DE2010166B2

DE2010166B2 - N-substituierte ß-Amino-d- benzylacrylnitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2010166B2
Application number: DE2010166A
Authority: DE
Inventors: Ronald Morton Scarsdale Cresswell; John William Hartsdale Mentha; Russel Chappaqua Seaman
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-03-06
Filing date: 1970-03-04
Publication date: 1978-04-27
Also published as: SE408551B; CY695A; GB1261455A; JPS5245704B1; IE34044L; NO136148C; BE746846A; IL34006A; CH574399A5; NO136148B; HU162316B; SE7710288L; SE409031B; SE409030B; IT1008514B; US3697512A; SE400555B; JPS519747B1; JPS511716B1; NL7003240A

Description

CH-N

R⁵

in der R¹, R^;! und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁ - C4-Alkyl-, Ci — C4-Alkoxy- oder eine Benzyloxygruppe sind oder R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, und in der die Gruppe

R⁵

R^e

30

J5

4(J

entweder eine sekundäre Aminogrupope ist, in der einer der Substituenten R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoffatom und der andere Substituent eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methoxy- oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, oder eine tertiäre Aminogruppe ist, in der beide Substituenten Ci- Q-Alkylgrappen sind oder einer der Substituenten eine Methylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe ist, oder beide R⁵- und R⁶-Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinogruppe bilden, wobei die sekundäre oder tertiäre Aminogruppe nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome hat.

2. /?-Amino-ix-benzylacrylnitril nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylgruppe durch 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Dimethoxy- oder 2-Methyl-4,5-Dimethoxy-Gruppen substituiert ist.

3. Verfahren zur Herstellung von jJ-Amino-a-benzylacrylnitrilen nach einem der Ansprüche 1 und 2, durch Umsetzung eines Benzaldehyds der Formel Bedeutung haben, mit einem j3-substituierten Propionitril der Formel

CN

CH_{2 R}5

CH₂-n/

R⁶

(I) in der die Gruppe

_R5

R⁶

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und in einem polaren Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel aprotisch ist

4. Verfahren zur Herstellung von /?-Amino-ot-benzylacrylnitrilen nach Anspruch 1 und 2, in der die R⁶R⁵N-Gruppe eine im Phenylrest gegebenenfalls substituierte Anilinogruppe ist, unter Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem entsprechenden 0-Anilinopropioniiril in Gegenwart einer Base und in einem polaren Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel protisch ist

5. Verfahren zur Herstellung von /3-Amino-ac-benzylacrylnitrilen nach einem der Ansprüche 1 und 2, in der die NR⁵R⁶-Gruppe eine gegebenenfalls am Phenylrest substituierte Anilinogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Anilin in Form seines Säureadditionssalzes bei erhöhten Temperaturen mit einer Verbindung der Formel (I) zur Umsetzung bringt, die eine NR⁵R⁶-Gruppe aufweist, die als freies Amin einen pK_a-Wert hat, der mindestens etwa 3 bis 4 Einheiten höher ist, als der des eingesetzten Anilins.

bO

65

in der R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine sind gegen Bakterien (J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3758) wirksam, wobei die antibakterielle Wirksamkeit bei den Derivaten am stärksten ist, die im Benzolkern elektronenspendende Substituenten tragen und in der 6-Stellung des Pyrimidinteils unsubstituiert sind. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Trimethoprim (US-PS 29 09 522) ist die bekannteste Verbindung dieser Gruppe, zu denen auch 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Diaveridin (US-PS 58 897) und 2,4-Diamino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Ormetoprim) gehören.

Vor einigen Jahren wurde ein neuer Weg zur Herstellung der 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine (siehe Stenbuck, Baltzly und Hood, J. Org. Chem, 1963, 28, 1983 und GB-PS 9 57 797) gefunden, bei dem man

(1) einen aromatischen Aldehyd mit einem ^-substituierten Propionitril in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel und einer starken Base unter Bildung eines Gemisches von Isomeren der Formeln (Ia) bzw. (Ib) kondensiert,

CN

ArCHO +CH,- CN — ArCH=C (Ia)

I \ ίο

CH₂Z

CH,Y

+ ArCH₂-C

CN

(Ib)

CHZ

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Y eine Alkoxy-, Thioalkyl- oder Dialkylaminogruppe und Z die Y-Gruppe oder eine aus dem Lösungsalkohol herrührende Alkoxygruppe ist und
(2) entweder das reine »Benzak-Isomere (Ia) bzw. ein Gemisch der »Benzal«- und »Benzyl«-Isomeren (Ia) und (Ib) mit Guanidin unter Bildung eines 5-Benzylpyrimidins der Formel zur Umsetzung bringt.

