DE1720031A1

DE1720031A1 - Biologisch wirksame 5-Benzylpyrimidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1720031A1
Application number: DE19681720031
Authority: DE
Inventors: Barbara Roth; Justina Strelitz
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1966-02-19
Filing date: 1968-02-02
Publication date: 1972-08-03
Also published as: FR94837E

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HIUBLESTRASSE

Dr. Eule Dr. Barg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, HilbiestraBe 20 ·

Unser Zeichen Datum

%, Febr. 1968 Anwalts-Akte 16 994 Be/Be " ' "~~

Zusatz zu Patent

(Deutsche Patentanmeldung W 43 385 IVd/i2p)

The Welioome Foundation limited London N.W.1 / England

Biologisch wirksame 5-Benzylpyrimidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung biologisch wirksamer 5-Benzylpyrimidin-Derivate und neue 5-Benzylpyrimidin-Derivate.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herateilung einer Verbindung der Formel (i)

B 208 . -■'■■ ' ' . ' -2-

209832/1173

(D

worin X und Y gleich, oder verschieden und jedes eine Amino- oder Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino- oder Morpholinogruppe ein-

2 "5
schließt, die Reste E und E gleich oder verschieden und jeder ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe ist, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten und R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter, aliphätiseher Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, weiche nichtsubstituiert oder mit einer oder mit mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen substituiert ist, wobei jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält,

und das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel

(H)

—3—

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worin X, Y, Z, E und ß-^ die gleiche Bedeutung wie ollen haben, mit einer Verbindung EQ, worin E die oben angegebene Bedeutung hat und Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine Gruppe, wie Halogen, unter basischen Bedingungen, umfaßt. Geeigneterweise wird diese Eeakt ion in einem alkoholischen oder in einem wäßrigen, alkoholischen Lösungsmittel bewirkt. Mn geeigneter Alkohol ist beispielsweise Methanol. Die ba-.sischen Bedingungen können beispielsweise durch Lösen von Kaliumhydroxid in dem Lösungsmittel geschaffen werden. Es wurde im allgemeinen gefunden, daß die Eeaktion bei Zimmer-■feemperatur zufriedenstellend fortschreitet, jedoch kann die Eeaktionsgeschwindigkeit, wenn gewünscht, durch Anwendung von Wärme erhöht werden.

Eine Verbindung der Formel (II) kann nach dem in der Britischen Patentanmeldung Kr. 7376/66 beschriebenen Verfahren, das heißt durch umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), hergestellt werden,

(IV)

mit einer Mannich-Base der Formel (III) .

(III)

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worin NRp eine Dialkylamino- oder eine cyclische Aminogruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders durch ihre bemerkenswerte, antibakterielle Wirksamkeit wertvoll. So ist beispielsweise 2,4-Diamino-5-(3',4¹,5^f-trimethoxybenzyl)· pyrimidin, ebenso als Trimethoprim bekannt, als antibakterielle Verbindung sehr wirksam und hat seinen praktischen Wert bewiesen. Die vorliegende Erfindung schafft ebenso eine neue Verbindung der Formel (I), worin X, X, Z, R und

•Ζ Λ

R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R eine Alkylgruppe mit von zwischen 5 und 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nichtsubstituiert oder mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen, jede mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist. Diese neuen Verbindungen der Formel (i) sind besonders wirksam gegen Staphylococcus aureus, Aerobaoter aerogenes und Esoherioia coli. Die neuen Verbindungen der Formel (I) haben sich ebenso als antibakterielle Mittel in Kombination mit Sulfonamid-Verbindungen brauchbar erwiesen. Das Benzylpyrimidin und die SuIfonamid-Verbindung wirken in der Kombination synergistisoh und bilden eine insgesamt verbesserte Wirkung gegen die zu behandelnde bakterielle Infektion.

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Das oben angegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ist bemerkenswert, wenn es zur Herstellung einer besonderen Untergruppe innerhalb der Formel (I) verwendet wird, das heißt einer Verbindung der Formel (V)

NH₂

(V)

worin Z ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit nioht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter, aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nichtsubstituiert oder mit einer oder mehreren Alkyl- oder Alkoxygruppen, die jede nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome hat, substituiert ist.

In diesem Verfahren ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) entsprechend eingeschränkt. Daher sind die neuen Verbindungen der Formel (V), worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit zwischen 5 und 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesätti$er, aliphatisoher Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, die niohtsubstituiert oder mit ei-

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ner oder mehreren Alkoxygruppen, wobei jede nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome enthält, substituiert ist» ebenso bemerkenswert. .

Beispiele von Verbindungen der Formel (ν) sind solche, wo, wenn Z ein Wasserstoffatom ist, R eine Allylgruppe, ß-Chloräthylgruppe, γ-Chlorpropylgruppe, Butylgruppe, Heiylgruppe, Ootylgruppe, Benzylgruppe oder 3,4,5-Trimethoxybenzylgruppe

B ' 1

^ und wenn Z eine Methylgruppe, R eine Methylgruppe ist.

Alle diese Verbindungen sind neu, ausgenommen die Verbindung, worin Z ein Wasserstoffatom und R eine Butylgruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur antibakteriellen Verwendung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, dargeboten werden. Die Verbindungen können vorteilhafterweise in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien dargeboten werden, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Die Verbindung kann ebenso als Pulver oder Granulate, als Lösung oder Suspension in wäßriger, nicht-wäßriger oder emulgierter flüssiger Form oder als Salbe dargeboten werden. Zur parenteralen Verwendung können die Zubereitungen dieser Erfindung nach irgendwelchen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, und sie können einen oder mehrere der nachfolgenden Zusatzbestandteile enthalten: Verdünnungs- beziehungsweise Streckmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacks

209832/1173 ~⁷~

stoffe, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel und Besohichtungsmaterialien, Schutzmittel, Antioxidationsmittel, Bakteriostatioa, Suppositorien- und Salbengrundlagen Und irgendwelche andere annehmbare andere Arzneimittelträger.

Die vorliegende Erfindung schafft daher in anderer Hinsicht eine pharmazeutische Zubereitung, die eine neue Verbindung ■ 'M der-Formel (I) als Wirkstoff in Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Darüberhinaus schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen Zubereitung, wobei das Verfahren das Mischen einer neuen Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Methyljodid (1,42 g) wurde einer Lösung von 2,4-Dlamino-5-(3^r^»-dimethoxy-^'-hydroxybenzylJ-pyrimidin (2,76 g) in 40#igem, wäßrigem Methanol (35 ml) plus einer 3,2 H methanolischen Lösung von Kaliumhydroxid (4,5 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch in einem abgeschlossenen Kolben 72 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser zur Entfernung von Verunreinigungen extrahiert wurde. Das Umkristallisieren

aus A'thanol ergab Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3^tf4^l »5^!- 209832/1173 _₈_

trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 197 bis 199⁰C

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-5-[3^t , S'-dimethoxy-^'-hydroxybenzyl]-pyrimidin (2,76 g), Allylbromid (1,21 g) und Kaliumhydroxid (0,6 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) durch 30 Minuten langes Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. Man ließ dann das Gemisch in einem verschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehen. Eine weiße Ausfällung war zu erkennen, die isoliert und aus einem Athanol-Wassergemisch umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,4~Diamino-5-[3^f,5^t-dimethoxy-4^t-allylbenzyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194⁰C.

Beispiel 3

2,4-Diamino-5-[3^f ,5 '-dimethoxy^'-hydroxybenzylj-pyrimidin wurde mit Benzylbromid in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-[3^t,5^r-dimethoxy-4^t-benzyloxybenzyl]-pyrimidin behandelt, wobei dieses einen Schmelzpunkt bei 162 bis 164⁰C nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol hatte.

Beispiel 4

Die Reaktion von 2,4-Diamino-5-[3^l ^'-dimethoxy^^-hydroxybenzylj-pyrimidin mit i-Brom-2-chloräthan wurde im wesent-

2 0 9 8 3 2/1173 -9-

lichen in der gleichen Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, durchgeführt. Auf diese Weise wurde 2,4-Diamino-5-[3^f»5^r-dimethoxy-4-(ß-chloräthoxy)-benzyl]-pyrimidin hergestellt. Wenn dieses aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wurde, hatte es einen Schmelzpunkt von 177 bis 178⁰O.

Beispiel 5

Man ließ Hexylbromid mit 2,4-Diamino-5-[3^l, 5^t-diπlethoxy-4^t-hydroxybenzyl]~pyrimidin 7 Tage lang in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise stehen, wonach man eine kurze Zeit auf dem Dampfbad erwärmte und erhielt 2,4-Diamino-5-[3^t»5'-dimethoxy^'-hexyloxybenzyl]-pyrimidin. Dieses hatte einen Schmelzpunkt von 158 bis 159⁰C nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol.

Beispiel 6

In einer fieaktion, die der in Beispiel 3 beschriebenen ähnlich war, wurde Octylbromid als Alkylierungsmittel verwendet, und man erhielt 2,4-Diamino-5-[3^l>5'-diamino-4¹-octyloxybenzyl]-pyrimidin. Diese Substanz hatte einen Schmelzpunkt bei 163⁰C- nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-5-[3^f ,S'-dimethoxy^'-hydroxybenzyl]-pyrimidin (2,76 g), i-Brom-3-chlorpropan (1,73 g)

^! -10-

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- ίο -

und Kaliumhydroxid (0,6 g) wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß mit Methanol (40 ml) und Wasser (10 ml) erhitzt. Eine Spur unlösliches Material wurde von dem Gemisch abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von reinem 2,4-Diamino~5-[3^f,5'-dimethoxy-4^!-(Y-ohlorpropyloxy)-benzyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18O⁰C.

Beispiel 8

Die Alkylierung von 2,4-Diamino-5-[3^?,5*-dimethoxy-4^fhydroxybenzylj-pyrimidin mit 3»4r5-Trimethoxybenzylchlorid wurde in einer Weise durchgeführt, die der in Beispiel 7 ähnlich war, und auf diese Weise wurde 2,4-Diamino-5-[3^f,5'-dimethoxy-4^l-(3" ,4" ,5"-trimethoxybenzyloxy)--benzyl]-pyrimidin hergestellt. Dieses hatte einen Schmelzpunkt bei 164 bis 165⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 9

2,4-Diamino-5-(3', 5 *-dimethoxy-4^r-but oxybenzyl)-pyrimidin (Schmelzpunkt 163 bis 164⁰C) wurde in ähnlicher Weise, wie in den vorausgehenden Beispielen beschrieben, hergestellt.

Beispiel 10

2,4-Diamino-6-methyl-5-(3', 5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-

-11-

209832/1173

pyrimidin (1,90 g) wurde in einem 2:1 Methanol-Wasser gemisch (90 ml), das Kaliumhydroxid (0,6 g) enthielt und Methyljodid (1,5 g) zugegeben. Man ließ das Gemisch in einem verschlossenen Kolben 96 Stunden lang bei 4O⁰C stehen. Ein Teil des Lösungsmittels wurde dann entfernt. Naoh Abschrekken des Bückstandes wurde das Produkt auskristallisiert. Dieses wurde mit Alkali zur Entfernung von Ausgangsmaterial extrahiert, wonach es aus Äthanol umkristallisiert wurde. Das Produkt 2,4-Diamino-6-methyl-5-(3^l,4*^-trimethoxybenzyl)-pyrimid1n hatte einen Schmelzpunkt von 190 bis 192°0.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-5-[3^t »5¹^ImCthoxy-4*-liydroxybenzyl]-pyrimidin (2,76 g), Allylbromid (1,21 g) und Kaliumhydroxid (0,6 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) unter 30 Minuten langem Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Dann ließ man das Gemisch in versohlossenem Kolben drei Tage lang bei Zimmertemperatur stehen. Eine weiße Ausfällung war zu erkennen, die isoliert und aus einem A'thanol-Wassergemisch umkristallisiert wurde. Man erhielt auf diese Weise 2,4-Diamino-5-[3',5^t-dimethoxy-4^l-allyloxybenzyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C .

Beispiel 12

2,4-Diamino-5-[3 *,5 *-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl]-pyrimidin wurde mit Benzylbromid in der in Beispiel 1 beschriebenen 209832/1 173 -_g

Weise behandelt unter Bildung von 2,4-Diamino-5-[3^l>5 methoxy-4'-benzyloxybenzyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C nach ümfkistallisieren aus verdünntem Äthanol. ·

Beispiel 15

Die Reaktion von 2,4-Diamino-5-[3',5^!-dimethoxy-4^f-hydroxybenzyl]-pyrimidin mit i-Brom-2-chloräthan wurde im wesentlichen in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise durchgeführt. Man erhielt 2,4-Diamino-5-[3^f,5^t-dimethoxy-4-(ßchloräthoxy)-benzyl]-pyrimidin. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol hatte dieses einen Schmelzpunkt von bis 178⁰G.

Beispiel 14

Man ließ Hexylbromid mit 2,4-Diamino-5-[3',5^f-dimethoxy-4'-hydroxybenzylj-pyrimidin 7 Tage lang in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise stehen, wonach kurze Zeit auf dem Dampfbad erwärmt wurde und erhielt 2,4-Diamino-5-[3',5^f-dimethoxyH-'-hexyloxybenzylj-pyrimidin. Dieses hatte einen Schmelzpunkt von 158 bis 159⁰C nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol.

Beispiel 15

In einer Reaktion, ähnlich der, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde Octylbromid als Alkylierungsmittel

209832/1173 -13-

..V- : - 15 - ■■ ; ■ ■.."■ ;

verwendet und man erhielt 2,4-Diamino-5-[3^l _f5ⁱ-diamino-4^loctyloxybenzyl]-pyrimid in. Diese Substanz hatte einen Schmelzpunkt von "163⁰CHaOh Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-5-[3^l ,S'-dimethoxy^'-hydroxybenzyl]-pyrimidin (2,76 g), i-Brom-3-ohlorpropan (1,73 g) und Kaliumhydroxid (0,6 g) wurde unter Rückfluß mit Methanol (40 ml) und Wasser (10 ml) während einer Zeitdauer von 2 ■ ™

Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde von einer Spur unlöslichen Materials abfiltriert und. das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von reinem 2,4-Diamino-5-[3^T,5'-dimethoxy-4'.'-(γ-chlorpropyloxy)-benzyl]-pyrimidin, Schmelzpunkt 179 bis 18O⁰G.

Beispiel 17

Die Alkylierung von 2,4-Diamino-5-[3^f i5 '-dimethoxy^'- "

hydroxybenzyl]-pyrimidin mit 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid wurde in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, durchgeführt und auf diese Weise erhielt man 2,4-Diamino-5-[3",5^t-dimebhoxy~4^l-(3",4",5"--trimethoxybenzyloxy)-benzyl]-pyrimidin. Schmelzpunkt 164 bis 165⁰G nach Umkristallisieren aus Äthanol.

-H-209832/1173 ·

-H-

Beispiel 18

2,4-Diamino-5-( 3^f, 5 * -dimethoxy-4' -but oxybenzyl) -pyrimidin (Schmelzpunkt 163 bis 164⁰C) wurde in ähnlicher Weise wie in den vorausgehenden Beispielen hergestellt.

Beispiel 19

2,4-Diamino-6-methyl-5-(3',5'-dimethoxy-4 *-hydroxybenzyl)-pyrimidin (1,90 g) wurde in einem 2:1 Methanol-Wassergemisch (90 ml), das Kaliumhydroxid (0,6 g) enthielt, gelöst und Methyljodid (1,5 g) zugegeben. Man ließ das Gemisch in einem verschlossenen Kolben 96 Stunden lang bei 40° stehen. Ein Teil des Lösungsmittels wurde dann entfernt. Nach Absohrecken des Rückstandes, kristallisierte das Produkt. Dieses wurde mit Alkali zur Entfernung von irgendwelchem Ausgangsmaterial extrahiert, danach aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt 2,4-Diamino-6-methyl-5-(3',4',5^f-trimethoxybenzyl)-pyrimidin hatte einen Schmelzpunkt von 190 bis 192⁰C.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 2,4-Diamino-6-methylpyrimidin (8,5 g), 2, ö-Dimethoxy^-dimethylaminomethylphenolhydrochlorid (16,8 g) und Natriummethoxid (4,05 g) in Äthylenglycol ( (70 ml) wurde 4% Stunden lang bei 140° unter Stickstoff erhitzt. Nach Kühlen bildete sich eine weiße Ausfällung. Diese wurde isoliert, in Alkali gelöst und erneut ausge-

209832/1173 *"¹⁵"

■'■ ■ - ¹⁵ -

fällt. Danach, wurde.aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 2,4-Diamino-6-methyl-5-(3' ,5 * -dimeth.oxy-4'-hydroxybenzyl)~pyrimidin in der Form weißlicher Kristalle mit allmählichem Zerfall über 250°. So wies die Substanz ültraviolettmaxima auf bei 204,5, 225 (sh) und 275■ mji in -O₁OOiN HCl und bei 218,5, 250 (sh) und 287 bis 288 mu in •0,1N NaOH.

Beispiel 21

2,6-Di-tert .butyl-4-dimethylaminomethylphenol .(1.2,7 g) wurde mit 2,4,6-Triaminopyrimidin (5,6 g), Natriummethoxid (0,25g) und Äthylenglycol (80 ml) gemischt und das Gemisch. 5 Stunden bei 140° erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Wasser gegossen und auf pH 1 mit Salzsäure angesäuert. Das säureunlösliohe Material wurde entfernt und das Filtrat mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die sich ergebende Ausfällung wurde isoliert und aus einem Methanol-lenzolgemisoh. umkristallisiert unter Bildung von 2,4,6-Triamino-5-(3^l,S'-tert. butyl-4^t-hydroxybenzyl)-pyrimidinh.ydroch.loridmoriohydrat in der Form weißer Kristalle mit allmählichem Zerfall über 240°. Die Substanz wies ültraviolettmaxima auf bei 199» 214 (sh) und 280 mu in 0,001 N HGl und bei 218, 250 bis 260 (sh.), 272 und 300 (sh) mu in O₁1N NaOH.

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Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l)

(D

worin X und Y gleich oder verschieden und jedes eine Amino- oder Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe ist, wobei die substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino- oder Morpholinogruppe einschließt, die Reste R und R"^ gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält und R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein nicht-gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nicht-substituiert oder mit einer oder'mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen, jede mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(II)

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(ID

worin X, ΐ, Z., R und R^J die gleiche Bedeutung wie oben ha-

1 · 1 ben, mit einer Verbindung RQ, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine Gruppe ist, unter basischen Bedingungen umsetzt.

2 ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (v)

NH₀ ^

CH₂ —Ir /V-OR¹

Z ^"^S,pCH₃'

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht

• 1

mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein nichtigesättigter, aliphat iacher Kohlenwaaaeratoffreat mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nicht-substituiert oder mit einer oder mehreren Allcyl- oder Alkoxy gruppen, jede mit nicht mehr als Kohlenstoffatomen, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI)

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wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung RQ, worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine Gruppe und ß die oben angegebene Bedeutung hat, unter basischen Bedingungen umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V), worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der gegebenenfalls duroh Halogen substituiert ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V), worin, wenn Z ein Wasserstoffatom.ist, R eine Allyl-, ß-Chloräthyl-, γ-Chlorpropyl-, Butyl-, Hexylgruppe ist und wenn Z eine Methylgruppe, R eine Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung RQ, worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder Gruppe und Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, unter basischen Bedingungen umfaßt.

5. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Halogenatom ist.

6. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom ist.

7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche da-

— 19— 209832/1173

durch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfindet.

8« Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel wäßriges Methanol ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie in einem der Beispiele 1 bis 10 beschrieben.

10. Verbindung der Formel (I) .

(I)

L·.

R'

worin X und Y gleich oder verschieden und jedes eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe ist, wobei die substituierte Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino- oder Morpholine- .

2 ^

gruppe einschließt, die Reste R und R . gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, die Alkyl- und Alkoxygruppen jede nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten und R eine Alkylgruppe mit zwischen 5 und 10 Kohlenstoff-

-20-2 0 9 8 3 2/1 173

atomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nioht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter, aliphatisoher Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nicht-substituiert oder mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen, jede mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist.

_Ä 11. Verbindung der Formel (V)

OCH₃ ¹

H₂N

worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit zwischen 5 und 10 Kohlenstoffatomen, eine Halogen substituierte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist, die nicht-substituiert oder mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen, jede mit nioht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist.

12. Verbindung der Formel (V) worin, wenn Z ein Wasserstoffatom ist, R eine Allyl-, ß-Chloräthyl-, γ-Chlorpropyl-, Hexyl-, Octyl-, Benzyl- oder 5,4,5-Trimethoxybenzylgruppe

-21-

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und wenn Z -eine. Methylgruppe, JEl eine Methylgruppe ist.

13. 2,4-Diamino-5-(3'-,5'-dimethoxy-4»-allyloxybenzyl)-

pyr imid in..

14. 2,4-Diamino-5-(3^l ,5^t-dimetlioxy-4^t-"benzyloxybenzyl)-

pyrimid in.

15 .2,4--Diamino-5 - C 3 * j 5 ^l-d imethoxy-4'-iiexyloxybenzyl)-

pyrimidin.

16* 2,4-543111^0-5—(3* ,S^-äimet&oxy^'-ootyloxy'benzyl}-

pyrimidin.

17. 2j4^iäminö-5-(3S5^t-dimetnoxy-4»-(ß-ohloräthiOxy>-iD

pyrimidin..

Benzyl. l-

*. t«4^iaffiiai*S*m^t%l--i-| 3 S 4*»5^r -trimet

21*. feE-feiaäimg Itr ΙθϊιπαΙ C-E) gewä! In&prtich· 1© im liehen wi& in irfencEeinem der Beispiele; 2 Ms 8 lint W le

22« Iharmazetit iaohe Zubereitung dadtiroii gekennzeichnet, a±e eine YerMndun-g gemäß einem der Ansprüche 10 Ma 21' im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt

23» Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 2Z dadux'ch gekennzeichnet, daß es das Mischen einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche bis 21 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

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BAD