DE2012022B2

DE2012022B2 - Pivaloyloxymethyl- a -aminophydroxybenzylpenicUlinat und Verfahren zu semer Herstellung

Info

Publication number: DE2012022B2
Application number: DE2012022A
Authority: DE
Inventors: Erling Knud Holte Frederiksen; Wagn Ole Vaerloese Godtfredsen
Original assignee: Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Daenemark)
Priority date: 1969-03-13
Filing date: 1970-03-13
Publication date: 1979-06-28
Also published as: US3864331A; FR2034881A1; FI52866B; DE2012022C3; IE34011B1; BE747140A; DE2012022A1; FR2034881B1; CH542879A; IE34011L; NL7003464A; DK134557C; FI52866C; DK134557B; JPS5034038B1

Description

(* = asymmetrisches Kohlenstoffatom) CH₃ C-CH₃ CH—COOCH,OCOC(CH₃)₃

(1)

in seinen beiden epimeren Formen und Gemischen daraus sowie seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein α-substituiertes p-Hydroxybenzylpenicillin der allgemeinen Formel

HO

-CH-CO-R

NH

-CH-CH CO—N—

CH₃

L.n₃

CH-COOY

(H)

in der R eine Aminogruppe der allgemeinen Formel Z — NH —, worin Z eine übliche Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder die Azidogruppe, Nitrogruppe oder ein Bromatom und Y ein

X'—CH₂ — OCOC(CH₃)₃

Wasserstoffatom, ein Alkalikation oder eine iertiäre Ammoniumgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in der X' ein Chlor- oder Bromatom, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine to Alkylsulfonyloxy- oder Aryisulfonyloxygruppe ist umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

HO

CH-CO—NH-CH-CH

I I I

R CO-N —

die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe entfernt oder, wenn R eine Azido- oder Nitrogruppe ist, diese hydriert oder wenn R ein Bromatom ist, die Verbindung mit Hexamethylentetramin umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschlenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt, oder b) ein Säurehaloge- 4i nid, Säureanhydrid, Mischanhydrid mit einer Alkylkohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure oder das

CH₃

C-CH₃ (IV)

-CH-COO-CH₂OCOC(CHj)₃

Umsetzungsprodukt mit einem Carbodiimid oder N.N'-Carbonyldiimidazol einer Säure der allgemeinen Formel

HOCH—COOH (V)

mit einem 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen Formel

S CH₃

/ \ / NH- CH-CH C-CH₃ (VI)

CO-N

CH-COOCH₂ · OCOC(CHj).,

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen in einem Alkylrest darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV erforderlichenfalls in der unter a) genannten Weise in eine

Verbindung gemäß Anspruch t überführt.

3. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Acyloxymethylesler von ix-Aminobenzylpenicillin sind bekannt. Man weiß, daß Pivaloyloxymethyl-fc-aminopenicillinat durch Umsetzung von «-substituiertem Benzylpenicillin mit einem Halogenmethylpivalat oder von Pivaloyloxymethylester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Λ-Phenylglycinderivat und Einführung der (X-ständig freien Aminogruppe erhalten wird, (ZA 805 952) gut vom Organismus aufgenommen wird und

schnell zu einem hohen Penicillin-Blutspiegel führt. Bekannt ist auch p-Hydroxy-a-aminopenicillin, das sich ebenfalls durch gute antibakterielle Wirksamkeit auszeichnet (DE-AS 12 49 280),

Gegenstand der Erfindung ist Pivaloyloxymethyl-aamino-p-hydroxybenzylpenicillinat der Formel

S CH₃

/ \ / CH-CONH- CH-CH C-CH₃

I I I

NH₂ CO-N CH-COOCH₂-OCOC(CH₃)₃

(* = asymmetrisches Kohlenstoffatom)

15

20

in seinen beiden epimeren Forme und Gemischen daraus «sowie seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

In welcher Form die Verbindung erhalten wird, hängt davon ab, welches epimere Ausgangsmaterial eingesetzt und welche Herstellungsweise angewandt wurde. Die epimeren Gemische können durch fraktionierte Kristallisation und andere an sich bekannte Verfahren getrennt werden.

