DE2012120B2 - 5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
R,
CH2-CH-CH2-O- CO-N
R2 (I)
CH2-CK-CH2-O-CO-N
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methyl- oder eine Trifluormethylgruppeund
in der R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe
und — N
-N
eine Amino-, N-(Dimethylaminoäthyl)-amino- oder 4-Methyl-piperazinyl-Gruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Oxazolidin-2-on der allgemeinen Formel I]
CH2-CH-CH2OH
(H) eine Amino-, N-(Dimethylaminoäthyl)-amino- oder
4-Methyl-piperazinylgruppe darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Oxazo!idin-2-on der allgemeinen Formel II
CH2-CH-CH2OH
(II)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Phosgen behandelt und
anschließend mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
in der R die obige Bedeutung hat, mit Phosgen behandelt und anschließend mit Ammoniak oder
einem Amin der allgemeinen Formel III HN
(III)
HN
in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, umsetzt.
Die 5-HydroxymethyloxazoIidin-2-one der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man ein
1-Phenylaminopropan-2,3-diol der allgemeinen Formel
worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen,
umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue 5-Hydroxymethyloxazolidin-2-on-derivate,
die in 3-Stellung substituiert sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
diese enthaltende Arzneimittel.
-NH-CH2-CHOH-Ch2OH (IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Kohlensäureäthylester unter Ringschluß kondensiert
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen in erster Linie hervorragende antidepressive
Mittel dar, sie weisen aber auch eine myorelaxierende, beruhigende, sedative, analgetische, antikonvulsive,
antipyretische, antiinflammatorische und urikosurische Wirkung auf.
Ferner ist ihre Toxizität gering.
Ferner ist ihre Toxizität gering.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
sind im Falle von Depressionen und kombinierten depressiven und Angstneurosen indiziert Sie haben
tUch bei Scfamerzkrämpfen oder schmerzhaften Entzündungen
mit oder ohne Hyperthermie eine günstige Wirkung. Sie werden in der Regel in Form von
Tabletten oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 250 mg verabreicht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen insbesondere antidepressive
Eigenschaften. Daher wurde die Wirksamkeit dieser Verbindungen mit der des bekannten Antidepressivums
Amitryptuin(l 0,11 -dihydro-N.N-dimethyl-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-45,y-propylamin)
verglichen.
Antireserpin-Eigenschaften
Der Vergleich erstreckt sich auf die antidepressiven
und die peripheren anticholinergischen Eigenschaften dieser Verbindungen.
1. Antidepressive Eigenschaften
Die untersuchten Verbindungen werden auf oralem Wege der Ratte und der Maus verabreicht die eine
intraperitoneale Injektion von Reserpin erhalten haben, wobei sich diese Injektion bei der Ratte in einer
palpebralen Ptosis und bei der Maus durch Hypothermie äußert
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt
Untersuchte Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I
der Formel I
Ri R2 R
DLüo
(Maus)
(Maus)
mg/kg p. o.
| Verabreichte | Verabreichte | Senkung der | Senkung |
| Dosis | Dosis | Hypothermie | der Ptosis |
| DL.50 | (Maus) | (Ratte) | |
| mg/kg p. 0. | (•C) | (%) | |
| 100 | 4 · ΙΟ"2 | 2,4 | 50 |
| 100 | 3■ΙΟ"2 | 3 | 60 |
| 100 | 7 ·ΙΟ"2 | 2,7 | 45 |
| 100 | J · ΙΟ"2 | 2,5 | 55 |
| 100 | 2,5 · ΙΟ"2 | nicht untersucht | 45 |
| 100 | 2,5 ■ ΙΟ"2 | nicht untersucht | 50 |
| 50 | 2 ■ ΙΟ"1 | 2.8 | 25 |
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3-F
3-Cl
4-Cl
3-Br
3-CH3
4-CH3
Vergleichsverbindung
Amitryptilin
Amitryptilin
2800
>3200
>3200
1500
>3200
>3200
4000
>4000
>4000
270
Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antireserpineigenschaften zeigen,
die denen des Amitryptilins deutlich überlegen sind.
