23)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.10 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.73 (1Н, dq, J=12.3 и 8.3 Hz), 1,84 -2.05 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J=15.0 и 7.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J=15.0 и 7.8 Hz), 3.80-3.93 (2H, br), 4.00-4.24 (5H, m), 6.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1Н, s), 9.12-9.30 (3H), 9.25 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.94 (1H, br).
Пример съгласно изобретението 37
Етилов (-)-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((23)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.09 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.72 (1Н, dq, J=12.1 и 8.3 Hz), 1,84 -2.03 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J=15.0 и 7.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J=15.0 и 7.8 Hz), 3.80-3.93 (2H, br), 4.00-4.24 (5H, m), 6.93 (2H, d, J=8.3 Hz, 2 x ArH), 7.30 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=8.3 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.10-9.25 (1H, br), 9.21 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.84 (1H, br).
Пример съгласно изобретението 38
Етилов (+)-3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.75-1.85 (2Н, m), 2.05-2.15 (2Н, m),
138
3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (ЗН, m), 3.9-4.0 (2Н, m), 4.0-4.1 (1Н, br), 4.1-4.2 (1 Η, m),
4.61 (1 Η, br), 6.95 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.20 (2H, br), 9.49 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 39
Етилов (-)-3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.01 (ЗН, t, J=7.1 Hz), 1.75-1.80 (2Н, m), 2.05-2.15 (2Н, m), 3.0-3.1 (2Н, m), 3.1-3.3 (ЗН, m), 3.50-3.60 (1Н, m), 3.65-3.75 (2Η, m), 3.9-4.0 (2Н, m), 4.0-4.1 (1Н, br), 4.1-4.2 (1 Η, m), 4.61 (1 Η, br), 6.95 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 40
Етилов (+)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионат дихидрохлорид
В 1000 мл етанол се разтварят 105.3 г етилов (+)-3-(7-амидино-2нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид. С разбъркване и при стайна температура полученият разтвор се смесва с 51.5 г етилацетимидат хидрохлорид. При охлаждане с лед и разбъркване, към горния разтвор се прибавят, на капки, 89 мл триетиламин, като вътрешната температура се поддържа между 3 и 5°С и разбъркването продължава още 2 часа, като температурата се поддържа на 5°С или пониска. След отдестилиране на разтворителя при понижено налягане и ниска температура, полученият разтвор се довежда до pH 4-5 с разредена солна киселина, последвано от допълнително дестилиране под понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография с колона запълнена със силно порьозен
139 синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и на смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, така елуираните фракции, които представляват интерес, се събират, смесват се с малко количество разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 110.1 г от съединението на заглавието под формата на безцветен твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.02 (ЗН, т), 2.10-2.35 (2Н, т), 2.26 (1.5Н, s), 3.19 (1Н, т), 3.40-3.85 (5Н, т), 3.90-4.05 (2Н, т), 4.05-4.15 (1Н, т), 5.13 (0.5Н, br), 5.20 (0.5Н, br), 6.90-6.97 (2Н, т), 7.32 (2Н, т), 7.61 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1Н, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br), 9.50-9.60 (4H, br).
Дадените по-долу съединения на Примерите съгласно изобретението от 41 до 45 са получени съгласно процедурата, описана в Пример съгласно изобретението 40.
Пример съгласно изобретението 41
Етилов (-)-2-[4-[((33)-1-аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7- j амидино-2-нафтил)пропионатдихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.02 (ЗН, т), 2.10-2.35 (2Н, т), 2.26 (1.5Н, s), 2.30 (1.5Н, s), 3.19 (1Н, т), 3.40-3.85 (5Н, т), 3.90-4.05 (2Н, т), 4.05-4.15 (1Н, т), 5.13 (0.5Н, br), 5.20 (0.5Н, br), 6.90-6.97 (2Н, т), 7.32 (2Н, т), 7.61 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1Н, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br), 9.50-9.60 (4H, br).
Пример съгласно изобретението 42
Етилов (+)-2-[4-[((23)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5аминобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионатдихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.09 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.95-2.60 (4Н, m), 2.26 (1Н, s), 2.47
140 (2Н, s), 3.30-3.70 (4Н, m), 3.90-4.10 (5Н, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.28-7.33 (ЗН, m), 7.67 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (2/3H, s), 8.69 (1/3H, s), 9.23 (2H, s), 9.35-9.50 (3H, m).
Пример съгласно изобретението 43
Етилов (-)-2-[4-(((28)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5аминобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.09 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.95-2.60 (4Н, m), 2.26 (1Н, s), 2.47 (2Η, s), 3.30-3.70 (4Н, m), 3.90-4.10 (5Н, m), 4.40-4.60 (1Н, m), 6.85-6.95 (2Η, m), 7.28-7.33 (ЗН, m), 7.67 (1Н, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (2/3H, s), 8.66 (1/3H, s), 9.16 (2H, s), 9.30-9.48 (3H, m).
Пример съгласно изобретението 44
Етилов (+)-2-(4-((1-аиетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 1.01 (ЗН, t, J=6.9 Hz), 1.65-1.80 (2Н, m), 2.0-2.1 (2Н, m), 2.30 (ЗН, s), 3.1-3.2 (1Н, m), 3.2-3.8 (5Η, m), 3.9-4.0 (2Н, m), 4.0-4.1 (1Н, br), 4.67 (1Н, br), 6.95 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.80-9.55 (6H).
Пример съгласно изобретението 45
Етилов (-)-2-(4-((1-аиетимидоил-4-пиперидинил)окси1фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионат дихидрохлорид (твърд) [oc]D = -67.69° (С = 0.585, Н2О).
Пример съгласно изобретението 46 (+)-2-[4-(((3S)-1 -ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид
Поддържайки вътрешната температура на -5°С или по-ниска, 110.1 г етилов (+)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амиди
141 но-2-нафтил)пропионат дихидрохлорид се разтварят в 3300 мл концентрирана солна киселина и получената смес се оставя да престои 232 часа при 5°С. Разтворът се концентрира чрез дестилиране на солната киселина и водата под понижено налягане. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография с колона запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР20) и на смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес, се събират, смесват се с малко количество разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 103.6 г от съединението на заглавието под формата на бледожълт твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.10-2.4 (2Н, т), 2.28 (1.5Н, s), 2.31 (1.5Н, s), 3.10-3.30 (1Н, т), 3.40-4.10 (6Н, т), 5.14 (0.5Н, br), 5.20 (0.5Н, br), 6.90-7.00 (2Н, т), 7.35-
7.40 (2Н, т), 7.60 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1Н, dd, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.65 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H).
ΒΕΊΓΧ (HPLC): Колона лигандообменен тип c D-пенициламин като оптично активно съединение (SUMICHIRAL ОА-5000, 0 4.6 х 150 мм Sumika Analysis Center);
Разтворител: 2 ммола воден разтвор на меден сулфат/ ацетонитрил = 85/15 (об.);
Дебит: 1 мл/мин;
Температура на колоната: 60°С; Време на задържане: 43.60 минути.
Дадените по-долу съединения ОТ рримерите съгласно изобретението от 47 до 51 са получени съгласно метода пример съгласно изобретението 46.
Пример съгласно изобретението 47 Н~2-Г4-[((3$)-1_-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2142 нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 2.05-2.4 (2Н, m), 2.28 (1.5Н, s), 2.31 (1.5Н, s), 3.10-3.30 (1H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35-
7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.64 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H).
BETX (HPLC): Колона лигандообменен тип c D-пенициламин като оптично активно съединение (SUMICHIRAL ОА-5000,
4.6 х 150 мм Sumika Analysis Center);
Разтворител: 2 ммола воден разтвор на меден сулфат/ ацетонитрил = 85/15 (об.);
Дебит: 1 мл/мин;
Температура на колоната: 60°С;
Време на задържане: 38.14 минути.
Пример съгласно изобретението 48 (+)-2-[4-[((2S)-1 -аиетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.95-2.60 (4Н, т), 2.25 (1Н, s), 2.44 (2Н, s), 3.15-3.80 (5Н, т), 4.40-4.60 (1Н, т), 6.83-6.95 (2Н, т), 7.26 (1Н, s), 7.32 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1Н, d, J=8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-10.90 (6H).
Пример съгласно изобретението 49 (-)-2-(4-( ((2S)-1 -аиетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.95-2.60 (4Н, т), 2.25 (1Н, s), 2.44 (2Н, s), 3.15-3.75 (4Н, т), 3.82 (1Н, t, J=7.5 Hz), 4.40-4.60 (1Н, m), 6.83-6.95 (2Η, т), 7.27 (1Н, s), 7.31 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1Н, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, s),
143
8.40-10.40 (6Н).
Пример съгласно изобретението 50 (+)-2-[4-[(1 -аиетимидоил-3-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.65-1.80 (2Н, т), 1.95-2.05 (2Н, т), 2.31 (ЗН, s), 3.1-3.2 (1Н, т), 3.3-3.9 (5Н, т), 3.95-4.05 (1Н, т), 4.66 (1Н, br), 6.95 (2Н, d, J=8.8 Hz),
7.29 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.80-9.65 (6H).
Пример съгласно изобретението 51 (-)-2-[4-[(1-аиетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.65-1.80 (2Н, т), 2.00-2.10 (2Н, т), 2.30 (ЗН, s), 3.1-3.2 (1Н, т), 3.3-3.85 (5Н, т), 3.95-4.05 (1Н, т), 4.66 (1Н, т), 6.95 (2Н, d, J=8.8 Hz),
7.30 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.60-9.65 (6H).
Пример съгласно изобретението 52 (+)-2-[4-[((35)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина хидрохлорид петхидрат (твърд)
102.6 г (+)-2-[4-[((3S)-1 -ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид се разтварят в 1000 мл вода. С разбъркване, полученият разтвор се довежда до pH 4.8 с постепенно прибавяне на силно основна йонообменна смола ОН-тип (Amberlite IRA-410). След това, смолата се отстранява с филтруване и полученият филтрат се концентрира до сухо. Полученият остатък (94.6 г) се разтваря в 142 мл вода, разтворът се смесва с 1570 мл етанол и се разбърква 1 час при стайна температура. След отстраняване с филтруване
144 на образувалите се кристали, в полученият матерен разтвор се поставят кристални зародиши от интересуващите ни кристали и се разбърква 40 часа при 8°С. След това, утаените кристали се събират с филтруване под понижено налягане, промиват се с етанол и се сушат на въздух в продължение на 6.5 часа при нормално налягане и относителна влажност 60-70%. По този начин се получават 70.3 г от съединението на заглавието под формата на безцветни призматични кристали.
[a]24 D = +57.4° (с = 1.000, Н2О) (разтваряне при 40°С; измерване: след 30 минутно нагряване при тази температура).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ ; 2.20-2.35 (2Н, т), 2.29 (1.5Н, s), 2.32 (1.5Н, s), 2.80-2.95 (1Н, т), 3.30-4.00 (6Н, т), 5.16 (0.5Н, br), 5.22 (0.5Н, br), 6.90-7.00 (2Н, т), 7.457.51 (2Н, т), 7.57 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.66 (1Н, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.68 (1H, br), 8.70-9.30 (br), 11.50-12.20 (br).
Елементен анализ:
теоретични стойности: (C26H28N4O3»HCI»5H2O):
С, 54.68; Η, 6.88; Ν, 9.80; Cl, 6.21; аналитични стойности: С, 54.77; Н, 6.76; N, 9.68; CI, 6.42.