Der erfindungsgemäße Penicillinester und seine Salze zeichnen sich durch sehr gute Absorption und Verteilung im Organismus aus. Sie werden durch in Körperflüssigkeiten enthaltenen oder durch Mikroorganismen, beispielsweise phatogene Mikroorganismen gebildete Enzyme leicht zum entsprechenden freien Penicillin hydrolysiert Diese Hydrolyse ist ein wesentlieher Merkmal der neuen Verbindungen. Es wird angenommen, daß sie in einer ersten Stufe durch nicht-spezifische Esterasen zu den entsprechenden Hydroxymethylestem gespalten werden und diese sich dann spontan in das freie Penicillin umwandeln. to

Tierversuche haben überaschenderweise ergeben, daß nach oraler Verabreichung df Penicillinesters der Formel I nicht nur eine extrem hohe Konzentration an freiem Penicillin in Blut und Ceweb- vorliegt, sondern daß die hohen Blutspiegelwerte auch länger erhalten η bleiben als bei bekannten Penicillinestern. Die folgende Tabelle zeigt, daß mit erfindungsgemäßem Penicillinester ein mindestens doppelt so hoher Penicillinspiegel im Blut erreicht wurde und daß dieser Spiegel wesentlich langsamer abklang als bei Verabreichung des bekannten Pivaloyloxymethylesters des a-Aminobenzylpenicillins.

Beim in vivo Tierversuch mit Affen ergaben sich nach oraler Verabreichung äquivalenter Pivaloyloxymethylester von p-Hydroxy-a-aminobenzylpenicillin (D) und 4^r> von Λ-Aminobenzylpenicillin (E, Pivampicillin) folgende Blutspiegelwerte für das freie Penicillin:

Blutkonzentration in jxg/I nach 0,5 1 2 4

6 h

22,2 11,9

25,4
9,0

HO

20,7 3,2

// V

6,8 0,63

2,2 0,15 Der neue Penicilünester ist daher vor allem zur oralen Verabreichung an Patienten mit Infektionskrankheiten bestimmt, wenn für die erfolgreiche Behandlung eine hohe Penicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer Zeit erforderlich ist In diesen Fällen wird die gewünschte hohe Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich durch parenteral Verabreichung erzielt, die bei längerer Behandlung aber für den Patienten unangenehm und für den Arzt umständlich ist

Der neue Penicilünester ist gut verträglich; in der klinischen Praxis wird er als solcher oder in Form seiner Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen und in geeigneter pharmazeutischer Form für die orale Applikation verabreicht

In derartigen pharmazeutischen Mkieln kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamer Verbindung zu Trägerstoffen und Hilfsstoffen zwischen 1% und 95% schwanken. Die Gemische können in Dosierungsformen wie Tabletten, Pilbn oder Dragees überführt oder in geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllt werden; Flüssigkeiten oder Pulver können in Flaschen abgefüllt werden. Geeignete organische oder anorganische feste oder flüssige Träger zur oralen, enteralen oder topischen Verabreichung können zur Herstellung der Mittel eingesetzt werden. Träger wie Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, tierische und pflanzliche Fette und Öle, Gummis und Polyalkylenglykole sind geeignet.

Das bevorzugte Salz des Esters ist das Hydrochloric]. Andere Salze mit anorganischen oder organischen Säuren einschließlich antiobiotisch aktiver Säuren sind z. B. das Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfonat, Phosphat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Benzoat und Phenoxymethylpenicillin. Die pharmazeutischen Mittel können ferner weitere Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten, beispielsweise Antibiotika enthalten.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in an sich bekannter Weise durchgeführt (vgl. ZA 68 05 952).

