CN106344534B

CN106344534B - 硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法

Info

Publication number: CN106344534B
Application number: CN201610869617.6A
Authority: CN
Inventors: 韦媛媛; 陈晓伟; 郭莎莎; 龙圣亿
Original assignee: Guangxi University of Science and Technology
Current assignee: Guangxi University of Science and Technology
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2019-07-19
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: CN106344534A

Abstract

本发明公开一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，它包括以下步骤：（1）丸芯的制备（2）肠溶薄膜包衣液的制备；（3）包衣，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸。本发明滴制出来的硫酸亚铁肠溶滴丸重量差异小、圆整度高、溶散时限长、外观质量好，均符合中国药典2010版要求。

Description

硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法。

背景技术

目前，铁元素是人体必须的微量元素，机体对铁依赖性较强，而缺铁又是我常常遇到的营养问题，不管是发达还是发展中国家铁缺乏是最不可避免的问题。铁在人体内内所占的分量所不多，约占体重的十万分之四，成人体内大约含铁量3-5克。根据化学性质及铁的在体内作用分为功能铁和储备铁，虽然他们储存的方式和所占的比例不一样，但在体内发挥的作用大体一致的，在微元素中机体对铁的需求是其它元素不可替代的，同时也是构成血液不可缺少的主要成分。

造成贫血的因素很多，但铁的缺失是最主要的，机体长时间处于铁的缺乏状态，致使体内铁储备渐渐减少，以致耗尽。缺乏铁的儿童情绪很不稳定，对周围事物较冷漠和不感兴趣，成年人缺铁时会呆板冷谈^[3]。同时缺铁会造成氧输出量不足，导致疲惫、头晕、心悸、精神不振，记忆力严重减退，智力发育迟缓等危害。尤其是小孩子和孕妇是铁缺乏的主要群体，调查发现导致铁缺乏的主要原因有：第一、铁的摄入量不足；第二、机体增加对铁的需求；第三、机体对铁的吸收不好；第四、某些疾病所引起。因此，预防铁缺乏和强化补铁对于人体健康有着重要意义。

目前使用铁强化剂是纠正缺铁性贫血最有效的方法之一。当前国内市场上销售的铁制剂主要有硫酸亚铁片、硫酸亚铁口服液、硫酸亚铁颗粒等，而缓释制剂只有硫酸亚铁缓释片、复方硫酸亚铁缓释片。片剂口服吸收迅速，在体液分布均匀，但生产工序繁杂，易产生粉尘，患者需要频繁服用，每日需服3次，不方便且容易造成胃肠道刺激，引起呕吐，有些患者较难接受。

滴丸系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、混悬或乳化于基质中，再滴入不相混溶互不作用的冷凝介质中利用滴丸表面张力使液滴收缩成球状体的原理，主要供口服使用。滴丸剂可分为速效高效型、缓控释型、肠溶型、外用型和包衣滴丸等，制备成滴丸后还可以压片、制成栓剂等，其应用范围较广泛，可供口服、局部给药、黏膜给药和外用，与片剂、胶囊剂、颗粒剂等传统剂型相比，拥有表面积大、溶出速率快、生物利用度高、胃肠刺激作用小等优势。近年来，滴丸剂有了迅速的发展，《中国药典》从1977年开始收载滴丸剂型，成为世界上第一个收载滴丸剂的药典。目前已批准临床前研究的中药滴丸有血塞通滴丸、黄芪丹参滴丸、藿香正气滴丸、元胡止痛滴丸、茴香油滴丸、穿心莲内酯滴丸、牡荆油滴丸等等。与其他剂型相比，滴丸剂更有其特点，如水溶性差的脂质类作为基质制成的滴丸剂，从基质中缓缓释放药物，维持所需的浓度，可呈延长或长效，可起到缓释作用；滴丸也可使易水解、易氧化的药物和易挥发的药物包埋而增加其稳定性和掩盖药物的不良气味。滴丸剂还具有设备简单、操作简便，工艺周期短，生产率高的特点，已成为一种具有广大发展前景的剂型。

关于硫酸亚铁制剂方面的研究，我们查到如下专利文献：

1、申请号：94108819.7，专利名称：硫酸亚铁复方控释制剂的制备方法，其制剂是在硫酸亚铁中加入维生素C和维生素B₁、B₂、B₃、B₅、B₆、B₁₂、E经特殊工艺制备而成，产品克服了服用硫酸亚铁时所出现的恶心、呕吐等毒副作用，提高了药物的生物利用度，并能解决双向型贫血疾病的治疗。

