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CN106928216A - 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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CN106928216A - 具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

具有erk激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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江磊
李磊
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杨晓彤
丁健
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Abstract

本发明提供了一种具有ERK激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途，具体地，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，并提供了其在制备用于预防和治疗与ERK激酶相关的疾病的药物中的应用。

Description

具有ERK激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物或盐的药物组合物，其用作ERK通路的调节剂或用作ERK激酶，特别是ERK1和ERK2激酶的抑制剂。
背景技术
细胞外信号调节激酶(ERK)是发现于20世纪90年代的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是有丝分裂原活化蛋白激酶MAPKs家族的重要亚族之一。活化的ERK能将胞外信号传递至细胞核，促进细胞质靶蛋白的磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，进而调节基因的表达。其信号传导是涉及调节细胞生长、发育及分化的信号网络的中心。因此，ERK参与细胞的增殖、分化、迁移、侵袭和凋亡等多种生物学效应。
Ras/Raf/MEK/ERK通路是与ERK功能相关的主要信号通路，由于该通路调控细胞的增殖、分化和凋亡，因此近年来该通路上的节点蛋白成为癌症靶向药物研发的热点所在。特异性的B-Raf抑制剂Vemurafenib和dabrafenib分别于2011年和2013年上市用于黑色素瘤的治疗，其中dabrafenib用于治疗B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，获得了FDA的突破性药物资格。MEK1/2抑制剂trametinib也于2013年上市用于黑色素瘤的治疗。然而抑制这些上游通路节点有其局限性，肿瘤对B-Raf和MEK抑制剂可以快速的产生抗药性，药性产生的机制包括点突变、蛋白多聚形式改变、蛋白肽链长度改变等多种方式，这对于下一代抗耐药Raf、MEK药物是极大的阻碍。ERK作为该通路的下游关键节点，目前尚未发现有耐药性突变发生，ERK的靶向药物可能极大地改善对上游靶点抑制剂产生耐药的病人的治疗，是极具潜力的抗癌药研发领域。
综上所述，本领域迫切需要研发出新的ERK抑制剂药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一结构新颖的、可有效抑制ERK激酶的化合物，及其制法和应用。
本发明第一方面，提供一种式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐：
式中，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自CR5或N；
其中，R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-OH、氰基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C8烷氨基、取代或未取代的C1-C8烷基羰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C8羧基、取代或未取代的C1-C8酯基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、卤代C1-C8烷基、卤代C2-C8烯基、卤代C2-C8炔基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的芳基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基；
或者，R3和X4以及相邻的C和N原子共同形成取代或未取代的4-8元环，其中所述的环含有至少1个N杂原子并且总共含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并且所述环为饱和或不饱和环；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-CO(CR6R7)mR8、-SO2(CR6R7)mR8、-CONR9(CR6R7)mR8、-COO(CR6R7)mR8、氨基、C1-C8羧基；
m为0、1、2或3；
各R6和R7各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、和卤素，或者R6与R7相连形成取代或未被取代的3至6元环；
各R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
各R9选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、和取代或未取代的C1-C8烷氧基。
在另一优选例中，所述的取代指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基羟基、-OH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基。
在另一优选例中，所述的R3和X4以及相连的“＝C-N-”或“-C-N-”共同形成取代或未取代的4-8元环。
在另一优选例中，所述的R3和X4以及相连的“＝C-N-”或“-C-N-”共同形成的4-8元环包括稠环、螺环、或桥环。
在另一优选例中，所述的芳基包括C5-C20芳基和C3-C20杂芳基，其中所述杂芳基含有1-3个选自下组的杂原子：O、S和N。
在另一优选例中，所述的芳基选自下组：苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、和噁唑基。
在另一优选例中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6各自独立地选自CR5或N；并且，X1、X2、X5中至少一个为N。
在另一优选例中，所述X1、X2、X5、X6中至少一个或两个为N，其余为C；并且X3、X4为C。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的5-6元饱和或不饱和的杂环，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、-OH、氨基、氰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的5元杂环。
在另一优选例中，R2为含1-2个N的5元杂环、或含1个O的六元杂环。
在另一优选例中，R2为含有1-3个选自下组取代基的5-6元杂环：卤素、C1-C3烷基、-OH、氨基、氰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基。
在另一优选例中，R4为-CO(CR6R7)mR8，且R8为取代或未取代的芳基、杂芳基、环烃基、或杂环烃基，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、-OH、氨基、氰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基。
在另一优选例中，所述的取代为1-3个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R8为取代或取代基的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基。
在另一优选例中，对于R3和X4以及相连的“＝C-N-”或“-C-N-”共同形成的取代或未被取代的4-8元环，优选为5-8元环，更优选地为含1或2个N的5、6、7或8元环，或含N和O的5、6、7和8元环。
在另一优选例中，R4为-CO(CR6R7)mR8，其中R6和R7各自独立地选自H或烷基、取代或未取代的C1-C8亚烷基羟基，且m为1或2，R8选自H、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述式I化合物如下式Ia所示：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6各自独立地选自CR5或N；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元芳基、和取代或未取代的3-8元杂芳基；
R2、R4、R5的定义与前述定义相同。
在另一优选例中，所述式Ia化合物如下式所示：
其中，R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基；