Gemäß einer Verfahrensweise wird ein «-substituiertes p-Hydroxybenzylpenicillin der allgemeinen Formel

CH- CONH — CH- CH

I I I

R CO-N-

S CH₃

C-CH₃

CH-COOY

(M)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X'CH₂OC OC(CH₃J₃ (IM) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

S CH₃

HO

CH-CONH—CH-CH

I I I

R CO- N —

C-CH₃

CH-COOCH₂ — OCOC(CH.,).,

HV)

In diesen Formeln steht R für eine Aminogruppe der allgemeinen Formel Z-NH-, in der Z eine öbliche Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder für eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Bromatom. Y steht for ein Wasserstoffatom oder ein Alkalikation oder für eine tertiäre Ammoniumgruppe und X' bedeutet ein Chlor- oder Bromatom oder eine Acyloxygruppe mit ϊ his 16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonylo.xygruppe. Die allgemeine Formel IV gibt die Verbindung nach der Erfindung an, wenn R die NHrGruppe ist und bei der Synthese auftretende Zwischenprodukte, wenn R die anderen oben genannten Bedeutungen hat

Vorzugsweise enlspricht der Substituent der allgemeinen Formel Z - NH—, in welcher Z eine Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine ft/Jja-Trichlorathoxycarbonylodtr eine Allyloxycarbonylgruppe ist oder für eine schwefelhaltige Gruppe steht, z. B. eine Tritylsulfenyl- oder Arylsulfenyl-, z. B. die o-NitrophenylsuIfenylgruppe steht Z kann auch die Triphenylmethyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe sein oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer 0-Dicarbonylverbindung wie Acetylaceton, Ecetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung eines Enamins oder einer Schiffschen Base erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R keine Aminogruppe ist, sind bekannte Zwischenprodukte bei der Synthese von «-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin. Sie kommen in zwei epimeren Formen vor. Geht man bei der Ausgangsverbindung von dem D- oder L-Epimeren aus, so wird auch die entsprechende epimere Form der neuen Verbindung erhalten. Aus einem Gemisch der epimeren Formen hingegen wird auch ein epimeres Produktgemisch erhalten, das beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden kann. Die Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt und umfassen beispielsweise die Umsetzung zwischen einem reaktionsfähigen Derivat der p-Hydroxyphenylessigsäure und 6-Aminopenicillansäure mit freier oder z. B. durch einen Trimethylsilylrest geschützter Aminogruppe.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls bekannt und werden nach üblichen Verfahren erhalten, beispielsweise durch Umsetzen eines Säurehalogenids mit Paraformaldehyd (z. B. gemäß J.A.C.S. 43,660[192I]) oder mittles Halogenieren von Methylestern (z. B. gemäß Acta Chem. Scand. 20, 1273 [1966] und dort zitierte Literatur).

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann bei Raumtemperatur oder darunter gelindem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden, je nach der Bedeutung der Substituenten Y und X'. Verschiedene organische Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser, beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dimethylformamid können angewandt werden. Die Reaktionsprodukte sind kristalline oder ölige Produkte, die in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholte Ausfällung können die öligen Produkte in kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden.

Der folgende Reaktionsschritt (IV -» I), in dem die Gruppe R in eine Aminogruppe umgewandelt wird, erfolgt unter milden Bedingungen, um eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder am Lactamring zu vermeiden.