2、申请号：201210034233.4，专利名称：硫酸亚铁缓释凝胶及其制备方法和在制备健脾生血颗粒中的应用，其凝胶由硫酸亚铁、海藻酸钠和维生素C按质量比为1∶0.1-2∶0.002-0.1的比例组成，该药物在热水中的释放速度低，减少了口服硫酸亚铁制剂时Fe²⁺与牙齿发生副反应的机率，同时掩盖了铁锈味，提高了服药顺应性，同时还具有载药量高，生产成本低等优点，可广泛应用于含硫酸亚铁制剂。

3、申请号：201210426284.1，专利名称：一种复方硫酸亚铁叶酸片的生产方法，它包括称取硫酸亚铁50g，叶酸1g，干酵母84g，当归120g，黄芪120g，白术120g，适量的白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，将白术半量粉碎成细粉，备用，剩余白术及当归用6倍量70％乙醇按渗漉法提取，提取液回收乙醇备用；黄芪采用热回流提取方法，与上述提取液合并浓缩得稠膏为粘合剂，与白术细粉、干酵母、硫酸亚铁进行一步沸腾制粒，再将颗粒与叶酸、白砂糖用PVP进行二次制粒，外加白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣、包装即得。该方法与原生产工艺比节约了能源，减少了环境污染，提高了产品的质量，为广大的贫血患者提供补血疗效显著，价格低廉，副作用小的新产品。

目前国内外还没有生产硫酸亚铁肠溶滴丸这种剂型，相关报道也几乎没有。

发明内容

本发明的目的是解决上述技术问题，提供一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，本方法制备出的硫酸亚铁缓释滴丸不仅能减少服药次数，还能保障药物的临床安全性和减少硫酸亚铁带来的副作用。

为实现上述的目的，本发明的技术方案为：

一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，它包括以下步骤：

(1)丸芯的制备：按重量配比3:1～5:1称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，所述复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，所述PEG6000与PEG4000的重量配比为1:4～4:1，将所述PEG6000与PEG4000混合后加热至70～90℃，然后把复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，得到药液，保温，再吸取药液在滴距2～6cm，滴速10～50滴/min的条件下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述冷凝液的下半部温度为0～20℃；

(2)肠溶薄膜包衣液的制备：以乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再加入滑石粉研磨均匀过筛备用，所述丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为10～14％；

(3)包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，然后将配制好的肠溶薄膜包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，要求包衣增重占丸芯重量的4％～6％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸。

作为进一步的技术方案，以上所述复合基质与硫酸亚铁的重量配比为4:1，所述PEG6000与PEG4000的重量配比为4:1，所述药液保温温度为85℃，所述滴距为4cm，所述药液的滴速为35滴/min，所述冷凝液的下半部温度为10℃。

作为进一步的技术方案，以上所述丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为12％，所述包衣增重占丸芯重量的6％。

作为进一步的技术方案，以上所述冷凝液为石蜡，所述保温的时间为20min。

作为进一步的技术方案，以上所述邻苯二甲酸二乙酯的质量浓度为0.01g/ml，蓖麻油的质量浓度为0.02g/ml，吐温-80的质量浓度为0.01g/ml，滑石粉的质量浓度为0.01g/ml。

作为进一步的技术方案，以上所述乙醇为质量含量85％的乙醇，所述过筛的目数为140目。

作为进一步的技术方案，在步骤(3)中，所述温度为35～45℃，所述转速为30～40r/min。

作为进一步的技术方案，以上所述喷枪喷雾于丸粒表面，其步骤为：刚开始喷液时把喷液量调到2～4ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1～3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣。

作为进一步的技术方案，以上所述烘干的温度为30～40℃，烘干时间为1～3h。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明滴制出来的硫酸亚铁肠溶滴丸重量差异小、圆整度高、溶散时限长、外观质量好，均符合中国药典2010版要求。

(2)本发明滴丸剂技术利用复合基质将主药分散在其中，能有效的把易氧化或易挥发及敏感性药物包囊，可解决目前市场硫酸亚铁口服制剂对胃黏膜刺激和吸收不好的问题，滴丸剂具有起效快生物利用度高，服用及携带方便，该药物对贫血患者有缓解和治疗作用，效果明显，且避免不良反应。硫酸亚铁肠溶滴丸制备工艺成熟，设备简单，市场前景广阔。

