CH283583A

CH283583A - Process for the preparation of a new imidazoline derivative.

Info

Publication number: CH283583A
Authority: CH
Inventors: Nationalunternehmen Spof Werke
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1949-02-24
Filing date: 1950-01-26
Publication date: 1952-06-15

Description

  

  <B>Verfahren zur Herstellung eines neuen</B>     Imidazolinabkömmlings.       Die hervorragende physiologische Wirkung  von     2-substituierten        Imidazolinen,    besonders  ihre Fähigkeit, den Blutdruck zu beeinflussen,  ist bekannt (C. R.     Scholz,        Industrial    Engineer  ing     Chemistry,        Ind.        Ed.1945,    120).

   In neuerer  Zeit wurde festgestellt, dass man in gewissen  Arzneimitteln, welche einen     Dialkylamino-          alkylrest    enthalten, besonders in solchen mit       Antihistaminwirkung,    den genannten Rest  ohne Beeinträchtigung der Wirkung, speziell  also der     Antihistaminwirkung,    durch den       2-Methyl-imidazolin-Rest    ersetzen kann (C.       Djerassi    und C. R.     Scholz,    J. Am.     Chem.        Soc.       69, 1688, 1947;     M.        Protiva        und    J.

   Urban,     Col-          lection    13, 340, 1948).  



  So konnte man, nachdem die     antihistami-          nöse    und     analgetische    Wirkung von     a,a-Di-          phenyl-co-dialkylaminoalkanen    der Formel  
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    bekannt war (C. P.     Huttrer,        Enzy        mologia    12,  311, 1948), eine ähnliche Wirkung auch bei  den     2-Diphenylalkyl-imidazolinen    der Formeln  
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    wobei n 1 oder 2 bedeutet, voraussetzen.

   Die  Herstellung des der Formel 1 entsprechenden  Stoffes, das ist des     2-Benzhydryl-imidazolins,     ist in der Literatur schon beschrieben; danach  kann dieser Stoff auf die übliche Art aus  dem     Iminoäther    des entsprechenden     Äthylen-          diamins    (Gesellschaft für     chem.        Ind.    in Basel:  0. P.150, 307; C.1937,     1I,    3039) und ferner  durch     Cyklisierung    von     Diphenylacetyläthylen-          dia.min    (S. R.     Aspinall:    J.

   Am.     Chem.        Soe.    61,  3195, 1939) hergestellt werden. Die Herstel  lung der der Formel     II    entsprechenden Stoffe,    das ist des     2-Benzhydrylmethyl-imidazolins     und     2-Benzhydryläthyl-imidazolins,    wurde bis  her nicht beschrieben.  



  Es wurde nun festgestellt,     da.ss    man die  Stoffe der obigen Formeln nach der Methode  von P.     Oxley    und     W.    F.     Short    (J.     Chem.        Soe.     1947, 497) herstellen kann, nämlich durch  Schmelzen der entsprechenden Nitrite mit dem       Äthylendiaminsalz    der     p-Toluolsulfonsäure.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist       nun    ein Verfahren zur Herstellung des neuen       2-Benzhydrylmethyl-imidazolins,    welches da-      durch gekennzeichnet ist, dass man     ss,ss-Di-          phenyl-propionitril    mit dem     Äthylendiamin-          salz    der     p-Toluolsulfonsäure    kondensiert.  



  Zweckmässig geht man so vor, dass man       äquimolekulare        lIengen    der beiden Stoffe  gründlich vermischt und das Gemisch einige  Stunden auf 200 bis 210  C erwärmt. Das  Reaktionsgemisch zerschmilzt dabei zu einer  homogenen Schmelze, welche nach der Beendi  gung der Reaktion und nach dem Erkalten zu  einer glasigen Masse erstarrt. Diese Masse  kann man in kristallinische Form überführen;  sie besteht aus dem Salz des     Imidazolins    mit  der     p-Toluolsulfonsäure.    Die Base kann aus  diesem Salz z.

   B. in der Weise freigesetzt  werden, dass man das Salz in wässriger Sus  pension mit einem     Alkalihydroxyd    behandelt,  worauf man die Base mit Chloroform extra  hieren und nach dem Abdampfen des Chloro  forms in kristallinischer     Form    gewinnen kann.  Das aus der Base auf die übliche Art (z. B.  aus einer     Acetonlösung    durch Zusatz von       Chlorwasserstoff)    erhältliche Hydrochlorid ist  in Wasser gut löslich und für die therapeu  tische Anwendung besonders geeignet.

   Was  die biologische Wirkung des     Imida.zolinderi-          vates    anbelangt, so     wurde    gefunden,     da.ss    die  ser Stoff ausser der     Wirkung    auf den Blut  druck auch     antihistaminöse,        spasmolytische     und     analgetische        Wirkung'besitzt.       <I>Beispiel:</I>  Ein Gemisch von 10,3     g        ss,ss-Diphenyl-          propionitril    und 11,6 g     Äthylendiamin-mono-          p-toluolsulfonat    erwärmt man 3 Stunden auf  200  C.