ίο Bevorzugt wird die katalytische Hydrierung, wenn R die Bedeutung Z—NH- hat und Z eine Benzyloxycarbonyl- oder ähnliche Gruppe oder eine Tri.tylgruppe ist. Diese Hydrierung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nicht-reduzierbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser. Als Katalysatoren werden Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder Raney-Nickel bevorzugt; jedoch können auch andere Katalysatoren verwendet werden. Man kann auch eine elektrolytische Reduktion durchführen. Bedeutet Z eine ^^^3-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest, ein Enamin oder eine Schiffsche Base, so wird eine milde Säurehydrolyse bevorzugt, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wäßrigem Aceton. Ist Z ein terL-Butoxycarbonylrest, so ist die Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur besonders ange-

jo zeigt. Aus der Literatur bekannt ist auch die Entfernung des o-Nitrophenylsulfenylrests durch nucleophilen Angriff am Schwefelatom der Sulfenamidgruppe, wobei die besten Ausbeuten in vorliegendem Fall mit Natriumoder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydro-

J5 gensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten werden. Andere Sulfenamidreste können auf gleiche Weise abgespalten werden. Ist R eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Aminogruppen überführt werden, nämlich die Azido und die Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder mit Raney-Nickel oder durch elektrolytische Reduktion. Das Halogen kann mit Hexamethylentetra min aminiert werden.

Gemäß einer anderen Verfahrensweise wird ein Säurehalogenid, z. B. das Chlorid oder -bromid, ein Säureanhydrid, ein Mischanhydrid mit einer Alkylkohlensäure wie Isobutylkohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure oder das Umsetzungsprodukt mit einem Carbodiimid oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol einer substituierten Oryphenylessigsäure der allgemeinen Formel

55 HO

CH-COOH (V)

mit einem tister der 6-Aminopenicilansäure der allgemeinen Formel

H S CH₃

XN · CH-CH C-CH,

I II"

O=C N CH COOCH₂ ■ O · COC(CH.,).,

(VI)

umgesetzt, in der X ein Wasserstoffatom oder eine Trialkylsilylgruppe ist, in der die Alkylgruppen jeweils nicht mehr als 5 Kohlenstoffalome aufweisen. Die Umsetzung führt, wenn R eine Aminogruppe ist, direkt zum gewünschten Penicillinester, oder wenn R eine der anderen oben angegebenen Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, die dann in den gewünschten Penicillinester überführt wird.

Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem derartigen Lösungsmittel und Wasser bei niedrigen Temperaturen oder schwach erhöhten Temperaturen. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat. Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran. Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Das Reaktionsprodukt wird in an sich bekannter Weise isoliert, /. B. durch Widerausfällung oder durch Entfernen des Lösungsmittels mit anschließendem Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Vl werden hergestellt durch Behandeln eines Salzes, z. B. Alkali- oder Triäthylammoniumsalz der 6-Aminopenicillansäure mit einem Halogenmethylester der allgemeinen Formel Ri-CHj-OCOC-(CHj)j, wobei Ri ein Halogenatoin, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise die Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe ist. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche verwendet werden oder es wird die 6-Aminogruppe während der Veresterung geschützt, z. B. mit der Iriphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppe. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton. Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei Raumtemperatur oder darunter oder bei mäßig erhöhten Temperaturen. Die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe wird nach verschiedenen Methoden abgespalten, beispielsweise durch Hydrierung oder neutrale oder saure Hydrolyse, die weder den /?-Lactamring noch die Estergruppe angreift. Die Reaktionsprodukte der Formel Vl (X = H) werden zweckmäßig in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert, wobei man zu deren Herstellung beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder andere anorganische oder organische Säuren wie Schwefelsäure. Phosphorsäure, Salzsäure. Essigsäure, Maleinsäure. Weinsäure oder dergleichen verwenden kann.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Verestern eines technisch zugänglichen Penicillins oder vorzugsweise eines Salzes davon unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben und Abspalten der Seitenkette des resultierenden Penicillinesters hergestellt werden.

Die Spaltung der Amidbindung kann gemäß einer Abwandlung des in der belgischen Patentschrift 6 98 596 beschriebenen Verfahrens erfolgen, indem man den ö-Acylaminopenicillansäureester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Chinolin oder Pyridin oder dergleichen umsetzt. Das bevorzugte Säurehalogenid ist Phosphorpentachlorid, da mit diesem Reagens die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen erfolgen kann, wodurch die Stabilität des Zwischenproduktes, das wahrscheinlich ein Iminohalogenid ist, erhöht wird. Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, bevorzugt werden jedoch Chloroform und Methylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit einem Überschuß eines primären Alkohols behandelt unter Bildung eines Iminoäthers. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen vom betreffenden Alkkhol ab, liegen jedoch in den meisten Fällen zwischen -20 und +20⁰C.

