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DE1670643B2 - 2-guanidomethyl-perhydroazocin, verfahren zu dessen herstellung und 2-guanidinomethyl-perhydroazocin enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
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DE1670643B2 - 2-guanidomethyl-perhydroazocin, verfahren zu dessen herstellung und 2-guanidinomethyl-perhydroazocin enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

2-guanidomethyl-perhydroazocin, verfahren zu dessen herstellung und 2-guanidinomethyl-perhydroazocin enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE1670643B2 DE1967E0035391 DEE0035391A DE1670643B2 DE 1670643 B2 DE1670643 B2 DE 1670643B2 DE 1967E0035391 DE1967E0035391 DE 1967E0035391 DE E0035391 A DEE0035391 A DE E0035391A DE 1670643 B2 DE1670643 B2 DE 1670643B2
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perhydroazocin
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Jozsef; Beck Ivan; Komlos Endre Dr.; Erdely geb. Petöcz Lujza Dr.; Szobonya geb. Grasser Katalin Dr.; Budapest Rakoczi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
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Description

und dessen therapeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a-Aminomethylperhydroazocin der Formel II
(CH2J6 CH-CH2-NH2 (II)
I NH
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-C-NH2
Il
NH
(III)
in der Z eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Amino- oder Nitrosogruppe bedeutet, oder mit Cyanamid in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein therapeutisch verträgliches Saiz überführt
3. Pharmazeutische Präparate mit blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft ein neues Guanidino-alkylcycloiminderivat, nämlich das 2-Guanidinomethyl-perhydroazocin und dessen Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate mit blutdrucksenkender Wirkung, die diese neue Verbindung enthalten.
Es wurde gefunden, daß die neue Verbindung der Formel I
(CH2J6 CH-CH2-NH-C-NH2 (I)
' NH NH
und therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen. Diese neuen Verbindungen bewirken eine länger anhaltende Blutdrucksenkung. Ihre charakteristische sympathisch-blockierende Wirkung hält bei Tieren etwa bis 10 Tage an. Sie lösen eine Nickhaut-Tonus-Erhöhung infolge der Freisetzung von Catecholaminen aus und rufen eine allgemeine sympathische Tonus-Verringerung bei gleichzeitiger Aufhebung der den Blutdruck steigernden Reflexmechanismen (z. B. carotis) hervor. «:ip werden bei oraler Verabreichung besser resorbiert,
besitzen geringere Nebenwirkungen als das Guanethidin (165 mg/kg Lv. bei Mäusen) und haben eine günstigere therapeutische Wirkungsbreite.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise α-Aminomethyl-perhydroazocin der Formel Il
(CH2J6 CH-CH2-NH2
NH
(H)
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-C-NH2
NH
(III)
in der Z eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Amino- oder Nitrosogruppe bedeutet, oder mit Cyanamid in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein therapeutisch verträgliches Salz überführt.
Die Ausgangsverbindung der Formel Il ist eine neue Verbindung.
Das als Reaktionsmedium benutzte polare Lösungsmittel kann auch eine Lösungsmittelmischung sein. Bevorzugt wird Wasser.
Die erhaltenen Wirkstoffe können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in therapeutisch verträgliche Salze übergeführt werden. Die erhaltenen Basen oder Salze können allein oder zusammen mit einem oder mehreren anderen biologisch wirksamen Mitteln, unter Anwendung von in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger- und Hilfsmitteln in Arzneipräparate mit blutdrucksenkender Wirkung übergeführt werden.
Versuch 1
Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen 2-Guanidinomethylperhydroazocin-sulfat · H2O und Guanethidin (2-Octahydro-l-azocinyl)-äthyl-guanidinsulfat).
Tabelle I Spezies 2-Guanidinomethyl-
perhydroazocin-
sulfat H2O		 (mg/kg) Guanethidin
Toxizität (LD50) (144-132)
Dosie
rung		 Maus 138 (640-581) 13,3
(14,4-12,2)
Mau3 610 (737-665) 105
(118-92)
I.v. Maus 700 (2813-2134) 224 ±47
I.p. Maus 2450 (233-176) 845 ±60
S. c. Ratte 202 (968 - 492) 32,5
(36-29,5)
P.O. Ratte 690 (3133-2431) -
I.v. Ratte 2760 852 ±73
S. c.
P.o.