   Die entstandene Schmelze erstarrt  beim Erkalten. Sie besteht aus 2-Benzhydryl-         methyl-imidazolin-p-toluolsulfonat,    welches  nach einigen Kristallisationen aus verdünntem       Äthanol    den Schmelzpunkt 170 bis     17-1     C be  sitzt. Aus diesem Abkömmling wird die Base  in der oben beschriebenen Weise freigesetzt.  Die Base schmilzt, aus Aceton kristallisiert., bei  l02  C. Das aus der Base in der ebenfalls oben  angegebenen Weise erhältliche Hydrochlorid       schmelzt,    aus Aceton kristallisiert, bei 88 bis  90  C.

   Die Analyse des     p-Toluolsulfonats    und  des Hydrochlorids ergeben für die     Slinimar-          formel    der Base     C17H18N..  



  <B> Process for the preparation of a new </B> imidazoline derivative. The excellent physiological effect of 2-substituted imidazolines, especially their ability to influence blood pressure, is known (C. R. Scholz, Industrial Engineering Chemistry, Ind. Ed. 1945, 120).

   It has recently been found that in certain drugs that contain a dialkylaminoalkyl radical, especially those with an antihistamine effect, the mentioned radical can be replaced by the 2-methylimidazoline radical without impairing the effect, especially the antihistamine effect ( C. Djerassi and CR Scholz, J. Am. Chem. Soc. 69, 1688, 1947; M. Protiva and J.

   Urban, Collection 13, 340, 1948).



  After the antihistamino- nous and analgesic effect of a, a-diphenyl-co-dialkylaminoalkanes of the formula
EMI0001.0028
    was known (C. P. Huttrer, Enzy mologia 12, 311, 1948), a similar effect with the 2-diphenylalkyl-imidazolines of the formulas
EMI0001.0033
    where n is 1 or 2, assume.

   The preparation of the substance corresponding to formula 1, that is 2-benzhydryl-imidazoline, has already been described in the literature; then this substance can be prepared in the usual way from the imino ether of the corresponding ethylene diamine (Gesellschaft für chem. Ind. in Basel: 0. P. 150, 307; C.1937, 11, 3039) and further by cyclizing diphenylacetylethylene dia .min (SR Aspinall: J.

   At the. Chem. Soe. 61, 3195, 1939). The manufacture of the substances corresponding to formula II, that is 2-benzhydrylmethyl-imidazoline and 2-benzhydrylethyl-imidazoline, has not been described so far.



  It has now been found that the substances of the above formulas can be prepared by the method of P. Oxley and WF Short (J. Chem. Soe. 1947, 497), namely by melting the corresponding nitrites with the ethylenediamine salt of the p- Toluenesulfonic acid.



  The present patent now relates to a process for the preparation of the new 2-benzhydrylmethyl-imidazoline, which is characterized in that ss, s-diphenylpropionitrile is condensed with the ethylenediamine salt of p-toluenesulfonic acid.



  It is advisable to proceed in such a way that equimolecular lengths of the two substances are thoroughly mixed and the mixture is heated to 200 to 210 ° C. for a few hours. The reaction mixture melts into a homogeneous melt, which solidifies to a vitreous mass after the end of the reaction and after cooling. This mass can be converted into crystalline form; it consists of the salt of imidazoline with p-toluenesulfonic acid. The base can be made from this salt, for.

   B. be released in such a way that the salt is treated in aqueous Sus pension with an alkali hydroxide, whereupon the base can be extracted with chloroform and obtained in crystalline form after the chloroform has evaporated. The hydrochloride obtainable from the base in the usual way (for example from an acetone solution by adding hydrogen chloride) is readily soluble in water and particularly suitable for therapeutic use.

   As far as the biological effect of the imida zoline derivative is concerned, it has been found that this substance has antihistaminic, spasmolytic and analgesic effects in addition to the effect on blood pressure. <I> Example: </I> A mixture of 10.3 g ss, ss-diphenyl propionitrile and 11.6 g ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate is heated to 200 ° C. for 3 hours.

   The resulting melt solidifies when it cools. It consists of 2-benzhydryl methyl imidazoline p-toluenesulfonate, which, after a few crystallizations from dilute ethanol, has a melting point of 170 to 17-1 ° C. The base is released from this derivative in the manner described above. The base melts, crystallized from acetone, at 10 ° C. The hydrochloride, which can also be obtained from the base in the manner indicated above, melts, crystallized from acetone, at 88 to 90 ° C.

   The analysis of the p-toluenesulfonate and the hydrochloride result in the Slinimar formula of the base C17H18N ..

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 2-benzhydrylmethyl-imidazoline, characterized in that ss, ss-diphenylpropionitrile is condensed with the ethylenediamine salt of p-tolliolsulfonic acid. The previously unknown 2-benzhydrylmethylimidazoline obtained in this way is a white crystalline substance which is soluble in hot acetone and melts at 10 \ _ 'C.

It forms a hydrochloride, which crystallizes with a molecule of water and melts at 88 to 90 ° C, and a p-toluene sulfonate, which crystallizes from dilute alcohol in white needles with a melting point of 170 to 174 ° C. SUBClaims: 1. The method according to claim, characterized in that the condensation is carried out at an elevated temperature. 2. The method according to claim, characterized in that the condensation is carried out at 180 to 220 C.