H₂N

NH,

Obgleich es bekannt war, daß das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt ein Gemisch von Isomeren der Formeln (Ia) und (Ib) ist, konnte nur das »Benzal«-Isomere (Ia) in kristalliner Form isoliert werden. Es wurde angenommen, daß beide Isomere im Gleichgewicht vorliegen, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und mit Guanidin umgesetzt werden, jedoch war nicht klar nachzuweisen, welches Isomere in der zweiten Stufe in erster Linie reagiert.

Aufgrund der Bildung von Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen wurden besonders in den Fällen Verluste beobachtet, bei denen der Phenylring in der para-Stellung unsubstituiert war.

Die weitere Umwandlung nach der GB-PS 9 57 797 lieferte die gewünschten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine nur in Ausbeuten zwischen 25 und 45%.

Gegenstand der Erfindung sind N-substituierte ß-Amino-a-benzylacrylnitrile der Formel

CN

C
\

CH-N

R⁵ (I)

R⁶

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-C₄-Alkyl-, C1—C4-Alkoxy- oder eine Benzyloxygruppe sind oder

65 R¹ und R² zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, und in der die Gruppe

R⁵

R⁶

entweder eine sekundäre Aminogruppe ist, in der einer der Substituenten R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoffatom und der andere Substituent eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methoxy- oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, oder eine tertiäre Aminogruppe ist, in der beide Substituenten Ci — C4-Alkylgruppen sind oder einer der Substituenten eine Methylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe ist, oder beide R⁵- und R⁶-Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino-, Pyrrolidion-, Piperidino- oder Piperazinogruppe bilden, wobei die sekundäre oder tertiäre Aminogruppe nicht mehr als 12 Kohlenstoff atome hat Diese Verbindungen können unter verfahrensmäßig vorteilhaften Bedingungen hergestellt werden, und die so erhaltenen Produkte sind nicht nur im wesentlichen frei von Verunreinigungen mit dem entsprechendem »Benzale-Isomeren, sondern weisen eine unerwartete Stabilität und Fähigkeit auf, ihre chemische Struktur beizubehalten. Die »Benzyl«-Konfiguration dieser Verbindungen zeigt nur geringe oder keine Tendenz, in die »Benzal«-Form zu isomerisieren, die nach der britischen Patentschrift 9 57 797 erhalten wird.

Gerade aber der Umstand, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stabile Benzylkonfiguration aufweisen und auch in dieser Form leicht zugänglich sind, ist von wesentlicher Bedeutung. Soweit nämlich gemäß der britischen Patentschrift 9 57 797 neben den dort im Vordergrund stehenden 0-Alkoxybenzal- und /3-Alkoxybenzylverbindungerii eine ß-aminosubstituierte Verbindung genannt ist, handelt es sich um Massen, welche die /J-Dimethylamtnobenzalverbindung, die 0-DimethyIaminobenzylverbindung, die jS-Äthoxybenzalverbindung und die jS-Äthoxybenzylverbindung, also mindestens vier Verbindungen, im innigen Gemisch enthalten.

Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Erkenntnis zugrunde, daß gerade die erfindungsgemäßen Verbindungen zudem mit der bestimmten Form, nämlich der Benzylform, überraschenderweise mit besonders günstigen Ergebnissen mit Guanidin sowohl unter Bildung bekannter 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine zu reagieren im Stande sind und darüber hinaus auch neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine zugänglich machen. Dies konnte aus der Entgegenhaltung nicht abgeleitet werden.

Die Verunreinigung mit dem »Benzal«-Isomeren beträgt in vielen Fällen weniger als 2%. Gewöhnlich wird das Produkt mit weniger als 0,5% Verunreinigung hergestellt, und häufig kann überhaupt kein »Benzal«- Isomeres analytisch festgestellt werden.

In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet die NR⁵R⁶-Gruppe vorzugsweise eine Anilinogruppe. Der Phenylring dieser Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen, Methyl- und Methoxygruppen substituiert sein, jedoch wird die nicht substituierte Anilinogruppe

besonders bevorzugt Andere geeignete Beispiele sind o- und p-Toluidin, p-Anisidin, p-Chloranilin, 2,5-Dichloraniiin und 3,4-Dichloranilin.

Die NR⁵-R⁶-Gruppe kann auch eine sekundäre Aminogruppe, wie z. B. eine Monoalkylamino-, Benzylamino- oder Naphthylamino-, vorzugsweise j3-Naphthylaminogruppe, oder eine tertiäre Aminogruppe, wie z. B. eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylanilino-, Piperazinogruppe oder insbesondere die Morpholinogruppe sein.