(3)本发明的制备工艺操作简便，重现性良好，具有可靠性。

(4)本发明研究发现，若以PEG 6000为基质时，滴丸成型、滴制过程的其它条件易于控制，软硬适中，但外观质量较差；以PEG4000为基质时,滴制出来的滴丸比较软且容易受高温影响；当采用复合基质PEG4000与PEG6000时，能克服单独使用时出现的缺陷，从而使复合基质与药物易融合，料液粘稠度适中，流动性也得到缓解，制得的滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好。

附图说明

图1为本发明不同比例的药物硫酸亚铁与PEG4000的评分结果图；

图2为本发明不同比例的药物硫酸亚铁与PEG6000的评分结果图；

图3为本发明不同比例的复合基质的评分结果图；

图4为本发明不同滴速的评分结果图；

图5为本发明不同药液保温温度的评分结果图；

图6为本发明不同冷凝液下半部温度的评分结果图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不局限于实施例表示的范围。

实施例1：

一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，它包括以下步骤：

(1)丸芯的制备：按重量配比3:1称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，PEG6000与PEG4000的重量配比为1:4，将PEG6000与PEG4000混合后加热至70℃，然后把复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，得到药液，保温20min，再吸取药液在滴距2cm，滴速10滴/min的条件下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部温度为0℃，冷凝液为石蜡；

(2)肠溶薄膜包衣液的制备：以质量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再加入滑石粉研磨均匀过140目筛备用，丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为10％；邻苯二甲酸二乙酯的质量浓度为0.01g/ml，蓖麻油的质量浓度为0.02g/ml，吐温-80的质量浓度为0.01g/ml，滑石粉的质量浓度为0.01g/ml；

(3)包衣：将丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为35℃，所述转速为30r/min，然后将配制好的肠溶薄膜包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到2ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的4％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为30℃，烘干时间为1h，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸。

实施例2：

一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，它包括以下步骤：

(1)丸芯的制备：按重量配比4:1称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，PEG6000与PEG4000的重量配比为4:1，将PEG6000与PEG4000混合后加热至85℃，然后把复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，得到药液，保温20min，再吸取药液在滴距4cm，滴速35滴/min的条件下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部温度为10℃，冷凝液为石蜡；

(2)肠溶薄膜包衣液的制备：以质量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再加入滑石粉研磨均匀过140目筛备用，丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为12％；邻苯二甲酸二乙酯的质量浓度为0.01g/ml，蓖麻油的质量浓度为0.02g/ml，吐温-80的质量浓度为0.01g/ml，滑石粉的质量浓度为0.01g/ml；

(3)包衣：将丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为40℃，所述转速为35r/min，然后将配制好的肠溶薄膜包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到3ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至2ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的6％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为35℃，烘干时间为2h，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸。

实施例3：

一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，它包括以下步骤：

(1)丸芯的制备：按重量配比5:1称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，PEG6000与PEG4000的重量配比为2:1，将PEG6000与PEG4000混合后加热至90℃，然后把复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，得到药液，保温20min，再吸取药液在滴距6cm，滴速50滴/min的条件下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部温度为20℃，冷凝液为石蜡；

(2)肠溶薄膜包衣液的制备：以质量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再加入滑石粉研磨均匀过140目筛备用，丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为14％；邻苯二甲酸二乙酯的质量浓度为0.01g/ml，蓖麻油的质量浓度为0.02g/ml，吐温-80的质量浓度为0.01g/ml，滑石粉的质量浓度为0.01g/ml；

(3)包衣：将丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，温度为45℃，所述转速为40r/min，然后将配制好的肠溶薄膜包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，刚开始喷液时把喷液量调到4ml/min，丸粒不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣，要求包衣增重占丸芯重量的4％～6％；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，烘干的温度为40℃，烘干时间为3h，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸。

实施例1-3的产品指标如表1所示.。

表1

以下为本发明方法的研究过程

一、硫酸亚铁肠溶滴丸的质量评价

1、重量差异(Y)

根据《中国药典》2010年版二部附录规定并照下述方法检查，应符合规定，不得检查出多于2丸超出重量差异限度的规定，且不得出现有1丸超出限度1倍。检查方法：取供试品20丸，采用减量法，精密称定总重量，算出平均重量，带入计算式即：重量差异＝[(单丸重量－平均重量)÷平均重量]×100％，计算每一滴丸的重量差异系数，并按表2评分标准细则进行评价。

表2重量差异评分标准

注当重量差异值大于15％时均不得分

2、圆整度(X)

取20丸滴丸，用游标卡尺测定每一丸三个不同径向,取平均值，这三个直径中直径最大与三个直径平均值所占的比例为圆整度^[16]，将测得的数据带入计算公式即：圆整度＝偏离平均值最远直径÷平均直径，计算出每一丸的圆整度，圆整度越高越好，并按表3评分标准细则进行评价。