In der Tat ermöglichen d'e Verbindung der allgemeinen Formel I, in einer Dosis verabreicht, die
weniger als 7% der letalen Dosis ausmacht, eine Verminderung der Hypothermie bei der Maus und der
Ptosis bei der Ratte in einem höheren Anteil, verglichen mit der nach Verabreichung einer solchen Dosis
Amitryptilin beobachteten Wirkung, welche der zweifachen Dosis der Dosis letalis entspricht.
2. Periphere anticholinergische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßtn Verbindungen, oral angewandt bei der Maus in einer Dosis von 200 mg/kg,
wirken der speichelerzeugenden Wirkung des Tremorins, subkutan zu 20 mg/kg injiziert, nicht entgegen.
Das unter den gleichen Versuchsbedingungen untersuchte Amitryptilin senkt den durch das Tremorin
hervorgerufenen Speichelfluß um 50% nach Verabreichung einer Dosis von 14 mg/kg p.o.
Daraus ergibt sich folgendes:
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben Antireserpinwirkungen aus, die denen des Amitryptilins
überlegen sind, wobei die Beweise des Reserpinantagonismus als die besten Tests für die Auswahl
der Antidepressiva (vgl. G. Valette/G.Velluz,
»Medicaments organiques de synthese«, Band 3, 1970, S. 312, Verlag Masson) angesehen
werden, und
2. im Gegensatz zum Amitryptilin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne periphere anticholinergische
Wirkungen, wobei sich diese Effekte in der Humantherapie in einer gewissen Zahl sekundärer störender Wirkungen äußern, beispielsweise
Trockenheit des Mundes bzw. Verstopfung (vgl. G. Valette/G. Velluz, »Medicaments
organiques de synthese«, Band 3, 1970, Seite 28, Verlag Masson).
Die im Tierversuch erhaltenen Versuchsergebnisse erlauben also die Aussage, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen ausgeprägtere antidepressive Eigenschaften haben als das Amitryptilin, ohne die unerwünschten
Wirkungen zu besitzen, die der peripheren anticholinergischen Wirksamkeit des Amitryptilins
zuzuschreiben sind.
5-Carbamoyloxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-
oxazolidin-2-on
a) Herstellung von 5-HydroxymethyI-3-(3-trifluormethylphenyl)-oxazolidin-2-on
In eine Destillationsapparatur werden 39 g 1 -(3-Trifluormethylphenylamino)-propan-2,3-diol
und 118 g Carbonsäureäthylester gegeben, worauf man das
Gemisch allmählich bis auf 110° C erhitzt, die erhaltene
Lösung versetzt man dann mit 12 ml 5% Natriummethylat,
gelöst in Methanol. Der bei der Umsetzung gebildete Äthylalkohol wird abdestilliert Schließlich entfernt man
überschüssigen Carbonsäureäthylester unter vermindertem Druck und kristallisiert den dabei erhaltenen
festen Rückstand in Isopropylätherum.
Fp.: 800C.
Ausbeute: 80%.
Summenforn;el:CiiHioF3NC>3.
ZO 12 120
Elementaranalyse:
Berechnet: C 50,58, H 3,86, N 536;
gefunden: C 50,74, H 3,76, N 5,56.
Berechnet: C 50,58, H 3,86, N 536;
gefunden: C 50,74, H 3,76, N 5,56.
b) Herstellung von 5-Carbamoyloxymethyl-3-(3-trifluormethylpinenyl)-oxazolidin-2-on
Es wird eine Lösung von 100 g 5-Hydroxymethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-oxazoli<äin-2-on
in
ml Benzol hergestellt, die man rasch in 300 ml einer
?P%igen Phosgenlösung in Toluol eingießt In diese Lösung rührt man langsam 63 g Ν,Ν-Diäthylanilin ein.
Das dabei ausfallende Hydrochlorid wird getrocknet und die auf diese Weise erhaltene klare organische
Lösung mit Ammoniakgas behandelt das in raschem Strom eingeleitet wird. Hierauf wird die Lösung mit
Wasser behandelt worauf man die organische Phase abdekantiert und einengt. Der dabei erhaltene feste
Rückstand wird in absolutiertem Alkohol umkristallisiert
Fp.:123°C
Ausbeute: 50%.
Summenformel: C12HJ1F3N2O4.
Ausbeute: 50%.
Summenformel: C12HJ1F3N2O4.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 47.37, H 3,64, N 9,21; gefunden: C47,50. H 3,86, N 939.