In der Formel (I) kann jede der Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Substituenten beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, einschließlich der normalen, iso- oder tertiär verzweigten Formen und der entsprechenden Alkoxygruppen sein. Jedes der Halogenatome kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein. Die para-Stellung der Phenylgruppe kann mit einer Benzyloxy-, vorzugsweise jedoch mit einer Alkoxygruppe wie einer Methoxygruppe, substituiert sein, besonders bei einer ähnlichen oder gleichen Alkoxysubstituierung in einer oder beiden benachbarten Stellungen des Phenylrings. Die Alkoxy-, zum Beispiel Methoxysubstitution in solchen Stellungen kann mit einer Alkyl-, zum Beispiel Methylsubstitution in der ortho-Stellung der Phenylgruppe kombiniert sein.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach zahlreichen Verfahren hergestellt werden. Die Wahl des jeweiligen Verfahrens hängt in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der erhaltenen Verbindung und ihrer weiteren Verarbeitung ab, wobei die weitere Verarbeitung wesentlich durch die Natur der Avninogruppe NR⁵R⁶ beeinflußt wird, die bei den weiteren Reaktionen abgespalten wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden 0-Aminopropionitril in Gegenwart einer Base in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel, das mit beiden Reaktionspartnern verträglich ist und sie löst, zur Umsetzung bringt

Zu den polaren nicht protonischen Lösungsmitteln, die für diesen Zweck geeignet sind, gehören Hexamethylphosphoramid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid wobei mit letzterem die besten Ergebnisse erhalten werden. Zu den für die Reaktion notwendigen Basen gehören das Hydroxid-, die Alkoxid-, besonders die niedermolekularen Alkoxidanionen, vorzugsweise das Methoxid* oder das tert-Butoxidanion und das Methylsulfinylcarbanion, das bzw. die zusammen mit einem geeigneten Kation, wie z. B. Natrium oder Kalium oder einem quarternären Ammoniumkation (z. B. N-Benzyl-N,N,N-trimethylammonium) verwendet werden.

Vorteilhafterweise wird die Base in katalytische Mengen, d.h. in Mengen von weniger als 0,3 Moläquivalenten, bezogen auf den verwendeten Aldehyd, bei Temperaturen über 60" C, vorzugsweise zwischen 90 und 130° C, verwendet.

Sehr gute Ausbeuten wurden auch mit jS-Anilino-substituierten Verbindungen mit 0,5- bis 2-Moläquivalenten-Base bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 60° C in dem Lösungsmittel erhalten. Dimethylsulfoxid kann unter diesen Bedingungen durch andere polare nicht protonische Lösungsmittel, besonders durch Hexamethylphosphoramid ersetzt werden. Es wurde gefunden, daß es am vorteilhaftesten ist, t-Butoxid als Base in Form des Kaliumsalzes in Dimethylsulfoxid zur Herstellung von /J-Anilino-substituierten Verbindungen zu verwenden, während das 0-Morpholinoanaloge in Gegenwart von Natriummethoxid in dem gleichen Medium hergestellt werden kann.
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Giuppe NR⁵R⁶ eine Anilinogruppe ist, die gegebenenfalls im Phenylring substituiert sein kann, wird der entsprechende Benzaldehyd mit dem entsprechenden 0-Anilinopropionitril umgesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren nicht protonischen Lösungs-ο mittel, das mit den Reaktionspartnern verträglich ist und das die Reaktionspartner löst, in Gegenwart einer Base durchgeführt Zweckmäßigerweise kann für diese Umsetzung aber auch Alkohol verwendet werden, und die Reaktion wird am besten bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 40 und 80° C, durchgeführt. Das bevorzugte Alkanol ist Methanol, besonders wenn der Benzaldehyd mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, weil es dann möglich ist, einen Austausch zwischen dem Lösungsmittel und den Substituenten stattfinden zu lassen. Die bereits bei den anderen Herstellungsverfahren angegebenen Basen sind gleichfalls anwendbar und können beispielsweise in einer Menge von mehr als 1 Moläquivalent, bezogen auf den Aldehyd, verwendet werden, besonders, wenn die Reaktion im unteren Temperaturbereich durchgeführt wird.

Die obengenannten jS-Anilino-a-benzylacrylnitrile können auch dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Anilin, im allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes, mit einer Verbindung der Formel (I) umsetzt, wobei diese einen Aminosubstituenten trägt, der als freies Amin HNR⁵R⁶ einen um wenigstens 3 bis 4 Einheiten höheren pKa-Wert als das für die Reaktion verwendete Anilin hat Beispielsweise kann ein Morpholinosubstituent in dieser Weise unmittelbar durch einen Anilinosubstituenten ersetzt werden, wobei Morpholin einen pKa-Wert von etwa 8,6 und Anilin im allgemeinen einen solchen von etwa 4 bis 5 hat. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren nicht

wässerigen Lösungsmittelsystem, beispielsweise Äthanol oder Eisessig, bei Rückflußtemperaturen durchgeführt.