Пример съгласно изобретението 53
Метилов (+)-3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид
По време на охлаждане с лед, през смес от 10 мл дихлорометан и 20 мл етанол се пропуска да барботира хлороводород. Към наситения по този начин разтвор се прибавят 10 мл разтвор на дихлорометан, съдържащ 450 мг (+)-((2S)-1 -р-толуенсулфонил-2-пиролидинил)метилов 2-[4[((3S)-1 -трет.бутокси-карбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-циано-2-индолил)пропионат. Получената смес се оставя да престои 72 часа при 5°С. След концентриране до сухо под понижено налягане и при температура 40°С или по-ниска, полученият остатък се разтваря в 20 мл етанол, съдържащ 14%
145 (тегл./об.) амоняк и се разбърква 24 часа при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства хроматографски в колона с октадецил-свързан силикагел и със смес вода/ ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес, се събират, смесват се със солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 95 г от съединението на заглавието под формата на твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.30 (2Н, т), 3.30 (1Н, dd), 3.50-3.60 (5Н, т), 3.70 (ЗН, s),
4.20 (1Н, t), 5.20 (1Н, т), 6.33 (1Н, s), 6.96 (2Н, d), 7.33 (2Н, d), 7.40 (1Н, d), 7.64 (1Н, d), 7.80 (1Н, s), 9.30-9.80 (6Н, т).
Съединението от пример съгласно изобретението 54 се получава съгласно метода от пример съгласно изобретението 53.
Пример съгласно изобретението 54
Метилов (-)-3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((35)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.30 (2Н, m), 3.30 (1Н, dd), 3.50-3.60 (5H, m), 3.70 (ЗН, s),
4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.30-9.80 (6H, m).
Пример съгласно изобретението 55 (+)-3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
1.8 г метилов (+)-3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид се разтварят в 60 мл концентрирана солна киселина и разтворът се разбърква 7 дни при 5°С. След концентриране на получения разтвор до сухо под понижено налягане и при температура 50°С или по-ниска, образуваният остатък се подлага на ВЕТХ с обърната фаза, с използване на колона, запълнена с октадецил-свързан силикагел и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. Елуираните фази
146 които представляват интерес, се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 1.3 г от съединението на заглавието в твърда форма.
ИЧ-спектър (КВг): 3600-3300,1730,1680 см-1;
Съединението от пример съгласно изобретението 56 е получено съгласно метода от пример съгласно изобретението 55.
Пример съгласно изобретението 56 (-)-3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((Зв)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) ИЧ-спектър (КВг): 3600-3300,1730,1680 см-1;
Пример съгласно изобретението 57 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((38)-1-метил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
1.0 г етилов 3-(5-циано-2-бензофуранил)-2-[4-[((38)-1-метил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат се разтваря в 70 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване през получения разтвор се пропуска да барботира хлороводород до насищане. Наситеният разтвор се оставя да престои 20 часа при температура 25°С. След отдестилиране на разтворителя под понижено налягане, образувалият се остатък се разтваря в 50 мл етанол, съдържащ 14% амоняк и разтворът престоява 20 часа при 25°С. След това разтворителят се отстранява чрез дестилация за получаването на етилов 3(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((38)-1 -метил-3-пиролидинил)-окси]фенил]пропионат дихидрохлорид. Полученият естер се смесва с 50 мл 2N солна киселина и се нагрява 30 минути под обратен хладник. След отдестилиране на разтворителя под понижено налягане, остатъкът се пречиства с колонна хроматография с колона запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент.
147
Получените фракции, които представляват интерес, се подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона запълнена с октадецил-свързан силикагел и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които са от интерес се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 200 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1 Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.40-3.40 (6Н, т), 2.92 (ЗН, т), 5.10-5.40 (1Н, br), 6.82 (1Н, S), 7.01 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1Н, d, J=8.4 Hz), 7.82 (2H, s), 8.17 (1H, s), 9.34 (2H, br), 9.53 (2H, br).
Дадените по-долу съединения от примери съгласно изобретението от 58 до 94 са получени съгласно метода от пример съгласно изобретението 57.
Пример съгласно изобретението 58
2- [4-[((33)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидино-2-бензофуранил)лропионова киселина хидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.90-2.38 (5Н, т), 3.00-3.90 (6Н, т), 4.06 (1Н, t, J=7.2 Hz), 4.88 (1Н, br), 6.67 (1Η, s), 6.87 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2H, s), 8.08 (1H, s), 9.20 (2H, br), 9.41 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 59
3- (5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-1-диметил-3-карбамоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.84-2.20 (2Н, т), 2.75 (6Н, s), 3.00-3.90 (6Н, т), 4.09 (1Н, t, J=7.2 Hz), 4.87-5.10 (1Н, br), 6.68 (1 Η, s), 6.87 (2Η, d, J=8.75 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.75 Hz), 7.70 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.39 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 60 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((23)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
148 1Н-ЯМР (ДМС0-с16) δ : 1.95 (4Н, br), 6.71 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.06 (1H, s), 9.15-9.35 (5H), 9.7 (1 Η).
Пример съгласно изобретението 61
3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((2Р)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.95 (4Н, br), 6.71 (1Н, s), 6.96 (2Н, d), 7.27 (2Н, d), 7.7 (2Н, S), 8.06 (1Н, S), 9.15-9.35 (5Н), 9.7 (1Н).
Пример съгласно изобретението 62
3-(5-амидино-2-бензофуранил)-3-[4-[((33)-3-пиперидинил)окси]фенил]пропионов дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.80-2.00 (4Н, m), 3.0-3.6 (6Н, т), 3.9-4.1 (1Н, т), 4.7 (1Н, т), 6.73 (1Н, S), 7.00 (2Н, d), 7.30 (2Н, d), 7.75 (2Н, s), 8.10 (1Н, s), 9.26 (2Н, br), 9.58 (2Н), 9.6-10.0 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 63
3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[(тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид 1Н-ЯМР CQMCO-d6) δ : 1.6-2.4 (2Н, m), 3.0-3.9 (6Н, т), 4.0 (1Н, dd), 4.8-5.1 (1Н, т), 6.75 (1Н, S), 6.9 (2Н, d), 7.32 (2Н), 7.77 (2Н, s), 8.1 (1Н, s), 9.37 (4Н, d).
Пример съгласно изобретението 64
3-(5-амидино-3-метил-2-бензофуранил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.06 (5Н, т), 5.05 (1Н, br), 6.94 (2Н, d), 7.22 (2Н, d), 7.70 (2Н, s), 8.08 (1Н, s), 9.10-9.50 (6Н, т).
Пример съгласно изобретението 65
3-(5-амидино-7-метокси-2-бензофуранил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
149 (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.90-2.40 (2Н, т), 2.90-3.80 (6Н, т), 4.03 (ЗН, s), 5.00-
5.20 (1Н, br), 6.65 (1Н, s), 6.91 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.31 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.16 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.20-10.0 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 66 3-(5-амидино-3-бензофуранил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]г пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.1 (2Н, br), 3.00-4.00 (7Н, m), 5.08 (1Н, br), 6.90 (2Н, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (3H), 8.22 (1H, s), 9.0-10.00 (6H).
Пример съгласно изобретението 67
5-амидино-2-[2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси1фенил]етил]-3-бензофуранкарбоксилна киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.07 (2Н, т), 3.00-3.50 (8Н), 5.05 (1Н, br), 6.85 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.15 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.82 (2H, s), 8.35 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.50 (4H, br).
Пример съгласно изобретението 68 3-[2-[2-(5-амидинобензо[Ь1тиен-2-ил)етил]-4-етокси-5-[((33)-3пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.30 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.00-3.90 (14Н, m), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.37 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9.0-10.0 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 69
3-[2-[2-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)етил]-5-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.00-4.80 (14Н, m), 5.08 (1Н, m), 6.77 (1H, d, J=8.5 Hz),
150
6.82 (1H, s), 7.18 (1 Η, d, J=8.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 9.31 (2H, br), 9.51 (2H, br), 9.3 - 9.8 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 70 4-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фени.лМас= лена киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-2.30 (2Н, т), 5.00-5.20 (1Н, т), 6.85 (2Н, d), 7.20 (1Н, S), 7.25 (2Н, d), 7.65 (1Н, dd), 8.05-8.25 (2Н, т).
Пример съгласно изобретението 71
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[[2-(етоксикарбонилимино)хексахидропиримидин-5-ил]окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.27 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 3.00-4.04 (br), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.90-5.10 (1H, br), 6.99 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (1H, s),
7.68 (1H, dd, J=9.0 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.98 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.44 (2H, br), 11.65 (1H, s).
Пример съгласно изобретението 72
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[[2-(имино)хексахидропиримидин-5ил]окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 3.20-4.20 (ЗН, т), 3.44 (4Н), 4.80-5.00 (1Н, br), 6.98 (2Н, d, J=8.31 Hz), 7.17 (2Н, s), 7.29 (1Н, s), 7.34 (2Η, d, J=8.31 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.2 и 2.0 Hz), 8.06 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1H, s), 9.46 (2H, br), 9.57 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 73 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((28)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.95 (4Н, т), 3.00-4.20 (8Н, т), 3.44 (4Н), 6.95 (2Н, d,
J=8.0 Hz), 7.28 (ЗН), 7.70 (1Н, d, J=8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1H, s),
151
9.20-9.50 (6Н).
Пример съгласно изобретението 74 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[(4-пиперидинил)окси]фенилЬ пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.80-2.15 (4Н, т), 3.00-3.25 (4Н, т), 3.30-4.20 (ЗН, т), 4.60-4.70 (1Н, т), 6.97 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.31 (ЗН, т), 7.69 (1Н, dd), 8.13 (1Н, d, J=8.8 Hz), 8.26 (1Н, s), 9.31 (2Η, br), 9.50 (2Н, br), 9.00-10.0 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 75 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[(2-аминоетил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 3.00-4.40 (7Н, т), 6.93 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1Н, s), 7.32 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J=9.0 и 1.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.10 - 8.60 (3H, br), 9.24 (2H, br), 9.46 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 76 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[2-(1-пиролин-2-ил)аминоетокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.88-2.30 (2Н, т), 2.60-3.00 (2Н, т), 3.00-4.30 (9Н, т), 6.90 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1Н, s), 7.31 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.50 и 1.00 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.25 (1H, s), 9.28 (2H, br), 9.48 (2H, br), 10.00 (1H, br), 10.19 (1H, br).
Пример съгласно изобретението 77 3-(5-амидино-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-2.35 (2Н, т), 4.00-4.30 (1Н, т), 5.00-5.30 (1Н, br),
6.37 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.40 (2Н, d), 7.60 (2Н, d), 8.10 (1Н, s), 11.60 (1Н, s).
152
Пример съгласно изобретението 78
3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.20 (2Н, m), 3.40 (4Н, m), 5.16 (1Н, br), 6.36 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.36-7.96 (ЗН, m), 9.20-9.50 (6H, m), 11.80 (1H, s).
Пример съгласно изобретението 79
3-(6-амидино-2-индолил)-2-[4-[((ЗР)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.98-2.25 (2Н, т), 2.62-4.30 (7Н, т), 5.00-5.22 (1Н, br), 6.30 (1Н, S), 7.00 (2Н, d), 7.23-7.80 (4Н, т), 8.98 (1Н, s), 11.80 (1Н, s).
Пример съгласно изобретението 80
3-(5-амидино-2-индолил)-2-[4-[((ЗР)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 5.00 (1Н, br), 6.28 (1Н, s), 6.82 (2Н, d), 7.30 (2Н, d), 7.58 (2Н, S), 8.00 (1Н, S), 9.10 (4Н), 11.8 (1Н, S).