R2、R4、R5的定义与前述定义相同。
在另一优选例中，R2选自下组：
其中，各Ra独立地选自取代或未取代的C1-C4烷基；Rb选自下组：卤素、-OH、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基；n为0、1、2或3；
R3选自H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
或者，R3和X4以及相连的“＝C-N-”或“-C-N-”共同形成取代或未被取代的4-8元环，其中所述的环含有至少1个N杂原子并且总共含有1-3个选自下组：O、S和N的杂原子，并且所述环为饱和或不饱和环；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-CO(CR6R7)mR8、-SO2(CR6R7)mR8、-CONR9(CR6R7)mR8、-COO(CR6R7)mR8、氨基、C1-C8羧基；其中，m为0、1、2或3；
各R6、R7各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、和卤素，或者R6与R7相连形成取代或未被取代的3至6元环；
各R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
各R9选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、和取代或未取代的C1-C8烷氧基；
X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自CR5或N；
R5选自H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-OH、氰基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C8烷氨基、取代或未取代的C1-C8烷基羰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C8羧基、取代或未取代的C1-C8酯基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基。
在另一优选例中，R5选自H或氰基。
在另一优选例中，所述式I化合物如下式Ib所示：
其中，
X1、X2、X3、X5、X6各自独立地选自CR5或N；
p为0、1、2、3或4；
q为1、2、3、4或5；
且p+q≤5；
Y和Z各自独立地选自-CRcRd、O、S、-NRc；其中Rc、Rd各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氨基、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的胺基C1-C8烷基-、取代或未取代的C1-C8烷胺基，或者-CRcRd为-C(＝O)-；
R2、R4、R5的定义与前述定义相同。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
其中，
p为0、1、2、3或4；
q为1、2、3、4或5；
且p+q≤5；
Y和Z各自独立地选自-CRcRd、O、S、-NRc；其中Rc、Rd各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氨基、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的胺基C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷胺基，或者-CRcRd为-C(＝O)；
R2、R4、R5的定义与前述定义相同。
在另一优选例中，在所述式Ia或Ib化合物中，R2选自下组：
其中，各Ra独立地选自：C1-C4烷基；
Rb选自卤素、-OH、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4；
q为1、2、3、4或5；
且p+q≤5；
Y和Z各自独立地选自-CRcRd、O、S、-NRc；其中Rc、Rd各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氨基、卤素、氰基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、胺基C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷胺基，或者-CRcRd为-C(＝O)；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-CO(CR6R7)mR8、-SO2(CR6R7)mR8、-CONR9(CR6R7)mR8、-COO(CR6R7)mR8、氨基、羧基；其中，m为0、1、2或3；
各R6、R7各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、和卤素，或者R6与R7相连形成取代或未被取代的3至5元环；
各R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
各R9选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、和取代或未取代的C1-C8烷氧基。
在另一优选例中，所述的化合物I中，R1＝H，R2＝甲基取代的五元杂环，R4＝-CO(CR6R7)mR8，其中R6＝R7＝H、烷基、烷基羟基，且m＝1或2，R8＝取代或未取代的苯基、吡啶基、或H。
在另一优选例中，所述的化合物I选自下组：
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如本发明第一发明所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的赋形剂。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明第二方面所述的药物组合物在制备用于预防和治疗与ERK激酶相关的疾病和ERK激酶靶向抑制剂的药物中的用途。
本发明第四方面，提供一种制备如本发明第一方面所述化合物的方法，包括步骤：
a)在惰性溶剂中，在金属催化或者酸/碱催化下，(1e)与(1f)化合物进行反应，制得式I化合物；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如本发明第一方面所述；
LG2为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、甲硫基、甲基砜。
在另一优选例中，所述方法还包括：步骤(a-1)和(a-2)，从而制得式(1e)化合物：
(a-1)在惰性溶剂中，(1a)与(1b)通过缩合反应或还原胺化反应，得到化合物(1c)；
(a-2)在惰性溶剂中，在金属催化剂下，(1c)与(1d)化合物进行偶联反应，得到化合物(1e)；
式中，LG1为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、有机锡，有机锌；
LG2为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、甲硫基、甲基砜；
LG3为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐；
FG选自下组：羧酸，醛，卤素；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述(a-1)中，反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、或其组合。
在另一优选例中，所述(a-1)中，所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自下组：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、或其组合。
在另一优选例中，所述(a-1)中，所述还原胺化反应在催化剂和还原剂存在下进行，所述催化剂选自下组：四异丙氧基钛、三氟乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、或其组合；所述还原剂选自下组：硼氢化钠、氰化硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠、聚合物负载的硼氢化钠还原剂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、或其组合。
在另一优选例中，所述(a-2)中，所述金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、或其组合。
在另一优选例中，所述(a)中，所述反应在催化剂配体存在下进行，所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、四氟硼酸三环己基膦、三邻苯甲基膦、或其组合。
在另一优选例中，所述(a)中，所述反应在碱存在下进行，所述碱包括无机碱和有机碱。
在另一优选例中，所述(a)中，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
在另一优选例中，所述(a)中，所述有机碱选自下组：吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶、或其组合。
在另一优选例中，所述(a)中，所述反应在酸存在下进行，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a)的温度为-78℃-250℃。