Der lminoäther wird nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wobei die C = N-Bindung gespalten wird und man den entsprechenden 6-Aminopenicillanester der allgemeinen Formel Vl erhält. Der Ester der 6-Aminopenicillansäure kann aus dem Reaktionsgemisch als solclur oder in Form eines Salzes mit einer unorganischen oder organischen Säure, beispielsweise in Form des I Iydrochlorids oder Tosylats, in konventioneller Weise isoliert werden.

Beispiel

Pivaloyloxymethyl-rt-amino-p-hydroxyben/ylpenicillinat

Zu einer Lösung aus 4,36 g O.N-Dibenzyloxycarbonyl-p-hydroxy-D.Ldt-aminophenylessigsäure und

1,42 ml Ί i'iäthylamin in 60 ml Äthylacetat wurden 1,4 ml Isobutylchlorameisensäureesterbei -5X unter Rühren zugesetzt. Triäthylaminhydrochlorid schied sich sofort aus, das Gemisch wurde 4 Minuten lang bei -5^rC gehalten. Dann wurde eine eiskalte Lösung aus Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillinat in 40 ml Äthylacetat (hergestellt aus 5,02 g des kristallinen Toluolsulfonats dieser Verbindung) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur während der Acylierung zwischen -5 und 0°C gehalten wurde. Nach lOminütigem Rühren zunächst bei 0°C, dann halbstündigem Rühren ohne äußere Kühlung wurde das Gemisch mit zweimal 10 ml Kühlung wurde das Gemisch mil zweimal 10 ml 0.5 m wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und danach mit Wasser neutral gewaschen. Die so erhaltene Lösung des Pivaloyloxymethyl-6-(O,N-dibenzyloxycarbonyl-p-hydroxy-D.L-Ä-aminophcnylacetamido)-penicillanats in ca. 100 ml Äthylacetat wurde in einen mit Rührer. Gaseinleitungsrohr. Gasableitung. Gaselektrode und durch eine automatische Titriervorrichtung gesteuerte Bürette versehenen 500-ml-Vierhalskolben gegeben. Dann wurden 100 ml Wasser und 5 g 10%iger Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt "nd das System wurde mit Stickstoff durchgespült. Danach wurde ein Wasserstoffatom unter Rühren durch die Suspension geleitet, wobei der pH-Wert in der wäßrigen Phase durch Zusatz von 0,5 η-Salzsäure über den automatischen Titrator bei 2,5 gehalten wurde. Sobald der Säureverbrauch aufhörte, wurde der Kolben mit Stickstoff durchspült, bis sämtlicher Wasserstoff entfernt war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die wäßrige Phase wurde vom Filtrat abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden 100 ml Äther und 100 ml Wasser zugesetzt, dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe von 0,5 η-Salzsäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt, dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man 3,2 g des Hydrochloride der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen amorphen Produktes von 82%iger Reinheit erhielt.

Die Verbindung wurde durch ihr NMR-Spektrum identifiziert. Für eine I0°/oige (Gew^/Vol.) Lösung in CDjOD erhielt man folgende ό-Werte (in ppm):

\,U (s, 3H) und 1,49 (s, 3H)

CH₃

CH,

4.43 (s. I H. CH-3); 5,06 s, IH-CH-

NII

5.51 (d, .1 = 4. IH.CH-5);5.6I IcI. J = 4, I H. CH-6): ABq [5.77 (d, .1 --= 5.5. ! H) und 5.89 ld. J = 5.5. I H)] OCH₂O; 6.90 (d, J = 8. 2H) und 7.35 (d, J = 8. 2H) aromatisches CH.