Bei narkotisierten Hunden und Katzen verursacht die Verbindung in Dosen von 1—10 mg/kg L v. eine Zwei- und manchmal Dreiphasenwirkung auf den Blutdruck. Auf die binnen einer Minute auftretende Blutdrucksenkung folgt eine, mit der Dosierung proportional wachsende, für das Guanethidin charakteristisidie Bluidruckerhöhung. Das MaB der sekundären Bllut-
Tabelle II Systolische Blutsdruck-Werte an wachen, hypertoniischen Ratten (Hgmm)
drucksenkung wird durch die individuelle Empfindlichkeit der einzelnen Tiere bestimmt
Im Laufe der Versuche an nephrogen hypertonischen Ratten hat es sich gezeigt, daß die Verbindung in s.c. oder p.o. Dosierung den Blutdruck stark und dauerhaft herabsetzt
Vor der 2-Guanidinomethyl- 1 4 142 24 48 120 96
Be
handlung 		perhydroazocin-sulfat · Η/) Stunden nachi der Behandlung p<0,01
174 3 · 10mg/kg s.c. 153 152 146 170
Guanethidin p<0,05 162 p<0,05 p<0,01 p<0,01
3 · 10mg/kg s.c. p<0,05
173 157 48 152 161 171
p<0,05 Stunden nach der Behandlung p<0,001 P<0,I
Vor der 24 72
Be
handlung
2-Guanidinomethyl- 146 150 163 172
perhydroazocin-sulfat ■ H2O p<0,001 p<0,001 ρ < 0,05 p<0,6
2 · 25 mg/kg p.o.
Guanethidin 171 159 167 170
2 · 25 mg/kg p. o. p<0,001 ρ < 0,05
Gleiche Effekte wurden an hypertonischen Hunden 35 Tabelle IH beobachtet. 48 Stunden nach der Verabreichung war die Toxizität
systolische Blutdrucksenkung noch bedeutend (p-Wert
kleiner als 0,01). Verbindung
Versuch 2
Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen 2-Guanidinomethylperhydroazocin-sulfat · H2O und 3-[Isoindolinyl-(2)]-propylguanidin-sulfat (DT-PS
12 26 103, Beispiel 3).
Die Versuche wurden an weißen Mäusen durchgeführt; die Verbindungen intravenös verabreicht und die LD»-Werte aufgrund der nach 24 Stunden verendeten Mäuse berechnet:
Tabelle IV Ptosis-Wirkung
LI)50 mg/kgi.v.
3-[Isoindolinyl-(2)J-propylguanidin- 17 (18,5-I.S,6) sulfat
2-Guanidinomethyl-perhydroazocin-sulfat · H C)
138 (144-132)
Die Ptosis-Wirfcungsuntersuchungsn wurden an weißen Mäusen durchgeführt, wobei 10 Tiere pro Dosis eingesetzt wurden.
Verbindung
Dosis
(mg/kg
p.o.)
Durchschnius-Ptosis nach Behandlung von
3 4
Stunden
Kontrolle
3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl- 10 guanidin-sulfat 40
2-Guanidinoniethyl- 10
perhydroazocinsulfat · H2O
Die Ptosis-Werte wurden nach der Methode von Brodis und Mitarbeiter ermittelt. Die adrenerg-neuro-blockierende Wirkung wurde an
0,3 0,2 0,3 0,2 0,3 0,3
0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,3
0,3 0,1 0,3 0,3 0,3 0,2
0,6 U 1,2 - 1,0 1,0
anästhetisierten Katzen durchgeführt. Der Truncus sympathicus des Halses wurde mit Rechteckwellenimpuisen präganglioriisch gereizt (3—10 V, 0,5—1,0 msec,
25—30 Hz) und die Kontraktion der Membrana nictitans registriert
Tabelle V
Adrenerg-neuro-blockierende Wirkung
Verbindung Dosis Kontraktions
hemmung
(mg/k«
Lv.) 		(%)
3-[Isoindolinyl-(2)]-prop.yl-
guanidin-sulfat		 1 5,6
desgl. 5 29,7
desgl. 10 36,1
2-Guanidinomethyl-
perhvdroazocin-
sulfat · H2O		 5 100
Die Untersuchungen zeigen, daß eine i.V.-Dosis von 5,0 mg/kg der Verbindung 3{Isoindolinyl-(2)]-propylguanidin-sulfat die Kontraktion der Membrana nictitans nicht wesentlich beeinflußt Eine ähnliche Dosis der Verbindung 2-Guanidinomethyl-perhydroazocin-sulf at - H2O dagegen bewirkt eine 100%ige Hemmung.
Die Tabellenwerte veranschaulichen die Überlegenheit des 2-Guanidinomethyl-perhydroazocins der Erfindung.
Das Verfahren gemäß Erfindung soll durch folgende Beispiele näher veranschaulicht werden.
