CN112513044A

CN112513044A - 吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物

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Publication number: CN112513044A
Application number: CN201980046945.8A
Authority: CN
Inventors: S.阿曼; E.M.培根; G.布里兹吉斯; E.陈; C.周; J.J.科蒂尔; M.恩杜克维; J.G.泰勒; N.E.赖特; Z-Y.杨; S.M.齐普费尔
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2018-07-13
Filing date: 2019-07-11
Publication date: 2021-03-16
Anticipated expiration: 2039-07-11
Also published as: LT3820872T; SG11202013003VA; US20230257386A1; US12415808B2; CN117683034A; AU2022246450A1; JP2024150556A; KR20210031717A; US20200017510A1; US11535622B2; IL279654A; IL309267A; KR20230144100A; US20260035374A1; NZ771681A; US20210214363A1; AU2024203567A1; TWI721483B; TW202019931A; JP7167298B2

Abstract

式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代类似物、其组合物以及使用其化合物治疗疾病的方法，其中所述可变取代基在本文中公开。

Description

吡咯并[1,2-B]哒嗪衍生物

技术领域

本公开涉及新的化合物，其为激酶IRAK4的抑制剂。本公开还涉及制备所述化合物的方法以及包括该化合物的药物组合物。

背景技术

白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，充当白介素-1/Toll样受体(IL-1/TLR)信号级联反应中的介质。更具体地说，IRAK4参与衔接蛋白髓样分化初次应答基因88(MyD88)信号级联的活化，并被认为在炎症和纤维化障碍中起作用，如类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、痛风、莱姆病(Lyme disease)、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、全身性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病和糖尿病性肾脏疾病)。另外，IRAK4在某些癌症中起作用，并且被认为在与包括艰难梭状芽胞杆菌(C.difficile.)在内的胃肠道感染有关的炎症中起作用。通过IL-1R/TLR信号传导导致MyD88活化，从而补充IRAK4和IRAK1形成信号传导复合物。然后，该复合物与一系列激酶、转接蛋白和连接酶相互作用，最终导致被活化的B细胞的核因子κ轻链增强子(NF-κB)、活化蛋白1(AP1)、环状AMP-应答元件-结合蛋白(CREB)和干扰素调节因子(IRF)(包括IRF5和IRF7)的活化，从而诱导促炎性细胞因子和I型干扰素的产生。

因此，IRAK4抑制剂可用于治疗炎症和纤维化障碍，如类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、痛风、莱姆病(Lyme disease)、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、全身性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、包括艰难梭状芽胞杆菌(C.difficile.)在内的胃肠道感染相关的炎症、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病和糖尿病性肾脏疾病)。(Joosten,L.A.B等人,TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES:NEW DEVELOPMENTS,Nat.Rev.Rheumatol.,346|2016年6月12；344-357 2016年5月12日在线发表)(Valaperti,A.et al.,INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATEDKINASE 4EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5⁺CD11b⁺MONOCYTEMIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION,Circulation,128|2013年9月14；1542-1554)，以及I型干扰素病，例如Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮样狼疮和伴随大脑脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(Lee-Kirsch等人,TYPE I INTERFERONOPATHIES—AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION,Semin.Immunopathol.(2015)37:349–357),(Leaf,I.A.等人,PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROLINFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE INJURY,The Journal of ClinicalInvestigation,127|2017年1月1日；321-334),(Seki,E.等人,TLR4 ENHANCES TGF-βSIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS,Nature Medicine,13|2007年11月11日；1324-1332),(Garcia-Martinez,I.等人,HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLICSTEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9,The Journal of Clinical Investigation,126|2016年3月3日；859-864)。

此外，某些癌症(包括淋巴瘤)可能在MYD88衔接蛋白中含有一个或多个突变，其导致可促进肿瘤细胞存活的组成性信号传导级联反应。(Kelly等人,IRAK4 inhibitor forautoimmunity and lymphoma,J.Exp.Med.2015，第212卷，第13期，2189–2201)

因此，IRAK4的抑制剂可用于治疗包括淋巴瘤的癌症。

当前没有审批通过的IRAK4抑制药物。因此，提供一种具有适于作为药剂施用于哺乳动物，特别是人类的特性的IRAK4抑制化合物是有用的。选择药学上的化合物的考虑因素是多方面的。经常会分析化合物的特征，包括靶标效价、药代动力学、pKa、溶解度、稳定性(例如，代谢稳定性)和脱靶倾向(包括潜在的心脏毒性)，以及潜在的药物-药物相互作用。

抑制人类ether-à-gogo相关基因(hERG)编码的心脏离子通道会导致心律不齐，其是药物发现和开发中的主要问题。自动化的电生理膜片钳可在药物开发早期评估hERG通道效应以辅助药物化学程序，并且已成为制药公司的常规方法。Early identification ofhERG liability in drug discovery programs by automated patch clamp,FrontPharmaco.(2014年9月2日)；5:203。

WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024和WO2016210037记载了据称可用作IRAK4抑制剂的化合物。

发明内容

本文提供了用作IRAK4抑制剂的化合物和药物组合物。本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中，用于治疗需要其的受试者。还发现本公开的化合物抑制促炎性细胞因子TNFα、IL-6、IL-1β、IL8、IL12、IL-23和I型干扰素IFNα和IFNβ的产生，所有这些都是炎症和免疫反应的介质。本公开还提供了组合物，包括药物组合物、包括所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。

在本公开的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：

其中：

R¹选自H、氘或C_1-4烷基，且所述C_1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；

R²选自H、氘或C_1-4烷基，且所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；或

R¹和R²，与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；以及

R³为C_0-4烷基-CN。

在一个实施方案中，R²为H。

在一个实施方案中，R¹为甲基。

在一个实施方案中，R³为–CN。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：

其中：

R¹选自H、氘或C_1-4烷基，且所述C_1-4烷基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子。

R²选自H、氘或C_1-4烷基，且所述C_1-4烷基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子；以及

R³为C_0-4烷基-CN。

在式(II)的一个实施方案中，R²为H。

在另一个实施方案中，R²为氘。

在式(II)的一个实施方案中，R¹为甲基。

在式(II)的一个实施方案中，R¹为甲基，且一个或多个与所述甲基相连的氢原子被氘替代。

在一个实施方案中，R³为–CN。

在另一个实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或氘代类似物：

其中：

R¹为H、氘或甲基，所述甲基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子。

在一个实施方案中，提供了具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包括本文的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本公开的另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及药学上可接受的载体，以及任选地稀释剂。

本公开的另一个实施方案提供了在有需要的患者中治疗与炎症相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向所述患者施用本公开的化合物或其药物组合物。

发明详述

定义

以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。

不在两个字母或符号之间的短横线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH₂通过碳原子连接。为了方便起见，在化学基团的前端或末端加一个短横线；化学基团可以用或不用一个或多个短横线来表示，而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线表示基团的连接点。除非化学或结构要求，否则化学基团的书写或命名顺序不会指示或暗含任何方向性。

前缀“C_u-v”表示以下基团具有从u至v个碳原子。例如，“C_1-6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。C₀表示不存在碳，或者换句话说，表示与下一个取代基的键。

本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。在一些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。同样，术语“约X”包括对“X”的描述。另外，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一个”和“该”包括复数形式。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，并且提及“测定”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个测定及其等同形式。

“烷基”是指直链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C_1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C_1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C_1-6烷基))或1-4个碳原子(即C_1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基以化学名称命名或由分子式标识时，可涵盖具有该碳原子数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH₂)₃CH₃))、仲丁基(即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁基(即，-CH₂CH(CH₃)₂)和叔丁基(即，-C(CH₃)₃)；“丙基”包括正丙基(即，-(CH₂)₂CH₃)和异丙基(即-CH(CH₃)₂)。

“氰基”是指基团-CN。

“卤代”是指–F、-Cl、-Br、-I。

可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团，例如二价“烷基”基团，二价“芳基”基团等，也可以分别称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。同样，除非另有明确说明，否则在本文中基团的组合作为一个部分提及时，例如芳基烷基，最后提到的基团包括通过该原子与分子的其余部分相连的原子。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及事件或情况没有发生的情况。同样，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被或可以不被氢以外的部分取代。“任选取代的”可以是零到最大数的可能取代，并且每次出现都是独立的。当使用术语“取代的”时，则需要在所示取代基的可取代氢原子上进行该取代。任选取代可以与(必需)取代相同或不同。

当部分被“任选地取代”时，并提及通用术语，例如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”时，那么该通用术语可以指任何具体叙述的在先术语，例如(C_1-3烷基)、(C_4-6烷基)、-O(C_1-4烷基)、(C_3-10环烷基)、O-(C_3-10环烷基)等。例如，“任何芳基”包括“芳基”以及芳基的实例，例如苯基或萘基等。同样，术语“任何杂环基”包括杂环基，例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基等。以相同的方式，术语“任何杂芳基”包括杂芳基，例如吡啶、哒嗪、噻唑、噻二唑、喹啉等。

一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将所述化合物理解为既包括酰胺互变异构体，又包括亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含酰亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

本文给出的任何式或结构也意图代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、¹⁵O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。本公开的各种同位素标记的化合物包括例如其中掺入有放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定或用于患者的放射性治疗中。

本公开还包括式I化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物对代谢表现出增加的抗性，因此当给药于哺乳动物，特别是人时，可用于增加任何式I化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘替代的原料。

本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)有关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。由于具有更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期延长，剂量要求降低和/或治疗指数提高，用重同位素(例如氘)取代可能会提供某些治疗优势。¹⁸F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用下述容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行以下方案或实施例和制备中公开的方法来制备。应当理解，在这种情况下，氘被认为是式I化合物中的取代基。

这种重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其自然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，任何特别指定为氘(D)的原子均意在表示氘。

在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱式盐。

本文还提供所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他材料，其可用于制备适合于兽或人药学用途的药物组合物。

给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。另外，如果以酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过碱化该酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照常规的从碱化合物制备酸加成盐的方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。仅作为示例，盐衍生自无机碱的包括钠，钾，锂，铵，钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺(即，NH₂(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)₂)、三烷基胺(即，N(烷基)₃)、取代的烷基胺(即，NH₂(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)₂)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)₃)、烯基胺(即，NH₂(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)₂)、三烯基胺(即，N(烯基)₃)、取代的烯基胺(即，NH₂(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)₂)、三(取代的)烯基胺(即，N(取代的烯基)₃)、单-、二-或三-环烷基胺(即，NH₂(环烷基)、HN(环烷基)₂、N(环烷基)₃)、单-，二-或三-芳基胺(即NH₂(芳基)、HN(芳基)₂、N(芳基)₃)或混合胺等的盐。仅作为举例，合适的胺的具体实例包括，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被氢以外的一个或多个取代基取代，只要不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。聚合物或类似的不确定结构是通过定义无限地附加有其他取代基的取代基而得到的(例如，具有取代烷基的取代芳基本身被取代的芳基基团取代，该取代基本身又被取代的杂烷基取代，等等)，不包括在此处。除非另有说明，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义无意包括不允许的取代方式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代方式是技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。除非另有说明，否则当基团描述为任选取代时，该基团的任何取代基本身都是未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基可以进一步被各自取代的卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。在其他实施方案中，所述取代基可以进一步被各自未被取代的卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。本领域技术人员将认识到，本文中的取代基以及通式的化合物的其它部分应以提供一种足够稳定，可以被配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物为目的来进行选择。具有这种稳定性的化合物被认为落入本发明的范围内。本领域技术人员应理解，上述定义和取代基的任何组合均不应导致不可操作的物质或化合物。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则将考虑将其用于治疗组合物中。补充活性成分也可以掺入组合物中。

通过溶剂和化合物的相互作用形成了“溶剂化物”。本文还提供了所述化合物的盐的溶剂化物。本文还提供了所述化合物的水合物。

组合

通过施用本公开的IRAK4抑制剂治疗的患者经常表现出受益于其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以具有炎性性质，或者可以与癌症、代谢障碍、胃肠道障碍等有关。因此，本公开的一个方面是治疗炎症相关疾病或病症、或代谢障碍、胃肠道障碍或癌症等的方法，其包括将本公开化合物与一种或多种可用于治疗这些病的化合物组合施用于需要其的受试者，特别是人类受试者。

在一些实施方案中，将本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，另一活性成分以分开的剂型在大约相同的时间施用。在一些实施方案中，所述其他活性成分是顺序施用的，并且相对于本公开的化合物可以在不同的时间施用。