Berechnet: C 47.37, H 3,64, N 9,21; gefunden: C47,50. H 3,86, N 939.
In der nachstehenden Tabelle H sind Verbindungen der allgemeinen Formel II aufgeführt, die gemäß der
Arbeitsweise a) des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden.
In der sich an die Tabelle II anschließenden Tabelle UI sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel I aufgeführt, die analog Abschnitt b) des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden.
| Tabelle II | CH2-CH- | CH2OH | Schmelz punkt |
Aus beute |
Elementaranalyse (%) | H | N | gefunden | H | N |
| I I N O |
berechnet | 5,74 | 7,25 | C | 5,87 | 7,40 | ||||
| \ / C Il |
Γ C) | (O/o) | C | 4,77 | 6,63 | 62,20 | 4,92 | 6,79 | ||
| R | Il O |
129 | 75 | 62,16 | 4,77 | 6,63 | 56,88 | 4,77 | 6,83 | |
| Summenformel | Molekular gewicht |
96 | 87 | 56,87 | 4,77 4,43 6,32 6,32 |
6,63 6,15 6,76 6,76 |
56,97 | 4,73 4,53 6,10 6,43 |
6,67 6,05 6,88 6,78 |
|
| R | 116 | 68 | 56,87 | 56,75 53,01 63,93 63,70 |
||||||
| 94 104 145 76 |
60 55 66 70 |
56,87 52,75 63,75 .63,75 |
||||||||
| C10H11NO3 | 193,20 | |||||||||
| H | C10H10FNO3 | 211,19 | ||||||||
| 3-F | C10H10FNO3 | 211,19 | ||||||||
| 4-F |
C10H10FNO3
C10H10CINO3 C11H13NO3 C11H13NO3 |
211,19 227,64 207,22 207,22 |
||||||||
| 2-F 4-Ci 4-CH3 3-CH3 |
||||||||||
| Tabelle III | ||||||||||
CH2-CH — CH2 — O — C — NH2
Summenformel
Molekulargewicht
Schmelz- Auspunkt beute
(0C)
Elementaranalyse
berechnet
CHN
CHN
gefunden C H
2-CF3
4-CH3
3-CH3
C11H12N2O4
C12H11F3N2O4
C11H11CIN2O4
C11H11CIN2O4
CiiHnBrN2O4
C11H11FN2O4
C11H11FN2O4
C11H11FN3O4
C12H14N2O4
C12H14N2O4
236,22
304,22
270,67
270,67
315,12
254,21
254,21
254,21
250,25
250,25
304,22
270,67
270,67
315,12
254,21
254,21
254,21
250,25
250,25
130
135
102
120
132
110
140
80
148
105
135
102
120
132
110
140
80
148
105
40 74 50 70 60 40 60 70 55,93
47,37
48,81
48,81
41,92
51,97
51,97
51,97
57,59
57.59
47,37
48,81
48,81
41,92
51,97
51,97
51,97
57,59
57.59
5,12
3,64
4,10
4,10
3,52
4,36
4,36
4,36
5,64
5.64
3,64
4,10
4,10
3,52
4,36
4,36
4,36
5,64
5.64
11,86
9,21
10,35
10,35
8,89
11,02
11,02
11,02
11,20
11 70
55,73 47,40 48,80 49,01 42,01 51,93 52,07 52,16 57,40
5,27 3,82 3,88 4,25 3,72 4,44 4,34 4,34 5,56
ZAA
11,72
9,41
10,22
10,35
9,06
11;13
10,82 10,94 11,40
11(1
Tabelle III (1. Fortsetzung)
CH2-CH-CH2-O-C-N CH3
O CH2-CH2-N
CH3
Salz Summenformel
Molekular- Schmelz- Aus- Elementaranalyse gewicht punlct beute
berechnet
gefunden C H
HCI
HCl
| C15H2IN3O4 | 307,34 | 77 | 50 | 58,62 | 6,89 | 19,67 | 59,18 | 7,14 | 12,43 |
| C15H22C1N3O4 | 343,80 | 168 | 90 | 52,40 | 6,45 | 12,22 | 52,32 | 6,68 | 11,40 |
| C16H20F3N3O4 | 375,34 | 78 | 40 | 51,20 | 5,37 | 11,20 | 51,18 | 5,52 | 12,96 |
| C15H20FN3O4 | 325,33 | 78 | 35 | 55,37 | 6,20 | 12,92 | 55,27 | 6,13 | 11,50 |
| C15H2IC1FN3O4 | 361,80 | 140 | 49,79 | 5,85 | 11,62 | 49,49 | 5,97 | ||
Tabelle III — 2. Fortsetzung
CH2-CH — CH2- O — C — N
Il Il v
no ο
Il ο
N-CH3
Salz Summenformel Mole- Schmelz- Aus- Elementaranalyse kular- punkt beute
gewicht berechnet gefunden
(0C) (o/o) C HN Cl C HN Cl .