在另一优选例中，所述步骤a)在常温条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤a)在干冰浴或冰浴条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤a)在加热条件下进行，所述加热选自下组：电加热、微波加热、或其组合。
本发明第五方面，提供一种制备如本发明第一方面所述化合物的方法，包括步骤：
b)在惰性溶剂中，在金属催化下，(1c)与(1g)化合物进行偶联反应，制得式I化合物；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如本发明第一方面所述；
LG1为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、有机锡、有机锌；
LG3为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐。
在另一优选例中，所述方法还包括：步骤(b-1)和/或(b-2)：
(b-1)(1a)与(1b)在惰性溶剂中，通过缩合或还原胺化等反应进行偶联，得到(1c)；
(b-2)(1d)与(1f)在惰性溶剂中、碱存在下进行偶联，得到(1g)；
式中，LG1为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、有机锡、有机锌；
LG2为为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、甲硫基、甲基砜；
LG3为为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐；
FG选自下组：羧酸，醛，卤素；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述(b-1)在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、或其组合。
在另一优选例中，所述(b-1)中，缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自下组：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯等、或其组合。
在另一优选例中，所述(b-1)中，所述还原胺化反应在催化剂和还原剂存在下进行，所述催化剂选自下组四异丙氧基钛、三氟乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、或其组合；所述还原剂选自下组，硼氢化钠、氰化硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三氟乙酰氧基硼氢化钠、聚合物负载的硼氢化钠还原剂、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、或其组合。
在另一优选例中，所述(b)中，(1c)与(1g)在金属催化剂存在下进行偶联，所述金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、或其组合。
在另一优选例中，所述(b)中，(1c)与(1g)在金属催化剂配体存在下进行偶联，所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、四氟硼酸三环己基膦、三邻苯甲基膦、或其组合。
在另一优选例中，所述(b-2)中，(1d)与(1f)在碱存在下进行偶联，所述碱包括无机碱和有机碱。
在另一优选例中，所述(b-2)中，(1d)与(1f)在无机碱存在下进行偶联，所述无机碱选自下组：氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、丁基锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
在另一优选例中，所述(b-2)中(1d)与(1f)在有机碱存在下进行偶联，所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶、或其组合。
在另一优选例中，所述(b-2)中，(1d)与(1f)在酸存在下进行偶联，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸，甲酸，乙酸、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)的温度为-78℃-250℃。
在另一优选例中，所述步骤b)在常温条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤b)在干冰浴或冰浴条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤b)在加热条件下进行，所述加热选自下组：电加热、微波加热、或其组合。
本发明第六方面，提供一种非治疗性地抑制ERK激酶活性的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐与ERK激酶接触，从而抑制ERK激酶。
在另一优选例中，所述的接触是将纯化的ERK激酶或表达ERK激酶的细胞进行接触。
本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗哺乳动物中与ERK激酶活性相关的疾病的方法，包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或给予治疗有效量的如本发明本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述ERK激酶包括ERK1、ERK2或组合。
在另一优选例中，所述的与ERK激酶活性相关的疾病指与ERK激酶高表达或高活性相关的疾病。
在另一优选例中，所述的与ERK激酶活性相关的疾病选自下组：肿瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其可作为ERK激酶抑制剂，抑制活性高。在此基础上完成了本发明。
术语说明
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
除非另有定义，否则在说明书和权利要求书中所使用的下述术语具有的含义为所属领域技术人员通常理解的涵义。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键，任选含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物的制备
下列反应方案示例性的说明了制备式I化合物、其立体异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐的方法：
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3、R4均如在上文式I化合物的实施方案部分中所述。应理解在下列反应方案中，所述通式中取代基和/或变量的组合只有在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。还应理解其他的通式，如通式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)，以及本文中具体公开的其他式I化合物可由有机化学领域的技术人员通过本文公开的方法(通过应用适当取代的起始材料并利用本领域技术人员公知的方法根据需要修改合成参数)或已知方法进行制备。
技术人员会理解在某些情况下，在本发明化合物的制备中起始材料和中间体可包含在合成过程中需要保护的官能团。所用的任何保护基的确切性将取决于被保护的官能团的特性，这对本领域技术人员来说是显而易见的。选择合适的保护基以及使其连接和脱除的合成策略的指导可以参见例如，Green&Wuts,Green'sProtective Groups in OrganicSynthesis,(《有机合成中的保护基》)3d Edition,Jon Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)及该书中引用的文献。
因此，保护基指当与分子中的活性官能团连接时，掩蔽、减低或防止该官能团的反应性的原子团。通常保护基可以在合成过程中根据需要而选择性地脱除。
反应方案1：
各式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3、R4、LG1和LG2均如在上文式I化合物的实施方案部分中所述。
反应方案2：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3、R4、LG1、LG2和LG3均如在上文式I化合物的实施方案部分中所述。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的ERK激酶抑制剂、其制备方法和应用，所述的抑制剂对ERK激酶有较高抑制活性。
3.提供了一类治疗与ERK激酶活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
1-(5-溴二氢吲哚-1-基)-2-苯基乙酮的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物1(1.10g，5.55mmol)、苯乙酰氯(858mg，5.55mmol)、三乙胺(1.68g，16.66mmol)，溶于二氯甲烷(20mL)。LCMS检测反应完毕后，直接减压浓缩，用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，得到产物2(1.2g，白色固体)，产率：68％.
