DE1493797A1

DE1493797A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsaeuremonohydraziden

Info

Publication number: DE1493797A1
Application number: DE19651493797
Authority: DE
Inventors: Sallmann Dr Alfred; Pfister Dr Rudolf
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-12-04
Filing date: 1965-12-03
Publication date: 1969-08-07
Also published as: DE1493797C3; JPS5011370B1; GB1080148A; CH442345A; JPS5011369B1; BE673288A; ES320347A1; JPS5015780B1; FR1477465A; AT260212B; AT260214B; NL6515772A; SE314083B; AT260213B; BR6575426D0; ES320346A1; DK119501B; DE1493797B2; ES320345A1; FI42090B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften.

Die bisher nicht bekannt gewordenen substituierten Malonsäuremonohydrazide der allgemeinen Formel I,

(D

*C0 - OH

O CD GO Ca7

in welcher

R₁ einen KohlenwasserStoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen

und

R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z.B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z.B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös, ver-

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abreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion ihrer Salze besonders vorteilhaft.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R^ z.B. durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest, oder durch den Phenyl-, Benzyl- oder

ß-Phenyl-äthyl -rest, und Rp durch Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom verkörpert.

Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

I₂ R₂

(ID

-CO-O-CH,

- 0 - X

in welcher

X Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet und R, und Rp, wie auch in allen weiteren allgemeinen Formeln, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren bzw. doppeltmolaren Menge, je nach der Bedeutung von X, behandelt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

/■

0 -

(III)

N-Y

CO-O-X 909832/1357

i "^! ■ ■ - 3 - ■ ■ ■ : i

H93797 :

in welcher

Y Wasserstoff oder den Benzyloxycarbonylrest und X wie oben Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, jedoch höchstens eines der beiden Symbole X und Y für Wasserstoff

steht,
mit Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

,R,

(IV) N-CO- CF₃

CO - OH

mit mindestens zwei Aequivalenten eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds behandelt·

Die Hydrogenolyse gemäss der Verfahrensvariante a) wird beispielsweise in Methanol, Aethanol oder Dioxan bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, insbesondere von Palladium auf einem üblichen Trägermaterial, vollzogen. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von ungefähr der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen, um die Spaltung der N-N-Bindung zu vermeiden.

Die Verfahrensvariante b) kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch Eintragen von Natrium in die Lösung des ^ Ausgangsstoffs in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen unter -33° Nj bis zur bleibenden Blaufärbung, Zersetzung der entstandenen Na- -* triumverbindungen mit Ammoniumchlorid und Abdunsten des Ammoniaks. ^ Bei der Spaltung von Verbindungen, in denen X durch Wasserstoff verkörpert ist, kann der Natriumverbrauch gegebenenfalls durch die Verwendung eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes anstelle der

betreffenden freien Säure, um ein Aequivalent vermindert werden.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäss Verfahrensvariante c) erfolgt beispielsweise mittels einer verdünnten wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Raumtemperatur oder in der Wärme, wobei im letztern Fall höchstens unwesentlich mehr als zwei Aequivalente Base verwendet werden.

Für die erfindungsgemässen Verfahrensvarianten benötigte Ausgangsstoffe werden beispielsweise hergestellt, indem man N-acylierte Hydrazobenzole der allgemeinen Formel V,

(V)

R₁-CH , . (VI)

in welcher

Ac den Benzyloxycarbonyl- oder den Trifluoracetylrest bedeutet und R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, mit α-substituierten Malonsäurebenzylester-chloriden der allgemeinen Formel VI,

CO - Cl

^CO-O- CH₂

in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Diisopropyläthylamin, co Triäthylamin, Pyridin oder Collidin, in einem inerten organischen

to Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Diäthyläther, bei Raumtemoo

J^ peratur bis massig erhöhter Temperatur umsetzt. Reaktionsprodukte

_, mit einem Benzyloxycarbonylrest als Ac sind bereits Ausgangsstoffe

cn für die Verfahrensvarianten a) und b), die übrigen Reaktionspro-

dukte werden durch Hydrogenolyse analog der Verfahrensvariante a)