用于炎性疾病和病症的组合

例如，本公开的化合物可以与以下一种或多种组合：5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、ACTH受体激动剂、活化素受体拮抗剂、酰基转移酶抑制剂、肾上腺皮质激素配体、AKT1基因抑制剂、碱性磷酸酶调节剂、碱性磷酸酶刺激剂、雄激素受体激动剂、载脂蛋白C3拮抗剂、ASK1激酶抑制剂、杀菌通透性蛋白刺激剂、β肾上腺素受体拮抗剂、β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂、B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、缓激肽受体调节剂、BTK激酶抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、大麻素CB1受体调节剂、大麻素CB2受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCN蛋白刺激剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR9趋化因子拮抗剂、CD3调节剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD49b拮抗剂、CD49d拮抗剂、CD89激动剂、细胞粘附分子抑制剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原调节剂、CSF-1激动剂、CSF-1拮抗剂、CXC10趋化因子配体抑制剂、CXCR2趋化因子拮抗剂、环状GMP磷酸二酯酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶抑制剂、环氧合酶刺激剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、DPP-4抑制剂、EGFR家族酪氨酸激酶受体调节剂、嗜酸性粒细胞过氧化酶抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、表皮生长因子激动剂、表皮生长因子配体、雌激素受体β激动剂、因子XIII激动剂、FGF-10配体、FGF2受体激动剂、趋化因子分形素配体(Fractalkine ligand)抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、FXR激动剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、胰高血糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、GM-CSF受体激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组胺H2受体拮抗剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLA II类抗原调节剂、水解酶抑制剂、HSD17β13抑制剂、ICAM1基因抑制剂、ICAM-1抑制剂、IL1基因抑制剂、IL-10激动剂、IL10基因刺激剂、IL-11激动剂、IL-12拮抗剂、IL12基因抑制剂、IL-13拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-2拮抗剂、IL-2受体α亚基抑制剂、IL-21拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL6基因抑制剂、IL-6受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、免疫球蛋白G1激动剂、免疫球蛋白G2调节剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素增敏剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、干扰素β配体、白介素17E配体抑制剂、白介素配体抑制剂、白介素受体17A拮抗剂、白介素受体17B拮抗剂、白介素-1β配体、白介素-1β配体调节剂、白介素-6配体抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、JAK2基因抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、白三烯BLT受体拮抗剂、脂氧合酶调节剂、L-选择素拮抗剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶调节剂、黑皮质素激动剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、MIP 3α配体抑制剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、单核细胞分化抗原CD14抑制剂、mTOR抑制剂、粘蛋白刺激剂、NAD-依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白4配体、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、烟碱ACh受体α4亚基调节剂、烟碱ACh受体α7亚基刺激剂、烟碱ACh受体β2亚基调节剂、NK1受体拮抗剂、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、核因子κB抑制剂、阿片类生长因子受体激动剂、阿片类受体拮抗剂、阿片类受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、p38MAP激酶抑制剂、PARP抑制剂、PDE 4抑制剂、PDGF受体激动剂、吞噬作用刺激肽调节剂、磷酸MurNAc五肽转移酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白CYR61刺激剂、蛋白fimH抑制剂、蛋白激酶Cα抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、蛋白激酶Cδ抑制剂、蛋白激酶Cε抑制剂、蛋白激酶Cη抑制剂、蛋白激酶Cθ抑制剂、蛋白激酶G抑制剂、蛋白激酶抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂、维甲酸受体α激动剂、维甲酸受体β激动剂、维甲酸受体激动剂、RNA聚合酶抑制剂、SMAD-7抑制剂、钠通道抑制剂、生长抑素受体激动剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇激酶1抑制剂、鞘氨醇激酶2抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、STAT-3抑制剂、STAT-4抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK激酶抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺九肽(Thymulin)激动剂、THR-β激动剂、TLR-2拮抗剂、TLR-4拮抗剂、TLR-9激动剂、TNFα配体抑制剂、TNFα配体调节剂、TNF拮抗剂、TPL2激酶抑制剂、三叶因子调节剂、类胰蛋白酶抑制剂、色氨酸5-羟化酶抑制剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、TYK2激酶抑制剂、I型TNF受体拮抗剂、II型TNF受体调节剂、非特定生长因子受体调节剂、香草精类VR1激动剂、维生素D3受体激动剂、连蛋白(Zonulin)抑制剂、阿巴西普(abatacept)；乙酰吗喃(acemannan)；阿达木单抗(adalimumab)；DCCT-10；阿普斯特(apremilast)；AST-120；巴柳氮(balsalazide)；巴柳氮钠；basiliximab；二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；布地奈德(budesonide)；D-9421；布地奈德MMX；卡曲得考(catridecacog)；聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)；丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)；依那西普(etanercept)；芬戈莫德(fingolimod)；醋酸格拉替雷(glatirameracetate)；戈利木单抗(golimumab)；英夫利西单抗(infliximab)；英夫利西单抗(infliximab)生物类似药；英夫利西单抗(infliximab)后续生物制剂；干扰素β-1a；来那度胺(lenalidomide)；美沙拉秦(mesalazine)；GED-0001；AJG-501；醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactide、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；纳曲酮(naltrexone)；那他珠单抗(natalizumab)；硝唑尼特(nitazoxanide)；奥沙拉秦(olsalazine)；奥普瑞白介素(oprelvekin)；丙酰基-L-肉碱(propionyl-L-carnitine)；重组干扰素β-1a；remestemcel-L；利福昔明(rifaximin)；利妥昔单抗(rituximab)；罗哌卡因(ropivacaine)；罗格列酮(rosiglitazone)；沙格司亭(sargramostim)；苏金单抗(secukinumab)；SPD-480；他克莫司(tacrolimus)；他米巴罗汀(tamibarotene)；替度鲁肽(teduglutide)；沙利度胺(thalidomide)；托珠单抗(tocilizumab)；RO-4877533；托法替尼(tofacitinib)；CP-690550；猪鞭虫卵(Trichuris suis ova)；ASP-1002；优特克单抗(ustekinumab)；缬更昔洛韦(valganciclovir)；维多珠单抗(vedolizumab)；齐留通(zileuton)；抗CD3显像剂(抗体片段，癌症/自身免疫性疾病)、ImaginAb；AVX-470；环孢素(ciclosporin)；CXCR1/2配体mAb(免疫学)、Eli Lilly；FFP-102；GSK-3050002；INN-108；IR-777；SGM-1019；peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)；PF-06480605；PF-06651600；SER-287；Syn-1002；Thetanix；耐受性树突状细胞治疗剂TOP-1288；VBY-036；VBY-129；946414-98-8；BMS-936557；99mTc-膜联蛋白V-128；ABC-294640；阿昔单抗(abrilumab)；Alequel；AMG-139；amiselimod；APD-334；ASP-3291；二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；柏替木单抗(bertilimumab)；环孢素(ciclosporin)；clazakizumab；DLX-105；dolcanatide；E-6011；ETX-201；FFP-104；filgotinib；foralumab；GED-0507-34-Levo；givinostat；GLPG-0974；GLPG-1205；iberogast N(溃疡性结肠炎)，Bayer；BAY98-7410；INV-103；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；larazotide acetate；CB-01-05-MMX；LY-3074828；美沙拉嗪(mesalamine)联合N-乙酰半胱氨酸；midismase；molgramostim后续生物制剂联合磷霉素联合碳青霉烯、Reponex；多能成体祖细胞治疗剂(局部缺血/脑性瘫痪)、Athersys/Healios；NN-8828；奥洛珠单抗(olokizumab)；OvaSave；P-28-GST；PDA-002；PF-4236921；PF-547659；泼尼松龙(prednisolone)；PUR-0110；QBECO；RBX-2660；改变用途的纳曲酮(naltrexone)；JKB-122；SB-012；sotrastaurin；STNM-01；TAK-114；tetomilast；Debio-0512；TRK-170；TRX-318；伐他珠单抗(vatelizumab)；VB-201；ZP-1848；珠卡赛辛(zucapsaicin)；ABT-494；alicaforsen；Ampion；BI-655066；briakinumab；大麻二酚(cannabidiol)；carotegastmethyl；cobitolimod；地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)；elafibranor；依托珠单抗(etrolizumab)；GS-5745；HMPL-004；LP-02；美沙拉秦(mesalazine)；metronidazole mongersen；奥珠单抗(ocrelizumab)；ozanimod；peficitinib；RHB-104；利福昔明(rifaximin)；替拉珠单抗(tildrakizumab)；tralokinumab；布罗达单抗(brodalumab)；拉喹莫德(laquinimod)；plecanatide；telotristat etiprate；英夫利西单抗(infliximab)生物类似药、Samsung Bioepis；AZD-058；以及利福布汀(利福布丁(rifabutin))联合克拉霉素(克拉霉素(clarithromycin))以及进一步联合氯法齐明(氯法齐明(clofazimine))。