表3圆整度评分标准

注当圆整度值小于0.92时均不得分

3、溶散时限(T)

照2010版《中国药典》附录崩解时限测定方法进行，各滴丸溶散时限均在30min内通过筛网，如过有1丸不能完全溶散，应取6粒进行复试^[4]。操作方法：将吊篮悬挂到金属支架上，浸入水温为37±1℃中，吊篮上升及下降的高度应符合要求，往复频率不能太快或太慢，应为为30-32次/min，筛孔内径应为0.425mm左右；取滴丸6丸，按要求操作，启动崩解仪进行检查，做好溶散时限计时工作，为避免药物释放过快导致局部药物浓度过高，实验将采集表4评分标准细则进行客观评价。

表4溶散时限评分标准

4、外观质量(M)

滴丸的外观质量对整个质量体系有很重要的意义，为求更准确的质量要求特将从五个方面对滴丸外观进行评价，取滴丸20丸，采用人为观察判断滴丸的外观，并赋予分值，并按表5的评分标准细则进行客观评价，分值越高，质量越好。

表5外观质量评分标准

5、综合得分

为避免人为因素的干扰而产生误差,实验采用量化和非量化结合的评价方法，以提高测定质量，使结果更符合客观实际^[17,18]中国药典》统一采用五个等级进行赋分。同时为方便实验进行分别以Y、X、T、M等字母来表示重量差异、圆整度、溶散时限、外观质量。因各项指标重要性不同，实验将对不同的指标赋予相应的系数，具体如下：综合得分＝0.3×Y+0.3×X+0.2×T+0.2×M。

二、制备工艺

称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，将PEG6000与PEG4000混合后加热，将电热恒温水浴箱恒温至85℃，复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，保温20min，再吸取药液滴入冷凝液中冷凝30min，制得滴丸用滤纸擦除表面液状石蜡，进行包肠溶衣，将包好的肠溶滴丸置35～40℃烘箱中干燥2h，最后检测质量及包装。

三、硫酸亚铁肠溶滴丸处方单因素研究

1、冷凝液种类选择

本实施例最初选择甲基硅油和液体石蜡为冷凝介质，在预试验时发现，硫酸亚铁肠溶滴丸在液体石蜡中沉降速度适中,成型性较好；而硫酸亚铁肠溶滴丸在甲基硅油中的沉降速度比较慢，是因其粘度较大，严重影响滴丸的外观质量及制备效率，经试验和实际情况综合考虑，选择液体石蜡为冷凝液。

2、药物与PEG4000配比选择

当主药比例增加，滴丸成型以及生物利用度越差，主药比例减小则会加大服用量。故选择主药与基质的比例在1:2～1:6的范围内进行试验。处方中主药有效成分硫酸亚铁以水溶性为主，故选择水溶性基质PEG4000。以液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃,滴距为4cm，滴速为35滴/min，85℃保温滴制，改变药物与基质的比，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

3、药物与PEG6000配比选择

根据实验所设定的制备条件，以液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃,滴速为35滴/min，滴距为4cm，85℃保温滴制，改变药物与PEG6000的配比进行实验，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

4、复合基质配比选择

预试验结果表明，若以PEG 6000为基质时，滴丸成型、滴制过程的其它条件易于控制，软硬适中，但外观质量较差；以PEG4000为基质时,滴制出来的滴丸比较软且容易受高温影响，综合两者特点,实验选用PEG6000和PEG4000混合作为硫酸亚铁肠溶滴丸的基质。以液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃,滴距为4cm，滴速为35滴/min,85℃保温滴制，按9种不同配比实验，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

四、硫酸亚铁肠溶滴丸制备工艺单因素研究

1、滴速选择

滴速的快慢直接影响到滴丸的质量，滴速快会造成严重粘连，圆整度差，滴速慢，胶头滴管易于堵塞，不利于滴制速率的提高。当滴速为10～50滴/min时，滴丸沉降速度适宜，生产出来的滴丸外观质量较好，故以液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃，滴距为4cm，85℃保温滴制，改变滴制速度，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

2、滴距选择

滴距大小都会造成滴丸质量好坏，滴距过大，容易造成液滴受到重力过大，在与冷凝介质碰撞时产生细颗粒。经预实验，当滴距控制在2～10cm范围内滴制出来的滴丸整体质量好，故以液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃，滴距为4cm，85℃保温滴制，改变滴距，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