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in freie Säuren übergeführt, welche Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante c) darstellen. Zu Ausgangsstoffen für die Varianten a) und b) kann man z.B. auch gelangen, indem man analog der vorgenannten Kondensation anstelle von Benzylester-chloriden der allgemeinen Formel VI die entsprechenden Aethylester-chloride ader Methylester-chloride mit N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzolen umsetzt und die erhaltenen Aethylester-hydrazide bzw. Methylesterhydrazide mit der äquivalenten Menge Kalium- oder Natriumhydroxyd in verdünnter, wässrig-alkanolischer Lösung bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur partiell hydrolysiert zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II und III mit einem Wasserstoffatom als X. Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Benzylrest als X und Wasserstoff als Y erhält man beispielsweise, indem man einen entsprechend der Definition von R, substituierten Malonsäuremonobenzylester mit Hydrazobenzol oder einem symmetrisch dihalogenierten Hydrazobenzol in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, kondensiert. Diese Kondensation wird z.B. mit absolutem Tetrahydrofuran bei ca. 0° bis massig erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Herstellung von bisher nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d.h. in Lösungen von Lithium-, to Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination

^ mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfinto
ho dungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkali-

-* 'salze oder Salze mit organischen Basen, wie z.B. Dlmethylamino- ^J äthanol, oder Piperazin gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässrigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arznei-

mittel sind z.B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z.B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, hochdisperse Kieselsäure, Magnesiumstearat etc. und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z.B. Kakaobutter, als Suppositorien verabreicht werden. Die nachfolgenden Beispiele sollen zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen, ohne diese in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) Man suspendiert 8 g Magriesiumoxyd in einer Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) frisch umkristallisiertem Hydrazobenzol in 180 ml absolutem Benzol. Zu der Suspension setzt man unter kräftigem Rühren tropfenweise bei 5-10° 17,1 g (0,1 Mol) Chlorameisensäurebenzylester zu. Anschliessend rührt man das Gemisch weitere 3 Stunden bei 20° und filtriert es. Das Filtrat wird mit Wasser, 2-n. Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert, wobei das N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol als hellgelbe Kristalle vom Smp. 96-97° erhalten wird.

b) 6,36 g (0,02 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-hydrazobenzol und 3,0 g (0,021 Mol) Di-isopropyläthylamin werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst. Unter Stickstoff wird nun bei 5° eine Lösung von 4,14 g (0,02 Mol) n-Butyl-malonsäure-äthylester-chlorid (frisch destilliert : Kp. 95-98°/0,03 Torr.) in 10 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Anschliessend rührt man bei 5° während 40 Minuten und bei 50° während einer Stunde. Dann kühlt man ab und schüttelt das Gemisch mit 15 ml Wasser. Das Wasser wird abgetrennt und die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das als gelb-oranges OeI zurückbleibende n-Butyl-malonsäure-äthylester-Ν,Ν¹-diphenyl-N¹-benzyloxycar-

bonyl-hydrazid wird direkt weiterverarbeitet. co
ο c) Eine Lösung von 9,8 g (0,02 Mol) n-Butyl-malonsäure-

äthylester-N,N'-diphenyl-N¹-benzyloxycarbonyl-hydrazid in 100 ml

Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd

co in 2 ml Wasser versetzt. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtempeon
-o ratur wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand

in 80 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Aether ex-

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trahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, bei 5° mit kon^. Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene OeI in Aether aufgenommen. Man wäscht die Aetherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter Vakuum zur Trockene ein. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Das erhaltene n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-N¹-benzyloxycarbonylhydrazid schmilzt bei 105-108°.

d) 2,3 g (0,005 Mol) n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-N¹-benzyloxycarbonyl-hydrazid werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,8 g Palladium-Kohle-Katalysator {5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 50 Minuten ist die Kohlendioxydentwicklung beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Nach zweimaligem Umkristallisieren erhält man wenig n-Butyl-malonsäure-anilid vom Smp. 153-155°. Aus der Mutterlauge erhält man das n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid als weisse Kristalle vom Smp. 116-117°.