/J-Anilino-a-S'^'.S'-trimethoxy-benzylacrylnitril besitzt besondere Vorteile als Zwischenprodukt zur Herstellung von Trimethoprim. So verläuft die Reaktion von Guanidin mit /3-Anilino-a-benzylacrylnitrilen im allgemeinen merklich schneller als mit anderen /3-Aminoderivaten, der Formel (I).

Das 0-Anilino-Zwischenprodukt kann außerdem ohne analytisch feststellbares »Benzal«-Isomer hergestellt und ohne nennenswerte Bildung von Polymerisaten zu 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen in sehr hoher Ausbeute verarbeitet werden.
Während jS-Anilino-a-benzylacrylnitrile leicht durch zahlreiche Verfahren hergestellt werden können, hängt die Auswahl des jeweiligen Verfahrens teilweise von der Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials ab, wobei /Ϊ-Anilinopropionitril, wenn es aus Anilin und Acrylnitril hergestellt ist, gewöhnlich vor der Verwendung eine

bo Isolierung und Reinigung erfordert. Das entsprechende ß-Morpholinopropionitril kann dagegen leicht hergestellt werden und bedarf keiner Isolierung. Im Falle der trimethoxy-substituierten Benzylderivate und bei basenkatalysierten Reaktionen wird das preiswerte und in

h5 größeren Mengen zur Verfügung stehende Natriummethoxid gegenüber den Morpholinoderivaten bevorzugt, während das teurere Kalium-t-butoxid bei Anilinoverbindungen die besten Ergebnisse liefert. Es

kann daher gelegentlich vorteilhaft sein, zuerst das Morpholino-Zwischenprodukt herzustellen und dieses in das entsprechende Anilinoderivat umzuwandeln, um optimale Ergebnisse zu erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Guanidin zu 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel (II)

II)

(11)

umgesetzt.

In der Formel (II) haben die Reste R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie in Formel (I). Es wurde gefunden, daß die Pyrimidinprodukte sowohl in einer zufriedenstellend hohen Ausbeute als auch ohne Verunreinigung mit Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen erhalten werden.

Um 5-BenzyIpyrimidine besonders hoher Aktivität oder potenzierenden Eigenschaften zu erhalten, wird 2^r> die para-Stellung der Phenylgruppe vorzugsweise mit einer Alkoxy-, ζ. B. Methoxygruppe, besonders in Kombination mit einer ähnlichen Substituierung in einer oder beiden benachbarten meta-Stellungen, substituiert. Solche Substitutionen können ebenso vorliegen, wenn κι wenigstens eine der ortho-Stellungen durch eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, eingenommen wird. Die Pyrimidine sind dann Trimethoprim, Diaveridin, Ormetoprim und Analogen derselben.

Um 5-Benzylpyrimidine zu erhalten, die vorzugsweise r> die obenerwähnten spezifischen Substituenten tragen, wurde festgestellt, daß die geeigneten /3-Anilinoderivate besonders brauchbar sind. Vorteilhafterweise wird ein solches Derivat mit Guanidin, zweckmäßigerweise in einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol als Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt. Es wird besonders bevorzugt, die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, jedoch wurde festgestellt, daß brauchbare Geschwindigkeiten auch bei ·τ> niederen Temperaturen bis zu Zimmertemperatur erreicht werden. Es wurde gefunden, daß die Reaktion bei Rückflußtemperaturen im Verlauf weniger Stunden stattfindet.

Obgleich die Reaktionsfähigkeit von /?-Amino-«-ben- v> zylacrylnitrilen mit Guanidin, abgesehen von denen, die eine Ji-Anilinogruppe aufweisen, wie von den Morpholinoderivaten, besonders in Alkanolen, geringer ist, wurde festgestellt, daß sie erhöht und die Ausbeute im wesentlichen verbessert werden kann, wenn das v> Guanidin in Form des Carbonats in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, verwendet wird. Die Reaktion ist unter 140⁰C langsam, läuft jedoch bei 160⁰C oder darüber schnell ab. Beste Ergebnisse werden in mi diesen besonderen Fällen mit Dimethylsulfoxid bei oder nahe der Rückflußtemperaturen erhalten, und wenn die vorausgehende Reaktionsstufe ebenso in dem gleichen Medium durchgeführt wurde, muß das jS-Amino-ot-benzylacrylnitril-Zwischenprodukt nicht isoliert werden, tri obgleich die Isolierung üblicherweise bevorzugt wird, weil auf diese Weise reineres Benzylpyrimidin erhalten wird,

Die vorliegende Erfindung bietet besondere Vorteile, wenn die Phenylgruppe eine 3,4-Dimethoxy-, eine 3,4,5-Trimethoxy- oder eine 2-Methyl-4,5-dimethoxysubstituierte Phenylgruppe ist, weil dann die besonders wertvollen Verbindungen Diaveridin, Trimethoprim oder Ormetoprim oder die entsprechenden Zwischenprodukte hierfür erhalten werden.