同样，下面的化合物类别和化合物的非详尽列表可以与本公开的化合物组合：5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、etalocibm FPL-64170、E-3040和BU-4601A；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如BL-7040；ACTH受体激动剂，例如醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee和FAR-404；活化素受体拮抗剂，例如follistatin；酰基转移酶抑制剂，例如AZD-0585；肾上腺皮质激素配体，例如醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee和FAR-404；AKT1基因抑制剂，例如vidofludimus；碱性磷酸酶调节剂，例如重组人碱性磷酸酶(口服，溃疡性结肠炎)，AM-Pharma；碱性磷酸酶刺激剂，例如牛碱性磷酸酶；雄激素受体激动剂，例如PB-005；载脂蛋白C3拮抗剂，例如AZD-0585；杀菌通透性蛋白刺激剂，例如opebacan；β肾上腺素受体拮抗剂，例如NM-001；β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂，例如KD-018；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂，例如奥珠单抗(ocrelizumab)、利妥昔单抗(rituximab)；缓激肽受体调节剂，例如givinostat；钙调神经磷酸酶抑制剂，例如他克莫司(tacrolimus)、环孢素(ciclosporin)；钙通道抑制剂，例如clotrimazole；大麻素CB1受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚(cannabidiol)；大麻素CB2受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚(cannabidiol)；大麻素受体拮抗剂，例如芬戈莫德(fingolimod)；大麻素受体调节剂，例如GWP42003-P、大麻二酚(cannabidiol)；组织蛋白酶S抑制剂，例如VBY-129、VBY-036；CCN蛋白刺激剂，例如CSA-13；CCR3趋化因子拮抗剂，例如柏替木单抗(bertilimumab)；CCR5趋化因子拮抗剂，例如HGS-1025；CCR9趋化因子拮抗剂，例如MLN-3126、vercirnon、CCX-025；CD3调节剂，例如维西珠单抗(visilizumab)；CD40配体抑制剂，例如FFP-104；CD40配体受体拮抗剂，例如FFP-104、FFP-102、托拉珠单抗(toralizumab)；CD49b拮抗剂，例如伐他珠单抗(vatelizumab)；CD49d拮抗剂，例如ELND-004；CD89激动剂，例如HF-1020；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗(natalizumab)、alicaforsen(静脉)、ASP-2002、ISIS-2302；趋化因子CXC配体抑制剂，例如CXCR1/2配体mAb(免疫学)、Eli Lilly；CHST15基因抑制剂，例如STNM-01；胶原调节剂，例如脂肪衍生的干细胞治疗剂(Celution系统)、Cytori、DCCT-10；CSF-1激动剂，例如沙格司亭(sargramostim)、molgramostim后续生物制剂联合磷霉素联合碳青霉烯(肠内，克罗恩氏病(Crohn’s disease))、Reponex；CSF-1拮抗剂，例如JNJ-40346527；CXC10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、BMS-936557；CXCR2趋化因子拮抗剂，例如elubrixin；环状GMP磷酸二酯酶抑制剂，例如CEL-031；环氧合酶2抑制剂，例如P-54；环氧合酶抑制剂，例如美沙拉秦(mesalazine)、4-氨基水杨酸钠、AJG-501、AGI-022；环氧合酶刺激剂，例如尼古丁口含锭(nicotine polacrilex)；细胞色素P450 3A4抑制剂，例如KD-018；细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普(abatacept)；二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂，例如ABC-294640；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如vidofludimus；DNA聚合酶抑制剂，例如缬更昔洛韦(valganciclovir)；EGFR家族酪氨酸激酶受体调节剂，例如神经调节蛋白4(克罗恩氏病(Crohn’s disease)/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎)、Avexegen疗法/洛杉矶儿童医院(Children’s Hospital of Los Angeles)；嗜酸性粒细胞过氧化酶抑制剂，例如AWEPOPD-01、AWEPO-003；趋化因子配体抑制剂，例如柏替木单抗(bertilimumab)；EP4前列腺素受体激动剂，例如KAG-308；表皮生长因子激动剂，例如肝素-EGF-样因子，Scios Nova；表皮生长因子配体，例如Hebervis；雌激素受体β激动剂，例如prinaberel；因子XIII激动剂，例如卡曲得考(catridecacog)；FGF-10配体，例如repifermin；FGF2受体激动剂，例如F2A；趋化因子分形素配体(Fractalkine ligand)抑制剂，例如E-6011；游离脂肪酸受体2拮抗剂，例如GLPG-0974；GATA 3转录因子抑制剂，例如SB-012；胰高血糖素样肽2激动剂，例如替度鲁肽(teduglutide)、ZP-1848、NB-1002；糖皮质激素激动剂，例如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、AJG-511、DOR-201、D-9421-C；GM-CSF受体激动剂，例如沙格司亭(sargramostim)、molgramostim后续生物制剂联合磷霉素联合碳青霉烯(肠内，克罗恩氏病(Crohn’s disease))、Reponex；G蛋白偶联受体84拮抗剂，例如GLPG-1205；鸟苷酸环化酶受体激动剂，例如dolcanatide、SP-333；组胺H2受体拮抗剂，例如铋、Medeva；组蛋白乙酰转移酶抑制剂，例如TIP60抑制剂(溃疡性结肠炎/炎症性肠病/自体免疫疾病)(University of Pennsylvania)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如givinostat；HLA II类抗原调节剂，例如HLA II类蛋白调节剂(克罗恩氏病)、NexteraAS；水解酶抑制剂，例如SC-56938；ICAM1基因抑制剂，例如alicaforsen；ICAM-1抑制剂，例如alicaforsen(静脉)、ISIS-2302；IL1基因抑制剂，例如PLR-14；IL-10激动剂，例如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)、AM-0010；IL10基因刺激剂，例如基因治疗剂(IL-10)，帝国理工学院；IL-11激动剂，例如奥普瑞白介素(oprelvekin)、YM-294；IL-12拮抗剂，例如优特克单抗(ustekinumab)、briakinumab、apilimod；IL12基因抑制剂，例如RDP-58；IL-13拮抗剂，例如曲妥单抗(tralokinumab)、anrukinzumab；IL-17拮抗剂，例如苏金单抗(secukinumab)、vidofludimus；IL-2拮抗剂，例如daclizumab；IL-2受体α亚基抑制剂，例如basiliximab、daclizumab、BSX-003、Ro-34-7375；IL-21拮抗剂，例如NN-8828、ATR-107；IL-23拮抗剂，例如替拉珠单抗(tildrakizumab)、优特克单抗(ustekinumab)、BI-655066、AMG-139、briakinumab、LY-3074828、apilimod；IL-6拮抗剂，例如托珠单抗(tocilizumab)、clazakizumab、奥洛珠单抗(olokizumab)、HMPL-004、AMG-220、FM-101；IL6基因抑制剂，例如YSIL6-T-PS；IL-6受体调节剂，例如托珠单抗(tocilizumab)；IL-7拮抗剂，例如白介素-7受体调节剂(溃疡性结肠炎/T细胞急性淋巴细胞白血病)，Effimune；IL-8拮抗剂，例如elubrixin、clotrimazole；免疫球蛋白G1激动剂，例如HF-1020；免疫球蛋白G2调节剂，例如PF-547659；肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，例如霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；胰岛素增敏剂，例如elafibranor、罗格列酮(rosiglitazone)、HE-3286、EGS-21；整合素α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗(natalizumab)、TRK-170、firategrast；整合素α-4/β-7拮抗剂，例如依托珠单抗(etrolizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、阿昔单抗(abrilumab)、carotegastmethyl、TRK-170、firategrast；整合素α-E拮抗剂，例如依托珠单抗(etrolizumab)；整合素拮抗剂，例如伐他珠单抗(vatelizumab)、ASP-2002；整合素β-7拮抗剂，例如依托珠单抗(etrolizumab)；干扰素β配体，例如干扰素β-1a、重组干扰素β-1a，Serono；白介素17E配体抑制剂，例如抗IL-17BR人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎)，医学研究理事会技术；白介素配体抑制剂，例如HE-3286；白介素受体17A拮抗剂，例如布罗达单抗(brodalumab)；白介素受体17B拮抗剂，例如抗IL-17BR人源化抗体(肺纤维化/哮喘/溃疡性结肠炎)，医学研究理事会技术；白介素-1β配体，例如K(D)PT、PUR-0110、HMPL-004；白介素-1β配体调节剂，例如PUR-0110、HMPL-004；白介素-6配体抑制剂，例如PF-4236921；JAK酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)、peficitinib；Jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如ABT-494、托法替尼(tofacitinib)、filgotinib、peficitinib、GLPG-0555、solcitinib；JAK2基因抑制剂，例如vidofludimus；Jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)、peficitinib；Jun N末端激酶抑制剂，例如塞马莫德(semapimod)；LanC样蛋白2调节剂，例如BT-11；白三烯BLT受体拮抗剂，例如ONO-4057、etalocib、SC-53228、SC-52798；脂氧合酶调节剂，例如美沙拉秦(mesalazine)；L-选择素拮抗剂，例如BNP-001；MAdCAM抑制剂，例如维多珠单抗(vedolizumab)、PF-547659；基质金属蛋白酶抑制剂，例如D-5410；基质金属蛋白酶调节剂，例如D-5410；黑皮质素激动剂，例如ASP-3291；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如维帕莫单抗(vepalimomab)；金属蛋白酶-2抑制剂，例如KD-018、RWJ-68354；金属蛋白酶-9抑制剂，例如GS-5745；MIP 3α配体抑制剂，例如GSK-3050002；线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，例如INV-103；单核细胞分化抗原CD14抑制剂，例如CD14抗炎剂，Cornell；mTOR抑制剂，例如P-2281；粘蛋白刺激剂，例如rebamipide；NAD-依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，例如SRT-2104；钠肽受体C激动剂，例如plecanatide；神经调节蛋白4配体，例如神经调节蛋白4(克罗恩氏病(Crohn’s disease)/溃疡性结肠炎/坏死性小肠结肠炎)，Avexegen疗法/洛杉矶儿童医院(Children’s Hospital of Los Angeles)；烟碱乙酰胆碱受体激动剂，例如TC-2403、尼古丁口含锭(nicotine polacrilex)、尼古丁；烟碱ACh受体α4亚基调节剂，例如TC-2403；烟碱ACh受体α7亚基刺激剂，例如GTS-21；烟碱ACh受体β2亚基调节剂，例如TC-2403；NK1受体拮抗剂，例如KD-018、苯磺诺匹坦铵(nolpitantiumbesilate)；NKG2D活化NK受体拮抗剂，例如NNC-0142-002；核因子κB抑制剂，例如KD-018、cobitolimod、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、美沙拉嗪(mesalamine)联合N-乙酰半胱氨酸、P-54；阿片类生长因子受体激动剂，例如醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee、FAR-404；阿片类受体拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)、IRT-103；阿片类受体δ拮抗剂，例如KD-018；氧化还原酶抑制剂，例如奥沙拉秦(olsalazine)；P2X7嘌呤受体激动剂，例如givinostat；p38 MAP激酶抑制剂，例如RDP-58、多玛莫德(doramapimod)、塞马莫德(semapimod)、RWJ-68354；PARP抑制剂，例如EB-47、INO-1003；PDE 4抑制剂，例如阿普斯特(apremilast)、tetomilast、CC-1088；PDGF受体激动剂，例如奥普瑞白介素(oprelvekin)、YM-294；吞噬作用刺激肽调节剂，例如99mTc-RP-128；磷酸MurNAc五肽转移酶抑制剂，例如SQ-641；磷脂酶A2抑制剂，例如甲基伐瑞拉迪(varespladib methyl)；血小板活化因子受体拮抗剂，例如dersalazine sodium；钾通道抑制剂，例如clotrimazole；PPARα激动剂，例如elafibranor(GFT-1007)；PPARδ激动剂，例如elafibranor(GFT-1007)；PPARγ激动剂，例如罗格列酮(rosiglitazone)、GED-0507-34-Levo、etalocib；蛋白CYR61刺激剂，例如CSA-13；蛋白fimH抑制剂，例如EB-8018；蛋白激酶Cα抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cβ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cδ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cε抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cη抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶Cθ抑制剂，例如sotrastaurin(AEB-071)；蛋白激酶G抑制剂，例如CEL-031；蛋白激酶抑制剂，例如TOP-1288；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂，例如SEL-K2；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；维甲酸受体α激动剂，例如他米巴罗汀(tamibarotene)；维甲酸受体β激动剂，例如他米巴罗汀(tamibarotene)；维甲酸受体激动剂，例如他米巴罗汀(tamibarotene)；RNA聚合酶抑制剂，例如利福昔明(rifaximin)；SMAD-7抑制剂，例如mongersen(GED-0301)；钠通道抑制剂，例如罗哌卡因(ropivacaine)；生长抑素受体激动剂，例如vapreotide；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂，例如APD-334；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如S1P调节剂(口服，多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎)，Akaal Pharma；鞘氨醇激酶1抑制剂，例如ABC-294640；鞘氨醇激酶2抑制剂，例如ABC-294640；鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1激动剂，例如ozanimod(RPC-1063)、KRP-203；鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1拮抗剂，例如amiselimod(MT-1303)；鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1调节剂，例如芬戈莫德(fingolimod)(FTY-720)、ozanimod(RPC-1063)、amiselimod(MT-1303)；鞘氨醇-1-磷酸酯受体-5调节剂，例如ozanimod；STAT3基因抑制剂，例如vidofludimus；STAT-3抑制剂，例如TAK-114；STAT-4抑制剂，例如STAT-4反义寡核苷酸(克罗恩氏病/结肠炎)，NIAID；干细胞抗原-1抑制剂，例如Ampion、DMI-9523；超氧化物歧化酶调节剂，例如midismase、LT-0011；超氧化物歧化酶刺激剂，例如超氧化物歧化酶；T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，例如阿巴西普(abatacept)；TGFβ1配体抑制剂，例如mongersen、GED-0301；胸腺九肽(Thymulin)激动剂，例如Syn-1002；TLR-2拮抗剂，例如VB-201；TLR-4拮抗剂，例如JKB-122、VB-201；TLR-9激动剂，例如BL-7040、cobitolimod；TNFα配体抑制剂，例如阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)、英夫利西单抗(infliximab)生物类似药、英夫利西单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、阿达木单抗(adalimumab)生物类似药、dersalazine sodium、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、英夫利西单抗(infliximab)后续生物制剂、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200；TNFα配体调节剂，例如PUR-0110、CDP-571；TNF拮抗剂，例如依那西普(etanercept)、聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)、AVX-470、奥那西普(onercept)；三叶因子调节剂，例如AG-012；类胰蛋白酶抑制剂，例如APC-2059；色氨酸5-羟化酶抑制剂，例如telotristat etiprate；肿瘤坏死因子14配体调节剂，例如SAR-252067；I型TNF受体拮抗剂，例如DOM-0100；II型TNF受体调节剂，例如依那西普(etanercept)；非特定生长因子受体调节剂，例如AP-005；香草精类VR1激动剂，例如珠卡赛辛(zucapsaicin)；维生素D3受体激动剂，例如骨化三醇(calcitriol)；以及连蛋白(Zonulin)抑制剂，例如larazotide acetate、AT-1001。