Das verwendete Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicill
nat war auf folgende Weise hergestellt worden:

(a) Aus 6· Aminopenicillansäure

Zu einer Suspension von 0,25 Mol 6-Aminopenicillansäure in 250 ml Dimethylformamid werden 0,35 Mol Triethylamin zugegeben und nach '/2stündigem Rühren 0,5 Mol Chlormethyl-pivalat. Nach 4stündigem Rühren bei 26 bis 28°C wird das Gemisch mit 750 ml Äinylacetat verdünnt. Der Niederschlag aus Triäthylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird viermal mit 250 ml Wasser gewaschen, um größere Mengen an Dimethylformamid und nicht umgesetzter 6-Aminopenicillansäure zu entfernen. Die organische Schicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck (Badtemperatur ca. 35°C) auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Bei der Behandlung der Lösung des rohen Esters unter Rühren mit 0,5molarer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in 450 ml Äthylacetat bei 25°C fällt das kristalline p-Toluolsulfonat aus, das abfiltriert, mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet wird, wobei man 101,2 g (80,6%) farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 149°C (Zersetzung) erhält. Beim Umkristallisieren aus Mcthanol-Äihyiacctat wird eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 150bis 151"C(Zersetzung)crhalten;

/λ/ο= + 133"C(MeOH);
IR(KBr)1795 ^-Lactam) und
1764 cm-'(Ester);
NMR(CDCI₃) 1,1/(s,9 H₁C(CHj)₃),
1,38 und 1,44 (2 s, 6 H, QCHj)₂),
4,45(s, I H.CII-3),

4,98 und 5,40(2 d, J =4 eps, 2 H, CH-5 und CH-6), und CH-6),

5,72 und 5,83 ppm (A B q, J = 5,5 eps,
2H₁OCH₂O).

Bei Zusatz von I η-Salzsäure in Isopropanol unter Rühren zu einer Lösung des rohen 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in Äthylacetat erhält man ein kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 156 bis 16O°C(Zersetzung),/«7D= + 183° (O; 1 n-HCI).

(b) Aus Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat

Zu einer Lösung von 0,16 Mol Fhosphorpentachlorid in 320 ml trockenen, alkoholfreien Chloroforms wurden 0,31 Mol Chinolin unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt, dann wurden 0,14 Mol Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei -10°C wurden 105 ml n-Propanol im Verlauf von 5 Minuten bei 5-1O⁰C zugegeben. Dann wurde die Temperatur weitere 15 Minuten bei -10⁰C gehalten, danach wurde eine Lösung von 50 g Natriumchlorid in 220 ml Wasser unter heftigem Rühren zugesetzt. Dabei stieg die Temperatur auf 0°C an. Nach Zugabe von 450 ml Leichtbenzin wurde die Lösung mit Kristallen aus einer früheren Herstellung angeimpft, und nach lOminütigem Rühren wurden weitere 500 ml Leichtbenzin im Verlauf von 5 bis 10 Minuten zugegeben. Dann wurde noch 15 Minuten lang bei 0⁰C gerührt, danach wurde die wäßrige Phase abgetrennt und der Niederschlag in der organischen Phase wurde gesammelt. Der Filterkuchen wurde in einem Gemisch aus 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und c":r Filterkuchen wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und dann mit Äther gewaschen, wobei man 52,4 g (89%) des Hydrochloride der gewünschten Verbindung erhielt;/^= +16!⁰C(O₁I n/HCI). Abgesehen von einem Natriumchloridgehalt war das Produkt rein; es konnte ohne weitere Reinigung in der nächsten Acylierungsstufe eingesetzt werden.

Claims

Patentansprüche: I. Pivaloyloxymethyl-a-amino-p-hydroxybenzylpenicillinat der Formel

/ CH- CONH — CH- CH

CO-N

NH₂