Beispiel 1

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (98 g), /3-Anilino-propionitril (85 g) und Dimethylsulfoxid (175 ml) wurden zusammen auf 125⁰C erhitzt. Eine Lösung von Natriummethoxid (5 g) in Methanol (50 ml) wurde allmählich zugegeben, wodurch die Reaktionstemperatur auf 130⁰C anstieg und diese Temperatur weitere 17 Minuten beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt; Wasser bis zu einer verbleibenden Trübung zugegeben, dann wurden Impfkristalle von j9-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril zugegeben und das Gemisch bei 25⁰C gerührt, bis eine reichliche Ausfällung erfolgt war. Zusätzliches Wasser (400 ml) wurde zugegeben und das Produkt durch Filtrieren gesammelt und in Eiswasser (600 ml) erneut angeschlämmt. Die Verfahren zum Sammeln und Anschlämmen wurden wiederholt, wobei man kaltes (etwa 5° C) denaturiertes Äthanol (320 ml) verwendete, und das kristalline j3-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril wurde schließlich gesammelt, mit kaltem denaturiertem Äthanol (40 ml) und Hexan (100 ml) gewaschen. Gewicht = 115 g (98%ige Reinheit durch Ultraviolettanalyse), Schmelzpunkt 132 bis 133⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 2

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (49 g), ß- Anilinopropionitril (40 g) und Dimethylsulfoxid (85 ml) wurden auf 13O⁰C erhitzt und eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,5 g) in Methanol (12,5 ml) während 35 Minuten zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde bei 132 bis 133° C weitere 30 Minuten gehalten, dann wurde es wie in Beispiel 1 behandelt und lieferte jS-Anilino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril als kristallinen Feststoff. Gewicht = 57 g.

Beispiel 3

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (117,5 g; 0,6 Mol), 0-Anilinopropionitril (101 g; 0,69 Mol) und trocken destilliertes Dimethylsulfoxid (348 ml) wurden zusammen auf 4O⁰C erhitzt, bis eine vollständige Lösung erfolgt war. Das Gemisch wurde auf 12⁰C abgeschreckt und eine 13,6%ige Lösung von Kalium-t-butoxid in t-Butanol (491 ml; 0,6 Mol) während ungefähr 10 Minuten unter zusätzlichem Kühlen zugegeben, so daß die Endtemperatur ungefähr 30° C betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf 4O⁰C erhöht und 1 Stunde beibehalten. t-Butanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abgezogen, wobei man ein Vakuum mit einer Endgefäßtemperatur von 55° C verwendete. Der Rückstand wurde auf 30° C abgeschreckt und Wasser (100 ml) und denaturiertes Äthanol (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde geimpft, und nach erkennbarer Kristallisation wurde weiteres Eis und Wasser (500 ml) und denaturiertes Äthanol (75 ml) zugegeben. Die Endtemperatur des Gemischs betrug 5 bis 10⁰C. Das kristalline ß-Anilino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril wurde gesammelt und mit kaltem Wasser/denaturiertem Äthanol (85 :15/600 ml) gewaschen. Gewicht 181,7 g (94%ige Reinheit ermittelt durch U.V.-Analyse).

Beispiel 4

3,4-Dimethoxybenzaldehyd (88 g), j3-Anilinopropionitril (82,5 g), Dimethylsulfoxid (160 ml) und Natriummethoxid (6 g) wurden zusammen bei 95°C 2'/2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25⁰C abgeschreckt und mit Isopropanol (40 ml) und Wasser (60 ml) verdünnt. Wenn Kristallisation beobachtet wurde, wurde weiteres Wasser (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 5° C gekühlt und das kristalline jS-Anilino-«-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril gesammelt und mit kaltem Wasser/lsopropanol (1 :1) gewaschen. Gewicht 99 g (61%), Schmelzpunkt 153 bis 154° C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).