同样，下面的化合物类别和化合物的非详尽列表可以与本公开的化合物组合：14-3-3蛋白η抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、Abl酪氨酸激酶抑制剂、ACTH受体激动剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷脱氨酶抑制剂、ADP核糖环化酶-1调节剂、ADP核糖基化因子6抑制剂、肾上腺皮质激素配体、聚蛋白多糖酶-2抑制剂、白蛋白调节剂、AP1转录因子抑制剂、基础免疫球蛋白抑制剂、Bcr蛋白抑制剂、B淋巴细胞抗原CD19抑制剂、B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、B淋巴细胞抗原CD20调节剂、B淋巴细胞刺激剂配体抑制剂、缓激肽受体调节剂、BRAF基因抑制剂、支链氨基酸转氨酶1抑制剂、含溴结构域蛋白抑制剂、Btk酪氨酸激酶抑制剂、钙粘素-11拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR1趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3基因调节剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD126拮抗剂、CD29调节剂、CD3调节剂、CD39激动剂、CD4激动剂、CD4拮抗剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD40配体受体调节剂、CD52拮抗剂、CD73激动剂、CD79b调节剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、CD95拮抗剂、细胞粘附分子抑制剂、胆碱激酶抑制剂、凝聚素刺激剂、补体C5因子抑制剂、补体因子刺激剂、C-反应蛋白抑制剂、CSF-1拮抗剂、CXC10趋化因子配体抑制剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、周期素依赖性激酶抑制剂1抑制剂、周期素依赖性激酶-2抑制剂、周期素依赖性激酶-4抑制剂、周期素依赖性激酶-5抑制剂、周期素依赖性激酶-6抑制剂、周期素依赖性激酶-7抑制剂、周期素依赖性激酶-9抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶2调节剂、环氧合酶抑制剂、胞浆型磷脂酶(Cytosolic phospholipase)A2抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4调节剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂、DHFR抑制剂、二胺乙酰转移酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、延长因子2抑制剂、嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)2配体抑制剂、EP4前列腺素受体拮抗剂、红细胞生成素受体激动剂、Fas配体、FGF-2配体抑制剂、FK506结合蛋白-12调节剂、叶酸拮抗剂、叶酸受体激动剂、叶酸受体β拮抗剂、叶酸受体调节剂、趋化因子分形素配体(Fractalkine ligand)抑制剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、G蛋白偶联受体15拮抗剂、GABA A受体调节剂、糖皮质激素激动剂、糖皮质激素拮抗剂、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白刺激剂、GM-CSF配体抑制剂、GM-CSF受体拮抗剂、GM-CSF受体调节剂、生长调节蛋白α配体抑制剂、Hwith Kwith ATP酶抑制剂、组胺H4受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂、HIV-1gp120蛋白抑制剂、HLA II类抗原DQ-2α调节剂、HLA II类抗原抑制剂、HLA II类抗原调节剂、Hsp 70家族抑制剂、缺氧诱发因子-1抑制剂、IFNB基因刺激剂、I-κB激酶β抑制剂、I-κB激酶抑制剂、IL-1拮抗剂、IL-10激动剂、IL-11激动剂、IL-12拮抗剂、IL-15拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-17受体调节剂、IL-2激动剂、IL-2拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-3拮抗剂、IL-4激动剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、免疫球蛋白拮抗剂、免疫球蛋白G1激动剂、免疫球蛋白G1拮抗剂、免疫球蛋白G1调节剂、免疫球蛋白G2拮抗剂、免疫球蛋白G2调节剂、免疫球蛋白γFc受体II调节剂、免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂、免疫球蛋白κ调节剂、免疫球蛋白M拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素增敏剂、整合素α-1/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素拮抗剂、干扰素β配体、干扰素γ配体、白介素17A配体抑制剂、白介素17F配体抑制剂、白介素23A抑制剂、白介素配体、白介素受体17A拮抗剂、白介素-1β配体抑制剂、白介素-10配体、白介素-2配体、白介素-4配体、白介素-6配体抑制剂、Itk酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、JAK3基因抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、KCNA电压门控钾离子通道-3调节剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、Kit酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、LITAF基因抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、MAdCAM抑制剂、MAP激酶调节剂、MAP3K2基因抑制剂、MAPKAPK5抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、MCL1基因抑制剂、MEK蛋白激酶抑制剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂、MEK-2蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、肝素结合细胞因子(Midkine)配体抑制剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR抑制剂、NAD ADP核糖基转移酶刺激剂、NAMPT基因抑制剂、NFκB抑制剂刺激剂、NFAT基因抑制剂、NFE2L2基因刺激剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、NK细胞受体调节剂、NKG2 A B活化NK受体拮抗剂、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、核红血球2相关因子2刺激剂、核因子κB抑制剂、核因子κB调节剂、核因子κB p105抑制剂、阿片类生长因子受体激动剂、阿片类受体δ拮抗剂、破骨细胞分化因子拮抗剂、破骨细胞分化因子配体抑制剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、p38 MAP激酶α抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体激动剂、PDGF受体拮抗剂、PDGF-B配体抑制剂、PERK基因抑制剂、磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂、磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、PPARγ激动剂、程序性细胞死亡蛋白1调节剂、前列腺素D合成酶刺激剂、蛋白精氨酸脱亚胺酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂、Rho相关蛋白激酶2抑制剂、分离酶(Seprase)抑制剂、信号转导蛋白CD24调节剂、信号转导抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、STAT3基因抑制剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、多配体蛋白聚糖-1抑制剂、T细胞受体拮抗剂、T细胞受体调节剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂、TAK1结合蛋白调节剂、人踝蛋白调节剂、T-细胞分化抗原CD6抑制剂、T-细胞表面糖蛋白CD8抑制剂、腱生蛋白调节剂、TGFβ激动剂、胸腺九肽(Thymulin)激动剂、TLR-2拮抗剂、TLR-4拮抗剂、TLR-9拮抗剂、TNFα配体抑制剂、TNFα配体调节剂、TNF拮抗剂、TNF基因抑制剂、TNF受体调节剂、TNFSF11基因抑制剂、转录因子p65抑制剂、转录因子RelB抑制剂、运铁蛋白调节剂、肿瘤坏死因子13C受体拮抗剂、肿瘤坏死因子15配体抑制剂、肿瘤坏死因子配体13抑制剂、肿瘤坏死因子配体抑制剂、I型IL-1受体拮抗剂、I型TNF受体拮抗剂、II型TNF受体调节剂、非特定GPCR激动剂、VEGF受体拮抗剂、VEGF-2受体拮抗剂、VEGF-2受体调节剂、VEGF-B配体抑制剂、凋亡蛋白抑制剂的X连锁抑制剂、Zap70酪氨酸激酶抑制剂、99mTc标记的膜联蛋白V-128、阿巴西普(abatacept)、阿巴西普(abatacept)生物类似药、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、acalabrutinib、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿克他利(actarit)、MS-392、阿达木单抗(adalimumab)、阿达木单抗(adalimumab)生物类似药、阿达木单抗(adalimumab)后续生物制剂、AK-106、ALX-0061、氨基蝶呤、阿那白滞素(anakinra)、阿那白滞素(anakinra)生物类似药、阿那白滞素(anakinra)后续生物制剂、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094、AT-132、AZD-9567、巴瑞克替尼(baricitinib)、BI-655064、bimekizumab、BiP(类风湿性关节炎)、伦敦国王学院、BLHP-006、blisibimod、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、康纳单抗(canakinumab)、可特立(Cartistem)、CCX-354、CD24-IgFc、塞来昔布(celecoxib)、cerdulatinib、聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、cibinetide、环孢素(ciclosporin)、clazakizumab、CNTO-6785、促肾上腺皮质激素(Mallinckrodt)、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、地夫可特(deflazacort)、Rheumavax、狄诺塞麦(denosumab)、双醋瑞因(diacerein)、双氯芬酸钠(diclofenac)、E-6011、二十碳五烯酸单甘油酯、依那西普(etanercept)、依那西普(etanercept)生物类似药、依那西普(etanercept)后续生物制剂、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、filgotinib、fosdagrocorat、gerilimzumab、人参皂苷(ginsenoside)C-K、givinostat、山羊多克隆抗体、戈利木单抗(golimumab)、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、透明质酸钠、IB-RA(可注射，类风湿性关节炎)、(Innobioscience)、IB-RA(口服，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、艾拉莫德(iguratimod)、IMD-2560、水杨酸咪唑、英夫利西单抗(infliximab)、英夫利西单抗(infliximab)生物较优药、英夫利西单抗(infliximab)生物类似药、INSIX RA、干扰素γ后续生物制剂、白介素-2(可注射的)、白介素-2后续生物制剂、INV-103、IR-501、itolizumab、JNJ-40346527、Ka Shu Ning、KD-025、酪洛芬(ketoprofen)联合奥美拉唑(omeprazole)、来氟米特(leflunomide)、lenzilumab、LLDT-8、罗美昔布(lumiracoxib)、LY-3090106、马赛替尼(masitinib)、mavrilimumab、MBS-2320、MEDI-5117、美洛昔康(meloxicam)、氨甲蝶呤(methotrexate)、MGD-010、米索前列醇(misoprostol)联合双氯芬酸钠(diclofenac)、MM-A01-01、monalizumab、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、纳布美通(nabumetone)、namilumab、萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑(esomeprazole)、萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑锶、ocaratuzumab、奥法木单抗(ofatumumab)、OHR-118、奥洛珠单抗(olokizumab)、OM-89、每日一次萘普生(naproxen)(口服控释，疼痛)、(Alvogen)、ONO-4059(Oralgam)、ozoralizumab、peficitinib、培比洛芬(pelubiprofen)、PF-06687234、盐酸哌啶酮、吡罗昔康(piroxicam)、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、rabeximod、RCT-18、重组人CD22单克隆抗体(静脉输液)(Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen))、重组人白介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、重组人白介素-2重组TNF受体2-Fc融合蛋白突变、RG-6125、RhuDex、利福布丁(rifabutin)联合克拉霉素(clarithromycin)联合氯法齐明(clofazimine)、利妥昔单抗(rituximab)、利妥昔单抗(rituximab)生物类似药、利妥昔单抗(rituximab)后续生物制剂、RPI-78、SAN-300、sarilumab、SBI-087、seliciclib、SHR-0302、sirukumab、spebrutinib、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、他克莫司(tacrolimus)、TAK-020、TAK-079、tarenflurbil(透皮喷雾剂，皮肤病/类风湿性关节炎)(MIKA Pharma/GALENpharma)、锝Tc99m tilmanocept、亚甲基二膦酸锝[99Tc]、替诺昔康(tenoxicam)、Debio-0512、托珠单抗(tocilizumab)、托法替尼(tofacitinib)、猪鞭虫卵(Trichuris suis ova)、脐带衍生的间充质干细胞(umbilical cord-derived mesenchymal stem cells)(静脉内，RA/肝病)(Alliancells/Zhongyuan Union)、优特克单抗(ustekinumab)、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2；14-3-3蛋白η抑制剂，例如抗-AGX-020mAbs(类风湿性关节炎)、Augurex；5-脂氧合酶抑制剂，例如替诺昔康(tenoxicam)、达布飞龙(darbufelone)、特丁非隆(tebufelone)、利克飞龙(licofelone)、ZD-2138、etalocib、替尼达普(tenidap)、替泊沙林(tepoxalin)、氟罗布芬(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A、SKF-104351、CI-986；Abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)；ACTH受体激动剂，例如FAR-404、醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee；腺苷A3受体激动剂，例如CF-101；腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)、FR-221647；ADP核糖环化酶-1调节剂，例如indatuximab ravtansine；ADP核糖基化因子6抑制剂，例如NAV-2729；肾上腺皮质激素配体，例如促肾上腺皮质激素(Mallinckrodt)、FAR-404、醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee；聚蛋白多糖酶-2抑制剂，例如GIBH-R-001-2；白蛋白调节剂，例如ALX-0061、ONS-1210；AP1转录因子抑制剂，例如T-5224、tarenflurbil、SP-10030；基础免疫球蛋白抑制剂，例如ERG-240；Bcr蛋白抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)；B淋巴细胞抗原CD19抑制剂，例如XmAb-5871、MDX-1342；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂，例如奥珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、利妥昔单抗(rituximab)生物类似药、veltuzumab、利妥昔单抗(rituximab)后续生物制剂、ocaratuzumab、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101；B淋巴细胞抗原CD20调节剂，例如利妥昔单抗(rituximab)生物类似药、SBI-087、TRU-015、DXL-625；B淋巴细胞刺激剂配体抑制剂，例如belimumab、RCT-18、blisibimod、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、briobacept；缓激肽受体调节剂，例如givinostat；BRAF基因抑制剂，例如比尼替尼(binimetinib)；支链氨基酸转氨酶1抑制剂，例如ERG-240；含溴结构域蛋白抑制剂，例如RVX-297、ZEN-003694；Btk酪氨酸激酶抑制剂，例如acalabrutinib、HM-71224、spebrutinib、BTK抑制剂(类风湿性关节炎)、(Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech)、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834；钙粘素-11拮抗剂，例如RG-6125；钙调神经磷酸酶抑制剂，例如HS-378、环孢素(ciclosporin)；钙通道抑制剂，例如RP-3128；碳酸酐酶抑制剂，例如polmacoxib；组织蛋白酶K抑制剂，例如CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019；组织蛋白酶S抑制剂，例如MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019；CCR1趋化因子拮抗剂，例如BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179；CCR2趋化因子拮抗剂，例如MK-0812、AZD-6942；CCR3基因调节剂，例如CM-102；CCR5趋化因子拮抗剂，例如马拉韦罗(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566；CD126拮抗剂，例如sarilumab；CD29调节剂，例如PF-06687234；CD3调节剂，例如otelixizumab；CD39激动剂，例如AAV5-CD39/CD73(类风湿性关节炎)、Arthrogen；CD4激动剂，例如马拉韦罗(maraviroc)；CD4拮抗剂，例如tregalizumab、zanolimumab、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、clenoliximab；CD40配体抑制剂，例如dapirolizumab pegol；CD40配体受体拮抗剂，例如BI-655064、抗-CD40-XTEN、替奈昔单抗(teneliximab)；CD40配体受体调节剂，例如CFZ-533；CD52拮抗剂，例如阿仑单抗(alemtuzumab)；CD73激动剂，例如AAV5-CD39/CD73(类风湿性关节炎)、Arthrogen；CD79b调节剂，例如MGD-010；CD80拮抗剂，例如RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、阿巴西普(abatacept)生物较优药；CD86拮抗剂，例如ES-210、阿巴西普(abatacept)生物更佳药、ASP-2408、XENP-9523；CD95拮抗剂，例如DE-098、CS-9507；细胞粘附分子抑制剂，例如那他珠单抗(natalizumab)、alicaforsen、NPC-17923、TK-280、PD-144795；胆碱激酶抑制剂，例如胆碱激酶抑制剂(类风湿性关节炎)(UC San Diego)；凝聚素刺激剂，例如阿仑单抗(alemtuzumab)；补体C5因子抑制剂，例如依库丽单抗(eculizumab)、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)(Leiden University Medical Center)；补体因子刺激剂，例如CM-101；C-反应蛋白抑制剂，例如IB-RA(口服，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、ISIS-353512；CSF-1拮抗剂，例如马赛替尼(masitinib)、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141；CXC10趋化因子配体抑制剂，例如946414-98-8、BMS-936557；CXCR4趋化因子拮抗剂，例如普乐沙福(plerixafor)；周期素依赖性激酶抑制剂1抑制剂，例如CDK-1/2/5/7/9抑制剂(癌症/肿瘤发生/类风湿性关节炎)，BioPatterns；周期素依赖性激酶-2抑制剂，例如seliciclib、BP-14；周期素依赖性激酶-4抑制剂，例如CDK-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)，Teijin；周期素依赖性激酶-5抑制剂，例如BP-14；周期素依赖性激酶-6抑制剂，例如CDK-4/6抑制剂(类风湿性关节炎)，Teijin；周期素依赖性激酶-7抑制剂，例如BP-14、seliciclib；周期素依赖性激酶-9抑制剂，例如BP-14、seliciclib；环氧合酶2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、polmacoxib、拉氟莫司(laflunimus)、依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、IB-RA(可注射的，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、IB-RA(口服，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、SKLB-023、美洛昔康(meloxicam)、罗美昔布(lumiracoxib)；环氧合酶2调节剂，例如DRGT-46；环氧合酶抑制剂，例如醋氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸钠(diclofenac)、水杨酸咪唑、萘普西诺(naproxcinod)、萘普生依特莫(naproxenetemesil)、米索前列醇(misoprostol)联合双氯芬酸钠(diclofenac)、纳布美通(nabumetone)、萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑(esomeprazole)、萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑锶、每日一次萘普生(naproxen)(口服控释，疼痛)(Alvogen)、培比洛芬(pelubiprofen)、LY-210073、替诺昔康(tenoxicam)、利克飞龙(licofelone)、NS-398、溴芬酸(bromfenac)、L-746483、LY-255283、替尼达普(tenidap)、替泊沙林(tepoxalin)、氟罗布芬(flobufen)、布洛芬、氟比洛芬(flurbiprofen)、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、柏莫洛芬(bermoprofen)；胞浆型磷脂酶(Cytosolic