Пример съгласно изобретението 81
3-(5-амидино-2-индолил)-2-[4-[((33)-тетрахидро-3-фуранил)окси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 5.10 (1Н, br), 6.27 (1Н, s), 6.82 (2Н, d), 7.29 (2Н, d), 7.58 (2Н, s), 8.00 (1Н, s), 9.12 (4Н), 11.8 (1Н, s).
Пример съгласно изобретението 82
3-(5-амидино-1 -метил-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1 Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.90-2.25 (2Н, т), 3.73 (ЗН, s), 5.00-5.20 (1Н, br), 6.40 (1Н,
153
s), 6.95 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.62 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.00-9.80 (6H, br).
Пример съгласно изобретението 83
3-(5-амидино-1-етил-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.27 (ЗН), 1.95-2.25 (2Н, т), 3.10-3.70 (6Н, т), 3.90-4.40 (ЗН, т), 5.00-5.30 (1Н, br), 6.45 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.50 (2Н, d), 7.70 (2Н, s), 8.15 (1Н, s), 9.00-9.80 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 84
3-(5-амидино-1-изобутил-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1 Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.85 (6Н, d), 2.00-2.35 (ЗН, т), 2.90-4.40 (9Н, т), 5.005.25 (1Н, т), 6.50 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.42 (2Н, d), 7.63 (2Н, т), 8.12 (1Н, s), 9.10-9.80 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 85
3-(6-амидино-1-етил-2-индолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.30 (ЗН, t), 1.95-2.30 (2Н, т), 5.10 (1Н, т), 6.37 (1Н, s), 6.92 (2Н, d), 7.30-7.70 (4Н, т), 8.10 (1Н, s), 9.30-9.90 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 86
3-(6-амидино-1-етил-2-индолил)-2-[4-[((ЗП)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.31 (ЗН, t), 2.00-4.50 (11Н), 5.11 (1Н, br), 6.38 (1Н, s), 6.96 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.70 (4Н, m), 8.17 (1Н, s), 9.07 (2Η, br), 9.34 (2Н, br), 9.3010.00 (2Н, br).
154
Пример съгласно изобретението 87
3-[(6-амидино-1-(2-хлороетил)-2-индолил]-2-[4-[((38)-3-пиролидинил).окси1фенил]-пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 2.00-5.00 (13Н), 5.13 (1Н, br), 6.42 (1Н, S), 6.97 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.50-7.70 (2H, m), 8.22 (1H, s), 9.13 (2H, br), 9.39 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 88
3-(6-амидино-1,2.3.4-тетрахидро-2-нафтил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.30-4.00 (16Н, m), 5.10 (1Н, m), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20-7.70 (5H, m), 9.18 (2H, br), 9.34 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 89
3-(5-амидино-2-бензимидазолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.98-2.28 (2Н, br), 3.00-4.80 (7Н, т), 5.00-5.20 (1Н, br), 6.93 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, s), 8.28 (1H, s), 9.36 (2H, br), 9.61 (2H, br), 9.40-10.10 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 90 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((ЗР)-3-пиролидинил)окси]фенил]-пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00-2.20 (2Н, т), 3.00-4.20 (7Н, т), 5.10 (1Н, br), 6.92 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.39 (2H, br), 9.60 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br).
155
Пример съгласно изобретението 91
3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(4-пиперидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.70-2.20 (4Н, т), 2.80-4.10 (7Н, т), 4.50-4.80 (1Н, т), 6.95 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.30 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.60-8.50 (6H, m), 9.35 (2H, br), 9.57 (2H, br), 9.10-9.80 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 92
3-(6-амидино-1-карбоксиметил-2-индолил)-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.98-2.30 (2Н, т), 2.80-3.80 (6Н, т), 3.90-4.25 (1Н, t), 5.005.50 (ЗН, br), 6.41 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.60-7.90 (2Н, т), 8.30 (1Н, s), 9.10-10.00 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 93
6-амидино-2-(3-хидрокси-2-[4-Щ38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропил]-1индолоцетна киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.95-2.20 (2Н, т), 4.90-5.15 (ЗН, т), 6.20 (1Н, s), 6.90 (2Н, d), 7.25 (2Н, d), 7.57 (2Н, т), 8.20 (1Н, s), 9.20-9.90 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 94
6-амидино-2-[2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-1-индолоиетна киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 3.10-3.50 (4Н, т), 4.80-5.30 (ЗН, br), 6.42 (1Н, S), 6.90 (2Н, d), 7.25 (2Н, d), 7.60 (ЗН, т), 8.25 (1Н, s), 9.20-10.00 (6Н, br).
156
Пример съгласно изобретението 95
Етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-[4-[({2П)-2-пиро2 лидинил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид
4.34 г етилов 2-[4-[((2В)-1-трет.-бугоксикарбонил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонилпропионат се разтварят в 150 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване, през получения разтвор се пропуска хлороводород до насищане. Наситеният разтвор се оставя да престои при стайна температура 18 часа. След отдестилиране на разтворителя под понижено налягане, образуваният остатък се разтваря в 100 мл етанол, съдържащ 13% амоняк и полученият разтвор се оставя да престои 24 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. Получените фракции, които представляват интерес се подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецилсвързан силикагел и използване на смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните при този процес фракции, които са от интерес, се събират, смесват с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получава 1.0 г от съединението на заглавието под формата на светложълт твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.15 (6Н, t, J=7.0 Hz), 2.0 (4Н, br), 3.00-4.00 (ЗН), 3.95 (2Н), 4.2 (4Н), 7.00 (2Н, d), 7.16 (1Н), 7.31 (2Н, d), 7.70 (1Н, dd), 8.10 (1Н, d), 8.26 (1H,d), 9.20-9.60 (5Н), 9.9 (1Н).
Пример съгласно изобретението 96 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((2Р)-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
2.0 г етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((2Я)-2-пиролидинил)метокси]фенил]-2-етоксикарбонилпропионат дихидрохлорид се разтварят в
157
100 мл 5N солна киселина и се нагряват 1 час под обратен хладник. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. Получените фракции, които представляват интерес се подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецил-свързан силикагел и използване на смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните при този процес фракции, които са от интерес, се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 1.5 г от съединението на заглавието под формата на светложълт твърд продукт. 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.50 - 2.20 (4Н, т), 3.00-4.00 (ЗН, т), 4.15 (4Н), 7.00 (2Н, d), 6.95 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.28 (ЗН, т), 7.74 (1Н, d, J=8.6 Hz), 8.07 (1Н, d, J=8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.20-9.60 (5H), 9.85 (1H).
Пример съгласно изобретението 97 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[(2-имидазолин-2-ил)метокси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
1.6 г етилов 3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-[4-[(2имидазолин-2-ил)метокси]фенил]пропионат се разтварят в 100 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване, през получения разтвор се пропуска хлороводород до насищане. Наситеният разтвор се оставя да престои 18 часа при 5°С. След дестилиране на разтворителя под понижено налягане, образуваният остатък се разтваря в 100 мл етанол, съдържащ 13% амоняк и полученият разтвор се оставя да престои 24 часа при стайна температура. След това разтворителят се отстранява с дестилиране, за да се получи етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-[4-[(2-имидазолин-2-ил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид. Образуваното по този начин естерно съединение се разтваря в 50 мл 5N солна киселина и разтворът се нагрява 1 час под обратен хладник. След дестилиране на
158 разтворителя, получения остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ ацетонитрил като елуиращ агент. Получените фракции от интерес се подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецил-свързан силикагел и използване на смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните при този процес фракции, които са от интерес, се събират, смесват с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получава 200 мг от съединението на заглавието под формата на светложълт твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 3.35 (1Н, dd), 3.65 (1Н, dd), 3.89 (4Н, s), 3.99 (1Н, t), 5.07 (2Н, s), 6.98 (2Н, d), 7.32 (1Н, s), 7.37 (2Н, d), 7.66 (1Н, d), 8.12 (1Н, d), 8.21 (1Н, S), 9.10 (2Н), 9.39 (2Н), 10.38 (2Н).
Дадените по-долу съединения от примери съгласно изобретението от 98 до 100 са получени съгласно метода, описан в пример· съгласно изобретението 97.
Пример съгласно изобретението 98 3-(5-амидинобензо[Ь]тиофенил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)тио]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.5 - 4.5 (10Н, m), 6.95 (2Н, d), 7.32 (1Н, s), 7.40 (2H, d), 7.71 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.3 (2H, br), 9.5 (2H, br), 9.8 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 99 3-(6-амидино-2-бензотиазолил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.12 (2Н, br), 3.00-4.30 (7Н), 5.11 (1Н, br), 6.95 (2Н, d), 7.35 (2Н, d), 7.90 (1Н, dd), 8.13 (1Н, d), 8.60 (1Н, d), 9.30 - 9.80 (6Н). Масспектър (FAB) (m/z): 411 (М++1).
159
Пример съгласно изобретението 100 3-(5-амидино-2-бензотиазолил)-2-[4-(((33)-3-пиролидинил)окси1ФенидЬ пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 2.08 (2Н, Ьг), 3.00-4.25 (7Н), 5.10 (1Н, br), 6.95 (2Н, d), 7.34 (2Н, d), 7.82 (1Н, dd), 8.29 (1Н, d), 8.41 (1Н, d), 9.20 - 9.60 (6Н).
Масспектър (FAB) (m/z): 411 (М++1).
Пример съгласно изобретението 101 2-[4-[((33)-1-аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидино-2-бензофуранил)пропионова киселина дихидрохлорид
1.1 г 3-(5-амидино-2-бензо-фуранил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид се разтварят в 20 мл вода. При охлаждане с лед и разбъркване към получения разтвор се прибавят постепенно 1.4 г етилов ацетимидат хидрохлорид, като pH на разтвора се поддържа на 8.5 с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се разбърква 15 минути при охлаждане с лед, след което се довежда до pH 2.0 с разредена солна киселина. След концентриране на получения разтвор до сухо, образуваният остатък се подлага на ВЕТХ с обърната фаза в колона, запълнена с октадецил-свързан силикагел и със смес вода/ ацетонитрил като елуиращ агент. Получените фракции от елуати, които представляват интерес, се обединяват, смесват се с разредена солна киселина и след това се концентрират до сухо. По този начин се получават 780 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.90 - 2.40 (5Н, т), 2.90-4.30 (7Н, Ьг), 4.96 (1Н, Ьг), 6.73 (1Н, s), 6.93 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.50-8.80 (1H, br), 9.33 (2H, br), 9.46 (3H, br).
Дадените по-долу съединения от примери съгласно изобретението от 102 до 110 са получени съгласно метода, описан в пример съгласно изобретението 101.
160
Пример съгласно изобретението 102
2-[4-[((38)-1-аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-2-бензофуранил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 2.00 - 2.40 (5Н, m), 3.00-4.20 (7Н, br), 4.90-5.34 (1Н, br),
6.70 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.31 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.31 Hz), 7.73 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.50-8.80 (1H, br), 9.29 (2H, br), 9.52 (3H, br).
