DE1545687B2 - 1- (5'-Oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine and process for its preparation - Google Patents
1- (5'-Oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine and process for its preparationInfo
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Description
Es ist bekannt, (w-l)-Oxohexylhalogenide herzustellen, indem man 1 Mol 1,3-Dihalogenpropan, insbesondere 1,3-Dibrompropan mit 1 Mol Acetessigester und 1 oder besser 2 Mol metallischen Natriums in absolutem Alkohol kondensiert und das erhaltene 2-Methyl-3-carbäthoxydihydropyran der FormelIt is known to produce (w-l) -oxohexyl halides, by adding 1 mole of 1,3-dihalopropane, in particular 1,3-dibromopropane, with 1 mole of acetoacetate and 1 or better 2 moles of metallic sodium condensed in absolute alcohol and the obtained 2-methyl-3-carbethoxydihydropyran of the formula
CH,CH,
C2H5OOC-CC 2 H 5 OOC-C
H2CH 2 C
O
CH,O
CH,
CH,CH,
durch Halogenwasserstoff, meistens Bromwasserstoff, zum l-Halogenhexanon-(5) spaltet, das seinerseits mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins in der angegebenen Weise umgesetzt wird. Dieses 1-Halogenhexanon-5 läßt sich nun nach dem Verfahren des älteren Patents 12 35 320.7 bei erhöhter Temperatur mit Alkalimetallsalzen des Theobromins, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung zum l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin der Formelsplits by hydrogen halide, mostly hydrogen bromide, to form 1-halohexanone- (5), which in turn also contributes an alkali metal salt of theobromine is reacted in the manner indicated. This 1-halohexanone-5 can now be according to the method of the earlier patent 12 35 320.7 at elevated temperature with alkali metal salts of theobromine, preferably in aqueous-organic solution, to form 1- (5'-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine the formula
CH3 CH 3
o Io I
CH3-C-(CH2J4-NCH 3 -C- (CH 2 J 4 -N
CH3 CH 3
umsetzen.realize.
Nach der Erfindung kann man nun das l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin in wesentlich einfacherer Weise wie folgt erhalten: Man kondensiert zunächst ein 1,3-Dihalogenpropan, in dem das Halogen vorzugsweise Brom oder Chlor ist, mit 1 Mol Acetessigsäureäthylester statt mittels metallischem Natrium mittels mindestens 2 Mol, vorzugsweise wasserfreiem, Kaliumcarbonat in wasserhaltigem, mindestens 90%igem, vorzugsweise dem üblichen 96%igen Alkohol bei 60 bis 1100C, vorzugsweise unter Rückfluß. Das anfallende 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran wird dann in üblicher Weise, vorzugsweise durch Destillation, gereinigt und in bekannter Weise mit mindestens 2 Mol Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, z. B. unter Rückfluß, in das 1 -HaIogenhexanon-(5) übergeführt. Dieses wird anschließend mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins in der unten angegebenen Weise zum l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin umgesetzt.According to the invention, l- (5'-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine can be obtained in a much simpler manner as follows: A 1,3-dihalopropane, in which the halogen is preferably bromine or chlorine, is first condensed with 1 mole ethyl acetoacetate instead of by means of metallic sodium by means of at least 2 moles, preferably anhydrous potassium carbonate in aqueous, at least 90% hydrogen, preferably from the usual 96% alcohol at 60 to 110 0 C, preferably under reflux. The 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran obtained is then purified in a conventional manner, preferably by distillation, and in a known manner with at least 2 moles of hydrogen halide, preferably hydrogen bromide, e.g. B. under reflux, converted into the 1-halohexanone (5). This is then reacted with an alkali metal salt of theobromine in the manner indicated below to give 1- (5'-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin durch Umsetzung eines l-Halogenhexanon-(5) mit einem Alkalimetallsalz des Theobromins bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung des l-Halogenhexanon-(5) ein 1,3-Dihalogenpropan mit Acetessigsäureäthylester in Gegenwart von wasserhaltigem, mindestens 90%igem Alkohol und mindestens 2 Mol Kaliumcarbonat bei 60 bis 110° C zum 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran umsetzt und dieses in bekannter Weise mit mindestens 2 Mol Halogenwasserstoff zum l-Halogenhexanon-(5) spaltet.The invention therefore relates to a process for the preparation of 1- (5'-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine by reacting a l-halohexanone (5) with an alkali metal salt of theobromine at increased Temperature, which is characterized in that for the preparation of the l-halohexanone (5) a 1,3-dihalopropane with ethyl acetoacetate in the presence of water-containing, at least 90% alcohol and at least 2 moles of potassium carbonate at 60 to 110 ° C to 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran and this cleaves in a known manner with at least 2 moles of hydrogen halide to give l-halohexanone- (5).