LCMS:m/z 318.1(M+H)；RT＝1.40min(2min).
2-苯基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基)乙酮的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入加入化合物2(1.4g，4.42mmol)，联硼酸频那醇酯(2.25g，8.84mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(322mg，0.44mmol)，醋酸钾(866mg，8.84mmol)，1,4-二氧六环(20mL)。氮气保护下加热到100摄氏度反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，得到产物3(1.3g，黄色固体)，产率：94％.
LCMS:m/z 364.4(M+H)；RT＝1.53min(2min).
1-(5-(2-氯嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)-2-苯基乙酮的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物3(700mg，1.92mmol)、2,4-二氯嘧啶(286mg，1.92mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(139mg，0.19mmol)，碳酸钾(400mg，2.89mmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用厚制备板(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得到产物5(250mg，黄色固体)，产率：37％.
LCMS:m/z 350.1(M+H)；RT＝1.48min(2min).
1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)-2-苯基乙酮的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物4(200mg，0.57mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(55mg，0.57mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg，0.06mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.06mmol)，碳酸铯(279mg,0.86mmol)1,4-二氧六环(10mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应4个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用反向制备柱，得到产物HE153(16mg，黄色固体)，产率：7％.
LCMS:m/z 411.4(M+H)；RT＝1.27min(2min).
1H-NMR(MeOD 400MHz):8.38-8.39(m,1H),8.19-8.21(m,1H),7.96-7.98(m,2H),7.56(s,1H),7.26-7.38(m,7H),4.19-4.23(m,2H),3.89(s,2H),3.79(s,3H),3.20-3.23(m,2H).
实施例2
1-(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-苯基乙酮的合成
在干燥的50mL的单口瓶中依次加入化合物5(398mg,2.0mmol)，苯乙酸(272mg,2.0mmol),HATU(1.1g,3.0mmol)和DMF(10mL)，滴加N,N-二异丙基乙胺(517mg,4.0mmol)后，室温反应过夜。反应完毕后，加入15毫升水，用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(15毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥,减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得到黄色固体化合物6(539mg,产率：85％)。
LCMS:m/z 318.8(M+H)+；RT＝1.652min(254nm)。
1-(2-苯基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硼酸的合成
在干燥的50mL三口烧瓶中加入化合物7(317mg,1.0mmol),1,4-二氧六环(8mL)，双联频哪硼酸酯(381mg,1.5mmol)，醋酸钾(194mg,2.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)。抽真空用氮气换气3次,在氮气保护下，90℃搅拌反应6h,TLC检测反应完全.反应液冷却到室温,减压浓缩.粗产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得到黄色固体化合物8(169mg,产率：60％)。
LCMS:m/z 282.9(M+H)+。
1-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-苯基乙酮的合成
在干燥的50mL三口烧瓶中加入化合物9(169mg,0.6mmol),2,4-二氯嘧啶(134mg，0.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.06mmol)，碳酸铯(391mg，1.2mmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(0.5mL)。抽真空用氮气换气3次,在氮气保护下，90℃搅拌反应6h,反应液冷却到室温,减压浓缩.粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体化合物10(105mg,产率：50％)。
LCMS:m/z 350.9(M+H)+。
1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-苯基乙烷-1-酮的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物10(70mg，0.2mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(29mg，0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg，0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和1,4-二氧六环(6mL)。氮气保护下加热到105摄氏度，反应过夜。反应完毕后，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到黄色固体化合物A2(5mg,产率：6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.81(s,1H)，8.46(d,1H,J＝5.2Hz)，8.09(s,1H)，7.51(d,1H,J＝2.0Hz)，7.39(d,2H,J＝7.2Hz)，7.32-7.17(m,4H)，6.89(s,1H)，6.35(d,1H,J＝2.0Hz)，4.61(s,2H)，4.18(t,2H,J＝8.8Hz)，3.82(s,3H)，3.12(t,2H,J＝8.4Hz)。
LCMS:m/z 412.1(M+H)+；RT＝1.179min(254nm)。
实施例3
N-(5-溴吡啶-2-基)-2-苯乙酰胺的合成
在干燥的50mL的单口瓶中依次加入化合物11(2.00g,14.71mmol)，2-氨基-5-溴吡啶(2.54g,14.71mmol),HATU(5.59g,14.71mmol)溶于DMF(20mL)，滴加N,N-二异丙基乙胺(1.91g,14.71mmol)后，室温反应4小时。LCMS检测完毕后，向反应液加入水，再用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到化合物2(2.8g,白色固体)，产率：67％.
