CN110551023B - 一种制备烷基二酸单苄酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工技术领域。本发明提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。本发明的方法，选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉，有利于实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备烷基二酸单苄酯的方法，属于化工技术领域。
背景技术
烷基二酸单苄酯在药物化学和精细化学品中是非常重要的结构单元，如十六烷二酸单苄酯是制备德谷胰岛素的关键中间体，而烷基链的长短变化可以为药物的衍生带来更多的可能性，因此高选择性高收率合成烷基二酸单苄酯具有非常重要的意义。目前烷基二酸单苄酯的合成以烷基二酸进行酯化反应居多，烷基二酸的两个羧酸具有相同的反应活性，因此在反应过程中不可避免得到双酯化产物，去除反应中的双酯化产物不仅增加操作难度还降低了反应收率，现有技术中采用氢氧化钾甲醇溶液和相转移催化剂来制备烷基二酸单苄酯的方法，其操作较为繁琐，且收率也不理想，而其他收率较高的方法存在成本较高难以实施等问题。因此，开发一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的合成烷基二酸单苄酯的方法是非常必要的。
发明内容
本发明旨在提供一种选择性良好、操作方便、收率高、成本低廉的制备烷基二酸单苄酯的方法。本发明提供的方法，通过以烷基二酸为原料，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，与苄溴或苄氯发生酯化反应得到烷基二酸单苄酯。
具体地，一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，包括：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，
其中，n为14-20的整数，X为氯或溴。
在一些实施方式中，n为14，15，16，17或18。在一些实施方式中，n为14，15或16。在一些实施方式中，n为14或16。
发明人通过研究发现，对于如式(3)所示的烷基二酸，随着碳链的增长，其单酯化的难度增加，如当n为2-11的整数时，根据现有技术公开的方法，其单苄酯产物收率相对较高(可达到50％或以上，不同反应条件，收率不同)，但碳链增长后，相同的相对简单的反应条件下，其收率较低，难以获得较多的单酯产物。本发明的方法可以以较简单的条件、操作，获得相对较多的单酯产物。
上述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、丁酮、甲基异丁酮中的至少一种。在一些实施方式中，有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为0.5:1～50.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比可为1.0:1～40.0:1。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为2.0:1～30.0:1，有利于产物的获得和反应控制。在一些实施方式中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比优选为5.0:1～25.0:1，有利于产物的获得和反应控制。
上述碱可以为有机碱，也可以为无机碱，选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。在一些实施方式中，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种，有利于反应进行和目标产物的获得。
发明人经过研究发现，碱的用量对目标产物的获得有重要影响。碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为0.5:1～4:1。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.5:1，有利于反应进行。在一些实施方式中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.0:1，有利于反应进行和处理。
上述反应中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为0.7:1～4.0:1。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比优选为0.8:1～3.0:1。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比更优选为0.8:1～2.5:1，有利于产物的获得和反应控制和处理。在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比更优选为1.0:1～2.0:1，有利于产物的获得和反应控制和处理。
上述反应中，水的用量过少，则反应不易发生和进行，水过多，会导致杂质增多，不利于目标产物的生成和获得。水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为5:1～800:1。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为10:1～640:1，有利于反应进行。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为20:1～480:1，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比可为50:1～300:1，有利于反应进行和处理。
在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤为苄基溴，碱为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.7:1～1.1:1，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为1.4:1～2.0:1，有利于反应进行和目标产物的获得。
在一些实施方式中，式(2)所示的苄基卤为苄基氯，碱为碳酸钠、碳酸钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为1.0:1～1.4:1，有利于反应进行和目标产物的获得。在一些实施方式中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为2.0:1～2.7:1，有利于反应进行和目标产物的获得。