3、药液温度选择

药液温度过低，胶头滴头易堵塞，滴丸容易出现拖尾，圆整度不好；药液温度过高，滴速不易控制，滴丸整体质量降低，且高温使滴丸表面严重皱折，圆整度降低。当将滴制温度设定在70～90℃时，滴头易堵塞情况得以改善，因此以药物与混合基质比为1:3，液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃，滴距为4cm，滴速为35滴/min，改变药液温度，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

4、冷凝液温度选择

冷凝液温度过低时会加快滴丸冷却速度，不利于滴丸的成型；随着冷凝温度的升高导致滴丸收缩缓慢使滴丸整体质量变差，故选择冷凝液下半部温度范围为0～20℃。根据预试验及处方单因素试验结果，因此以药物与复合基质比为1:3，液体石蜡为冷凝液，冷却液温度为10℃，滴距为4cm，滴速为35滴/min，改变药液温度，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

5、正交实验设计

单因素实验中混合基质出现两个最佳配比条件即PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1的范围，为了使实验结果更加优化，故设计分别以混合基质PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1进行两个正交实验，通过正交实验结果，采用F检验法，比较正交实验所得最优制备条件的显著性，确定硫酸亚铁肠溶滴丸最优制备条件。

根据单因素实验结果,选择对硫酸亚铁肠溶滴丸质量影响最明显的因素，即PEG4000:PEG6000(A)、药物与基质的配比(B)，药液保温温度(C)、冷凝液温度(D)采用L₉(3)⁴正交表进行试验，按重量差异、圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分，因素水平见表6和表7。

表6正交实验一因素水平表

表7正交实验二因素水平表

6、硫酸亚铁肠溶滴丸制备工艺验证试验

为进一步验证得到最优硫酸亚铁滴丸制备条件的重现性，并且考虑到实际操作的方便，将各因素得到的最优条件，重复制备5批硫酸亚铁肠溶滴丸，按重量差异、圆整度溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。

7、两个正交所得最优制备工艺对比分析

根据正交实验结果确定的最优制备条件，制备五批硫酸亚铁肠溶滴丸，按重量差异圆整度、溶散时间、外观质量的评分表进行评分，并计算综合得分。以综合得分选项为目标，借助F-检测方法进行对比分析，选出最优硫酸亚铁肠溶滴丸制备条件。

五、滴丸包衣工艺研究

1、肠溶薄膜包衣液处方

丙烯酸树脂Ⅱ号(8％、10％、12％、14％包衣液含量)；邻苯二甲酸二乙酯2g；蓖麻油4g；吐温-80 2g；滑石粉2g；85％乙醇加至200mL。

2、包衣溶液配制

以85％乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再将其它成分加入上述包衣液研磨均匀过120目筛备用。

3、包衣操作

将包衣锅开机预热至规定条件，将硫酸亚铁素丸20g置于包衣锅内，缓慢旋转，将温度控制在35～45℃和转速在30～40r/min，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的丸粒表面，控制好流量，刚开始喷液时在丸子不粘连的前提下，应尽量把喷液量调到最大，使滴丸能在最短时间内均匀粘上喷液而快速形成膜，然后再逐渐把喷速调慢，最终调到喷射速度与干燥速度相对平衡为止，此时滴丸应保持微湿润。在喷洒包衣液过程中，必须把温度恒定在40℃，否则就停止喷液，待恢复正常包衣条件时才能再继续包衣，控制丸剂增重为(2、4、6、8)％即可。待包衣液喷雾完毕，丸面不出现连体时，取出包衣丸，将包好的肠溶衣丸，置30～40℃烘箱干燥2h。

硫酸亚铁滴丸包衣目的是为了避免该药物在胃部吸收而造成一定的刺激，包衣主要筛选了包衣液浓度、包衣增重，同时也考察对包衣锅的转速、包衣温度，包衣液流速等工艺。

六、硫酸亚铁肠溶滴丸含量测定

1、硫酸亚铁原料药含量测定

精密称定硫酸亚铁原料药约0.5g，用H₂SO₄ 15mL和新煮沸的冷水15mL溶解硫酸亚铁，立即用0.02mol/L的高锰酸钾溶液滴定，滴定的终点是粉红色。每1mL高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO₄.7H₂0^[4]。将测定得数据带入计算公式即硫酸亚铁含量＝T×F×V÷M求出硫酸亚铁原料药含量。