Als Dihalogenpropane kommen für das erfindungsgemäße Verfahren solche in Frage, in denen das Halogen ein Atomgewicht von mindestens 35 hat, z. B. das l-Brom-3-chlor-propan und vorzugsweise das 1,3-Dibrompropan. Die Anwendung von mehr als 2 Mol Kaliumcarbonat ist zwar möglich, bringt jedoch im allgemeinen keine besonderen Vorteile mit sich. Die Reaktion des Dihydropyrans mit Halogenwasserstoff läßt sich auch bei gewöhnlicher Temperatur,Suitable dihalopropanes for the process according to the invention are those in which the Halogen has an atomic weight of at least 35, e.g. B. the l-bromo-3-chloro-propane and preferably that 1,3-dibromopropane. The use of more than 2 moles of potassium carbonate is possible, but it does generally no particular advantages with it. The reaction of dihydropyran with hydrogen halide can also be used at normal temperature,
z. B. von 0 bis 30° C, durchführen, wenn man statt der üblichen etwa 50%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung eine konzentriertere, z. B. mindestens 60%ige Lösung verwendet.z. B. from 0 to 30 ° C, if you instead of the usual about 50% aqueous hydrogen bromide solution a more concentrated, e.g. B. at least 60% solution used.
Die Umsetzung des l-Halogenhexanon-(5) mit dem Alkalimetallsalz des Theobromins erfolgt vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 15O0C, vorzugsweise von 60 bis 12O0C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder — aus wirtschaftlichen Gründen — auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Man kann das Alkalimetallsalz des Theobromins in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man es aber im Reaktionsgem isch.The reaction of the l-Halogenhexanon- (5) with the alkali metal salt of theobromine is preferably carried out in an aqueous organic solution in a conventional manner, generally at a temperature of 50 to 15O 0 C, preferably from 60 to 12O 0 C, optionally at elevated or reduced pressure, but usually at atmospheric pressure. The individual starting materials can be used in stoichiometric or - for economic reasons - also in non-stoichiometric amounts. The alkali metal salt of theobromine can be used in finished form. However, it is advantageously produced in the reaction mixture.
Als geeignete Lösungsmittel bei der Umsetzung des Alkalimetallsalzes des Theobromins mit dem Halogenhexanon kommen mit Wasser mischbare Verbindüngen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther.As a suitable solvent for the reaction of the alkali metal salt of theobromine with the halohexanone water-miscible compounds come into question, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, Isopropanol or the various butanols, acetone, pyridine, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, also ethylene glycol monomethyl or ethyl ether.