phospholipase)A2抑制剂，例如AVX-002；细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4调节剂，例如贝拉西普(belatacept)、ES-210；细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂，例如阿巴西普(abatacept)、阿巴西普(abatacept)生物类似药、BMS-188667；DHFR抑制剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate)、MPI-2505、MBP-Y003；二胺乙酰转移酶抑制剂，例如重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如DHODH抑制剂(类风湿性关节炎/自体免疫疾病)(华东理工大学)、ASLAN-003、拉氟莫司(laflunimus)、来氟米特(leflunomide)、HWA-486、ABR-224050；延长因子2抑制剂，例如denileukin diftitox；嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)2配体抑制剂，例如CM-102；EP4前列腺素受体拮抗剂，例如CR-6086；红细胞生成素受体激动剂，例如cibinetide；Fas配体，例如AP-300；FGF-2配体抑制剂，例如RBM-007；FK506结合蛋白-12调节剂，例如西罗莫司脂化物(temsirolimus)；叶酸拮抗剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate)、MBP-Y003；叶酸受体激动剂，例如叶酸受体调节剂(嵌合蛋白、癌症/类风湿性关节炎)，Proda Biotech；叶酸受体调节剂，例如锝(99mTc)etarfolatide；趋化因子分形素配体(Fractalkine ligand)抑制剂，例如E-6011；Fyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼(masitinib)、拉氟莫司(laflunimus)；G蛋白偶联受体15拮抗剂，例如GPR15拮抗剂(类风湿性关节炎/HIV-mediatedenteropathy)，Omeros；GABA A受体调节剂，例如拉氟莫司(laflunimus)；糖皮质激素激动剂，例如泼尼松龙(prednisolone)、fosdagrocorat；糖皮质激素拮抗剂，例如REC-200；糖皮质激素的亮氨酸拉链蛋白刺激剂，例如ART-G01；GM-CSF配体抑制剂，例如namilumab、MORAb-022、lenzilumab；GM-CSF受体拮抗剂，例如mavrilimumab；GM-CSF受体调节剂，例如GSK-3196165；生长调节蛋白α配体抑制剂，例如T-5224；Hwith Kwith ATP酶抑制剂，例如萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑(esomeprazole)、萘普生(naproxen)联合埃索美拉唑锶、酪洛芬(ketoprofen)联合奥美拉唑(omeprazole)、KEO-25001、HC-1004、PN-40020；组胺H4受体拮抗剂，例如toreforant、GD-48；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如givinostat、CHR-5154；组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂，例如CKD-506；HIV-1gp120蛋白抑制剂，例如马拉韦罗(maraviroc)；HLA II类抗原DQ-2α调节剂，例如NexVax2；HLA II类抗原抑制剂，例如HLA-DR1/DR4抑制剂(类风湿性关节炎)，Provid；HLA II类抗原调节剂，例如ARG-301、重组T-细胞受体配体(类风湿性关节炎)，Artielle；Hsp 70家族抑制剂，例如胍立莫司三盐酸盐；缺氧诱发因子-1抑制剂，例如2-甲氧雌二醇；IFNB基因刺激剂，例如ART-102；I-κB激酶β抑制剂，例如IMD-2560、IMD-0560；I-κB激酶抑制剂，例如甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)；IL-1拮抗剂，例如利纳西普(rilonacept)、IBPB-007-IL、反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)(Leiden University Medical Center)、重组人白介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)；IL-10激动剂，例如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)；IL-11激动剂，例如奥普瑞白介素(oprelvekin)；IL-12拮抗剂，例如优特克单抗(ustekinumab)、briakinumab、ddRNAi治疗剂(类风湿性关节炎)、(Medistem/Benitec)；IL-15拮抗剂，例如AMG-714、BNZ-132-2；IL-17拮抗剂，例如ixekizumab、苏金单抗(secukinumab)、KD-025；IL-17受体调节剂，例如CNTO-6785；IL-2激动剂，例如白介素-2后续生物制剂；IL-2拮抗剂，例如IB-RA(可注射的，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、IB-RA(口服，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、BNZ-132-2；IL-21拮抗剂，例如NN-8828、BNZ-132-2；IL-23拮抗剂，例如优特克单抗(ustekinumab)、briakinumab；IL-3拮抗剂，例如抗-IL-3mAbs(类风湿性关节炎)、University of Regensburg；IL-4激动剂，例如SER-130-AMI；IL-6拮抗剂，例如奥洛珠单抗(olokizumab)、clazakizumab、sirukumab、SA-237、托珠单抗(tocilizumab)、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、肽IL-6拮抗剂、MEDI-5117、T-5224、人类化抗-IL-6mAb、托珠单抗(tocilizumab)生物类似药、IL-6中和人抗体、抗-IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、esonarimod、TA-383；IL-6受体调节剂，例如托珠单抗(tocilizumab)、托珠单抗(tocilizumab)生物类似药、RO-4877533；免疫球蛋白拮抗剂，例如艾拉莫德(iguratimod)；免疫球蛋白G1激动剂，例如康纳单抗(canakinumab)、英夫利西单抗(infliximab)生物较优药、英夫利西单抗(infliximab)生物类似药、BX-2922、STI-002、HF-1020；免疫球蛋白G1拮抗剂，例如YHB-1411-2；免疫球蛋白G1调节剂，例如CFZ-533、lenzilumab；免疫球蛋白G2拮抗剂，例如狄诺塞麦(denosumab)；免疫球蛋白G2调节剂，例如PF-547659；免疫球蛋白γFc受体II调节剂，例如MGD-010；免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂，例如XmAb-5871；免疫球蛋白κ调节剂，例如lenzilumab；免疫球蛋白M拮抗剂，例如IB-RA(可注射的，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、IB-RA(口服，类风湿性关节炎)(Innobioscience)；诱导型一氧化氮合酶抑制剂，例如SKLB-023；肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，例如霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；胰岛素增敏剂，例如罗格列酮(rosiglitazone)、THR-0921、HE-3286、BLX-1002；整合素α-1/β-1拮抗剂，例如SAN-300；整合素α-4/β-1拮抗剂，例如那他珠单抗(natalizumab)；整合素拮抗剂，例如PEG-HM-3、CY-9652；干扰素β配体，例如重组干扰素β-1a、TA-383；干扰素γ配体，例如干扰素γ后续生物制剂；白介素17A配体抑制剂，例如ABT-122、bimekizumab、ABBV-257；白介素17F配体抑制剂，例如bimekizumab；白介素23A抑制剂，例如guselkumab；白介素配体，例如IBPB-007-IL；白介素受体17A拮抗剂，例如布罗达单抗(brodalumab)；白介素-1β配体抑制剂，例如康纳单抗(canakinumab)、利纳西普(rilonacept)、T-5224、gevokizumab、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484；白介素-10配体，例如PF-06687234；白介素-2配体，例如denileukin diftitox、重组白介素-2、白介素-2后续生物制剂、重组人白介素-2、白介素-2(可注射的)；白介素-4配体，例如Tetravil；白介素-6配体抑制剂，例如gerilimzumab、PF-4236921；Itk酪氨酸激酶抑制剂，例如ARN-4079；JAK酪氨酸激酶抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)、SHR-0302、cerdulatinib、peficitinib、氘代托法替尼(tofacitinib)类似物、SD-900、CVXL-0074；Jak1酪氨酸激酶抑制剂，例如ABT-494、巴瑞克替尼(baricitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、filgotinib、托法替尼(tofacitinib)、itacitinib、peficitinib、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12；Jak2酪氨酸激酶抑制剂，例如巴瑞克替尼(baricitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、CT-1578；JAK3基因抑制剂，例如GBL-5b；Jak3酪氨酸激酶抑制剂，例如decernotinib、托法替尼(tofacitinib)、peficitinib、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613；Jun N末端激酶抑制剂，例如IQ-1S；KCNA电压门控钾离子通道-3调节剂，例如MRAD-P1；Kelch样ECH相关蛋白1调节剂，例如富马酸二甲酯；Kit酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)、马赛替尼(masitinib)；LanC样蛋白2调节剂，例如BT-11；LITAF基因抑制剂，例如GBL-5b；淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂，例如阿法赛特(alefacept)；Lyn酪氨酸激酶抑制剂，例如马赛替尼(masitinib)；巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，例如锝Tc 99m tilmanocept；MAdCAM抑制剂，例如PF-547659；MAP激酶调节剂，例如SKLB-023；MAP3K2基因抑制剂，例如GBL-5b；MAPKAPK5抑制剂，例如GLPG-0259；基质金属蛋白酶抑制剂，例如GLPG-0259；MCL1基因抑制剂，例如seliciclib；MEK蛋白激酶抑制剂，例如binimetinib、AD-GL0001；MEK-1蛋白激酶抑制剂，例如binimetinib；MEK-2蛋白激酶抑制剂，例如binimetinib；膜铜胺氧化酶抑制剂，例如BTT-1023、PRX-167700、维帕莫单抗(vepalimomab)；金属蛋白酶-2抑制剂，例如ERG-240；金属蛋白酶-9抑制剂，例如GS-5745、ERG-240；肝素结合细胞因子(Midkine)配体抑制剂，例如CAB-102；线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，例如INV-103；mTOR复合物1抑制剂，例如依维莫司(everolimus)；mTOR抑制剂，例如依维莫司(everolimus)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)；NAD ADP核糖基转移酶刺激剂，例如denileukin diftitox；NAMPT基因抑制剂，例如ART-D01；NFκB抑制剂刺激剂，例如狄诺塞麦(denosumab)；NFAT基因抑制剂，例如T-5224；NFE2L2基因刺激剂，例如甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)；烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如RPI-78、RPI-MN；NK细胞受体调节剂，例如马赛替尼(masitinib)；NKG2 A B活化NK受体拮抗剂，例如monalizumab；NKG2 D活化NK受体拮抗剂，例如NNC-0142-002；核红血球2相关因子2刺激剂，例如富马酸二甲酯；核因子κB抑制剂，例如甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)、IB-RA(可注射的，类风湿性关节炎)(Innobioscience)、脱羟甲基环氧奎米霉素(quinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、tarenflurbil、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005；核因子κB调节剂，例如REM-1086；核因子κB p105抑制剂，例如REM-1086；阿片类生长因子受体激动剂，例如醋酸metenkefalin联合醋酸tridecactidee、FAR-404；阿片类受体δ拮抗剂，例如HS-378；破骨细胞分化因子拮抗剂，例如狄诺塞麦(denosumab)、环状拟肽(类风湿性关节炎/骨质疏松)(University of Michigan)；破骨细胞分化因子配体抑制剂，例如狄诺塞麦(denosumab)；氧化还原酶抑制剂，例如依托度酸(etodolac)、水杨酸咪唑；P2X7嘌呤受体激动剂，例如givinostat；p38 MAP激酶α抑制剂，例如VX-745、BMS-582949前药、BMS-751324；p38 MAP激酶抑制剂，例如BCT-197、losmapimod、ARRY-797；PDE 4抑制剂，例如阿普斯特(apremilast)；PDE 5抑制剂，例如PDE5抑制剂(类风湿性关节炎)(University ofRochester)；PDGF受体激动剂，例如奥普瑞白介素(oprelvekin)；PDGF受体拮抗剂，例如伊马替尼(imatinib)、马赛替尼(masitinib)；PDGF-B配体抑制剂，例如SL-1026；PERK基因抑制剂，例如binimetinib；磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂，例如duvelisib、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293；磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂，例如duvelisib、RP-6503；磷脂酶A2抑制剂，例如AVX-002、人体分泌磷脂酶A2 IIA型整合素结合抑制肽(类风湿性关节炎/哮喘/阿尔茨海默氏病/癌症)(University of California、Davis)、AK-106、甲基伐瑞拉迪(varespladibmethyl)、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734；血小板活化因子受体拮抗剂，例如盐酸哌啶酮；PPARγ激动剂，例如罗格列酮(rosiglitazone)、THR-0921、罗格列酮(rosiglitazone)XR、etalocib；程序性细胞死亡蛋白1调节剂，例如INSIX RA；前列腺素D合成酶刺激剂，例如HF-0220；蛋白精氨酸脱亚胺酶抑制剂，例如PAD抑制剂(类风湿性关节炎)(Leiden University Medical Center/LURIS)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，例如来氟米特(leflunomide)；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂，例如霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；Rho相关蛋白激酶2抑制剂，例如KD-025；分离酶(Seprase)抑制剂，例如抗-成纤维细胞活化蛋白(FAP)抗体放射示踪物(类风湿性关节炎)(Hoffmann-La Roche/RadboudUniversity)；信号转导蛋白CD24调节剂，例如CD24-IgFc；信号转导抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)；钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂，例如THR-0921；鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂，例如S1P调节剂(口服，多发性硬化/溃疡性结肠炎/类风湿性关节炎)(Akaal Pharma)；STAT3基因抑制剂，例如甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)、vidofludimus；超氧化物歧化酶刺激剂，例如imisopasem锰；SYK家族酪氨酸激酶抑制剂，例如MK-8457；Syk酪氨酸激酶抑制剂，例如fostamatinib、entospletinib、KDDF-201110-06、HMPL-523、cerdulatinib、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065和CG-026806；多配体蛋白聚糖-1抑制剂，例如indatuximab ravtansine；T细胞受体拮抗剂，例如TCR抑制SCHOOL肽(全身/局部，类风湿性关节炎/皮炎/硬皮病)(SignaBlok)、CII修饰肽(类风湿性关节炎)(Peking University)；T细胞受体调节剂，例如ARG-301；T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，例如阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept)、阿巴西普(abatacept)生物类似药、RhuDex、BMS-188667；T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂，例如TAB-08；TAK1结合蛋白调节剂，例如表没食子儿茶素3-没食子酸酯；人踝蛋白调节剂，例如短型人踝蛋白调节剂(类风湿性关节炎)(KayteeBio)；T-细胞分化抗原CD6抑制剂，例如itolizumab；T-细胞表面糖蛋白CD8抑制剂，例如tregalizumab；腱生蛋白调节剂，例如Tetravil；TGFβ激动剂，例如tregalizumab；胸腺九肽(Thymulin)激动剂，例如Syn-1002；TLR-2拮抗剂，例如VB-201、P-13；TLR-4拮抗剂，例如VB-201、P-13；TLR-9拮抗剂，例如P-13；TNFα配体抑制剂，例如阿达木单抗(adalimumab)生物类似药YHB-1411-2、阿达木单抗(adalimumab)、英夫利西单抗(infliximab)、英夫利西单抗(infliximab)生物类似药、重组人类化抗-TNF-α单克隆抗体、聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、ozoralizumab、AT-132、依那西普(etanercept)生物类似药、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗-TNFα人单克隆抗体、英夫利西单抗(infliximab)生物较优药、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、戈利木单抗(golimumab)生物类似药、TA-101、阿达木单抗(adalimumab)后续生物制剂、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、戈利木单抗(golimumab)生物类似药、TeHL-1、placulumab、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗-TNF-αmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069；TNFα配体调节剂，例如MM-A01-01、CDP-571、camobucol；TNF拮抗剂，例如依那西普(etanercept)、聚乙二醇化妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)后续生物制剂、依那西普(etanercept)生物类似药、DNX-114、TNF拮抗剂联合IL-12拮抗剂(类风湿性关节炎)(University ofOxford)、BN-006、SCB-131、pegsunercept、GBL-5b、ACE-772、奥那西普(onercept)、DE-096、PN-0615、lenercept、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203；TNF基因抑制剂，例如GIBH-R-001-2；TNF受体调节剂，例如重组TNF受体2-Fc融合蛋白突变、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc；TNFSF11基因抑制剂，例如狄诺塞麦(denosumab)；转录因子p65抑制剂，例如REM-1086；转录因子RelB抑制剂，例如REM-1086；运铁蛋白调节剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate)、MBP-Y003；肿瘤坏死因子13C受体拮抗剂，例如VAY-736；肿瘤坏死因子15配体抑制剂，例如抗-TL1A抗体(类风湿性关节炎/炎症性肠病)、NIAMS；肿瘤坏死因子配体13抑制剂，例如atacicept；肿瘤坏死因子配体抑制剂，例如ABBV-257、依那西普(etanercept)生物类似药、ABT-122；I型IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素(anakinra)、阿那白滞素(anakinra)生物类似药、阿那白滞素(anakinra)后续生物制剂、AXXO；I型TNF受体拮抗剂，例如NM-9405；II型TNF受体调节剂，例如依那西普(etanercept)、SCB-131、依那西普(etanercept)生物类似药、依那西普(etanercept)后续生物制剂、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853；非特定GPCR激动剂，例如NCP-70X；VEGF受体拮抗剂，例如2-甲氧雌二醇和NSC-650853、SL-1026；VEGF-2受体拮抗剂，例如CG-026806；VEGF-2受体调节剂，例如VEGFR2中和抗体(类风湿性关节炎)(University ofRochester)；VEGF-B配体抑制剂，例如CSL-346；凋亡蛋白抑制剂的X连锁抑制剂，例如IAP抑制剂(口服)(Pharmascience)；以及Zap70酪氨酸激酶抑制剂，例如MK-8457、CT-5332。