Пример съгласно изобретението 103
2-[4-[((3S)-1 -аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидинобензо[ЬЗтиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00 - 2.50 (5Н, т), 3.10-4.20 (7Н, т), 4.96 (1Н, br), 6.93 (2Н, d, J= 7.9 Hz), 7.29 (1Н, s), 7.34 (2Η, d, J=7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.50-9.30 (1H, br), 9.37 (2H, br), 9.54 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 104
2-[4-[((38)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидино-2-бензотиазолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00 (2Н, br), 2.26 (1.5Н), 2.30 (1.5Н), 3.00-4.25 (7Н), 5.17 (1Н, br), 6.99 (2Н, d), 7.31 (2Н, d), 7.88 (1Н, d), 8.25 (1Н, d), 8.44 (1Н, d), 8.50 (1Н), 9.33 (2Н, br), 9.55 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 105
2-[4-[((3R)-1 -ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-2индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.10-2.40 (5Н, т), 3.00-4.20 (7Н, т), 5.15 (1Н, т), 6.24 (1Н, s), 6.95 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.60 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.55 (1H), 9.05-9.45 (5H).
161
Пример съгласно изобретението 106
2-[4-[((ЗШ-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидино-1-етил-2индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00-2.40 (5Н, m), 3.00-4.30 (7Н, m), 5.15 (1Н, m), 6.55 (1 Η, s), 7.10 (2Η, d, J=8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.78 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.708.90 (1H), 9.20-9.80 (5H).
Пример съгласно изобретението 107
2-[4-[((ЗП)-1-аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1-етил-2индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.31 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.15-2.40 (2Н, m), 2.28 (1.5Н), 2.31 (1.5Н), 3.15 (1Н, dd), 3.40-4.05 (5Η), 4.10 (1Н, t), 4.28 (2H, m), 5.16 (0.5H, br), 5.22 (0.5H, br), 6.40 (1H, s), 6.97 (2H, dd), 7.40 (2H), 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (1H, s), 8.50 (0.5H, s), 8.59 (0.5H, s), 8.98 (2H, s), 9.32 (2H, s), 9.25-9.35 (1H). s
Пример съгласно изобретението 108
2-[4-[((35)-1-аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-2.40 (5Н, т), 3.20-4.60 (7Н, т), 5.28 (1Н, br), 6.91 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.31 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80-8.10 (4H, m), 8.60-8.90 (2H, m), 9.41 (2H, br), 9.55 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 109
2-[4-[((3S)-1 -анетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00-2.40 (5Н, т), 2.90-4.10 (7Н, т), 5.15 (1Н, br), 6.93 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.33 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.50-8.40 (6H, m), 8.50-8.70 (1H), 9.30
162 (ЗН, br), 9.55 (2Н, br).
Пример съгласно изобретението 110
2-[4-[((3S)-1 -аиетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1карбоксиметил-2-индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 2.28 (1.5Н), 2.30 (1.5Н), 5.00-5.30 (ЗН, br), 6.18 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.40 (2Н, d), 7.50-7.95 (2Н, т), 8.29 (1Н, s), 9.1 ΟΙ 0.00 (5Н, br).
Пример съгласно изобретението 111 2-[4-[((2В)-1-аиетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-амидино бензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид
1.0 г етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-етоксикарбонил-2-[4[((2Р)-1-ацетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионат дихидрохлорид се разтварят в 20 мл етанол, последвано от прибавянето на 0.42 г етилацетимидат хидрохлорид. Към получения разтвор, при разбъркване и охлаждане с лед, се прибавят 0.51 грама триетиламин и получената смес се затопля до стайна температура и се разбърква 18 часа. След това разтворителят се дестилира за получаването на етилов 2-[4-[((2R)-1ацетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-2-етоксикарбонил-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат дихидрохлорид. Така полученото естерно съединение се разтваря в 50 мл 5N солна киселина и се нагрява 60 минути под обратен хладник. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирендивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, фракциите, които представляват интерес се подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецил-свързан силикагел и използване на смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това елуираните при този процес фракции, които са от интерес, се събират,
163 смесват с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получава 200 мг от съединението на заглавието под формата на светложълт твърд продукт.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00 (4Н, br), 2.24-2.43 (ЗН), 3.00-4.00 (5Н), 4.00 (2Н), 4.50 (1Н, br), 6.90 (2Н, d), 7.30 (ЗН), 7.70 (1Н, d), 8.10 (1Н, d), 8.23 (1Н, s), 9.20-9.60 (5Н, т).
Пример съгласно изобретението 112 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1 -бензимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
1.0 г етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид се разтварят в 15 мл етанол. Към този разтвор се прибавят 773 мг етилбензимидат хидрохлорид, който е получен при взаимодействие на бензонитрил с етанол в присъствието на хлороводород. При разбъркване и охлаждане с лед, към горния разтвор се прибавят 631 мг триетиламин, сместа се затопля до стайна температура и се разбърква 18 часа. След това разтворителят се дестилира за получаването на етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1 -бензимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид. Така полученото естерно съединение се разтваря в 60 мл 3N солна киселина и се нагрява 30 минути под обратен хладник. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20), със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, фракциите, които представляват интерес се събират и подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецил-свързан силикагел и използване на смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това елуираните при този процес фракции, които са от интерес, се събират, смесват с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 350 мг от съединението на заглавието под
164 формата на светложълт твърд продукт.
’Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 2.00-2.80 (2Н, т), 3.00-3.30 (7Н, т), 4.04 (0.5Н, br), 4.30 (0.5Н, br), 6.80-7.90 (11Н, т), 8.12 (1Н, d, J=8.3 Hz), 8.30 (1H, s), 9.20-9.70 (6H,
m).
Дадените по-долу съединения на Примери съгласно изобретението от 113 до 125 са получени съгласно метода, описан в Пример съгласно изобретението 112.
Пример съгласно изобретението 113
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1 -пропанимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.14 (1.5Н, t, J=7.2 Hz), 1.20 (1.5H, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.84 (4H, m), 3.10-4.20 (7H, m), 5.20 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.65-8.90 (1H, br), 9.38 (2H, br), 9.59 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 114
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((38)-1 -n-бутанимидоил-З-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.92 (1.5Н, t, J=7.0 Hz), 0.97 (1.5H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.90 (2H, m), 2.00-2.84 (4H, m), 3.10-4.20 (7H, m), 5.20 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.70-8.95 (1H, br), 9.39 (2H, br), 9.61 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 115
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1-п-пентанимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 0.80-1.00 (ЗН, т), 1.25-1.70 (4Н, т), 2.15-2.40 (2Н, т), 2.45-2.60 (2Н, т), 3.20-3.92 (6Н, т), 3.97 (1Н, t, J=7.8 Hz), 5.15 (0.5Н, br), 5.20
165 (0.5Н, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.25-7.40 (ЗН, m), 7.70 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1H, S), 8.61 (0.5H, s), 8.70 (0.5H, s), 9.10-9.40 (3H, br), 9.50 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 116
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1-п-хексанимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 0.80-0.95 (ЗН, т), 1.20-1.40 (4Н, т), 1.45-1.70 (2Н, т), 2.15-2.40 (2Н, т), 2.45-2.60 (2Н, т), 3.25-3.90 (6Н, т), 3.96 (1Н, t, J=7.5 Hz), 6.857.00 (2Н, т), 7.25-7.40 (ЗН, т), 7.69 (1Н, dd, J=8.3 и 1.5 Hz), 8.11 (1Н, d, J=8.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.58 (0.5H, s), 8.66 (0.5H, s), 9.20-9.30 (3H, br), 9.47 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 117
3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((Зв)-1-циклопропанкарбоксимидоил-3пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 0.90-1.30 (ЗН, т), 1.80-4.10 (10Н, т), 5.10-5.30 (1Н, т), 6.96 (2Н, d, J= 8.4 Hz), 7.32 (1Н, s), 7.36 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40-8.70 (2H, m), 9.36 (2H, br), 9.52 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 118
2-[4-[((2S)-1 -аиетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.05 (4Н, br), 2.25-2.43 (ЗН), 3.00-4.50 (8Н), 6.95 (2Н), 7.30 (ЗН), 7.70 (1Н, d), 8.10 (1Н, d), 8.25 (1Н, s), 8.60 (1Н, s) 9.20-9.60 (5Н, т).
Пример съгласно изобретението 119
2-[4-[(1 -аиетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд)
166 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.65-2.10 (4Н, m), 2.32 (ЗН, s), 3.20-4.00 (7Н, m), 4.604.70 (1Н, m), 6.96 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.30 (ЗН, m), 7.69 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, s) 9.32 (2H, br), 9.52 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 120
2- (4-((1 -ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1 -етил-2индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.30 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.73-2.10 (4Н, m), 2.31 (ЗН, s), 3.10 (1Н, m), 3.30-3.80 (5Н), 4.05 (1Н. t), 4.30 (2H, m), 4.70 (1H, br), 6.38 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (1H, s), 8.86 (1H, br), 9.15-9.50 (5H, m).
Пример съгласно изобретението 121
3- (7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-1-пропанимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.03 (ЗН, т), 2.00-4.10 (11Н, т), 5.10 (1Н, br), 6.80 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30-8.10 (5H, m), 8.33 (1H, s), 8.40-8.70 (1H), 9.00-10.00 (5H).
Пример съгласно изобретението 122 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-(((33)-1-бутанимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.60-4.00 (16Н), 5.00 (1Н, br), 6.79 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.30-8.10 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.40-8.70 (1H), 9.00-10.00 (5H).
Пример съгласно изобретението 123 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-1 -бензимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд)
167 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 2.00-4.10 (9Н), 4.90 (0.5Н, br), 5.20 (0.5Н, br), 6.70-8.10 (14Н, m), 8.32 (1H, s), 9.10-9.50 (4H).
Пример съгласно изобретението 124 2-[4-[((ЗВ)-1-аиетимидоил-3-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.60-2.00 (4Н, т), 2.11 (1.5Н, s), 2.33 (1.5Н, s), 3.00-4.10 (7Н, т), 4.60-4.80 (1Н, br), 6.91 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.31 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.50-
8.40 (6H, m), 8.60-9.00 (1H) 9.20-9.70 (5H).
Пример съгласно изобретението 125
2- (4-((1 -аиетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.25-1.45 (2Н, т), 1.8-1.9 (2Н, т), 2.0-2.2 (1Н, br), 2.31 (ЗН, S), 3.05-3.25 (2Н, т), 3.82 (2Н, d, J=6.4 Hz), 3.9-4.3 (ЗН, т), 6.87 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.28 (2Н, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.3), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.86 (1H), 9.44 (3H), 9.65 (2H).
Пример съгласно изобретението 126
3- (5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((33)-1-(|\|-метил-ацетимидоил)-3пиролидинил)окси]-фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
2.0 г 3-(5-амидинобензо(Ь]тиен-2-ил)-2-(4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид се разтварят в смес от 10 мл вода и 10 мл ацетонитрил. При разбъркване към така получения разтвор се прибавят постепенно 20 г етилов (И-метил)ацетимидат хидрохлорид, който е получен съгласно метода описан в The Journal of Organic Chemistv (vol. 33, pp.1679-1681, 1968), като pH на разтвора се поддържа на 8.5 с 2N воден разтвор на натриев хидроксид. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се промива с дихлорометан и се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен
168 синтетичен адсорбент от полимерен тип,.....(стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, при което се извършва отстраняване на солта. Фракциите, които представляват интерес се събират и подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона с октадецил-свързан силикагел. След това елуираните фракции, които са от интерес се обединяват и се концентрират до сухо чрез прекарването им през силно основна йонообменна смола, тип С1 (Diaion SA-10, Nippon Resui Co., Ltd). По този начин се получават 370 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.00-2.44 (2Н, т), 2.30 (1.5Н), 2.33 (1.5Н). 3.06-4.20 (7Н, т), 5.00-5.40 (1Н, br), 6.92 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.28 (1Н, s), 7.33 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.8-9.20 (1H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 127 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((2В)-2-амино-1 -бутил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид
В 300 мл тетрахидрофуран се разтварят 1.1 г етилов 3-(5-циано-2бензофуранил)-2-(4-хидроксифенил)пропионат, 1.24 г (2Я)-2-трет.-бутоксикарбониламино-1 -бутанол и 1.72 г трифенилфосфин. Полученият разтвор се смесва с 1.14 г диетилазодикарбоксилат и се разбърква 18 часа при стайна температура. Този разтвор се смесва с 0.83 г (2П)-2-трет.-бутоксикарбониламино-1-бутанол, 1.2 г трифенилфосфин и 0.76 г диетилазодикарбоксилат и сместа се разбърква 18 часа при стайна температура. След концентриране на получената реакционна смес до сухо, образуваният остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използване на смес от толуен/етилацетат като елуиращ агент, при което се получават 660 мг етилов 2-[4-[((2Н)-2-трет.-бутокси-карбониламино-1-бутил)окси]фенил]-3-(5- циано-2-бензофуранил)пропионат под формата на безцветно масло.