In analoger Reaktionsfolge werden auch die nachstehenden Verbindungen erhalten :

n-Propyl-malonsäure-Ν,Ν¹-diphenyl-hydrazid vom Smp. 93° aus Aether-Petroläther, das

Isopropyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 144° aus Aether/Petroläther, das

tert. Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 146° aus Aether/Petroläther, das

n-Pentyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 106° aus Aether/Petroläther und das
Benzyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 134°.

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Beispiel 2

a) Eine Lösung von 25,0 g (0,1 Mol) n-Butylmalonsäuremonobenzylester in 75 ml frisch destilliertem Thionylchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ein trockener Stickstoffstrom wird dabei durch die Lösung geleitet. Dann engt man die Lösung unter 11 Torr bei 30° zur Trockene ein. Man setzt 50 ml absolutes Benzol zu und engt unter 11 Torr, bei 30° nochmals zur Trockene ein. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird während 15 Stunden unter 0,01 Torr, bei 30° getrocknet.

Das n-Butyl-malonsäure-benzylester-chlorid wird sofort weiter umgesetzt.

b) Eine Lösung von 6,36 g (0,019 Mol) N-Benzyloxycarbonylhydrazobenzol und 2,92 g (0,02 Mol) Di-isopropyl-äthylamin in 50 ml absolutem Benzol wird auf 5° abgekühlt. Unter Feuchtigkeitsausschluss wird eine Lösung von 5,1 g (0,019 Mol) n-Butylmalonsäure-benzylester-chlorid in 20 ml absolutem Benzol langsam zugetropft. Dann wird die Mischung 1 Stunde bei 5° und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man ab und wäscht das Filtrat mit 20 ml 0,5-n. Salzsäure und 20 ml Wasser. Die Benzollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr, bei .40° eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 3-5, eluiert mit Aether-Petroläther-(2:3), enthalten reines n-Butylmalonsäure-benzylester.-Ν,Ν¹ -diphenyl-N¹ -benzyloxycarbonyl-hydfazid. Die Verbindung liegt als gelbes OeI vor.

c) 1,0 g (0,0018 Mol) n-Butyl-malonsäure-benzylester-Ν,Ν¹-diphenyl-N¹-benzyloxycarbonyl-hydrazid wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,5 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.

Zur Absorption des entstandenen Kohlendioxyds wird über der zu hydrierenden Lösung ein mit verdünnter Natronlauge getränktes

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Filterpapier angebracht. Nach 35 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert ab und engt das Filtrat unter 11 Torr. bei 40° ein. Den Rückstand löst man in 20 ml Aether. Die ätherische Lösung wird mit 5 ml 1-n. Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und bei 5° mit 1-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene OeI wird in 20 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr, bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther kristallisiert. Man erhält wenig n-Butylmalonsäure-anilid vom Smp. 153-155°. Aus der Mutterlauge erhält man das n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 115-117°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,0 g (0,0018 Mol) n-Butyl-malonsäure-benzylester-Ν,Ν¹-diphenyl-N¹-benzyloxycarbonyl-hydrazid in 10 ml absolutem Aether wird bei -70° mit ca. 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak versetzt. Dann setzt man unter Rühren bei -70° portionenweise 0,165 g (0,0072 Mol) Na trium zu. Nach beendeter Zugabe ist die Lösung violett gefärbt. Nach 5 Minuten entfärbt sich die Mischung wieder. Man lässt den Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen und engt dann unter 11 Torr, bei Raumtemperatur zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und bei 5° mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr, bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Man erhält