代谢性疾病或病症的组合

代谢障碍的例子包括但不限于糖尿病，包括I型和II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良，高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。用于治疗代谢障碍的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢障碍的另外的治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂，例如噻唑烷二酮例如吡格列酮、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、维生素E和肠促胰岛素模拟物。因此，本发明的一个方面是治疗代谢疾病的方法，其包括将本发明的化合物与一种或多种可用于治疗代谢疾病的化合物组合施用于需要其的受试者，特别是人类受试者。

药物组合物

尽管活性成分可以单独给药，但是可能将它们作为药物制剂(组合物)是更优选的。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上所定义的活性成分，以及一种或多种为此可接受的载体，以及任选地其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对于接受者生理上无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

所述制剂包括适合于前述给药途径的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常可在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的非活性成分(例如载体，药物赋形剂等)结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者一起均匀且紧密地结合在一起，然后(如果需要)将产物成型来制备制剂。

在一些实施方案中，适于口服给药的制剂以离散单位存在，例如各自包括预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。

在一些实施方案中，所述药物制剂包括本发明的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于预期给药方法的任何形式。例如，当用于口服时，可以制备成片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备用于口服的组合物，并且这种组合物可以包括一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。包括活性成分与适合于片剂生产的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独使用或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于向人口服的剂型包括约1至1000mg的活性物质，该活性物质与适当和方便量的载体物质(例如，非活性成分或赋形剂物质)一起配制。在一些实施方案中，载体材料占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包括约1至800mg、1至600mg、1至400mg、1至200mg、1至100mg或1至50mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括不超过约400mg的式I化合物。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括约100mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。

应当理解，除了上述特别提及的成分以外，考虑到所讨论的制剂的类型，本文公开的制剂还可以包括本领域常规的其他试剂，例如适合于口服给药的制剂可以包括调味剂。

本文还提供了包括至少一种如上定义的活性成分以及兽医学载体的兽医学组合物。

兽医学载体是可用于给药所述组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医学上是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以口服、肠胃外给药或通过任何其他所需途径给药。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗疾病的性质、毒性、是否需要预防性使用该化合物(低剂量)、递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究确定。

给药途径

一种或多种式I的化合物(在此称为活性成分)或其药学上可接受的盐，通过适合于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可以随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。因此，在一个实施方案中，本文所述的药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是口服固体剂型。

制剂实施例1

制备含有以下成分的硬明胶胶囊：

量

将上述成分混合并填充到硬明胶胶囊中。

制剂实施例2

片剂配方使用以下成分制备：

量

将这些成分混合并压制成片剂。

制剂实施例3

制备包含以下成分的干粉吸入剂制剂：

成分重量％

活性成分 5

乳糖 95

将所述活性成分与乳糖混合，然后将所述混合物加入干粉吸入器中。

制剂实施例4

每片含30mg活性成分的片剂的制备如下：

使所述活性成分、淀粉和纤维素通过No.20目U.S.筛网并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16目U.S.筛网。如此制得的颗粒在50℃至60℃下干燥并通过16目U.S.筛网。然后将事先通过No.30目U.S.筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉添加到这些颗粒中，混合后在制片机上压缩以制得每片片重120毫克的片剂。

制剂实施例5

每个包括25mg活性成分的栓剂制备如下：

成分量

活性成分 25mg

饱和脂肪酸甘油酯达到 2,000mg

使所述活性成分通过No.60目U.S.筛网，并悬浮在预先用必需的最小热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中，使其冷却。

制剂实施例6

每5.0mL剂量含50mg活性成分的悬浮液的制备如下：

混合所述活性成分、蔗糖和黄原胶，使其通过No.10目U.S.筛网，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、香料和色素，并在搅拌下加入。然后添加足够的水以产生所需的体积。