След това 660 мг етилов 2-[4-[((2Я)-2-трет.-бутокси-карбониламино-1
169 бутил)окси]фенил]-3-(5-циано-2-бензофуранил)пропионат, получен по-горе, се обработва и пречиства по същия начин, както е описано в пример съгласно изобретението 57, за получаването на 78 мг от съединението на заглавието под формата на твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.04 (ЗН, t), 1.70 (2Н), 3.0-4.2 (6Н), 6.71 (1Н, s), 6.99 (2Н, d), 7.27 (2Н, d), 7.72 (2Н, S), 8.07 (1Н, s), 8.3 (ЗН, br), 9.34-9.40 (4Н).
Пример съгласно изобретението 128 3-(5-амидино-2-бензофуранил)-2-[4-[((281-2-амино-1-бутил)окси]фенил]г пропионова киселина дихидрохлорид
Това съединение се получава в твърда форма с добив 620 мг чрез повтаряне на метода от пример съгласно изобретението 127, с изключение на това, че вместо (2Я)-2-трет.-бутоксикарбониламино-1-бутанол, се използва (28)-2-трет.-бутокси-карбониламино-1 -бутанол.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.04 (ЗН, t), 1.70 (2Н), 3.0-4.2 (6Н), 6.68 (1Н, s), 6.96 (2Н, d), 7.24 (2Н, d), 7.70 (2Н, s), 8.05 (1Н, s), 8.4 (ЗН, br), 9.40 (4Н, br).
Пример съгласно изобретението 129
3- [4-[((38)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-4-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)маслена киселина дихидрохлорид мл тионилхлорид се прибавя на капки към 50 мл етанол. С разбъркване и при стайна температура, към този разтвор се прибавя 1.0 г
4- (5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]бутират дихидрохлорид и получената смес се нагрява 1 час под обратен хладник. След охлаждане и последващо отстраняване на разтворителя чрез дестилиране, полученият разтвор се суши напълно под понижено налягане за получаване на етилов 4-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[4[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]бутират дихидрохлорид. Полученото по този начин естерно съединение се разтваря в 20 мл тетрахидрофуран. При охлаждане с лед и разбъркване, полученият разтвор се смесва с триетиламин и след това с 360 мг етилацетимидат хидрохлорид и сместа се
170 разбърква 1 час. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, фракциите, които представляват интерес се събират и концентрират до сухо и остатъкът се разтваря в 50 мл 2N солна киселина и се нагрява 1 час под обратен хладник. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирендивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, фракциите, които представляват интерес се събират и подлагат на ВЕТХ с обърната фаза с колона, запълнена с октадецилсвързан силикагел и смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, представляващи интерес, се обединяват, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 850 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1 Н-ЯМР (ДМСО<16) δ : 2.00-2.45 (2Н, т), 2.32 (ЗН, d), 2.5-2.9 (2Н, т), 3.1-4.0 (7Н, т), 5.1-5.35 (1Н, т), 6.92 (2Н, d), 7.30 (2Н, d), 7.8 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 8.37 (1H, s), 8.6-8.9 (1H, m), 9.30-9.80 (5H).
Съединението от пример съгласно изобретението 130 е получено съгласно метода от пример съгласно изобретението 129.
Пример съгласно изобретението 130 3-[4-[((33)-1-(ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(6-амидино-1-етил2-индолил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.35 (ЗН, t), 2.37 (ЗН), 4.10-4.40 (1Н, т), 6.42 (1Н, s), 7.00 (2Н, d), 7.45 (2Н, d), 7.60 (2Н, т), 8.30 (1Н, S), 8.70 (1Н, br), 9.25-9.80 (5Н).
171
Пример съгласно изобретението 13Ъ 3-[4-[((38)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-(5-амидинобензоП2.Ь тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид
2.0 г етилов 3-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]-2-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разтварят в 100 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване, през получения разтвор се пропуска да барботира хлороводород до насищане. Полученият разтвор се оставя да престои 18 часа при стайна температура. След дестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в 100 мл етанол, съдържащ 13% амоняк и разтворът се оставя да престои 18 часа. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР20) и със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, при което се получават 1.1 г етилов 2(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-3-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропионат дихидрохлорид. 1.1 г от така полученото съединение се разтварят в 15 мл етанол и разтворът се смесва с 566 мг етилацетимидат хидрохлорид и 694 мг триетиламин в посочения ред, последвано от 18 часа разбъркване при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в 50 мл 2N солна киселина и се нагрява 30 минути под обратен хладник. След охлаждане и последващо дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирендивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент, фракциите, които представляват интерес се събират и подлагат на ВЕТХ с обърната фаза в колона, запълнена с октадецилсвързан силикагел и смес от вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, представляващи интерес, се обединяват,
172 смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 490 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 2.1-2.4 (2Н, m), 2.22 (1.5Н), 2.29 (1.5Н), 3.08 (1Н, dd, J= 13.7 и 7.8 Hz), 3.30 - 4.00 (5H, m), 4.36 (1H), 5.00-5.20 (1H), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (0.5H), 8.66 (0.5H), 9.32 (2H, br), 9.38 (0.5H), 9.45 (0.5H), 9.50 (2H, br).
Дадените по-долу съединения от примери съгласно изобретението 132 до 137 са получени съгласно метода, описан в цример съгласно изобретението 131.
Пример съгласно изобретението 132 2-[4-[((ЗР)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 2.00-2.40 (5Н, т), 2.90 - 4.10 (7Н, т), 5.20 (1Н, br), 6.93 (2Н, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1Н, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, d), 7.70-8.20 (4H, m), 8.45 (1H, s), 8.50-8.0 (1H), 9.45 (3H, br), 9.63 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 133
2- (4-((1 -ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.50-2.10 (4Н, т), 2.31 (ЗН, s), 3.00-4.20 (7Н, т), 4.60-4.80 (1Н, т), 6.95 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1Н, d, J=9.0 Hz), 7.50-8.50 (6H, m), 8.93 (1H), 9.45 (3H,br), 9.62 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 134
3- (7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(1-пропанимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]пропионова киселина дихидрохлорид (твърд)
173 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.15 (ЗН, t), 1.73 (2Н, br), 2.03 (2Н, br), 2.61 (2Н, q), 3.15 (1Н, m), 3.45-3.85 (5Η, m), 3.98 (1Н, t), 4.68 (1 Η, m), 6.95 (2Η, d, J=9.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60-8.10 (6H, m), 8.79 (1H), 9.23 (1H, br), 9.26 (2H, br), 9.53 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 135
3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[(1-бутанимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]г пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.96 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.57 (2Н, m), 1.71 (2Н, br), 2.03 (2Н, br), 2.52 (2Н, t), 3.18 (1Н, m), 3.40-3.90 (5Н), 4.00 (1Н, t), 4.68 (1H, br), 6.96 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60-8.40 (6H, m), 8.86 (1H), 9.32 (2H, br), 9.58 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 136 2-[4-[((2в)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(7-амидино-2нафтил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.90-2.60 (7Н, т), 2.31 (ЗН, s), 3.00-4.70 (8Н, т), 6.92 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1Н, d, J=9.0 Hz), 7.80-8.10 (5H, m), 8.45 (1H, s), 8.50-8.70 (1H), 9.10-9.60 (5H, br).
Пример съгласно изобретението 137
2- [4-[((2R.4S)-1 -аиетимидоил-2-метил-4-пиролидинил)окси]фенил]-3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.35 (ЗН, т), 2.27 (1.5Н, s), 2.37 (1.5Н, s), 5.10-5.50 (1Н, br), 7.00 (2H,d), 7.10-8.70 (6Н, т), 9.10-9.60 (6Н, br).
Масспектър (FAB) (m/z): 465 (М++1).
Пример съгласно изобретението 138
3- (5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((25)-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид
174
а) 3.2 г етилов 2-[4-[((23)-1-трет.-бутоксикарбонил-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5-цианобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионат се разтварят в смес от 50 мл етанол и 50 мл дихлорометан. При охлаждане с лед и разбъркване, през разтвора се пропуска да барботира хлороводород до насищане. Получената реакционна смес се оставя да престои 48 часа при 5°С. След дестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в 100 мл етанол, съдържащ 13% амоняк и разтворът се оставя да престои 24 часа при стайна температура. След това разтворителят се отстранява с дестилиране за получаването на .етилов 3-(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)-2-[4-[((2в)-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионат хидрохлорид. Полученото естерно съединение се разтваря в смес от 30 мл тетрахидрофуран и 30 мл вода. Към получената смес се прибавят 1.6 г 2-(трет.-бутоксикарбонилимино)-2-фенилацетонитрил и 2 мл
1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен. След разбъркване 24 часа при стайна температура, полученият разтвор се екстрахира с етилацетат и се суши. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел със смес хлороформ/метанол като елуент, като по този начин се получават 2.4 г етилов 3-[5-(Ν-τρβτ.бутоксикарбонил)аминоиминометилбензо[Ь]тиен-2-ил]-2-[4-[((23)-5-оксо-2пиролидинил)метокси]-фенил]пропионова киселина хидрохлорид в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 1.18 (ЗН, t), 1.58 (9Н, s), 1.80-2.50 (4Н, т), 3.28 (1Н, dd), 3.70 (1Н, dd), 3.80-4.50 (6Н, т).
б) 2.4 г етилов 3-[5-(1М-трет.-бугоксикарбонил)аминоиминометилбензо[Ь]тиен-2-ил]-2-[4-[((23)-5-оксо-2-пиролидинил)метокси]фенил]пропионова киселина хидрохлорид, получен в предишния етап (а) се разтваря в 30 мл тетрахидрофуран. Полученият разтвор се смесва с воден разтвор на 200 мг натриев хидроксид в 5 мл вода и сместа се разбърква 72 часа. След дестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в 10 мл
175 концентрирана солна киселина и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. След отстраняване на разтворителя с дестилация, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирендивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес се обединяват, смесват се със солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получава 1.1 г от съединението на заглавието. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.70-2.30 (4Н, т), 6.90 (2Н, d), 7.29 (2Н, d), 7.20 (1Н, s). Масспекгьр (FAB) (m/z): 438 (М++1).