LCMS:m/z291.1(M+H)；RT＝1.33min(2.0min).
(6-(2-苯基乙酰氨基)吡啶-3-基)硼酸的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物12(1.4g，4.81mmol)，联硼酸频那醇酯(2.44g，9.62mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(351mg，0.48mmol)，醋酸钾(942mg，9.62mmol)，1,4-二氧六环(20mL)。氮气保护下加热到100摄氏度反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，得到产物13(1.0g，黄色固体)，产率：81％.
LCMS:m/z257.1(M+H)；RT＝0.39min(2min).
N-(5-(2-氯嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-2-苯乙酰胺的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物13(1.0g，3.91mmol)，2,4-二氯嘧啶(582mg，3.91mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(293mg，0.40mmol)，碳酸钾(810mg，5.87mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用后制备板(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，得到产物14(500mg，黄色固体)，产率：40％.
LCMS:m/z325.2(M+H)；RT＝1.28min(2min).
N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物14(50mg，0.15mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(15mg，0.15mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.02mmol)，碳酸铯(49mg,0.15mmol)1,4-二氧六环(10mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应2个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用反向制备柱，得到产物A3(16mg，黄色固体)，产率：28％.
LCMS:m/z386.2(M+H)；RT＝1.26min(2min).
1H-NMR(MeOD 400MHz):9.01-9.02(m,1H),8.46-8.47(m,2H),8.15-8.16(m,1H),7.52-7.53(m,1H),7.33-7.40(m,6H),6.42-6.43(m,1H),3.78-3.79(m,5H).
实施例4
2-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺的合成
在干燥的50mL的单口瓶中依次加入化合物15(500mg,2.28mmol)，苯乙酸(310mg,2.28mmol),HATU(1.30g,3.42mmol)溶于DMF(10mL)，滴加三乙胺(461mg,4.56mmol)后，室温反应3小时。LCMS检测完毕后，向反应液加入水，再用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：20)得到化合物16(520mg,白色固体)，产率：68％.
LCMS:m/z338.2(M+H)；RT＝1.09min(2.0min).
N-(5-(2-氯嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-2-苯乙基的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物16(520mg，1.54mmol)，2,4-二氯嘧啶(275mg，1.85mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)，碳酸钾(319mg，2.31mmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用后制备板(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得到产物17(480mg，黄色固体)，产率：96％.
LCMS:m/z324.3(M+H)；RT＝1.10min(2min).
N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物17(200mg，0.62mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(60mg，0.62mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(155mg，0.06mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.06mmol)，碳酸铯(302mg,0.93mmol)1,4-二氧六环(10mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应2个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用反向制备柱，得到产物A4(50mg，黄色固体)，产率：21％.
LCMS:m/z385.4(M+H)；RT＝1.13min(2min).
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.22-8.24(m,1H),8.00(d,j＝8.4,2H),7.62(d,j＝8.4,2H),7.50-7.54(m,2H),7.34-7.44(m,6H),6.47(s,1H),3.79-3.88(m,5H).
实施例5
4-溴-2-氟苯胺的合成
在100mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.2g,10mmol),铁粉(2.8g,50mmol)和四氢呋喃(20mL),室温搅拌下滴加盐酸(30mL，2N),室温下搅拌2h,加入无水碳酸钠(2g)和无水硫酸钠,过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩得到黄色固体化合物19(1.65g,产率：87％)。
LCMS:m/z 191.1(M+H)+；RT＝1.405min。
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-苯基乙酰胺
在干燥的50mL的单口瓶中依次加入化合物19(950mg,5mmol)，苯乙酸(680mg,5mmol),HATU(3.42g,9mmol)，DMF(15mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.29g,10mmol)。室温下搅拌6h,加乙酸乙酯(20mL)稀释,饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化得到黄色固体化合物20(1.07g,产率：70％)。
LCMS:m/z 309.8(M+H)+；RT＝1.457min。
N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
在干燥的50mL三口烧瓶中加入化合物20(1.01g,3.3mmol),1,4-二氧六环(10mL)，双联频哪硼酸酯(4.2g,16.7mmol)，醋酸钾(648mg,6.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(220mg,0.3mmol)。抽真空用氮气换气3次,在氮气保护下，90℃搅拌反应6h,TLC检测反应完全.反应液冷却到室温,减压浓缩.粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体化合物21(703mg,产率：60％)。
LCMS:m/z 355.8(M+H)+；RT＝1.699min。
N-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
在干燥的10mL圆底烧瓶中室温下依次加入21(355mg,1.0mmol)，2,4-二氯嘧啶(222mg，1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)，碳酸铯(652mg，2.0mmol)，1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)。抽真空用氮气换气3次,在氮气保护下，90℃搅拌反应6h,TLC检测反应完全.反应液冷却到室温,减压浓缩.粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体化合物22(174mg,产率：51％)。