T—滴定度mg

F—滴定液浓度校正因子0.9668

V—滴定液消耗的体积mL

M—供试品取样量g

2、空白滴丸中硫酸亚铁含量测定

称取空白滴丸20丸(在不加主药的滴丸，在同等条件滴制出来的滴丸称为空白滴丸)，置200mL容量瓶，加稀H₂SO₄ 60mL和适量的无CO₂纯水，用手慢慢的平摇使硫酸亚铁溶解，用无CO₂蒸馏水稀释至刻度，摇匀并迅速滤过，量取续滤液30.00mL，加邻二氮菲指示液数滴，马上用硫酸铈滴定液(0.l mol/L)滴定。每lmL硫酸铈滴定液

(0.l mol/L)相当于27.80mg的FeSO₄·7H₂O,平行测定3次，将测得数据带入计算公式，求出空白滴丸中硫酸亚铁的含量。

3、硫酸亚铁肠溶滴丸含量测定

取硫酸亚铁肠溶滴丸20丸，除去包衣并精密称定，置200mL容量瓶，加稀H₂SO₄ 60mL和适量的无CO₂纯水，用手缓缓振摇使硫酸亚铁溶解，用无CO₂纯水稀释至刻度，滤过，量取续滤液30.00mL，加邻二氮菲指示液数滴，同时用标定好的硫酸铈滴定液(0.lmol/L)进行滴定。每lmL硫酸铈滴定液(0.l mol/L)相当于27.80mg的FeSO₄·7H₂O，平行测定3次将测定得数据带入计算公式，求出硫酸亚铁肠溶滴丸的含量。

七、硫酸亚铁肠溶滴丸制备结果与分析

1、药物与PEG4000配比选择

改变药物与PEG 4000不同比例，所制备得的硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表8和图1。

表8不同比例的药物与PEG4000的评分结果

由表8和图1可知，以PEG 4000为基质，当药物与基质比例为1:3时，滴丸的圆整度、重量差异所得分值均高于其它比例，药物与基质易融合，滴制条件易控制，制得的滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，因此在药物与PEG4000比例为1:3范围较好。

2、药物与PEG6000配比选择

改变药物与PEG 6000不同比例，所制备得的硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表9和图2。

表9不同比例的药物与PEG6000的评分结果

由表9和图2可知，以PEG6000为基质时，当药物与基质比为1:4出现最大值出现，在实验过程中发现药物与基质易融合，滴制过程易于控制，制得的滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，因此在药物与PEG6000比例为1:4范围较好。

3、复合基质配比选择

改变药物与复合基质不同配比，所制备得的硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表10和图3。

表10不同比例的复合基质的评分结果

由表10和图3可知，复合基质比为1:3或3:1时均有最大值出现，而复合基质比1:3或3:1时，PEG4000与PEG6000均能克服单独使用时出现的缺陷，从而使复合基质与药物易融合，料液粘稠度适中，流动性也得到缓解，制得的滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，因此在PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1范围较好。

4、滴速选择

在不同的滴速下，制备的硫酸亚铁肠溶滴丸综合评分结果见表11和图4。

表11不同滴速的评分结果

在选择的5个不同滴速下，滴速的快慢都会造成滴丸整体质量的好坏，当滴速为30滴/min时，滴出的滴丸各项指标分值出现最大，滴丸的重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，因此结合实验结果和实际情况，在滴速为30～40滴/min范围较好。

5、药液温度选择

改变药液保温温度，所制备得的硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表12及图5。

表12不同药液温度的评分结果

从实验结果可知，当将滴制温度为85℃时出现最大峰值，滴制过程中滴头易堵塞情况得以改善，滴速也较好控制，此温度下基质不会出现烧焦，也不会出现药物与基质不充分混溶的现象，制得的滴丸的重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，结合实验结果和实际情况，在药业温度为80～90℃范围较好。

6、冷凝液下半部温度选择

改变冷凝液下半部温度，所制备得的硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表13及图6。

表13不同冷凝液温度评分结果

滴丸在冷却过程中，冷凝的温度过低或过高都会影响其质量，从表5-7和图6可知，当冷凝液温度为5～15℃时，既能使滴丸迅速散热凝固，又能减缓下降速度，滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，结合实验结果和实际情况，冷凝液控制在5～15℃范围时较好。

7、滴距选择

在滴丸的制备工艺中，滴距的选择很重要，滴丸圆整度不高或产生细颗粒是因为滴距过大而造成的；如果距离过小,液滴不能快速的收缩就进入冷凝液，滴丸就会出现裂开等现象。经过多次预实验，当滴距控制在2～6cm范围内，滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，故选择滴距为4cm时较好。