Пример съгласно изобретението 139 2-[2-[4-[(4-имидазолил)метокси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид
Порция от 3.53 г 2-[2-[4-[(1-тритил-4-имидазолил)метокси]фенил]етил]5-бензофуранкарбонитрил се разтваря в смес от 150 мл етанол и 100 мл дихлорометан. През получения разтвор, с разбъркване и охлаждане с лед, се пропуска да барботира газообразен хлороводород, след което наситеният разтвор престоява 24 часа при стайна температура. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в етанол, съдържащ 15% (тегл./об.) амоняк и разтворът се разбърква 80 часа при стайна температура. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в смес от 100 мл мравчена киселина и 2 мл концентрирана солна киселина и полученият по този начин разтвор се разбърква 6 часа. След отстраняване на мравчената киселина с дестилиране, образуваният остатък се разтваря в гореща вода, а неразтворимите материали се отстраняват с филтруване. След концентриране на филтрата до сухо, полученият остатък се подлага на колонна хроматография в колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов
176 полимер: Diaion НР-20) и със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. Фракциите, които представляват интерес се обединяват и концентрират и полученият остатък се подлага на ВЕТХ с обърната фаза с използване на колона, запълнена с окгадецил-свързан силикагел и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции представляващи интерес, се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 730 г от съединението на заглавието под формата на светложълт твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 2.95 (4Н, т), 5.12 (2Н, s), 6.72 (1Н, s), 6.94 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.20 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.13 (3H, br), 9.38 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 140 2-[2-(4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-6-индолкарбоксамидин дихидрохлорид
650 мг 2-[2-[4-[((3S)-3-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-6-индолкарбоксамидин се разтварят в смес от 100 мл етанол и 30 мл дихлорометан. При охлаждане с лед и разбъркване, през така получения разтвор се пропуска да барботира газообразен хлороводород до насищане. Полученият разтвор се оставя да престои 24 часа при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в етанол, съдържащ 11% амоняк и разтворът се разбърква 24 часа при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на ВЕТХ с обърната фаза в колона запълнена с окгадецил-свързан силикагел и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които представляват интерес, се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 90 мг от съединението на заглавието под формата на кристали.
т.т.: 229-233°С;
177 1Н-ЯМР (ДМС0-с16) δ : 1.95-2.35 (2Н, m), 5.00-5.30 (1Н, br), 6.36 (1 Η, s), 6.80-7.80 (7Η, m), 8.00 (1Н, s), 9.30-9.60 (6Η, br).
Дадените по-долу съединения от примерите съгласно изобретението от 141 до 148 са получени съгласно метода, описан в Пример съгласно изобретението 140.
Пример съгласно изобретението 141 2-[3-хидрокси-2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропил]-6индолкарбоксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.97-2.30 (2Н, т), 2.90 - 4.60 (9Н, т), 5.00-5.20 (1Н, br), 6.22 (1Н, S), 6.90 (2Н, d), 7.18-7.70 (2Н, т), 7.96 (1Н, s), 9.10-9.90 (6Н, br), 11.05 (1Н, s).
Пример съгласно изобретението 142 2-[2-[4-[[2-пиразинил)амино]карбонил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 3.20 (4Н, s), 6.78 (1Н, s), 7.08 (1Н, br), 7.48 (2Н, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2Н, s), 8.03 (2Н, d, J=7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.40-8.60 (2H, m), 9.25 (2H, br), 9.39 (3H, br), 11.05 (1H, s).
Пример съгласно изобретението 143
2-[2-[4-[(1 -имидазолил)метил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ : 3.10 (4Н, s), 5.45 (2Н, s), 6.72 (1Н, s), 7.24 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2Н, d, J=8.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.72 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.45 (3H, br).
Пример съгласно изобретението 144
2-[2-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид
178 (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 2.80 (ЗН, s), 4.09 (4Н, s), 3.10 (4Н, br), 4.00 (4Н, br), 6.74 (1Н, s), 7.36 (4H, s), 7.74 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.28 (2H, br), 9.48 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 145 2-[2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]пропил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (ДМСОА) δ : 2.10 (4Н, т), 2.70 (4Н, т), 3.30 (2Н), 5.07 (1Н, br), 6.90 (2Н, d), 7.15 (2Н, d), 7.79 (2Н, s), 8.00 (1Н, s), 8.23 (1Н, S), 9.20-9.80 (6Н, br).
Пример съгласно изобретението 146 2~[[4~[(4'пипеРидинил)окси]Фенил]метил1~5~^ензоФУРанкаР^оксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.70-2.20 (2Н, т), 2.70 - 3.30 (4Н, т), 4.14 (2Н, s), 4.604.00 (1Н, т), 6.79 (1Н, s), 6.97 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.26 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.74 (2H, s), 8.13 (1H, S), 9.30 (2H, br), 9.44 (2H, br), 9.00-9.60 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 147
2-[2-[4-[((33)-1-аиетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидроксифенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин хидрохлорид
т.т.: 175-176°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.80-2.20 (5Н, ш), 2.70 - 3.80 (8Н, т), 4.88 (1Н, br), 6.60 (1Н, d, J=8.3 Hz), 6.77 (1Н, s), 6.82 (1 Η, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.90-8.98 (1H), 9.44 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.40 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 148 2-[2-[4-[(4-(М-ацетил)аминометилциклохексил)метокси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин хидрохлорид
т.т.: 175-176°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 0.70-2.00 (10Н, m), 1.83 (ЗН, s), 2.75-3.20 (6Н, m), 3.70
179 (2Н, d, J=5.7 Hz), 6.64 (1H, s), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65-7.68 (3H), 8.04 (1H, s), 9.00 (2H, br), 9.31 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 149 2-[2-[4-[((38)-1-формимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид
а) Следва се процедурата от пример съгласно изобретението 114 за синтезиране на 2-[2-[4-[((3S)-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 1.66 (9Н, s), 3.04 (4Н, s), 3.30-3.70 (4Н, br), 6.40 (1Н, s), 6.80 (2Н, d), 7.12 (2Н, d), 7.52 (2Н, s), 7.82 (1Н, s).
б) 1.66 г 2-[2-[4-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбонитрил, получен в предишния етап (а) се обработва и пречиства съгласно метода на пример съгласно изобретението 113, при което се получават 800 мг 2-[2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.90-2.30 (2Н, т), 3.06 (4Н, br), 3.00-3.80 (4Н, br), 5.08 (1Н, br), 6.73 (1Н, S), 6.88 (2Н, d), 7.19 (2Н, d), 7.74 (2Н, s), 8.11 (1Н, s), 9,26 (2Н, br), 9.47 (2Н, br).
в) 1.0 г 2-[2-[4-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид, получен в предишния етап (б) се разтваря в 15 мл вода. При охлаждане с лед и разбъркване, към горния разтвор се прибавят 1.83 г бензилметанимидат хидрохлорид, като реакционната среда се поддържа при pH 8 с 1N воден разтвор на натриев хидроксид. Така получената смес се разбърква 20 минути при охлаждане с лед в ледена баня. Полученият разтвор се довежда до pH 2.0 с разредена солна киселина, промива с диетилов етер и след това се концентрира до сухо. Образуваният остатък се подлага на колонна хроматография с използване на колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и със смес
180 вода/ацетонитрил като елуиращ агент. По този начин се получават 0.76 г от съединението на заглавието в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ : 1.80-2.60 (2Н, т), 3.08 (4Н, br), 3.20-4.00 (4Н, br), 5.14 (1Н, br), 6.80 (1Н, S), 6.92 (2Н, d), 7.25 (2Н, d), 7.76 (1Н, d), 7.86 (1Н, d), 8.21 (1Н, S), 9.08 (1Н, br), 9.18 (2Н, br), 9.57 (ЗН, br).
Пример съгласно изобретението 150 2-[2-[3-хидрокси-4-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид
1.0 г 2-[2-[4-[((Зв)-1-ацетил-3-пиролидинил)окси]-3-хидроксифенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин хидрохлорид се разтваря в 30 мл 6N солна киселина и разтворът се нагрява 4 часа под обратен хладник. След дестилиране на разтворителя, полученият остатък се подлага на колонна хроматография с използване на колона, запълнена със силно порьозен синтетичен адсорбент от полимерен тип (стирен-дивинилбензенов полимер: Diaion НР-20) и със смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. По този начин се получават 320 мг от съединението на заглавието в твърда форма.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.90-2.20 (2Н, т), 2.70-3.50 (8Н, т), 5.08 (1Н, br), 6.66 (1Н, dd, J= 9.0 и 1.8 Hz), 6.80 (2Н, s), 6.94 (1Н, s), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.26 (2H, br), 9.44 (2H, br), 9.74 (2H, br).
Съединението от Пример съгласно изобретението 151 е получено по метод, подобен на този от Лример съгласно изобретението 150.
Пример съгласно изобретението 151 2-[2-[4-4-[(4-аминометилниклохексил)метокси]фенил]етил]-5-бензофуранкарбоксамидин дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.80-2.00 (10Н, m), 2.90-3.20 (4Н, m), 3.73 (4Н, m), 6.72 (1Н, s), 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.80 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (2H, s), 8.07 (3H, br), 9.18 (2H, br), 9.38 (2H, br).
181
Пример съгласно изобретението 152 2-[2-[(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]оксиоцетна киселина дихидрохлорид
1.6 г етилов [5-[((38)-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинило)кси]-2[2-(5-циано-2-бензофуранил)етил]фенил]оксиацетат се разтварят в 100 мл етанол. При охлаждане с лед и разбъркване през получения разтвор се пропуска да барботира газообразен хлороводород до насищане. Така обработеният разтвор се затопля до стайна температура и се поддържа при тази температура 18 часа. След отдестилиране на разтворителя, полученият остатък се разтваря в 20 мл етанол и разтворът се прибавя на капки, с разбъркване, към 5N воден разтвор на натриев хидроксид. След 10 минутно разбъркване, получената реакционна смес се насища с натриев хлорид, екстрахира се трикратно с хлороформ (200 мл, 100 мл и 100 мл в посочения ред) и след това се суши върху смес калиев карбонат/магнезиев сулфат. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се разтваря в 50 мл етанол. Полученият разтвор се смесва с 1.0 г амониев хлорид, последван от 200 мл етанол, съдържащ 12% амоняк и сместа се разбърква 96 часа. След отдестилиране на разтворителя, образуваният остатък се подлага на ВЕТХ с обърната фаза в колона, запълнена с октадецил-свързан силикагел и смес вода/ацетонитрил като елуиращ агент. След това, елуираните фракции, които са от интерес, се събират, смесват се с разредена солна киселина и се концентрират до сухо. По този начин се получават 0.7 г от съединението на заглавието в прахообразна форма. 1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ : 1.96-2.32 (2Н, br), 2.80-3.60 (8Н, br), 4.75 (2Н, s), 5.10 (1Н, br), 6.48 (1Н, d, J=8.8 Hz), 6.51 (1Н, s), 6.76 (1 Η, s), 7.54 (1 Η, d, J=8.8 Hz), 7.74 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.27 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.00-10.20 (2H, br).
Пример съгласно изобретението 153
Етилов [2-Г2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]оксиаиетат дихидрохлорид
182
0.65 г [2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((33)-3-пиролидинил)окси]фенил]оксиоцетна киселина дихидрохлорид се разтварят в 50 мл етанол. При охлаждане с лед, към горния разтвор се прибавят 0.2 мл тионилхлорид и получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. След това, полученият разтвор се концентрира до сухо, разтваря се във вода и след това отново се концентрира до сухо. По този начин се получават 0.65 г от съединението на заглавието под формата на твърд продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ : 1.20 (ЗН, t), 2.11 (2Н, br), 3.30 (4Н, br), 4.20 (2Н, q), 4.84 (2Н, S), 5.08 (1Н, br), 6.53 (2Н, s), 6.75 (1Н, s), 7.10 (1Н, d), 7.72 (2Н, s), 8.07 (1Н, S), 9.18 (2Н), 9.38 (2Н), 9.66 (2Н, br).