上述反应中，反应温度可为50～120℃，优选60～110℃，有利于反应进行。
上述酯化反应，反应时间可为18小时-45小时。在一些实施方式中，反应时间为20小时-35小时。
上述酯化反应，在反应完毕后，可向反应所得混合物中加入酸，调节混合液使水相的pH至1-3，然后将有机层分离，除去溶剂，得到粗品。所得粗品可以经过萃取洗涤，打浆，脱色，和/或结晶等操作以便获得纯度更高的产物。在一些实施方式中，粗品经过二氯甲烷打浆，然后过滤，滤液除去溶剂后的所得物经过异丙醇结晶，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯产物。
本发明提供的制备烷基二酸单苄酯的方法，其直接一步合成目标化合物，操作简便，选择性好，反应产物单苄酯含量远大于双苄酯含量，收率较高，有利于实施。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；核磁氢谱采用氘代DMSO(二甲基亚砜)或氘代氯仿。
本发明中，在反应中，反应完全是指原料剩余量至少低于投料量的10％或5％。
本发明中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物，
本发明中，室温指温度为15℃-30℃。
实施例1
向反应瓶中加入碳酸钠(424mg,4.0mmol)和水(14.3g,794.4mmol)，搅拌溶解后加入十六烷二酸(1.43g,5.0mmol)、2-甲基四氢呋喃(35.0g)和苄溴(1.37g,8.0mmol)，反应体系加热到75℃，搅拌22h停止反应。向体系中加盐酸，使水相pH达到1～3，分液，有机层旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用二氯甲烷(28g)打浆，过滤，滤液旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用异丙醇(3g)重结晶得到1046mg白色固体，收率55.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),7.44-7.20(m,5H),5.08(s,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.41(m,4H),1.22(s,20H)；MS，m/z：[M-H]-＝375.2。
实施例2
向反应瓶中加入十六烷二酸(1.43g,5.0mmol)、四氢呋喃(18.0g)、苄氯(1.01g,8.0mmol)、碳酸钾(1037mg,7.5mmol)和水(14.3g,794.4mmol)，反应体系加热到80℃，搅拌40h停止反应。向体系中加盐酸，使水相pH达到1～3，分液，有机层旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用二氯甲烷(28g)打浆，过滤，滤液旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用异丙醇(3g)重结晶得到941mg白色固体，收率50.0％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),7.44-7.20(m,5H),5.08(s,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.41(m,4H),1.22(s,20H)；MS，m/z：[M-H]-＝375.2。
实施例3
向反应瓶中加入碳酸氢钾(901mg,9.0mmol)和水(15.7g,872.2mmol)，搅拌溶解后加入十八烷二酸(1.57g,5.0mmol)、2-甲基四氢呋喃(15.7g)和苄溴(1.37g,8.0mmol)，反应体系加热到75℃，搅拌30h停止反应。向体系中加盐酸，使水相pH达到1～3，分液，有机层旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用二氯甲烷(30g)打浆，过滤，滤液旋干得到固体残留物。旋蒸残留物用异丙醇(3g)重结晶得到1177mg白色固体，收率58.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),7.40-7.29(m,5H),5.11(s,2H),2.35(td,J＝7.5,2.5Hz,4H),1.63(s,4H),1.25(s,24H)；MS，m/z：[M-H]-＝403.3。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (8)
1.一种制备如下式(3)所示的烷基二酸单苄酯的方法，其为：如下式(1)所示的烷基二酸与式(2)所示的苄基卤，在有机溶剂和水的混合体系中，在碱的作用下，进行酯化反应，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯，
其中，n为14或16，X为氯或溴，有机溶剂选自四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的至少一种；
碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，有机溶剂与式(1)所示的烷基二酸的质量比为1.0:1～40.0:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，碱与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.6:1～3.5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，式(2)所示的苄基卤与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为0.8:1～3.0:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，水与式(1)所示的烷基二酸的投料摩尔比为10:1～640:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，反应温度为60℃～110℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，反应时间为18小时-45小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在反应完毕后，向反应所得混合物中加入酸，调节混合液使水相的pH至1-3，然后将有机层分离，除去溶剂，得到粗品；所得粗品经过二氯甲烷打浆，然后过滤，滤液除去溶剂后的所得物经过异丙醇结晶，得到式(3)所示的烷基二酸单苄酯产物。
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