八、正交实验设计结果与分析

1、正交实验一

采用L₉(3)⁴正交表进行试验，当A因素PEG4000:PEG6000＝1:2，1:3，1:4时，所制得硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表14，方差分析见表15。

表14正交实验一综合评分结果

表15方差分析结果

以综合评价结果为指标进行直观分析,分别计算出不同指标下各因素的R值，由表14和表15可知，各因素对滴丸制备影响大小为：药液温度(C)>PEG4000:PEG6000(A)>药物：基质(B)>冷凝温度(D),方差分析表明，C因素有一定显著影响。所有滴丸的最优制备工艺为C₂A₃B₂D₂，该条件易于控制，且所需的条件要求不高，制得的滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，故硫酸亚铁肠溶滴丸的制备的最优工艺为：PEG4000：PEG6000为1:4，药物：基质为1:4，药液温度为85℃，冷凝液下半部温度为10℃，滴速为35滴/min，滴距为4cm时较好。

2、正交实验一验证试验

根据最优制备条件,制得的五批滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，结果如表16所示。

表16正交实验一验证结果

3、正交实验二

采用L₉(3)⁴正交表进行试验，当A因素PEG4000:PEG6000＝2:1，3:1，4:1时，所制得硫酸亚铁肠溶滴丸综合结果见表17，方差分析见表18。

表17正交实验二综合评分结果

表18方差分析结果

以综合评价结果为指标进行直观分析,计算出不同指标下几个因素的R值，数据表明，各因素对滴丸制备影响大小为：PEG4000:PEG6000(A)>药液温度(C)>药物：基质(B)>冷凝温度(D)，方差分析表明，A因素具有一定显著意义。滴丸的最优制备条件为A₂C₃B₂D₂，根据最优制备工艺表明，该工艺易于控制，且所需的条件要求不高，滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高。因此硫酸亚铁肠溶滴丸的制备的最优条件为：PEG4000：PEG6000为3:1，药物：基质的比为1:4，药液温度为85℃，冷凝液下半部温度为10℃，滴速为35滴/min，滴距为4cm时较好

4、正交实验二验证试验

根据最优制备条件,制得的五批滴丸重量差异小，圆整度好，溶散时限长，外观质量好，综合得分高，结果如表19所示。

表19正交实验二验证实验结果

5、两正交所得最优制备条件对比

据两个正交实验筛选出最优滴丸的制备条件，以其综合得分目标分析对比，结果见表20和表20。

表20正交实验一与正交实验二的综合得分

表21综合得分F-检验双样本方差分析结果

通过对正交实验一与正交实验二综合得分进行F-检验双样本方差分析^[24]结果可知,正交实验一对正交实验二有显著性差异，因此纵观方差分析结果和实际情况采用正交实验一(C₂A₃B₂D₂)为硫酸亚铁肠溶滴丸最优制备条件。即硫酸亚铁肠溶滴丸制备的最优条件为：PEG4000：PEG6000为1:4，主药：基质为1:4，药液温度为85℃，冷凝液温度为10℃，滴速为35滴/min，滴距为4cm

九、包衣条件选择

改变包衣液浓度，包衣增重，包衣流速，以溶散时限和整体质量为综合评判对包衣滴丸进行评价，结果见表22。

表22包衣条件筛选结果

硫酸亚铁肠溶滴丸包衣工艺关键影响因素是配方。同时包衣增重、包衣锅转速、喷枪的流量、操作温度也对包衣有一定影响。若包衣液喷洒过快,影响膜的均匀性，所以根据预实验和实验结果确定采用包衣液浓度为12％，包衣增重为6％，采用此种包衣条件包衣效果好，包衣过程较容易控制，包衣液粘稠度适中，不易堵塞喷头，包衣过程中不易出现粘连，制备的硫酸亚铁肠溶滴丸各项指标均符合药典要求，溶散时限测定结果表明，制备的硫酸亚铁肠溶滴丸在模拟人工胃液中2h内不变形，且在模拟人工肠液中可迅速溶散。

十、硫酸亚铁肠溶滴丸含量测定结果

1、硫酸亚铁原料药含量测定结果

根据四、6项下的方法，平行3测定硫酸亚铁原料药，测得原料药含硫酸亚铁平均值为0.479mg，其标示量为96.7％，符合《中国药典》规定本品含硫酸亚铁(FeSO₄.7H₂0)应为标示量的95.0％～110.0％。