Съединението от Пример съгласно изобретението 154 е получено по метод, подобен на описания в Пример съгласно изобретението 153.
Пример съгласно изобретението 154 н-Бугилов [2-[2-(5-амидино-2-бензофуранил)етил]-5-[((38)-3-пиролидинил)окси]фенил]оксиацетат дихидрохлорид (твърд) 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ : 0.85 (ЗН, t), 1.50 (4Н, т), 2.09 (2Н, br), 3.00-3.40 (8Н, т), 4.13 (2Н, t), 4.87 (2Н, s), 5.08 (1Н, S), 6.54 (2Н, s), 6.76 (1Н, S), 7.10 (1Н, d), 7.74 (2Н, s), 8.09 (1Н, S), 9.25 (2Н), 9.340 (2Н), 9.77 (2Н, br).
Тестов пример 1
Измерване на разтворимост във вода
Определено, фиксирано количество вода се прибавя към различни количества от всяка проба и сместа се разбърква в клатачка при 25°С в продължение на 10 минути. Резултатите са дадени в Таблица 1.
183
Таблица 1
Съединение
DABE*
Съединение от Пр. съгл. изобретението 21
Съединение от Пр. съгл. изобретението 23
Съединение от Пр. съгл. изобретението 28
Съединение от Пр. съгл. изобретението 52
Съединение от Пр. съгл. изобретението 85
Съединение от Пр. съгл. изобретението 118
Съединение от Пр. съгл. изобретението 129
Съединение от Пр. съгл. изобретението 133
Разтворимост във вода 5 мг/1 мл или по-малко 450 мг/1 мл или повече 600 мг/1 мл или повече 500 мг/1 мл или повече 200 мг/1 мл или повече 450 мг/1 мл или повече 400 мг/1 мл или повече 450 мг/1 мл или повече 350 мг/1 мл или повече * DABE = 1,2-бис(5-амидино-2-бензофуранил)етан
Тестов пример 2
Измерване на антикоагулираша активност
От човешка кръв са приготвени с центрофугиране проби от кръвна плазма. 100 мкл (микролитра) порции от плазмените препарати са прибавени към 100 мкл физиологичен солев разтвор, съдържащ или несъдържащ тестваното съединение и сместа се оставя да престои 2 минути при 37°С. Към тази смес се прибавят 100 мкл 0.02М разтвор на калциев хлорид, който предварително е инкубиран при 37°С. След това се измерва времето на съсирване с прибор CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd). Времето на съсирване, измерено без прибавяне на тествано съединение се взема като контролно, а пресметнатата концентрацията на тестваното съединение, която удвоява контролното време на съсирване, се приема (по-нататък означавана като С2), като показател за антикоагулиращата активност. Типични примери от резултатите са дадени в Таблица 2.
184
Тестов пример 3
Измерване на инхибирашата активност върху активиран Фактор на кръвосъсирване X (FXa)
Порция от 180 мкл от физиологичен солев разтвор, съдържащ съединение, което ще се тества, се смесва с 200 мкл Трис-HCI буфер (pH 8.4) (TBS) и 100 мкл 1 мМ воден разтвор на S-2222 (Daiichi Chemicals Co., Ltd) и сместа се инкубира при 37°С. Към тази смес се прибавят 20 мкл буфериран с Трис-HCI солев разтвор (pH 7.45), съдържащ 0.6 ед./мл човешки FXa. След 15 минути инкубиране при същата температура, реакцията се стопира с прибавяне на 100 мкл 60% оцетна киселина и се измерва абсорбцията на реакционната смес. Реакционна смес, която не съдържа тествано съединение, се използва като празна проба, а друга реакционна смес, в която е прибавена 60% оцетна киселина преди прибавяне на FXa се използва като контрола. Изчислява се концентрацията на всяко тествано съединение, което инхибира с 50% активността на FXa (по-нататък означавана като ,,1С50„), като показател за инхибиращото действие върху FXa. Типични примери от резултатите са дадени в Таблица 2.
Тестов пример 4
Измерване на инхибирашата активност върху тромбин
100 мкл порция от буфериран с Трис-HCI солев разтвор (pH 7.45) (TBS), съдържаща 6 мг/мл фибриноген (Тип 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) се смесва със 100 мкл физиологичен солев разтвор. Към приготвената по-горе смес се прибавя, при 37°С, 100 мкл буфериран с Трис-HCI солев разтвор (pH 7.45) (TBS), съдържащ различни количества тромбин (за местно приложение, Sankyo Co., Ltd) за измерване на времето на съсирване с CLOTEC (Sankyo Junyaku Co., Ltd) и за получаване на калибрираща крива. Инхибиращото отношение (%) за всяко тествано съединение се получава чрез измерване на времето на съсирване с използване на 100
185 мкл физиологичен солев разтвор, към който е прибавено всяко от съединенията. Концентрацията на всяко съединение, при която се инхибира 50% от активността на тромбина се изчислява на базата на процентно инхибиране (по-нататък, означавана като JC50„) и концентрацията на съединението се определя като показател за антитромбинова активност.
Типични примери от резултатите са показани също така в Таблица 2.
Табдша2
Съединение Антикоагулация СТ2 (μΜ) Инхибиране на FXa ЮзДцМ) Инхибиране на тромбин ICsUjM
DABE 1.6 0.095 5
Съед. от Пример съгл. изобр. 48 0.32 0.032 9.0
Съед. от Пример съгл. изобр. 50 0.18 0.013 >400
Съед. от Пример съгл. изобр. 52 0.49 0.041 >2000
Съед. от Пример съгл. изобр. 55 3 0.36 50
Съед. от Пример съгл. изобр. 77 1.45 0.17 190
Съед. от Пример съгл. изобр. 104 5 0.6 >600
Съед. от Пример съгл. изобр. 116 1.1 0.1 370
Съед. от Пример съгл. изобр. 117 0.8 0.16 26
Съед. от Пример съгл. изобр. 118 0.54 0.044 29
Съед. от Пример съгл. изобр. 119 0.23 0.045 170
Съед. от Пример съгл. изобр. 120 0.3 0.011 2.5
Съед. от Пример съгл. изобр. 129 0.64 0.086 230
Съед. от Пример съгл. изобр. 130 0.35 0.054 6.8
Съед. от Пример съгл. изобр. 131 2.3 0.56 100
Съед. от Пример съгл. изобр. 133 0.3 0.018 250
Както е видно от резултатите, представени в Таблица 2, всяко съединение от настоящото изобретение показва силно антикоагу
186 лиращо действие чрез специфичната си анти-FXa активност, в сравнение с DABE, който е общоизвестен като антикоагулиращ агент.
Тестов пример 5
Измерване на антикоагулиращата активност при орално приемане
На мъжки плъхове (STD: Wistar) се дава орално воден разтвор на тестваното съединение индивидуално, анестезирани, при доза 10 мл/кг телесно тегло. Периодично се вземат кръвни проби и от тях се получават плазмени препарати за измерване на времето за частично активиране на тромбопластин (АРТТ). По същия начин, АРТТ се измерва при приемане на чиста вода и служи като контрола. Изчислява се отношението тест/контрола и се използва като показател за антикоагулиращата активност. Типични примери на резултатите са дадени в Таблица 3.
Таблица 3
Отношение тест/контрола АРТТ
Съединение (доза) О5_ч 1_ч 4_ч
Съединение от Пример съгласно изобретението 52 (100 мг/кг) 1.63 1.52 1.48 1.28
Съединение от Пример съгласно изобретението 55 (100 мг/кг) 1.46 1.42 1.41 1.18
Съединение от Пример съгласно изобретението 70 (100 мг/кг) 1.40 1.28 1.21 1.09
Съединение от Пример съгласно изобретението 104 (100 мг/кг) 1.24 1.22 1.17 1.14
Съединение от Пример съгласно изобретението 118 (100 мг/кг) 1.68 1.64 1.57 1.42
Съединение от Пример съгласно изобретението 120 (100 мг/кг) 4.07 3.96 3.37 2.19
Съединение от Пример съгласно изобретението 130 (100 мг/кг) Съединение от Пример съгласно 2.69 3.60 2.41 1.66
изобретението 133 (100 мг/кг) 2.12 2.18 1.69 1.39
187
Както е показано в Таблица 3, наблюдаван е продължителен ефект върху времето на плазмено съсирване при орално приемане на всяко едно от съединенията от настоящото изобретение.
Тестов пример 6
Тест за токсичност при единично приемане от плъх
Съединението от Пример съгласно изобретението 52 бе разтворено в дестилирана вода и бе дадено орално на всеки от два мъжки плъха, на възраст 6 седмици (SLC.-SD), при доза 2000 мг/кг телесно тегло. По време на 14 дневното наблюдения не беше отбелязан смъртен случай.
Тестов пример 7
Тест за токсичност при многократно орално приемане от плъх
Всяко от съединенията от настоящото о изобретение се разтваря в дестилирана вода и се дава орално на всеки от пет мъжки плъха (SLC.SD) на петседмична възраст при доза 800 мг/кг телесно тегло. Оралното приемане се извършва веднъж дневно и се повтаря в продължение на 10 дни, за да се наблюдава смъртността. Резултатите са представени в Таблица 4.
Таблица 4
Съединение
Съединение от Пример съгласно изобр. 21
Съединение от Пример съгласно изобр. 28
Съединение от Пример съгласно изобр. 52
Съединение от Пример съгласно изобр. 78
Съединение от Пример съгласно изобр. 103
Брой приеми
Смъртни случаи
188
Тестов пример 8
Антитромбозен ефект при орално приемане от плъхове в артериовенозен шънтов модел
Антитромбознияг ефект при орално приемане на съединение от настоящото изобретение е определен чрез лека модификация на процедурата, описана в Thrombosis Research, vol. 54, рр. 399-410,1989.
Предварително определено количество от тестваното съединение се разтваря в пречистена вода и се дава на мъжки плъх (STD: Wistar) и 15 мин след приема плъхът се анестезира. В близкия край на каротидната артерия на анестезирания плъх се поставя артериална щипка, за да се спре циркулацията и да се пъхне и фиксира края на шънта, запълнен с физиологичен солев разтвор, докато другият край на шънта се пъха в югуларната вена и се фиксира. В този момент шънта се препарира, чрез поставяне на меден проводник (диаметър 0.17 мм и дължина 20 см) в полипропиленова тръба (Hibiki No.3; с външен диаметър 1 мм и дължина 3 см), като се използва 3 мм силиконова тръбичка. 30 минути след приемането на съединението артериалната щипка се отстранява, за да навлезе в шънта кръвен поток. След 7 минути циркулация на кръв, медният проводник се изважда заедно с образувания тромб и се промива с 10 мл физиологичен солев разтвор. След това, количеството на образувалия се тромб се определя като протеин, съгласно метода, описан в Journal of Biological Chemistry, vol. 193, pp.265-275, 1951. Като контрола, вместо тествано съединение се дава само физиологичен солев разтвор, за да се изчисли инхибирането на тромбозата след приемане на съединението. Резултатите са представени в Таблица 5.