LCMS:m/z 341.9(M+H)+；RT＝1.677min。
N-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
在干燥的25mL三口瓶中依次加入化合物22(68mg，0.2mmol)，1-甲基-5-氨基吡唑(29mg，0.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.02mmol)，碳酸铯(130mg,0.4mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气保护下微波加热到100摄氏度，反应2个小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩，粗产品用酸性prep-HPLC纯化得到黄色固体化合物A5(6mg,产率：7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.49(t,1H,J＝8.4Hz)，8.41(d,1H,J＝5.2Hz)，7.78(s,1H)，7.76(d,1H,J＝4.8Hz)，7.50-7.35(m,7H),7.16(d,1H,J＝5.6Hz)，6.35(d,1H,J＝1.6Hz)，3.81(s,5H)。
LCMS:m/z 402.9(M+H)+；RT＝1.385min。
本发明使用以上类似方法可制得如下化合物：
实施例6
叔丁基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.38(d,1H,J＝5.2Hz)，7.85(s,2H)，7.49(d,1H,J＝1.6Hz)，7.15(d,1H,J＝5.2Hz)，6.87(s,1H)，6.35(d,1H,J＝1.2Hz)，4.03(t,2H,J＝8.8Hz)，3.80(s,3H)，3.15(t,2H,J＝8.8Hz)，1.58(s,9H)。
LCMS:m/z 393.3(M+H)+；RT＝1.461min(254nm)。
实施例7
1-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)-3-苯基丙-1-酮的合成
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.40(d,1H,J＝5.2Hz)，8.32(d,1H,J＝8.4Hz)，7.88-7.86(m,2H)，7.49(d,1H,J＝1.6Hz)，7.32-7.16(m,6H)，6.95(s,1H)，6.35(d,1H,J＝1.6Hz)，4.03(t,2H,J＝8.4Hz)，3.80(s,3H)，3.21(t,2H,J＝8.4Hz)，3.08(t,2H,J＝7.6Hz)，2.76(t,2H,J＝7.6Hz)。
LCMS:m/z 425.0(M+H)+；RT＝1.339min(254nm)。
实施例8
4-(二氢吲哚-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺的合成
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H,J＝5.6Hz)，7.93-7.91(m,3H)，7.47(d,1H,J＝1.6Hz)，7.40(d,1H,J＝5.6Hz)，6.82(d,1H,J＝8.0Hz)，6.36(d,1H,J＝1.6Hz)，5.74(d,1H,J＝2.8Hz)，3.73(s,3H)，3.64(t,2H,J＝8.4Hz)，3.09(t,2H,J＝8.4Hz)。
LCMS:m/z 293.2(M+H)+；RT＝0.958min(254nm)。
实施例9
2-(2-氯苯基)-1-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)乙酮的合成
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.41(d,1H,J＝5.2Hz)，8.31(d,1H,J＝8.8Hz)，7.91(s,1H)，7.86(d,1H,J＝8.4Hz)，7.49(d,1H,J＝1.6Hz)，7.43(d,1H,J＝2.0Hz)，7.42-7.24(m,3H)，7.17(d,1H,J＝5.2Hz)，6.80(s,1H)，6.35(d,1H,J＝2.0Hz)，4.23(t,2H,J＝8.8Hz)，3.95(s,2H)，3.81(s,3H)，3.30(t,2H,J＝8.4Hz)。
LCMS:m/z 445.4(M+H)+；RT＝1.36min(254nm)。
实施例10
2-(3-氯苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)乙酮的合成
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：8..30-8.35(m,2H),7.88-7.91(m,2H),7.51-7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.29-7.32(m,3H),7.20-7.25(m,2H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.15-4.19(m,2H),3.85(s,3H),3.82(s,2H),3.25-3.29(m,2H).
LCMS:m/z444.9(M+H)；RT＝1.475min(2.50min).
实施例11
2-(4-氯苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)乙酮的合成
LCMS:m/z445.4(M+H)；RT＝1.39min(2.0min).
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.28-8.34(m,2H),7.88-7.91(m,2H),7.52(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.24-7.26(m,4H),6.42(s,1H),4.17(t,j＝8.0,2H),3.85(s,3H),3.81(s,2H),3.26(t,j＝8.0,2H).
实施例12
3-羟基-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)-2-苯基丙-1-酮的合成
LCMS:m/z441.3(M+H)；RT＝1.15min(2.0min).
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.95-7.97(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.69(s,1H),7.52(s,1H)，7.31-7.39(m,5H),7.09-7.10(m,1H),6.43-6.54(m,2H),4.00-4.11(m,2H),3.85(s,3H),3.47-3.67(m,2H),3.43-3.61(m,1H),3.02-3.07(m,2H).
实施例13
1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)-2-苯基丙-1-酮的合成
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：8..43-8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.54-7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.37(m,6H),6.45-6.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.17-4.22(m,1H),3.86-3.91(m,5H),3.04-3.12(m,2H),1.54-1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
LCMS:m/z425.3(M+H)；RT＝1.462min(2.50min).
实施例14
2-(2-氯苯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：8.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-8.01(d,J＝9.2Hz,1H),8.49-8.52(m,1H),8.44-8.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.7.43-7.46(dd,J1＝3.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.37-7.39(dd,J1＝3.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.28-7.32(m,3H),6.50-6.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.92(s,3H).