2、空白滴丸中硫酸亚铁含量测定结果

按含量测定方法检测空白滴丸未检出，表明基质和包衣辅料不干扰该方法进行滴丸中药物含量测定。

3、硫酸亚铁肠溶滴丸含量测定结果

将3批硫酸亚铁肠溶滴丸照六、3项下的方法，进行平行测定3次，测定结果如表23所示。

表23硫酸亚铁肠溶滴丸含量测定结果

十一、结论

本实验考察冷凝剂的种类、滴速、滴距、包衣液浓度、包衣增重、包衣流量等因素，采用正交设计对PEG4000与PEG6000混合比例、药物与基质配比、冷凝温度、保温温度进行筛选，以滴丸的重量差异、圆整度、溶散时限、外观质量为评价指标。即聚乙二醇4000：聚乙二醇6000为1:4，药物：基质为1:4，药液温度为85℃，冷凝温度为10℃滴速是35滴/min，滴距是4cm，接着采用浓度为12％的丙烯酸树脂Ⅱ包肠溶衣，包衣增重为6％作为硫酸亚铁肠溶滴丸最优制备条件，滴制出来的硫酸亚铁肠溶滴丸重量差异小、圆整度高、溶散时限长、外观质量好，均符合中国药典2010版要求。实验研究初步表明：硫酸亚铁肠溶滴丸制备工艺稳定、成本低，重现性良好。

把硫酸亚铁制丸剂，以PEG6000和PEG4000适当比例混合为基质，制成滴丸有效解决目前市场硫酸亚铁口服制剂对胃黏膜刺激和吸收不好的问题，滴丸剂具有起效快生物利用度高,服用及携带方便，该药物对贫血患者有缓解和治疗作用，效果明显，且避免不良反应。硫酸亚铁肠溶滴丸制备工艺成熟，设备简单，市场前景广阔。

上述实施例，仅为对本发明的目的、技术方案和有益效果进一步详细说明的具体个例，本发明并非限定于此。凡在本发明公开的范围之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

（1）丸芯的制备：按重量配比3:1~5:1称取复合基质及FeSO₄·7H₂O，所述复合基质为PEG6000与PEG4000的混合物，所述PEG6000与PEG4000的重量配比为1:4～4:1，将所述PEG6000与PEG4000混合后加热至70～90℃，然后把复合基质与FeSO₄·7H₂O在此温度下熔融，充分搅拌、混合均匀，得到药液，保温，再吸取药液在滴距2～6cm，滴速10~50滴/min的条件下滴入冷凝液中，成丸，静置半小时后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述冷凝液的下半部温度为0～20℃；

（2）肠溶薄膜包衣液的制备：以乙醇溶液浸泡丙烯酸树脂Ⅱ号微热溶解，把邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80加到丙烯酸树脂Ⅱ号溶液并研磨均匀，再加入滑石粉研磨均匀过筛备用，所述丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为10～14%；所述邻苯二甲酸二乙酯的质量浓度为0.01g/ml，蓖麻油的质量浓度为0.02g/ml，吐温-80的质量浓度为0.01g/ml，滑石粉的质量浓度为0.01g/ml；

（3）包衣：将所述丸芯置于包衣锅内，控制温度和转速，然后将配制好的肠溶薄膜包衣液用喷枪喷雾于丸芯表面，要求包衣增重占丸芯重量的4%~6%；待包衣完毕，丸面没有连体现象时，烘干，即可得到硫酸亚铁肠溶滴丸；

所述喷枪喷雾于丸芯表面，其步骤为：刚开始喷液时把喷液量调到2～4ml/min，丸芯不能粘连，让滴丸可以在最短的时间内均匀粘上喷液从而快速形成包衣膜，随后再把喷量调至1～3ml/min，使得喷速与干燥速度相对平衡，此时滴丸应保持微湿润，在此过程中，温度不可超过40 ℃，否则停止喷液，待温度恢复后再继续包衣。

2.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：所述复合基质与硫酸亚铁的重量配比为4:1，所述PEG6000与PEG4000的重量配比为4:1，所述药液保温温度为85℃，所述滴距为4 cm，所述药液的滴速为35滴/min，所述冷凝液的下半部温度为10℃。

3.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸树脂Ⅱ号的质量浓度为12%，所述包衣增重占丸芯重量的6%。

4.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液为石蜡，所述保温的时间为20min。

5.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：所述乙醇为质量含量85%的乙醇，所述过筛的目数为140目。

6.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述温度为35～45℃，所述转速为30～40r/min。

7.根据权利要求1所述的硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法，其特征在于：所述烘干的温度为30～40℃，烘干时间为1~3h。