60,17 6,63 13,16 59,98 6,42 13,36
54,01 6,23 11,81 9,96 53,81 639 11,78 10,13
52,71 5,20 10,85 52,71 533 10,76
50,10 4,81 8,35 49,96 5,12 8,54
56,96 5,98 12,46 56,77 5,79 12,58
51,41 5,66 11,24 51,33 5,46 11,26
| H · | HCl | C16H21N3O4 | 319,35 | 70 | 50 |
| C16H22CIN3O4 | 355,82 | 220 | 98 | ||
| 3-CF3 | Maleat | C17H20F3N3O4 | 35934 | 66 | |
| C21H24F3N3O8 | 503,43 | 120 | 80 | ||
| 3-F | HCI | C16H20FN3O4 | 337,34 | 75 | 31 |
| C16H21FN3O4 | 373.81 | 210 | 40 | ||
«09582/488
A/
¥
Claims (1)
1. 5-Hydroxymethyloxazolidin-2-on-derivate der i Fl I
yy
allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel I
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1426069 | 1969-03-18 | ||
| GB1028770 | 1969-03-18 | ||
| GB1426069 | 1969-03-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2012120A1 DE2012120A1 (de) | 1970-09-24 |
| DE2012120B2 true DE2012120B2 (de) | 1977-01-13 |
| DE2012120C3 DE2012120C3 (de) | 1977-09-08 |
Family
ID=
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2538424A1 (de) * | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Nordmark Werke Gmbh | Neue oxazolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2708236A1 (de) * | 1976-03-01 | 1977-09-08 | Delalande Sa | 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE2836305A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Delalande Sa | 5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2923295A1 (de) * | 1978-06-09 | 1979-12-13 | Delalande Sa | Neue n-aryl-oxazolidinone, -oxazolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3320394A1 (de) * | 1982-06-08 | 1983-12-08 | Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine | Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung |
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| DE2538424A1 (de) * | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Nordmark Werke Gmbh | Neue oxazolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2708236A1 (de) * | 1976-03-01 | 1977-09-08 | Delalande Sa | 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE2836305A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Delalande Sa | 5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2923295A1 (de) * | 1978-06-09 | 1979-12-13 | Delalande Sa | Neue n-aryl-oxazolidinone, -oxazolidinthione, -pyrrolidinone, -pyrrolidine und -thiazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3320394A1 (de) * | 1982-06-08 | 1983-12-08 | Delalande S.A., 92400 Courbevoie, Hauts-de-Seine | Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE747340A (fr) | 1970-09-14 |
| US3655687A (en) | 1972-04-11 |
| CH507273A (fr) | 1971-05-15 |
| LU60502A1 (de) | 1970-09-11 |
| LU60521A1 (de) | 1970-09-14 |
| DE2011333B2 (de) | 1977-03-10 |
| NL162906C (nl) | 1980-07-15 |
| FR2035025B1 (de) | 1973-12-21 |
| FR2035025A1 (de) | 1970-12-18 |
| DE2011333A1 (de) | 1970-10-08 |
| GB1252101A (de) | 1971-11-03 |
| NL7003353A (de) | 1970-09-22 |
| NL163216C (nl) | 1980-08-15 |
| DE2012120A1 (de) | 1970-09-24 |
| NL163216B (nl) | 1980-03-17 |
| GB1250538A (de) | 1971-10-20 |
| FR2035024A1 (de) | 1970-12-18 |
| FR2035024B1 (de) | 1974-05-24 |
| CH513193A (fr) | 1971-09-30 |
| US3641036A (en) | 1972-02-08 |
| BE747128A (fr) | 1970-09-10 |
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| NL7003650A (de) | 1970-09-22 |
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