Beispiel 1
71,20 g (0,5 Mol) Λ-Aminomethyl-perhydroazocin (it's = 1,4870; K.P. 96- 102°C/10 torr; Smp. des Sulfatsalzes 262—264° C), 100 ml destilliertes Wasser und 10435 g (0,75 Mol) S-Methylisothioharnstoff-sulfat werden in einen mit einem Rührer und Rückflußkühler ausgestatteten 250 ml Rundkolben eingebracht, das Gemisch innerhalb einer halben Stunde auf den Siedepunkt erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei das am Kopfende des Kühlers entweichende Methylmercaptan absorbiert wird.
Das erhaltene homogene Reaktionsgemisch läßt man abkühlen und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dann kühlt man es auf 5—60C ab. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet Man erhält 78,4 g Rohprodukt und aus der Mutterlauge nach Stehen weitere 11,4 g, so daß die Gesamtmenge des Produkts 89,4 g (59,6%) beträgt; Smp. 235-2370C
Das Produkt wird durch Lösen in gleichem Volumen Wasser und Abkühlen umkristallisiert Man erhält 783 g (52,6% d.Th.) des Produktes. Smp. 239-241°C Das weiße kristalline Produkt enthält 1 Mol Kristallwasser.
Analyse für C9H24N4O5S (30037):
Berechnet:
C 36,00, H 8,05. N 18,68, S 10,67, O 26,61%,
gefunden: C 36,12. H 8^0, N 18,61. S 1024. O 27,03%.
Aufgrund der spektroskopischen (UV, I R) Kenndaten ist das erhaltene Produkt das 2-Guanidinomethyl-perhydioazodn-sulfat - H2O.
Beispiel 2
28,45 g (02 Mol)«-Aminomethyl-perhydroazocin und 172 g (02 Mol) Nitrosoguanidin werden in 100 ml dest Wasser gelöst das Gemisch einen Tag stehen gelassen, danach 8 Stunden auf einem Wasserbad bei 75° C gerührt die abgekühlte Lösung mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und nach Klären und Filtrieren durch Vakuumdestillation auf 50 ml eingeengt Aus der Lösung fallen 282 g eines weißen Produktes aus, das man in üblicher Weise um kristallisiert. Es werden 24,5 g (41,0% d. Th.) Reinprodukt Smp. 239-24 Γ C erhalten.
Aufgrund der Analyse und der spektroskopischen Kenndaten ist das erhaltene Produkt das 2-Guanidinomethyl- perhydroazocin-sulfat · H2O.
Be is piel 3
28,45 g (02 Mol)«-Aminomethyl-perhydroazocin und 924 g (022 Mol) Cynamid werden in 40 ml Wasser unter Rühren und Erwärmen gelöst, der erhaltenen Lösung einige Tropfen Essigsäure zugegeben, dann das Gemisch 3 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt wobei eine äquivalente Menge Schwefelsäure zugetropft wird. Das noch heiße Gemisch wird geklärt, dann filtriert, bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen, danach auf 5—60C abgekühlt und das
js Rohprodukt abfiltriert Man erhält 35,2 g weißes Rohprodukt Nach Umkristallisieren werden 31,0 g Reinprodukt (51,6% d. Th.) Smp. 237 - 240° C erhalten.
Aufgrund der Analyse und der spektroskopischen Kenndaten ist das erhaltene Produkt das 2-Guanidino methyl-perhydroazocin-sulfat-^O der Formel C9H24N4O5S.
Beispiel 4
568 g (4,0 Mol) ot-Aminomethyl-perhydroazocin werden in einen mit einem Rührer ausgestatteten 4-1-Rundkolben in 400 ml dest Wasser gelöst, dem Gemisch zunächst 500 ml 8 η-Schwefelsäure und dann 560 g (4,0 Mol) S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat unter Rühren zugegeben, danach zunächst 1 Stunde bei 6O0C so und dann 2 Stunden bei 100°C gerührt Das Reaktionsgemisch wird bis auf 10—15°C abgekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisieren im Wasser werden 970 g (81%) Reinprodukt, Smp. 239-241°C erhalten.
Aufgrund der Analyse und der spektroskopischen Kenndaten ist das erhaltene Produkt das 2-Guanidinomethyl-perhydroazocin-sulfat ■ H2O.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Guanidinomethyl-perhydroazodn der Formell
(CH2J6 CH-CH2-NH-C-NH2
NH
NH
DE1967E0035391 1966-12-30 1967-12-14 2-guanidomethyl-perhydroazocin, verfahren zu dessen herstellung und 2-guanidinomethyl-perhydroazocin enthaltende pharmazeutische praeparate Granted DE1670643B2 (de)

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