Das vorliegende Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß das Arbeiten mit metallischem Natrium vermieden wird. Außerdem kann statt des besonders herzustellenden absoluten Alkohols in diesem Falle der gewöhnliche Alkohol verwendet werden. DabeiThe present method is characterized in that working with metallic sodium is avoided. In addition, instead of the absolute alcohol to be specially prepared, in this case the common alcohol can be used. Included
kann die Reaktion in einer wesentlich geringeren Menge Alkohol ausgeführt werden als die bekannte Kondensation mit metallischem Natrium. Ferner wird die Aufarbeitung des 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyrans dadurch erleichtert, daß die im Reaktionsgemisch vorhandenen anorganischen Salze eine aussalzende Wirkung auf das Reaktionsprodukt ausüben. Schließlich kann der wiedergewonnene Alkohol ohne weitere Reinigung oder Entwässerung für die Reaktion wiederverwendet werden.the reaction can be carried out in a much smaller amount of alcohol than the known one Condensation with metallic sodium. Furthermore, the work-up of the 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran facilitated by the fact that the inorganic salts present in the reaction mixture exert a salting-out effect on the reaction product. Finally, the recovered alcohol can can be reused for the reaction without further purification or dehydration.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zeichnet sich durch eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie hat die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theobrominderivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Auf Grund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse ist die Substanz in der therapeutischen Anwendung universell verwendbar.The compound produced according to the invention is characterized by a pronounced vasodilating effect with low toxicity. It has the surprising property of being good at lipids and water to be soluble. So far, no easily water-soluble theobromine derivatives were known that simultaneously have good lipoid solubility. Due to the favorable solubility conditions, the substance is Universally applicable in therapeutic application.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung (I) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen des Grundkörpers 3,7-Dimethylxanthin (Theobromin) (II), des im Handel befindlichen 1 -(2'-Hydroxypropyl)-3,7-dimethylxanthins (III) und des bekannten, aber pharmakologisch bis jetzt nicht untersuchten 1 - Acetonyl - 3,7 - dimethylxanthins (IV) verglichen.The properties of the compound (I) prepared according to the present invention are shown in the following Table with those of the base body 3,7-dimethylxanthine (theobromine) (II), the commercially available 1 - (2'-Hydroxypropyl) -3,7-dimethylxanthine (III) and the known, but not pharmacologically up to now examined 1 - acetonyl - 3,7 - dimethylxanthine (IV) compared.
Die Gefäßwirkung wurde nach Krawkow — P i s s e m s k i am isolierten Kaninchenohr mit einer Lösung von 0,1 mg Substanz je Milliliter Ringer-Lösung bestimmt. Zur Gefäßtonisierung wurde der Nährlösung 1 -(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanolhydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.The vascular effect was determined according to Krawkow - Pis s e m s k i on the isolated rabbit ear with a Solution of 0.1 mg substance per milliliter of Ringer's solution determined. The Nutrient solution 1 - (m-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol hydrochloride (0.5 y / ml) added.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 3,7-Dimethylxanthins (Theobromins) bei guter Lipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigt.From the table it can be seen that the compound obtainable according to the invention, in contrast to the hitherto known derivatives of 3,7-dimethylxanthine (theobromine) with good lipoid solubility a surprisingly shows very good water solubility.
A. Eine Mischung von 560 g Kaliumcarbonat, 700 ml Äthanol (96%ig), 404 g 1,3-Dibrompropan und 260 g Acetessigsäureäthylester wird unter Rühren bis 60° C aufgeheizt. Es setzt eine Reaktion ein, nach deren Abklingen das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird die Hauptmenge des Alkohols unter gewöhnlichem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1,5 1 Wasser versetzt, dabei scheidet sich ein öl ab, welches abgetrennt wird. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht mit dem öl vereinigt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 250 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran vom Kp.14 105 bis 108° C (73% der Theorie).A. A mixture of 560 g of potassium carbonate, 700 ml of ethanol (96%), 404 g of 1,3-dibromopropane and 260 g of ethyl acetoacetate is heated to 60 ° C. with stirring. A reaction sets in, after which the reaction mixture is refluxed for 5 hours. The majority of the alcohol is then distilled off under normal pressure and 1.5 l of water are added to the residue, an oil separating out, which is separated off. The aqueous phase is extracted with benzene and the benzene layer is combined with the oil. After drying with sodium sulfate, the benzene is distilled off and the residue is fractionated. This gives 250 g of 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran by Kp. 14105-108 ° C (73% of theory).