Beispiel 5

Piperonaldehyd (45 g), j3-Anilinopropionitril (52 g) und Dimethylsulfoxid (96 ml) wurden zusammen auf 12O⁰C erhitzt und eine Lösung von Natriummethoxid (2,5 g) in Methanol (12 ml) während 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde bei 115 bis 120° C beibehalten und das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser gegossen. Das sich bildende Harz wurde durch Dekantieren gesammelt und in gleicher Weise mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen. Dann wurde Methanol (100 ml) zugegeben und das Gemisch erhitzt, bis die Lösung vollständig war. Kühlen auf 5⁰C ergab /J-Anilino-a-piperonylacrylnitril als kristallinen Feststoff, der gesammelt und mit kaltem Methanol, Äther und Pentan gewaschen wurde. Gewicht = 45 g, Schmelzpunkt 150,5 bis 151⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei man 3,4-Dimethoxy-5-brombenzaldehyd (78 g) verwendete und /9-Anilino-«-3,3-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril erhalten wurde. Gewicht 62 g, Schmelzpunkt 151 bis 154°C.

Beispiel 7

Natriummethoxid (5,4 g) in t-Butanol (50 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (20 g) und j9-(p-Methylanilino)-propionitril (17,5 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 45° C eine Stunde gerührt, und der Alkohol wurde dann unter Vakuum entfernt (maximale Badtemperatur 50⁰C). Das Gemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und das Rohprodukt gesammelt und aus Methanol (100 ml) umkristallisiert unter Bildung von j3-(p-Methylanilino)-<x-3₎4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 30 g, Schmelzpunkt 150 bis 151⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei man j3-(p-Chloranilino)-propionitril (20 g) anstelle von /S-(p-Methylanilino)-propionitril verwendete. Gewicht des umkristallisierten ^-(p-Chloranilino)-«- 3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitrils ■= 24 g, Schmelzpunkt 172 bis 173° C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei man |3-(p-Methoxyanilino)-propionitril (19,5 g) anstelle von 0-(p-Methylanilino)-propionitril verwendete. Gewicht des umkristallisierten jJ-(p-Methoxyanilino)- «-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitrils = 11g, Schmelzpunkt 125 bis 126° C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 10

-, 2-Methyl-4,5-dimethoxybenzaldehyd (18 g), Dimethylsulfoxid (35 ml), Natriummethoxid (1,0 g) und j9-Anilinopropionitril wurden zusammen bei 95⁰C IV2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser (150 g) gegossen und der sich ergebende Feststoff durch

ι ο Dekantieren aufgenommen. Das Rohprodukt wurde aus Methanol (100 ml) umkristallisiert, das sich ergebende ]3-Anilino-«-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-acrylnitril aufgenommen und mit Methanol und Hexan gewaschen. Gewicht = 19 g, Schmelzpunkt 117 bis 119°C

-, (umkristallisiert aus Äthanol/Methanol).

Beispiel 11

p-Benzyloxybenzaldehyd (25 g), ß-Anilinopropionitril (22 g) und Dimethylsulfoxid (25 ml) wurden zusammen auf 95°C erhitzt und eine Aufschlämmung von Natriummethoxid (1 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) sorgfältig zugegeben, so daß die Temperatur auf 105⁰C anstieg. Das Gemisch wurde auf 125 bis 130⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur I¹/2 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen, der sich ergebende Feststoff aufgenommen und durch Dekantieren gewaschen. Das Rohprodukt wurde in kaltem Äthanol unter Bildung von |3-Anilino-a-(pbenzyloxybenzyl)-acrylnitril aufgeschlämmt. Gewicht = 27g.

Beispiel 12

0-Morpholinopropionitril (47 g), Natriummethoxid (2 g) und Dimethylsulfoxid (40 ml) wurden zusammen

J5 auf 65° C erhitzt und eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) langsam zugegeben, so daß die Temperatur auf 70 bis 75° C anstieg. Nach 3 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Gemisch auf 3O⁰C gekühlt und Isopropanol (30 ml) und Wasser in ausreichenden Mengen zugegeben, um eine dauernde Trübung zu bilden. Das Gemisch wurde geimpft, und nach erkennbarer Kristallisation wurde Wasser (80 ml) zugegeben. Kristallines 0-Morpholino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril wurde gesammelt und

4Ί mit Isopropylalkohol (50 ml) gewaschen. Gewicht = 73,5 g, Schmelzpunkt 115 bis 117° C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 13

v) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (20 g), 0-N-Methylanilinopropionitril (18 g), Dimethylsulfoxid (40 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 110 bis 115° C l'/2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (800 ml) gegossen und das Rohprodukt, das

V) sich ausfällte, ergab kristallines 0-N-Methylanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril nach Anschlämmen in Methanol (50 ml). Gewicht - 17 g, Schmelzpunkt 121 bis 122° C (umkristallisiert aus Methanol).