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n-Butyl-malonsäure-anilid vom Smp. 153-155°. Die Mutterlauge· wird eingedampft und der Rückstand nochmals aus Aether-Petroläther kristallisiert, wobei man das n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 115-117° erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,6 g (0,01 Mol) n-Butyl-malonsäure-Ν,Ν¹_ diphenyl-N'-benzyloxycarbonyl-hydrazid in 15 ml absolutem Aether wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei -70° mit 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak versetzt. Dann setzt man unter Rühren, portionenweise, bei -70° , 0,7 g (0,03 Mol) Natrium zu. Nach beendeter Zugabe ist die Mischung violett gefärbt. Nach 3 Minuten entfärbt sich die Mischung wieder. Man entfernt das Kältebad und lässt den Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen. Dann engt man unter 11 Torr, bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 30 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird bei 5° mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Man trennt die Aetherlösung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet ..sie über Natriumsulfat. Hierauf wird die Lösung unter 11 Torr, bei 40° eingedampft. Den Rückstand löst man in Aether-Petroläther, wobei wenig n-Butyl-malonsäure-anilid auskristallisiert, Smp. 154-156°. Der Rückstand der eingedampften Mutterlauge wird in wenig Aether gelöst. Beim Zusatz von Petroläther kristallisiert das n-Butyl-malonsäure-Ν,Ν¹-diphenyl-hydrazid vom Smp. 115-117° aus.

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Beispiel 5

a) Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) Hydrazobenzol und 8 ml Pyridin In 100 ml absolutem Chloroform wird auf 0-5° abgekühlt. Man lässt unter Rühren eine Lösung von 21 g (0,1 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml absolutem Chloroform zutropfen. Anschliessend rührt man das Gemisch 12 Stunden bei 20° und giesst auf Eis. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 2-n. Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann dampft man die Lösung unter Vakuum zur Trockene ein. Das N-Trlfluoracetyl-hydrazobenzol kristallisiert aus Aethanol als hellgelbe Kristalle. Smp. 120-121°.

b) Eine Lösung von 5,6 g Trifluoracetyl-hydrazobenzol und 2,9 g Di-isopropyl-ttthylamin in 50 ml absolutem Benzol wird auf 5° abgekühlt. Unter Rühren setzt man eine Lösung von 5,4g n-Butyl-malonsäure-benzyl* ester-chlorid zu. Die Mischung wird .1 Stunde bei 5° und anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann extrahiert man die Benzollösung mit 10 ml 2-n. Salzsäure und 20 ml Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt unter 11 Torr, bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand, ein oranges OeI, chromatographiert man an 300 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 3-10, eluiert mit Aether-Petroläther-(1:3) ergeben reines n-Butyl-malonsäure-benzylester-N,N¹-diphenyl-N'-trifluoracetyl -hydrazid. Die Verbindung liegt als gelbes OeI vor.

c) 0,45 g dieses OeIs werden in 40 ml Metahnol gelöst und in Gegenwart von 0,40 g Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysator (ca. 5% Pd) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck drei Stunden hydrogenolysiert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat bei 11 Torr, zu einem OeI eingeengt.

d) Das nach c) erhaltene OeI wird in 40 ml Aethanol gelöst, mit 40 ml 1-n. Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei 20° aufbewahrt. Nach Einengen, Waschen mit Aether und Ansäuern der wässrigen Phase mit Salzsäure wird das η-Butyl-malonsäure-N,N¹-diphenyl-hydrazid wie im Beispiel 4 erhalten. 909832/1357

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden der allgemeinen Formel I,

Ri -

(D

in welcher

R, einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und

Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

• R

O ' CO OO CO

-CO-O-CH,

/y\

- O - X

(ID

in welcher X Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet und R₁ und R₂, wie auch in allen weiteren allgemeinen Formeln,

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die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren bzw. doppeltmolaren Menge, je nach der Bedeutung von X, behandelt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

0 - N-

R₁-CH

- Y

CO-O-X

in welcher Y Wasserstoff oder den Benzyloxycarbonylrest und X wie oben Wasserstoff oder den Ben^ylrest bedeutet, jedoch höchstens eines der beiden Symbole X und Y für Wasserstoff steht,

mit Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

,CO -

(IV)

-CO- CF-

R₁ -CH

CO - OH

mit mindestens zwei Aequivalenten eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen.Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über-

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RFM/ja/15.10.05