制剂实施例7

皮下制剂可以如下制备：

成分量

活性成分 5.0mg

玉米油 1.0mL

制剂实施例8

制备具有以下组成的注射剂：

制剂实施例9

制备具有以下组成的局部制剂：

合并所有上述除水以外的成分，并在搅拌下加热至60℃。然后在60℃剧烈搅拌下加入足量的水以乳化所述成分，然后加入适量(q.s.)至100克的水。

制剂实施例10

缓释组合物

本公开的缓释制剂可以如下制备：将化合物和pH-依赖性粘合剂以及任何任选的赋形剂紧密混合(干混)。然后将所述干混的混合物在强碱水溶液的存在下(该强碱水溶液喷雾到所述混合粉末中)制粒。将颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的溶液，优选氢氧化钠在水中的溶液(任选地包括至多25％的与水混溶的溶剂，例如低级醇)。

所得的片剂可以用任选的成膜剂包衣，以用于鉴定、掩味目的和提高吞咽的容易性。所述成膜剂的存在量通常为片剂重量的2％至4％。合适的成膜剂是本领域公知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物

Pharma)等。这些成膜剂可任选地包括着色剂、增塑剂和其他补充组分。

优选地，所述压缩的片剂具有足以承受8Kp压缩的硬度。所述片剂的大小将主要取决于片剂中化合物的量。所述片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，所述片剂将包括范围为400-600mg，650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱。

为了影响溶出速率，控制含化合物粉末的湿混合时间。优选地，粉末的总混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，为1至10分钟，优选为2至5分钟。制粒后，将颗粒从制粒机中取出，放入流化床干燥器中，在约60℃下干燥。

制剂实施例11

使用下面的成分制备片剂制剂：

将这些成分混合并压制成片剂。

实施例

包括以下实施例以说明本公开的特定实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开的实践中能很好地起作用的技术，因此可以认为构成其实践的特定模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的特定实施例中进行许多改变，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下仍可获得相似或相似的结果。

缩略语和缩写词列表

缩写含义

℃ 摄氏度

Ac 乙酰基

aq. 水性

ATP 三磷酸腺苷

B₂Pin₂ 双(频哪醇合)二硼

BOC 叔丁氧羰基

Br 宽峰

BSA 牛血清白蛋白

d 双峰

DCM 二氯甲烷

dd 双二重峰

ddd 双重双二重峰

DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)

DMA 二甲基乙酰胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

dt 双三重峰

DTT 二硫苏糖醇(克莱兰德试剂)

EC₅₀ 最大有效浓度的一半

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

EDTA 乙二胺四乙酸

EGFR 表皮生长因子受体

Eq 当量

ES/MS 电喷雾质谱

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

g 克

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐

HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸

HCl 盐酸

HPLC 高压液相色谱

Hrs 小时

均相时间分辨荧光，注册商标Cisbio Bioassays，parcmarcel boiteux 30200codolet，法国

Hz 赫兹

IBD 炎症性肠病

IC₅₀ 最大抑制浓度的一半

i-pr 异丙基

J 耦合常数(MHz)

K₃PO₄ 磷酸三钾

KOtBu 叔丁醇钾

KOAc 醋酸钾

LCMS 液相色谱-质谱

Li HMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

LiOH 氢氧化锂

LiI 碘化锂

LPS 脂多糖

M 摩尔

m 多重峰

M+ 质谱峰

M+H+ 质谱峰加氢

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MeLi 甲基锂

MeMgX 甲基卤化镁(格氏试剂)，其中X为氟、氯、溴或碘

Me₆Sn₂ 六甲基二锡烷(六甲基二锡)

mg 毫克

MgSO₄ 硫酸镁

MHz 兆赫

Min 分钟

ml/mL 毫升

mM 毫摩尔浓度

mmol 毫摩尔

MS 质谱

MsCl 甲磺酰氯

NBS N-溴琥珀酰亚胺

n- 正

nBu/Bu 正丁基

n-BuLi 正丁基锂

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaN₃ 叠氮化钠

Na₃PO₄ 磷酸三钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

nL 纳升

nm 纳米

NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮

NMR 核磁共振

NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇

Pd-PEPPSI^TM–IPent [1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚烷基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)

Pen-Strep 青霉素-链霉素(含5,000单位的青霉素G钠盐和5,000μg硫酸链霉素的0.85％的盐水)

Ph 苯基

q 四重峰

q.s. 足以实现所述功能的量

RP 反相

RPMI 罗斯威帕克纪念研究所(Roswell Park MemorialInstitute)培养基

Rt 室温

s 单峰

sat. 饱和的

1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(商标AirProducts and Chemicals)

SFC 超临界流体色谱

Thiol 二氧化硅基钯清除剂，注册商标Silicycle

T 三重峰

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

XPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)

1.比较实施例A

比较实施例A在国际专利申请PCT/US2016/038861中作为实施例193示出，其公开为WO 2016/210036 A1。比较实施例A的结构是：

2.中间体的合成

中间体I-1的制备：

3,3-二乙氧基-2-甲酰丙腈钾盐(I-1C):

在10℃向3,3-二乙氧基丙腈(I-1A，283.80g，1.98mol)和甲酸甲酯(I-1B，148.80g，2.48mol)于无水THF(1.1L)的溶液中添加于THF中的1.0M叔丁醇钾(2.2L，2.2mol)。在整个45分钟的添加过程中，温度保持在10℃至15℃的范围内。添加后，将所得浆液在环境温度下搅拌2小时。然后加入己烷(400mL)并继续搅拌另外的20分钟。过滤浆液并将滤饼用1/1己烷/THF洗涤并在真空烘箱中于60℃干燥过夜以提供I-1C。¹H-NMR(CD₃OD)与所需的结构一致。

吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(I-1E):

将3,3-二乙氧基-2-甲酰丙腈钾盐(I-1C，5.10g，24.36mmol)的搅拌的悬浮液冷却至0℃，并以反应内部温度不超过20℃的速率滴加浓HCl(7.11mL，85.26mmol)。添加完成后，将反应室温搅拌20分钟。向该反应混合物中加入1-氨基吡咯(I-1D，1.00g，12.18mmol)的甲醇(4.0mL)溶液。添加后，将该反应混合物90℃回流2小时。加热完成后，将反应冷却至室温并浓缩至原始体积的约一半。将饱和的碳酸氢钠水溶液小心地添加到所得残余物中直到鼓泡停止。用两份乙酸乙酯萃取溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到I-1E。

1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16-8.03(m,2H),7.93(ddd,J＝2.6,1.4,0.6Hz,1H),7.04(dd,J＝4.5,2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H)。

7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(I-1F):

室温下向吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(I-1E，840.0mg，5.9mmol)于MeCN(30mL)的溶液中一次性添加N-溴琥珀酰亚胺。将该反应室温搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将该溶液真空浓缩以除去乙腈。所得水层用三份EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到I-1F。

1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H)。

7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(I-1):

在微波瓶中装入7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(I-1F，416.5mg，1.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(762.1mg，3.0mmol)、乙酸钾(552.3mg，5.6mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(65.8mg，0.094mmol)。加入二噁烷(8.0mL)和DMF(4.0mL)，并将该反应混合物用鼓泡的氩气脱气2分钟。将该小瓶密封并将反应在微波反应器中120℃加热60分钟。冷却后，将该反应混合物过滤并真空浓缩。将所得残余物在EtOAc和水之间分配。用第二份EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过硅藻土塞过滤，并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到I-1。

1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.6Hz,1H),1.41(s,12H).

中间体I-2的制备:

6-溴-4-氯烟酸。向6-溴-4-氯烟酸甲酯(15g，59.89mmol)于甲醇(240mL)的溶液中添加氢氧化锂(2.93g，119.77mmol)的水(68mL)溶液。将该溶液加热至43℃过夜，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(1M，120mL)并真空除去挥发物。过滤所得浆液并用H₂O洗涤以提供6-溴-4-氯烟酸。

ES/MS:238.0(M+H⁺)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.03(s,1H)。

(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。向6-溴-4-氯烟酸(3g，12.69mmol)于DMF(42mL)的溶液中添加HATU(6.27g，16.49mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(2.4g，15.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.62ml，32.26mmol)。将所得溶液室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。有机溶液用饱和氯化锂水溶液洗涤(3次)，然后经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)以提供(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。

ES/MS:341.1(M+H⁺)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),4.82(s,1H),4.28(ddd,J＝49.3,9.4,2.0Hz,1H),3.84–3.63(m,1H),3.40–3.22(m,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,6H)。

(R)-4-氯-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(I-5)。向(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(0.2g，0.59mmol)于DME(3.9mL)的溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.24g，0.9mmol)、XPhos Pd G3(0.05g，0.06mmol)和磷酸钾水溶液(2M，0.59mL，1.18mmol)。将所得溶液用氩气脱气并在微波反应器中加热至120℃保持12分钟。粗反应混合物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)以得到(R)-4-氯-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。

ES/MS:402.2(M+H⁺)。

3.实施例过程和化合物实施例

过程1：实施例1：

(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基氨基)烟酰胺

6-氯-4-(甲基氨基)烟酸甲酯:向4,6-二氯烟酸甲酯(0.5g，2.43mmol)和甲胺盐酸盐(0.82g，12.16mmol)于乙腈(10mL)和水(0.3mL)的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.8ml，12.04mmol)。将所得溶液室温搅拌3小时。将该溶液真空浓缩至干并用乙酸乙酯稀释。用水和氯化钠水溶液洗涤所得溶液。所得有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得物质经正相SiO₂色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)以提供所需产物。

ES/MS:201.180(M+H⁺)。

6-氯-4-(甲基氨基)烟酸:向6-氯-4-(甲基氨基)烟酸甲酯(0.38g，1.92mmol)于MeOH(10mL)、THF(5mL)和水(5mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.12g，5.01mmol)。将该溶液室温搅拌18小时，用HCl(1N，5mL)中和，并真空浓缩至干。所得的粗物质用于后续步骤。

ES/MS:187.070(M+H⁺)。

(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基氨基)烟酰胺:向6-氯-4-(甲基氨基)烟酸(0.36g，1.92mmol)和(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.31g，2.56mmol)于DMF(10mL)的溶液中添加HATU(0.97g，2.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.61mmol)。将所得溶液室温搅拌1小时并用乙酸乙酯稀释。用5％氯化锂水溶液(3×)洗涤该溶液，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得物质经正相SiO₂色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)以提供所需产物。

ES/MS:290.472(M+H⁺)。

(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基氨基)烟酰胺:向(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(甲基氨基)烟酰胺(30mg，0.10mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(39mg，0.15mmol)和Xphos Pd G3(9mg，0.011mmol)于DME(1mL)的溶液中添加磷酸钾水溶液(2M，0.10mL，0.20mmol)。将所得溶液用氩气脱气2分钟并在微波条件下于120℃加热20分钟。过滤反应混合物并将所得固体用DMF洗涤。然后将滤液真空浓缩并将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)以得到产物，为三氟乙酸盐。

ES/MS:397.283(M+H⁺)。

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.42(ddd,J＝49.0,9.3,2.1Hz,1H),3.93(ddd,J＝36.4,14.5,2.2Hz,1H),3.48(ddd,J＝16.2,14.5,9.4Hz,1H),3.19(s,3H),1.28(d,J＝1.7Hz,6H).