189
Таблица 5
Доза Образуван Инхибиране на
Съединение (мг/кЦ тромб (мкг) тромбозата (%) физиологичен солев р-р
890 ±102
Съединение от Пример 52 10
585 ± 85*
Съединение от Пример 52 30
356 ±51* *’р < 0.05 (за контрола) средно: ± S.E. (п=6)
Както е показано на Таблица 5, при оралното приемане се наблюдава значително инхибиране на тромбозата.
190
1. Производни на ароматни амидини, представени от обща формула (1) или солите им

Claims (17)

  1. в която R е водороден атом или нисша алкоксигрупа; R е
    1 2 водороден атом, нисша алкилна група, нисша алкоксигрупа, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбоксиалкилна група или ал кокс и карбон илал кил на група; R е водороден атом, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбоксиалкилна група, алкоксикарбонилалкилна група, карбоксиалкоксигрупа или алкоксикарбонилалкокси група; R е водороден атом, хидроксилна група, нисша алкилна група или нисша алкоксигрупа; η е цяло число от 0 до 4; А е алкиленова група, притежаваща от 1 до 4 въглеродни атома, която може да има 1 или два заместители, подбрани от групата, съставена от: хидроксиалкил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил и алкоксикарбонилалкил; X е единична връзка, кислороден атом, серен атом или карбонилна група; Υ е наситена или ненаситена 5- или 6-атомна хетероциклена част или циклена въглеводородна част, евентуално притежаваща заместител, подбран от групата, съставена от: нисш алкил, нисш алканоил, карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил, формимидоил, алканоимидоил, бензимидоил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкилкарбонилалкил, аминоалкил, алканоиламино, алка
    191 ноилиминоалкил, имино и алкоксикарбонилимино, аминогрупа, евентуално притежаваща заместител, подбран от групата, съставена от: нисш алкил, пирадинил, пиролидинил, карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил, нисш алканоил, формимидоил, алканоимидоил, бензимидоил и алкоксикарбонил или аминоалкилна група, евентуално притежаваща заместител, подбран от групата, съставена от: нисш алкил, пирадинил, пиролидинил, карбамоил, моно- или диал кил карбамоил, нисш алканоил, формимидоил, алкано-имидоил, бензимидоил и алкоксикарбонил в аминочастта; а групата, означена с:
    е елемент, подбран от групата, съставена от: индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, нафтил, тетрахидронафтил и инданил.
  2. 2. Производно на ароматен амидин или солите му съгласно претенция 1, в което споменатата група, означена с:
    е елемент, подбрана от групата, съставен от: индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтил и тетрахидронафтил.
  3. 3. Производно на ароматен амидин или солите му съгласно претенции 1 или 2, в което споменатият наситен или ненаситен 5- или 6атомен хетероциклен остатък съдържа 1 или 2 хетероатома, подбрани от азот и кислород.
    192
  4. 4. 2-[4-[(1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  5. 5. (+)-2-[4[((Зв)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  6. 6. (23)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  7. 7. (28)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина хидрохлорид.
  8. 8. (23)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  9. 9. 2-[4-[(1 -ацетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3-(5амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина или нейна сол.
  10. 10. (+)-2-[4-[((2S)-1 -ацетимидоил-2-пиролидинил)метокси]фенил]-3(5-амидинобензо[Ь]тиен-2-ил)пропионова киселина или нейна сол.
  11. 11.2-[4-[(1 -ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  12. 12. (+)-2-[4-[(1 -ацетимидоил-3-пиперидинил)окси]фенил]-3-(7амидино-2-нафтил)пропионова киселина или нейна сол.
  13. 13. Етилов 3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил)окси] фенил]пропионат или солта му.
  14. 14. Етилов (+)-3-(7-амидино-2-нафтил)-2-[4-[((33)-3-пиролидинил) окси]фенил]пропионат или солта му.
  15. 15. Етилов (+)-2-[4-[((33)-1-ацетимидоил-3-пиролидинил)окси] фенил]-3-(7-амидино-2-нафтил)пропионат или солта му.
  16. 16. Антикоагулиращо средство или средство, полезно при
    193 профилактика или лечение на тромбоза или емболия, характеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка някое от съединенията, описани в претенции от 1 до 15 или солите им.
  17. 17. Антикоагулиращо средство или средство, полезно при профилактика или лечение на тромбоза или емболия съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че споменатите болести са подбрани от следните: емболия, мозъчен инфаркт, мозъчна тромбоза, мозъчна емболия, преходна мозъчна исхемия, инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, белодробен инфаркт, белодробна емболия, болест на Бергер, тромбоза на дълбоките вени, ДИК-синдром (дисеминираща интравазална коагулация), тромбообразуване след протезиране на кръвоносен съд, клапно протезиране, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика или перкутанна транслуминална коронарна реканализация, запушване след възстановяване на кръвообращението след екстракорпорапно кръвообращение и образуване на тромб по време на екстракорпорално кръвообращение.
BG098594A 1991-10-31 1994-02-25 Производни на ароматен амид и негови соли BG63237B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG63237B2 true BG63237B2 (bg) 2001-06-29

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098594A BG63237B2 (bg) 1991-10-31 1994-02-25 Производни на ароматен амид и негови соли

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5620991A (bg)
EP (1) EP0540051B1 (bg)
JP (2) JP2879718B2 (bg)
KR (1) KR100205152B1 (bg)
CN (3) CN1049434C (bg)
AT (1) ATE136293T1 (bg)
AU (1) AU666137B2 (bg)
BG (1) BG63237B2 (bg)
CA (1) CA2081836C (bg)
CZ (1) CZ284381B6 (bg)
DE (1) DE69209615T2 (bg)
DK (1) DK0540051T3 (bg)
EE (1) EE03024B1 (bg)
ES (1) ES2088073T3 (bg)
FI (1) FI107923B (bg)
GR (1) GR3019832T3 (bg)
HK (1) HK1002999A1 (bg)
HR (1) HRP921147B1 (bg)
HU (1) HU221976B1 (bg)
IL (1) IL103564A (bg)
MX (1) MX9206295A (bg)
NO (1) NO302948B1 (bg)
NZ (1) NZ244936A (bg)
PL (1) PL170312B1 (bg)
RU (1) RU2139851C1 (bg)
SG (1) SG78251A1 (bg)
SK (1) SK327692A3 (bg)
TW (1) TW210998B (bg)
ZA (1) ZA928276B (bg)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NEW CONDENSED CARBONIC ACID OR YOUR SALT AND YOUR MEDICAL USE
ES2193202T3 (es) * 1994-12-02 2003-11-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nuevo derivado de amidinonaftilo o sal de este.
DE69630214T2 (de) * 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
CN1079396C (zh) * 1996-05-31 2002-02-20 C&C新药研究所 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP0929547B1 (en) 1996-09-12 2002-11-27 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
EP0993300A4 (en) * 1997-04-30 2002-07-31 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
EP0973517A4 (en) 1997-04-30 2002-07-24 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
EP0980367A4 (en) 1997-04-30 2003-03-19 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
EP0980366B1 (en) 1997-04-30 2004-06-09 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1011666A4 (en) * 1997-04-30 2004-03-31 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
ES2210747T3 (es) 1997-05-01 2004-07-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
ES2241151T3 (es) 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (en) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthamide derivatives or salts thereof
AU9309898A (en) * 1997-09-09 1999-03-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
ATE260103T1 (de) 1997-12-19 2004-03-15 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
EP1060166A1 (de) * 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) * 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
PT997460E (pt) * 1998-10-28 2003-03-31 Lilly Co Eli Compostos benzotiofenos como agentes antitromboticos e seus intermediarios
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
KR100473966B1 (ko) 1998-12-14 2005-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐글리신 유도체
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
CA2348740A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
CA2358095A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
RU2252935C2 (ru) * 1999-01-13 2005-05-27 Джинентех, Инк. Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (en) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for periodontal diseases
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
HK1047431B (en) 1999-10-28 2006-07-14 三共株式会社 Benzamidine derivatives
US20020052343A1 (en) * 1999-12-15 2002-05-02 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease inhibitors
JP2003523356A (ja) * 2000-01-29 2003-08-05 エルジー シーアイ リミテッド アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
CA2402516A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Roopa Rai Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
DE60117783T2 (de) * 2000-04-25 2006-11-30 Abbott Laboratories, Abbott Park Naphthamidin-urokinaseinhibitoren
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
EP1375482A4 (en) 2001-04-05 2005-01-19 Sankyo Co BENZAMIDINE DERIVATIVE
RU2319699C2 (ru) * 2001-06-20 2008-03-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производные диаминов
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
AU2002328596B2 (en) * 2001-08-09 2007-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
WO2003040086A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal use thereof and intermediates in the production thereof
MXPA04008526A (es) * 2002-03-06 2005-07-13 Toyama Chemical Co Ltd Novedoso derivado de arilamidina o sal del mismo.
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US7138530B2 (en) * 2002-05-28 2006-11-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
SG146692A1 (en) 2003-10-01 2008-10-30 Procter & Gamble Melanin concentrating hormone antagonists
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
CN101595092B (zh) 2006-11-02 2012-02-01 米伦纽姆医药公司 合成因子xa抑制剂的医药盐的方法
EP2188257A2 (en) * 2007-08-07 2010-05-26 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
AU2009258383A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Hanmi Holdings Co., Ltd. Styrylbenzofuran derivatives as inhibitors for beta-amyloid fibril formation and preparation method thereof
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
JP6549735B2 (ja) 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤
US20250304608A1 (en) * 2022-06-02 2025-10-02 Shanghai Shijiang Biotechnology Co., Ltd. Phosphorus compound and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (bg) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
DE3882894T2 (de) * 1987-10-20 1994-03-17 Mitsui Toatsu Chemicals 1,2-Naphtalocyanine, Infrarotabsorber und sie verwendende Aufzeichnungsmaterialien.
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206295A (es) 1993-08-01
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
ZA928276B (en) 1993-05-06
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CN1097052C (zh) 2002-12-25
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
NZ244936A (en) 1995-05-26
IL103564A (en) 1998-12-06
SG78251A1 (en) 2001-02-20
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
US5576343A (en) 1996-11-19
EE03024B1 (et) 1997-08-15
NO924164L (no) 1993-05-03
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
NO924164D0 (no) 1992-10-29
CN1072677A (zh) 1993-06-02
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
AU2747092A (en) 1993-05-06
HRP921147A2 (bg) 1995-10-31
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
AU666137B2 (en) 1996-02-01
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
IL103564A0 (en) 1993-03-15
US5866577A (en) 1999-02-02
HUT65890A (en) 1994-07-28
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
CN1049434C (zh) 2000-02-16
ES2088073T3 (es) 1996-08-01
FI924932A7 (fi) 1993-05-01
FI107923B (fi) 2001-10-31
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
US5620991A (en) 1997-04-15
NO302948B1 (no) 1998-05-11
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
US5962695A (en) 1999-10-05
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
TW210998B (bg) 1993-08-11
CA2081836C (en) 2005-04-12
KR930007904A (ko) 1993-05-20
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
SK327692A3 (en) 1999-04-13
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
CN1168886A (zh) 1997-12-31
PL296439A1 (en) 1993-08-23
CN1062865C (zh) 2001-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5620991A (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
HK1002999B (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
KR20150018788A (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
RU2156763C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
EP0456835A1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
US8119673B2 (en) Compounds 148
US4483861A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
KR101383239B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
RU2642783C2 (ru) Новое производное бензоазепина и его медицинское применение
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
WO2014069434A1 (ja) 新規チアゾリジノン誘導体
NO312097B1 (no) Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse
EP1857444A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compound and medicinal use thereof