LCMS:m/z419.9(M+H)；RT＝1.375min(2.50min).
实施例15
3N-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.77(s,1H)，9.49(s,1H)，9.04(s,1H)，8.52(d,1H,J＝4.8Hz)，8.44(d,1H,J＝8.4Hz)，8.21(d,1H,J＝8.8Hz)，7.47(d,1H,J＝4.8Hz)，7.36(s,1H)，6.28(s,1H)，3.70(s,3H)，2.13(s,3H)。
LCMS:m/z 310.0(M+H)+；RT＝0.771min。
实施例17
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(6-(苯乙基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成
在干燥的50mL的单口瓶中加入化合物A3(20mg,0.05mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，缓慢加入四氢铝锂(5mg,0.13mmol)后，室温反应过夜。LCMS检测完毕后，向反应液加入水，再用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过反相制备柱得到化合物A17(5mg,白色固体)，产率：27％.
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.74(s,1H),8.35(d,j＝5.6,1H),8.06-8.08(m,1H),7.47-7.48(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.22-7.24(m,2H),6.95-7.09(m,2H),6.34-6.43(m,2H),4.93(s,1H),3.80(s,3H),3.62-3.66(m,2H),2.93-2.97(m,2H).
LCMS:m/z372.2(M+H)；RT＝1.08min(2.0min).
实施例18
4N-(2-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.44(d,1H,J＝8.8Hz)，8.32(d,1H,J＝5.2Hz)，7.92(d,1H,J＝2.0Hz)，7.78(dd,1H,J＝2.0Hz,8.8Hz)，7.72(s,1H),7.39-7.27(m,6H),7.03(d,1H,J＝6.0Hz)，6.86(s,1H)，6.24(d,1H,J＝2.4Hz)，3.73(s,2H)，3.70(s,3H)。
LCMS:m/z 418.9(M+H)+；RT＝1.504min。
实施例19
N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺的合成
1H-NMR(CDCl3 400MHz):8.47-8.57(m,2H),8.18-8.21(m,1H),7.52-7.53(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.25-7.26(m,1H),7.00-7.23(m,5H),6.36(s,1H),4.46(s,2H),3.83(m,3H).
LCMS:m/z421.9(M+H)；RT＝1.14min(2.5min).
实施例20
2-(2,6-二氯苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)二氢吲哚-1-基)乙酮的合成
1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.41(d,j＝5.2,1H),8.26(d,j＝8.8,1H),7.94(s,1H),7.84(d,j＝8.4,1H)，7.49-7.50(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.16-7.22(m,2H),6.81(m,1H),6.35-6.36(m,1H),4.34(t,j＝8.4,2H),4.16(s,2H),3.81(s,3H),3.37(t,j＝8.4,2H),2.80(s,1H).
LCMS:m/z479.3(M+H)；RT＝1.43min(2.0min).
实施例21
2-(2-氯苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酮的合成
1H-NMR(CDCl3 400MHz):8.90(s,1H),8.44-8.45(m,1H),8.29(s,1H),7.26-7.49(m,7H),6.39(s,1H),4.65-4.66(m,2H),4.18-4.19(m,2H),3.77(s,3H),3.21-3.23(m,2H).
LCMS:m/z446.2(M+H)；RT＝1.30min(2min).
实施例22
2-(2,6-二氯苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并并[2,3-b]吡啶-1-基)乙酮的合成
1H-NMR(CDCl3 400MHz):8.81(s,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.51(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.17-7.19(m,2H),6.96(s,1H),6.35(s,1H),4.88(s,2H),4.23(t,j＝8.4,2H),3.82(s,3H),3.18(t,j＝8.4,2H).
LCMS:m/z480.2(M+H)；RT＝1.41min(2min).
实施例23
N-甲基N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺的合成
实施例24
3-甲基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丁酰胺的合成
实施例25
2-(3-氯苯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
实施例26
1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-3-苯基脲的合成
实施例27
N-(2-氰基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺的合成
实施例28
2-(2-氟苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮的合成
实施例29
2-(3-氟苯基)-1-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙-1-酮的合成
对比例C1 4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺的合成
在25mL圆底烧瓶中依次加入A15(180mg,0.58mmol)，氢氧化钠(116mg，2.91mmol)，甲醇(5mL)和水(2mL)。80℃搅拌反应6h,TLC检测反应完全.反应液冷却到室温,减压浓缩.粗产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得到黄色固体化合物C1(124mg,产率：80％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.75(d,1H,J＝1.6Hz)，8.38(d,1H,J＝5.2Hz)，8.10(dd,1H,J＝2.4Hz,8.8Hz)，7.49(d,1H,J＝2.0Hz)，7.10(d,1H,J＝5.6Hz)，6.83(s,1H)，6.56(d,1H,J＝8.8Hz)，6.34(d,1H,J＝1.6Hz)，4.81(s,2H)，3.80(s,3H)。
LCMS:m/z 268.2(M+H)+；RT＝0.648min。
对比例C2
4-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备：
在干燥的50mL三口瓶中依次加入化合物C2-1(200mg，1.45mmol)，C2-2(188mg，1.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)，碳酸钾(300mg，2.17mmol)，1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。氮气保护下加热到100摄氏度，反应3个小时。反应完毕后，倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用Flash纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1～10:1)，得到产物C2(120mg，淡黄色固体)，产率：30％.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.76(d,1H,J＝1.6Hz)，8.59(dd,1H,J＝2.0Hz,9.2Hz)，8.31(d,1H,J＝6.4Hz)，7.36(d,1H,J＝6.4Hz)，7.09(d,1H,J＝9.2Hz)。
LCMS:m/z188.1(M+H)；RT＝0.29min(2min).