过程2:实施例2:

(R)-4-((氰基甲基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺

(R)-6-氯-4-((氰基甲基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(100mg，0.34mmol)和氨基乙腈盐酸盐(47.03mg，0.51mmol)于DMA(1mL)的浆液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.12mmol)。然后将所得溶液在微波条件下于150℃加热30分钟。加入另外的氨基乙腈盐酸盐(47.03mg，0.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.12mmol)并将该反应在热条件下于130℃加热16小时。将该溶液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将所得浆液过滤并将固体用EtOAc洗涤。合并所得滤液并用氯化氨水溶液洗涤。所得有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得物质经正相SiO₂色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)以提供所需产物。

ES/MS:315.159(M+H⁺)。

(R)-4-((氰基甲基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-6-氯-4-((氰基甲基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(53mg，0.17mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(68mg，0.25mmol)和Xphos Pd G3(16mg，0.019mmol)于DME(2mL)的溶液中添加磷酸钾水溶液(2M，0.17mL，0.34mmol)。将所得溶液用氩气脱气2分钟并在微波条件下于120℃加热20分钟。将反应混合物过滤并将得到的固体用DMF和MeOH洗涤。然后将滤液真空浓缩并将粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)以得到产物，为三氟乙酸盐。通过正相SiO₂色谱法(洗脱液：甲醇/二氯甲烷)进一步纯化该材料并从乙腈和水(0.1％三氟乙酸)中冻干以提供所需的产物。

ES/MS:422.250(M+H⁺)。

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,2H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),4.73(s,2H),4.46(ddd,J＝49.1,9.4,2.2Hz,1H),3.98(ddd,J＝36.6,14.5,2.2Hz,1H),3.60–3.41(m,1H),1.31(d,J＝1.7Hz,6H)。

过程3:实施例3:

4-(((R)-1-氰基乙基)氨基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺

4-(((R)-1-氨基-1-氧丙烷-2-基)氨基)-6-氯-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(200mg，0.68mmol)和(R)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(172mg，1.38mmol)于DMA(3mL)的浆液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.37mmol)。然后将所得溶液在微波条件下于150℃加热60分钟。通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化所得物质以得到产物，为三氟乙酸盐。

ES/MS:347.521(M+H⁺)。

表1:化合物

表2:示例化合物的NMR数据

生物测定

进行生物测定以测量针对TNFα和IRAK4的活性。如表3中总结的，所测试的化合物是IRAK4的抑制剂。

基于IRAK4单核细胞TNFα细胞的测定过程：

将冷冻保存的人类单核细胞(干细胞技术)解冻，并在含有10％FBS的具有GlutaMAX^TM(

200mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)(10mM HEPES、1X Pen-Strep、55μMβ-巯基乙醇、1mM丙酮酸钠)的RPMI中稀释至0.125X10⁶细胞/ml并37℃恢复2小时。然后将细胞悬浮液以5,000个细胞/孔的密度铺板到黑色的384孔Greiner透明底部培养板上。将培养板用测试化合物预先点样，并在DMSO中连续稀释，其中使用Echo 550声学液体分配器

输送40nL/孔以使最终DMSO浓度为0.1％。在37℃下用化合物处理铺板的细胞持续1小时。然后用50pg/ml的LPS(Sigma)刺激细胞，不包括用于未刺激的细胞对照孔的板的外部列。将细胞在37℃下再培育4小时。然后将细胞从培养基中旋转出来，并取出5μl样品并使用TR-FRET人TNFα检测系统(CisBio)分析总TNFα含量。该系统利用了两种标记的抗体(穴状化合物和XL665)，它们与TNFα分子的两个不同表位结合并产生与样品中TNFα浓度成比例的FRET信号。将检测抗体以50:50的比例混合并将5μL分配到每个孔中。用透明密封件覆盖培养板并在室温下培育过夜。在次日早晨，使用Envision 2103多标记阅读器(PerkinElmer)分别在340nm/615nm/665nm激发/发射/FRET发射读取培养板。以615nm和665nm发射波长下的荧光强度表示为比率(665nm/615nm)。对照百分比计算如下：

％对照＝100x(比率_样品-比率_0％刺激)/(比率_100％刺激-比率_0％刺激)

其中未刺激的细胞(0％刺激)为阴性对照，刺激的细胞(100％刺激)用作阳性对照。

IRAK4生物化学测定过程:

通过使用针对磷酸化肽底物的抗体检测磷酸化肽底物的形成来测量IRAK4酶(Carna Biosciences，Chuo-ku，Kobe，Japan)的活性。这是基于STK1KinEASE测定法(Cisbio，Bedford，Massachusetts)的时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)免疫测定法。该测定方法设计为简单的两步，在ProxiPlate-384 Plus培养板(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)中进行终点分析(5μl酶反应，然后进行5μl终止和检测溶液)。星形孢菌素(Staurosporine)，一种非选择性的激酶抑制剂被用作阳性对照。使用

550液体处理系统将在DMSO中稀释的化合物点样到384孔板中，然后添加IRAK4酶和肽底物。使用Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)输送反应溶液。将酶和肽溶液与化合物在室温下培育15分钟，然后再通过添加ATP引发反应。标准5μl反应混合物包括500μMATP、2μM肽(STK1肽)、于反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0、0.02％NaN₃、0.01％BSA，0.1mM正钒酸盐，5mM MgCl₂，0.025％NP-40、1mM DTT)中的0.75nM IRAK4。在室温下培育120分钟后，添加5μl终止和检测溶液(1：100穴状化合物标记的抗磷酸化肽抗体溶液和于含有足够EDTA的50mM HEPES pH 7.0检测缓冲液中的125nM示踪剂)。然后将培养板在室温下进一步培育60分钟，并在Envision 2103多标记阅读器(PerkinElmer)上分别以340nm/615nm/665nm的激发/发射/FRET发射进行读数。发射波长在615nm和665nm处的荧光强度表示为比率(665nm/615nm)。抑制百分比计算如下：

％抑制＝100x(比率_样品-比率_0％抑制)/(比率_100％抑制-比率_0％抑制)

0％抑制值来自缺乏抑制剂的对照孔。100％抑制值来自含有饱和量的已知抑制剂星形孢菌素的对照孔。

肝稳定性：

冷冻保存的肝细胞的代谢稳定性：通过向45mL InVitroGRO^TM HT培养基中加入1mLTorpedo抗生素混合物来制备完全的HT培养基。补充的KHB培养基由以下组成：具有丁胺卡那霉素(84μg/mL)、氯化钙(1mM)、庆大霉素(84μg/mL)、HEPES(20mM)、庚酸(4.2μM)和碳酸氢钠(28.5mM)的KrebsHenseleit缓冲液，并在37℃下使用1M NaOH或1M HCl将pH调节至7.4。从十个成年供体(Celsis，Lot：HBZ)收集人类冷冻保存的肝细胞。

从液氮中取出含有冷冻保存的肝细胞的小瓶并立即浸入37℃水浴中。将小瓶轻轻摇动直到内容物解冻，然后立即倒入50mL锥形管中的48mL预热的Complete HT培养基中。将残留在小瓶中的细胞重悬于1.0mL预热的完全HT培养基中并添加到锥形管中。将管加盖，然后轻轻倒转几次以重悬肝细胞。将细胞悬浮液在室温下以50×g离心5分钟并丢弃上清液。通过轻轻旋转离心管使细胞集结粒松散并添加补充的KHB培养基以达到2x 10⁶细胞/mL的目标密度。使用血细胞计数器通过台盼蓝染料排除法测定总细胞数和活细胞比例。

对于培育，将等分试样的肝细胞悬浮液(250μL包括500,000个细胞)添加到24孔板中一式两份孔中补充KHB的250μL的2μM测试化合物或代谢稳定性对照中。培育的终浓度为1x 10⁶细胞/mL和1μM测试化合物。在平行培育中将7-羟基香豆素和睾酮(已知可被肝细胞有效代谢的化合物)用作阳性对照(每种化合物的终浓度为2μM)。在37℃在95％空气/5％CO₂(v/v)的潮湿气氛下轻轻摇动进行培育。在0、1、3和6小时后取出等分试样(50μL)并添加至100μL IS/Q淬灭溶液中。终止后，加入150μL水，将板以3000×g离心10分钟，然后在Micromass Quattro Premier质谱仪(与配备Leap Technologies HTC PAL自动进样器的Agilent 1200系列HPLC系统联合，如下所述)上分析上清液的等分试样。

液相色谱-质谱：通过在配备Leap Technologies HTC PAL自动进样器的Agilent1200系列HPLC系统联合的Micromass Quattro Premier XL串联三重四极杆质谱仪上测量的分析物/内标峰面积比(PAR)来进行测试化合物和代谢稳定性对照的定量。所用的色谱柱为

MercuryMS^TM、Synergi Max-RP(孔径

粒径2.5μm，20×2.0mm)。流动相A由0.2％(v/v)甲酸于99％水/1％乙腈(v/v)中的溶液组成。流动相B由0.2％(v/v)甲酸于5％的水/95％乙腈(v/v)中的溶液组成。通过以下一系列线性梯度实现洗脱：初始条件为0％B，保持30s，然后在90s内增加到100％B，然后在1s内恢复到初始条件。使系统在两次进样之间至少重新平衡60s。进样量为10μL。

LTP血浆蛋白结合：

制备最终浓度为10mM的测试化合物于二甲亚砜(DMSO)中的储备溶液并将其用于所有实验中。

可商购的化学品购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和VWR(West Chester,PA)。细胞培养基(CCM)为具有10％(v/v)胎牛血清的Gibco Dulbecco's改良的Eagle培养基(DMEM)。

平衡透析测定：汇集的血浆(至少3名雄性和3名雌性)来自人、比格犬(beagledog)、斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠、食蟹猴(cynomolgus monkey)和恒河猴(rhesus monkey)。EDTA钠用作抗凝剂。

在37℃下使用人类血浆与含有10％FBS的CCM进行竞争性平衡透析，基质的两面均掺杂有最终浓度为2μM的样品。在研究之前，将透析膜在pH7.4的0.133M磷酸盐缓冲液中浸泡约一小时。将掺杂的血浆(1mL)和CCM(1mL)置于组装的透析池的相对侧。为了评估回收率，在37℃水浴中平衡24小时后，将血浆样品排入预称重的装有1mL CCM(不含化合物)的聚丙烯管中并将CCM样品排入含有1mL相关空白血浆的预称重试管。测量并记录透析后血浆和CCM的重量以进行计算。

液相色谱-质谱：

通过在与配备Leap Technologies HTS PAL自动进样器的Agilent 1260系列HPLC系统联合的Q-Exactive质谱仪上测量的分析物/内标峰面积比(PAR)进行测试化合物的定量。流动相A由0.2％(v/v)甲酸于99％水/1％乙腈(v/v)中的溶液组成。流动相B由0.2％(v/v)甲酸于5％水/95％乙腈(v/v)中的溶液组成。进样量为10μL。

pK _a测定:

样品制备：制备最终浓度为10mM的于二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物储备溶液并将其用于所有实验。将所述DMSO储备液解冻，离心并在40℃水浴中超声处理，以利于溶解。

pK_a分析：将所述10mM DMSO储备溶液用10mM HCl稀释100倍使最终化合物浓度为100μm和1％DMSO。然后将该化合物转移到96孔PCR板的24个连续孔中以进行水性方法(aqueous method)分析。对于在水性方法中未提供高质量数据的化合物，将所述10mM DMSO储备液用2mM HCl和甲醇稀释100倍，以使甲醇的最终浓度为60％，化合物浓度为100μm，而DMSO浓度为1％。将化合物转移到96孔板的24个连续孔中以使用助溶剂方法(co-solventmethod)进行分析。

分析：使用pKa PRO分析仪(AATI，Ames，IA)获得所有数据。对于水性方法，以24个不同的pH值并行进行电泳分离，从而提供对全部化合物电荷相对pH的直接测量。通过228nm的UV检测化合物。缓冲点之间的平均pH间隔为0.4个pH单位，覆盖了1.7-11.2的典型pH范围。

助溶剂方法适用于分析具有低水溶性(通常预测的固有溶解度<10μg/ml)的化合物。缓冲点之间的平均pH间隔为0.4个pH单位，覆盖1.7-11.2的pH范围。对每种化合物从60％的助溶剂缓冲液开始再减少到30％的助溶剂缓冲液来执行四次连续的CE运行。

诺氟沙星(Norfloxacin)用作每日性能指示标准。

结果计算：使用pKa

软件(AATI，Ames，IA)通过关联移动性(mobility)和化合物分子量来预测pKa值的总数。

Charles River(以前的ChanTest)的自动化hERG分析

测定(Charles River)用于检查各种化合物对由KCNH2基因编码并在HEK293T细胞中稳定表达的克隆的hERG钾离子通道的体外作用。通过在HB-PS(HEPES缓冲的生理盐水溶液)中稀释DMSO储备溶液来制备载体、测试和对照制剂，并经由QPatch机器人移液系统将其递送至细胞以达到最终浓度为0.3％DMSO。将最终浓度为0.3、1、3、10和30μM的测试化合物按升序顺序施加于细胞(n≥3，其中n＝细胞数/浓度)，以通过溶液交换分开的至少3分钟间隔。阳性对照(50nM Cisparide)以相同的方式施加。在室温下，使用QPatch

或QPatch

系统中的多达48个并联膜片钳放大器记录细胞膜电流，并且仅使用具有经过验证的全细胞记录(密封电阻(seal resistance)≥200MΩ，泄漏电流(leakcurrent)≤25％通道电流)的细胞。使用由500ms预脉冲至-40mV，2秒激活脉冲至+40mV，然后是2秒测试脉冲至-40mV组成的刺激电压模式来测量hERG电流的开始和阻断。所述脉冲模式以10秒的间隔从-80mV的保持电位连续重复。在各个测试浓度，使用Nephelostar读取器测量从635nm激光源发出的光散射来进行测试化合物的溶解度的TurboSol分析。根据验证实验，高于背景水平四倍的光散射被认为是悬浮液中存在颗粒的指示。

体外分析的结果列于下表3：

表3