^b() Beispiel 14

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g), /Ϊ-Piperidinopropionitril (40 g), Dimethylsulfoxid (60 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden zusammen bei 75° C 20 Minuten b^r< umgesetzt, und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Piperidino-«-3,4,5-tr'imethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 40 g, Schmelzpunkt 92 bis 93⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 15

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g), 0-Pyrrolidinopropionitril (20 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 75° C 10 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten j3-Pyrrolidino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhalten. Gewicht = 28 g, Schmelzpunkt 123 bis 124° C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 16

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g), /i-N-Dimethylaminopropionitri! (16 g), Dimethylsulfoxid (45 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 7O⁰C 10 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten j9-Dimethylamino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhalten. Gewicht = 5 g, Schmelzpunkt 122 bis 123⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 17

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g), j3-Benzylaminopropionitril (45 g), Dimethylsulfoxid (80 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden zusammen bei 100⁰C 2 Stunden erhitzt und nach Aufarbeiten j3-Benzylamino-oc-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhalten. Gewicht = 32 g, Schmelzpunkt 130,5 bis 131°C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 18

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g), j3-Morpholinopropionitril (20 g), Natriummethoxid (2 g) und N₁N-Dimethylacetamid (25 ml) wurden zusammen bei 90 bis 95⁰C l'/2 Stunden umgesetzt und nach Aufarbeiten j3-MorphoIino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhalten. Gewicht = 15 g.

Beispiel 19

jS-N-Methylpiperazinopropionitril (23 g) wurde entsprechend Beispiel 16 unter Bildung von jJ-N-Methyipiperazin-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril umgesetzt. Gewicht = 25 g, Schmelzpunkt 141 bis 143° C (Probe aus Methanol umkristallisiert).

Beispiel 20

J3-Morpholinopropionitril (40 g), Dimethylsulfoxid (40 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden bei 7O⁰C erhitzt und eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (44 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 75 bis 80° C gehalten und dann, wie in Beispiel 12 unter Bildung von kristallinem j3-Morpholino-«-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril aufgearbeitet. Gewicht = 41 g, Schmelzpunkt 130 bis 131°C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 21

Das Verfahren von Beispiel 20 wurde wiederholt, wobei man J3-Dimethylaminopropionitril (28 g) anstelle von J3-Morpholinopropionitril verwendete und nach Aufarbeiten j3-Dimethylamino-«-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril erhalten wurde. Gewicht = 31 g, Schmelzpunkt 85 bis 86⁰C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 22

j3-Morpho!inopropionitril (20 g), Dimethylsulfoxid (30 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden bei 8O⁰C erhitzt und eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-5-brombenzaldehyd (31 g) zugegeben und nach Aufarbeiten /J-Morpholino-a-S^-dimethoxy-S-brombenzylacrylnitril erhalten. Gewicht = 28 g, Schmelzpunkt 94,5 bis 95° C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).

Beispiel 23

j 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (40 g), /3-Anilinopropionitril (44 g), Natriummethoxid (32 g) und Methanol wurden am Rückfluß 45 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser (200 ml) gegossen und das sich bildende dicke öl gesammelt und durch

ίο Dekantieren gewaschen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte kristallines ß-Anilino-Ä-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 42 g (nach Waschen mit Äthanol und Pentan).

Beispiel 24

3,4-Dimethoxybenzaldehyd (41,5 g), jS-Anilinopropionitril (38,5 g), Natriummethoxid (40 g) und Methanol (200 ml) wurden 3 Stunden am Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und die sich ergebende Paste aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von j3-Anilino-a-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 55 g, Schmelzpunkt 153 bis 154° C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 25

/J-Morpholino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril
(318 g), Anilin (107 g) und Eisessig (69 g) wurden bei 95⁰C 45 Minuten erhitzt. Isopropanol (300 ml) wurde

jo dann zugegeben und das Gemisch auf 3O⁰C gekühlt, dann geimpft und mit Wasser (300 ml) behandelt, nachdem Kristallisation zu beobachten war. Filtrieren lieferte ß-Anilino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 296 g (nach Waschen mit Wasser und Isopropanol).

Beispiel 26

Anilinhydrochlorid, aus Anilin (10 g) und konzentrierter Salzsäure (12 ml) und /J-Morpholino-a-S^S-trimethoxybenzylacrylnitril (30 g) wurden zusammen mit Isopropanol (50 ml) unter Rückfluß 15 Minuten umgesetzt. Wasser (25 ml) wurden zugegeben, und nach dem Kühlen erhielt man Kristalle von j3-Anilino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 29 g.

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g), N-Methylaminopropionitril (30 g) und Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde auf 95° C erwärmt. Unter Rühren wurde

so eine Lösung aus Kaliumhydroxyd (2 g) in Methanol (5 ml) während 4 Minuten zugegeben. Es wurde weitere 10 Minuten erwärmt, bis die Umsetzung abgeschlossen war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und in ein Eis-Wasser-Gemisch eingegossen. Das erhaltene öl wurde in Wasser trituiert. Das Wasser wurde abdekantiert und das öl zweimal mit Wasser trituriert. Es wurde anschließend in Äther aufgelöst und anschließend mit Wasser, wäßrigem Natriumbisulfit und Wasser gewaschen. Die ätherische

bo Lösung wurde über wasserfreiem Natriumkarbonat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und ergab rohes

j3-Methylamino-«-(3,4,5-trinvethoxybenzyl)-acrylnjtril
(45 g). Das Rohprodukt wurde in 100 ml Äther

b^r> suspendiert, in einem Eis-Aceton-Bad abgekühlt und abfiltriert und ergab jJ-Mel:hyIamino-«-(3,4₁5-trimethoxybenzyl)-acrylnitril (28 g) in ausreichender Reinheit, um mit Guanidin zu Trimethoprim kondensiert zu

werden. Ein kleiner Anteil wurde zweimal aus Äther/Hexan umkristallisiert und ergab eine analytisch reine Probe von 0-Methylamino-«-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acry lnitril, Fp. 114 -116° C;

Analyse für CuHi₈N₂O₃:

Berechnet: C 64,20; H 6,87; N 10,67%;
gefunden: C 64,02; H 6,97; N 10,37%.

Beispiel 28

/?-Morpholinopropionitril (20 g), Dimethylsulfoxid (30 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen auf 80⁰C erhitzt und eine Lösung von Piperonaldehyd (19 g) in Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 8O⁰C 15 Minuten umgesetzt, und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino-a-piperonylacrylnitril. Gewicht = 21 g, Schmelzpunkt 85 bis 85,5°C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 29

(Herstellung verschiedener 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine)

a) ß-Anilino-a-S^.S-trimethoxybenzylacrylnitril (32 g) und eine Lösung von Guanidinhydrochlorid (19 g) und Natriummethoxid (13 g) in denaturiertem Äthanol (100 ml) wurden am Rückfluß 2V₂ Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel (31 ml) wurde ausgekocht und das Gemisch auf 5° C gekühlt. Die sich ergebenden Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3',4'_>5'-trimethoxybenzyj)-pyrimidin wurden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Gewicht = 27 g (94%), Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C.

Verwendet man Methanol an Stelle von denaturiertem Äthanol, so erhält man 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach 6

Stunden Rückfluß; mit Isopropanol dauert die Reaktion 2 Stunden, und die Ausbeute beträgt 78%.

b) jJ^-Dimethylanilino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril (F: 123 bis 125°C) wurde zu 2,4-Dismino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 27a in 4 Stunden in 92%iger Ausbeute umgewandelt.

c) ß-SAS-Trimethoxyanilino-a-S^.S-trimethoxybenzylacrylnitzril (Schmelzbereich: 156 bis 161°C) wurde zu 2,4-Diamino-5(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinnach dem Verfahren von Beispiel 27a in 3 Stunden in einer höheren Ausbeute als 90% umgewandelt.

d) /3-2,5-Dichloranilino-«-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (F: 13O⁰C) wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 27a in 1,5 Stunden in 95%iger Ausbeute umgewandelt.

e) j8-1 -Naphthylamino-oc-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril (F: 107 bis 109⁰C) wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 27a in mehreren Stunden mit einer 72%igen Ausbeute umgev/andelt.

Nach Beispiel 27a wurden folgende Produkte umgewandelt:

f) /)-Anilino-a-3,4-dichlorbenzylacrylnitril in 2,4-Diamino-5-(3',4'-dichlorbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 237 bis 239°C.

g) j3-Anilino-öi-2-jodbenzylacrylnitri! in 2,4-Diamino-5-(2'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 265 bis 267°C.

h) j3-Anilino-Ä-3-jodbenzylacrylnitril in 2,4-Diamino-5-(3'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 220,5 bis 222° C.

i) j3-Anilino-«-4-jodbenzylacrylnitril in 2,4-Diamino-5-(4'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 246 bis 248⁰C.

j) ^-Anilino-oc-2-brombenzylacrylnitril in 2,4-Diamino-5-(2'-brombenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 248 bis 250° C.

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte /J-Amino-oc-benzylacrylnitrile der Formel j

R¹

R²

R³

"⁴VcH₂-*

CN

10