B. In 128 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran werden bei Zimmertemperatur langsam 140 ml 63%ige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Es setzt zunächst eine starke Kohlensäureentwicklung ein. Nach 1- bis 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt; das sich abscheidende dunkelgefärbte öl wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit dem öl vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, Chloroform unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 109 g 1-Bromhexanon-(5) vom Kp.12 94 bis 98° C (81% der Theorie).B. 140 ml of 63% hydrobromic acid are slowly introduced into 128 g of 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran at room temperature. At first, a strong development of carbonic acid sets in. After standing for 1 to 2 days at room temperature, it is diluted with the same volume of ice water; the dark colored oil which separates out is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform, the extract is combined with the oil and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The solution is dried with sodium sulfate, chloroform is distilled off under normal pressure and the residue is fractionated in vacuo. This gives 109 g of 1-Bromhexanon- (5), bp. 12 94 to 98 ° C (81% of theory).
C. Eine Lösung von 35,4 g l-Bromhexanon-(5) in 200 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter heftigem Rühren allmählich mit 39,7 g Theobrominnatrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird nicht umgesetztes Theobromin abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das l-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol in etwa 75%iger Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Theobromin) erhalten wird und bei 102 bis 103° C schmilzt.C. A solution of 35.4 g of l-bromohexanone (5) in 200 ml of ethanol is boiling under vigorous Stir gradually with 39.7 g of theobromine sodium in 100 ml of water. After heating for 3 hours unreacted theobromine is filtered off with suction under reflux, the filtrate is evaporated to dryness, the The residue was taken up in water and extracted with chloroform. The chloroform solution becomes as The residue obtained l- (5'-oxohexyl) -3,7-dimethylxanthine, which after recrystallization from isopropanol is obtained in about 75% yield (based on the theobromine used) and at 102 melts up to 103 ° C.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Das Beispiel 1 wird mit der Abweichung wiederholt, daß die Arbeitsstufe B wie folgt ausgeführt wird: Ein Gemisch von 66 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran und 150 ml 48%iger Brom wasserstoffsäure wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei findet eine starke Kohlensäureentwicklung statt. Anschließend 'wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter Normaldruck wird das Keton im Vakuum fraktioniert; man erhält 49 g l-Bromhexanon-(5), entsprechend 71,5% der Theorie, vom Kp.12 94 bis 98° C.Example 1 is repeated with the difference that step B is carried out as follows: A mixture of 66 g of 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran and 150 ml of 48% strength hydrobromic acid is left to stand at room temperature. A strong development of carbonic acid takes place. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour. After cooling, it is extracted with chloroform, the chloroform solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried with sodium sulfate. After the chloroform has been distilled off under normal pressure, the ketone is fractionated in vacuo; 49 g of l-bromohexanone- (5) are obtained, corresponding to 71.5% of theory, with a boiling point of 12 94 to 98 ° C.
Das Beispiel 1 wird mit der Abweichung wiederholt, daß die Arbeitsstufe B wie folgt ausgeführt wird: Eine Mischung von 34 g 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran und 50 ml 38%iger Salzsäure wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten. Während dieser Zeit findet eine lebhafte Kohlensäureentwicklung • statt. Anschließend sättigt man das Reaktionsgemisch bei O0C mit gasförmigem Chlorwasserstoff und hält 3 Stunden bei dieser Temperatur; danach läßt man das Reaktionsgemisch sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 12stündigem Stehen wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung entsäuert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms bei Normaldruck wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 15 g 1-Chlorhexanon-(5) vom Kp.12 83 bis 85° C, entsprechend 55% der Theorie, das sich analog dem l-Bromhexanon-(5) umsetzen läßt.Example 1 is repeated with the difference that step B is carried out as follows: A mixture of 34 g of 2-methyl-3-carbethoxy-5,6-dihydropyran and 50 ml of 38% hydrochloric acid is kept at room temperature for 1 hour. During this time a lively development of carbonic acid takes place. The reaction mixture is then saturated with gaseous hydrogen chloride at 0 ° C. and kept at this temperature for 3 hours; then the reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature. After standing for 12 hours, it is extracted with chloroform, the chloroform layer is deacidified with saturated sodium bicarbonate solution and dried with sodium sulfate. After the chloroform has been distilled off at normal pressure, the residue is fractionated in vacuo. This gives 15 g of 1-Chlorhexanon- (5), bp. 12 ° C 83 to 85, corresponding to 55% of theory, analogous approaches the can l-Bromhexanon- implement (5).
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |