DE2003315B2 - Herzwirksame Pyranoside von 3 ß- Hydroxy-4chlor-carda-4,20(22)-dienoliden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten - Google Patents
Herzwirksame Pyranoside von 3 ß- Hydroxy-4chlor-carda-4,20(22)-dienoliden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und KreislaufkrankheitenInfo
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Description
RO
in der R einen Pyranosidrest und Ri Wasserstoff
oder eine /3-ständige Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/?-Hydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolide
der Formel 1(R = H) mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart
von Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das sich bei der Reaktion bildende Wasser
mit dem verwendeten Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt und die so erhaltenen
acylierten Pyranoside verseift.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind herzwirksame Pyranoside der allgemeinen Formel I,
in der R einen Pyranosidrest, Ri Wasserstoff oder eine
/ί-ständige Hydroxylgruppe bedeuten, sowie ihre
Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten.
Gegenstand der Anmeldung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten" Verbindungen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3/?-Hydroxy-4-ch!or-carda-4,20(22)-dienolide
der Formel I (R = H) mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
das bei der Reaktion bildende Wasser mit Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt und die erhaltenen
acylierten Pyranoside verseift.
ίο Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidverbindungen
können, soweit sie 14/?-Hydroxysteroide sind, beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen
Patentanmeldung OS 19 24 801 hergestellt werde».
Werden 14 H-Steroide als Ausgangsmaterialien
Werden 14 H-Steroide als Ausgangsmaterialien
is verwendet, so können diese durch Umsetzung der entsprechenden 44-3-oxo-Derivate mit Sulfurylchlorid/
Pyridin und Metallhydridreduktion der so erhaltenen 3-Oxo-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolide zu den entsprechenden
3/?-Hydroxy-4-Chlor-carda-4,20(22)-dienoliden erhalten werden.
Als zur Umsetzung verwendete acylierte 1-Halogenpyranosen kommen die entsprechenden Acyl-!-Halogenverbindungen
der Glucose, Rhamnose, Galactose, Arabinose, Digitoxose, Fucose, Mannose, Lyxose und
>> Xylose in Betracht in Form ihrer Acetyl-, Benzoyl- und
p-Nitrobenzoylderivate bzw. 1-Chlor- und 1-Brom-Derivate.
(I) Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
geht man wie folgt vor:
in Zum gelösten Genin gibt man bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels in gleichbleibenden Abständen jeweils eine acylierte 1-Halogenpyranose und Silbercarbonat
in Portionen hinzu oder es wird das Genin und die acylierte 1-Halogenpyranose mit einem Teil des
π insgesamt verwendeten Silbercarbonats vorgelegt und
portionsweise weiteres Silbercarbonat über einen längeren Zeitraum eingetragen. Je nach Reaktionsfreudigkeit
der Reaktanten wird 'Λ bis 8 Stunden reagieren gelassen. Insgesamt wird ein 2—30facher Überschuß an
•411 acyliertem Halogenzucker und Silbercarbonat verwendet.
Als Lösungsmittel eignen sich solche, mit deren Hilfe man durch azeotrope Destillation Wasser aus dem
Reaktionsgemisch entfernen kann, wie z. B. Methy-
■)■■> lenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol oder Toluol. Man
arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Lösungsmittel wird
nach Maßgabe des Abdestillierens durch neues ersetzt oder man führt die Reaktion am Rückflußkühler durch
und läßt das zurückfließende Lösungsmittel durch eine Extraktionshülse, in der sich ein Trockenmittel befindet,
laufen oder man konzentriert das Reaktionsgemisch ohne Zuführung von neuem Lösungsmittel langsam
während der Reaktion ein.
r)j Die Verseifung der Acylgruppen geschieht in der
üblichen Weise entweder mit Natrium- oder Kaliumcarbonat in wäßrig-alkoholischem Medium oder mit NH3 in
Methanol oder Äthanol.
Die Herstellung von Glykosiden von 30-Hydroxy-
Die Herstellung von Glykosiden von 30-Hydroxy-
ho Carda-4,20(22)-dienoliden ohne die oben angeführten
Substitution in 4-Stellung des Steroidgerüstes ist in der Regel nicht möglich, da die erwähnten Genine wegen
der Säurelabilität ihrer allylständigen 3-Hydroxygruppe unter den zu Glykosidierung benötigten Reaktionsbe-
hi dingungen dehydratisiert statt glykosidiert werden.
Überraschenderweise können jedoch die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsgenie infolge ihrer Chlorsubstitution
in 4-Stellung glykosidiert werden und
(D
erleiden keine Dehydratisierung.
Die so erhaltenen Glykoside, beispielsweise der
3/M 4ß- Dihydroxy-4-chlor-corda-4,20(22)-dienolide, sind
neuartige herzwirksame Produkte mit ausgeprägten positiven inotropen und cardiovasculären Wirkungen
deren Fortschrittlichkeit darin zu sehen ist, daß sie wesentlich säurestabiler sind als die entsprechenden
natürlichen Cardenolid-glykoside und damit den Vorteil haben, nicht magensäureempfindlich zu sein. Sie können
daher bei der Therapie von Herz- und Kreislauferkrankungen oral verabreicht werden. Aus dem nachfolgenden
Bericht über einen Vergleichsversuch geht hervor, daß das Chloratom für diese Säurestabilität verantwortlich
zu machen ist.
Versuchsbericht
Beispiel
Beispiel
500 mg Canarigenin-digitoxosid, erhält nach HeIv. chim. Acta 50, 1893 (1967), werden in 50 ml
Äthanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 25 ml 1-n wäßriger H2SO4 versetzt und nun 4 Stdn. bei einer
Temperatur von 45—50°C gerührt. Nach Abkühlung auf etwa 28° C werden unter Rühren maximal 12,5 ml
2 n-Na2COj-Lösung (wäßrige Lösung) zugetropft. Nach
Zugabe von etwa 2/j der Sodalösung beginnt Natriumsulfat
auszufallen.
Nach Stehen über Nacht wird das Äthanol im Vakuum bei 30—4O0C auf ca. 1U der gesamten
Flüssigkeitsmenge abdestilliert. Mit abnehmendem Äthanolgehalt geht das NajSO* wieder in Lösung und
das Steroid fällt aus.
Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit insgesamt 10 ml Wasser gewaschen, über P2O5 i. Vak.
bei 80°C getrocknet, und aus Aceton umkristallisiert Man erhält ein Produkt, das mit einem eingesetzten
Glykosid aufgrund der physikalischen Daten nicht identisch ist, sondern das Aufgrund dieser Daten mit
dem nach HeIv. chim. Acta 46, 23 (1953) beschriebenen Anhydro-canarigenin identisch ist:
Schmp.210-2130C-[Ot]Γ =-42° (CHCl3);
UV: Amax = 226 (e = 31 800), 233 (ε = 29 000),
242nm(e=16 800)nm.
Schmp.210-2130C-[Ot]Γ =-42° (CHCl3);
UV: Amax = 226 (e = 31 800), 233 (ε = 29 000),
242nm(e=16 800)nm.
Massenspektrum: 354(M+); kein höherer Molekulargewichtspeak
Wird in die gleiche Reaktion eine entsprechende Menge S/J-Mjü-Dihydroxy^-chlor-carda-4,20(22)-dienolid,
Sß-O-^-D-glukopyranosid), erhältlich
nach Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung statt des Canarigenin-Digiloxosids eingesetzt und in analoger
Weise behandelt und aufgearbeitet, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther ein
Steroid, das in allen Daten mit dem eingesetzten Produkt identisch ist.
Massenspektrum: 568,5 (M f).(Molgewichtspeak)
Massenspektrum: 568,5 (M f).(Molgewichtspeak)
Bei den IR-Spektren werden im folgenden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt.
1. 3j3-Hydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolid,
3|S-0-(jS-D-glukopyranosid)
3|S-0-(jS-D-glukopyranosid)
2,4 g 30-Hydroxy-4-chlor-4,3O(22)-dienolid werden in
einem Gemisch von 40 ml absolutem Dioxan und 50 ml absolutem Benzol gelöst und mit 4,9 g frisch zubereitetem
Silbercarbonat versetzt. Nach Abdestillieren von 40 ml Benzol wird innerhalb von 4 Stunden eine Lösung
von 10,1g Acetobromglucose in 1125 ml absolutem
Benzol zugetropft, wobei gleichzeitig durch entsprechendes Abdestillieren von Lösungsmittel das Reaktionsvolumen
konstant gehalten wird. Während der gesamten Reaktionszeit werden alle 30 Minuten je 03 g
Silbercarbonat zugegeben. Anschließend werden nochmals 100 ml absolutes Benzol zugetropft und eine
weitere Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt, wobei durch Abdestillieren auf ein Restvolumen von 150 ml
Lösungsmittel konzentriert wird. Die filtrierte Reak-
iü tionslösiing wird im Vakuum vollständig eingedampft,
der Rückstand in 150 ml absolutem Methanol gelöst, mit
75 ml einer bei 0°C gesättigten methanolischen Ammoniaklösung versetzt und 18 Stunden bei 0°—50C
stehengelassen und diese Lösung anschließend im ■>
Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrieben, der dann verbleibende Niederschlag abfiltriert und über
P2O5 getrocknet, sodann in 150 ml Aceton heiß gelöst und auf 60 ml konzentriert. Der ausfallende Niederschlag
wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 3/?-Hydroxy-4-chlor-carda-420(22)-dienolid,3j3-0-(/?-D-glukopyranosid)
vom Schmelzpunkt 237-238°C.
UV: Ama:: = 2I0-212n^;
UV: Ama:: = 2I0-212n^;
2-, e = 24 880;
[α]?= + 189,5°C(Dioxan).
2. 3ß,\4ß-Dihydroxy^-chlor-carda
4,20(22)-dienolid,3/?-0-G9-D-glukopyranosid)
4,20(22)-dienolid,3/?-0-G9-D-glukopyranosid)
2 g 3^,14^-Dihydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolid
werden in 140 ml Dichloräthan gelöst. Man erhitzt einige Zeit zum Sieden am Rückflußkühler und läßt
dabei das zurückfließende Kondensat durch eine in
ij einem Soxleth befindliche, mit 20 g Drierit gefüllte
Extraktionshülse fließen. Man erhitzt weiter am Rückfluß und gibt 2 g Aceto-bromglukose, stabilisiert
mit 1% CaCO), und 2 g frisch zubereitetes Silbercarbonat
zur Substanzlösung. Im Abstand von je einer Stunde
-ίο werden noch dreimal je 1 g Silbercarbonat und 1 g
Acetobromglukose zur Reaktionslösung gegeben. Anschließend wird nochmals 1,5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Während der gesamten Reaktionsdauer wird das Kondensat über den Soxleth geführt. Nach
4-, Abkühlen wird die filtrierte Reaktionslösung im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in
100 m! Methanol gelöst, mit 50 ml einer bei 0°C gesättigten methanolischen Ammoniaklösung versetzt
und 16 Stunden bei 00C stehengelassen und diese
-,ο Lösung anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert, über P2O5 getrocknet, mit Aceton digeriert,
die so nach Abfiltrieren vom Unlöslichen erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
neue Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Dabei wird
nacheinander mit Benzol, Benzol/Methylenchlorid, Methylenchlorid/Essigester, Essigester und einem Gemisch
von Essigester und 5% Methanol eluiert. Die mit
bü dem zuletzt erwähnten Lösungsmittelgemisch erhaltenen
Fraktionen enthalten das Rohglykosid, das wie folgt gereinigt wird:
Das Rohglykosid wird mit Diisopropyläther digeriert, anschließend zweimal aus methanolischer Lösung mit
h5 Wasser gefällt und zum Schluß mit wenig kaltem
Diäthyläther verrieben und abgesaugt. Das so erhaltene Glukosid besitzt einen Schmelzpunkt von 150—160°C
(Zersetzung).
Charakt. IR Daten:
3400-:1440 cm-1
3400-:1440 cm-1
1050-108OCm-", 1015-1040 cm-'.
Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 1
30-Hydiroxy-4-chlor-carda-4,2O(22)-dienolid
30-Hydiroxy-4-chlor-carda-4,2O(22)-dienolid
7 g 3-Oxo-carda-4,20(22)-dienolid werden in 70 ml
Pyridin ge'ßst und tropfenweise mit einer Mischung von
3,5 ml Sulfurylchlorid und 14 ml Benzol versetzt Nach 30 Minuten Nachrühren wird in 800 ml Wasser
gegossen, der Niederschlag abfiltriert und über P2O5 getrocknet. Das Produkt, nach Reinigung durch
Umkristallisieren aus Äther/Petroläther, wird wie folgt reduziert:
4 g Chlorierungsprodukt werden in 450 ml Tetranydrof-jran
gelöst und mit 252 m! einer Lösung
LiAIH[OC(CH3)J3
in Tetrahydrofuran (Konzentration: 105 mg Metailhydrid
pro ml Lösung) langsam bei — 10cC versetzt und bei gleicher Temperatur 2 Stunden nachgerührt. Nach
üblicher Aufarbeitung und Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes aus Methanol erhält man 24 g
30-Hydroxy-4-chlor-carda-4,2O(22)-dieno!id vom
Schmelzpunkt 226-228°C.
Claims (2)
- Patentansprüche:I. Pyranoside von Sß-Hydroxy^-chlor-carda-4,20(22)-enoliden der Ftvrmel I,(Din der R einen Pyranosidrest und Ri Wasserstoff oder eine ^-ständige Hydroxygruppe bedeuten.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Pyranosiden von 3j3-Hydroxy-4-chlor-carda-4v20(22)-enoliden der Formel I,
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