测试例1本发明化合物对ERK激酶活性的测定
材料与仪器
ERK2enzyme(PV3595,Invitrogen)
Kinase Assay Kit-Ser/Thr 3Peptide(PV3176)
Synergy 2Microplate Reader(BioTec)
ProxiPlate-384Plus F,Black 384-shallow well Microplate(Cat.6008269,PerkinElmer)
试验方法：
Z′-LYTETM Ser/Thr 3Peptide Substrate，Phospho-peptide，5X Kinase Buffer，ATP，Development Reagent A，Development Buffer，Stop Reagent所有试剂平衡至室温准备加样。
检测化合物对ERK激酶活影响的筛选浓度从1μM(0.2μM)开始3倍梯度稀释，8个浓度，每个浓度取复孔，使用4％的DMSO作为共溶剂。反应完成后，向所有反应孔中加入5μl经Development Buffe稀释的Development Reagent A，室温反应1h后，向所有反应孔中加入5μl Stop Reagent终止反应，用Synergy 2Microplate Reader检测荧光信号(激发光波长为400nm，发射光波长为460nm、528nm)。
通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率。实验平行重复两次。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于激酶的抑制数值进行计算。
表1本发明化合物对不同激酶活性的抑制率
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐：
式中，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自CR5或N；
其中，R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-OH、氰基、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C8烷氨基、取代或未取代的C1-C8烷基羰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C8羧基、取代或未取代的C1-C8酯基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、卤代C1-C8烷基、卤代C2-C8烯基、卤代C2-C8炔基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的芳基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基；
或者，R3和X4以及相邻的C和N原子共同形成取代或未取代的4-8元环，其中所述的环含有至少1个N杂原子并且总共含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并且所述环为饱和或不饱和环；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-CO(CR6R7)mR8、-SO2(CR6R7)mR8、-CONR9(CR6R7)mR8、-COO(CR6R7)mR8、氨基、C1-C8羧基；
m为0、1、2或3；
各R6和R7各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、和卤素，或者R6与R7相连形成取代或未被取代的3至6元环；
各R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
各R9选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、和取代或未取代的C1-C8烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代指具有一个或多个(如1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基羟基、-OH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物如下式Ia所示：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6各自独立地选自CR5或N；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氰基、卤素、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的3-8元环烃基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元芳基、和取代或未取代的3-8元杂芳基；
R2、R4、R5的定义与权利要求1相同。
4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物如下式Ib所示：
其中，
X1、X2、X3、X5、X6各自独立地选自CR5或N；
p为0、1、2、3或4；
q为1、2、3、4或5；
且p+q≤5；
Y和Z各自独立地选自-CRcRd、O、S、-NRc；其中Rc、Rd各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氨基、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的胺基C1-C8烷基-、取代或未取代的C1-C8烷胺基，或者-CRcRd为-C(＝O)-；
R2、R4、R5的定义与权利要求1相同。
5.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，在所述式Ia或Ib化合物中，R2选自下组：
其中，各Ra独立地选自：C1-C4烷基；
Rb选自卤素、-OH、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4；
q为1、2、3、4或5；
且p+q≤5；
Y和Z各自独立地选自-CRcRd、O、S、-NRc；其中Rc、Rd各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、-OH、氨基、卤素、氰基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、胺基C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷胺基，或者-CRcRd为-C(＝O)；
R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、-CO(CR6R7)mR8、-SO2(CR6R7)mR8、-CONR9(CR6R7)mR8、-COO(CR6R7)mR8、氨基、羧基；其中，m为0、1、2或3；
各R6、R7各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、和卤素，或者R6与R7相连形成取代或未被取代的3至5元环；
各R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-8元环烃基、和取代或未取代的3-8元杂环基；
各R9选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8亚烷基羟基、和取代或未取代的C1-C8烷氧基。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防和治疗与ERK激酶相关的疾病和ERK激酶靶向抑制剂的药物中的用途。
8.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
a)在惰性溶剂中，在金属催化或者酸/碱催化下，(1e)与(1f)化合物进行反应，制得式I化合物；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如权利要求1所述；
LG2为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、甲硫基、甲基砜。
9.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
b)在惰性溶剂中，在金属催化下，(1c)与(1g)化合物进行偶联反应，制得式I化合物；
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R3各基团的定义如权利要求1所述；
LG1为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐、有机锡、有机锌；
LG3为选自下组的离去基团：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯、硼酸盐。
10.一种非治疗性地抑制ERK激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与ERK激酶接触，从而抑制ERK激酶。
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