DE2017533B2 - Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-DHtuor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents
Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-DHtuor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes MittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description
HO
C=O
CH3
CH3
AA
worin R für eine Alkylgruppc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man das entsprechende Steroid mit freier 21-Hydroxylgruppe in an sich
bekannter Weise mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel
Il
Cl-C-OR
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
3. Heilmitlei, enthallend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie übliche inerte Füll- und oder Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Jil-Corticoidcarbonate der folgenden allgemeinen Formel
I:
Il
H2C-OC-OR
C = O
C = O
HO
-O'
CH3
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Die neuen Verbindungen haben entzündungshemmende «lycogene, thymolytische, antiöstrogene und
antiandroue.ie Wirksamkeit und können in derselben
Weise für~die gleichen Zwecke verwendet werden wie
6,u9u - Difluor - ll/i,16«,17«,21 - tetrahydroxypregna-1
4-di-n-3')0-dion-16«,17./-ncetonid (Huocinolonacetcnld).
Sie sind besonders geeignet zur örtlichen Behandlung von Hautentzündungen und ahnliehen
Hautstörungen; Tür diese Zwecke können sie zusam-
,o men mit den üblichen Streckmitteln in den üblichen
Basen für Formulierungen zur örtlichen Verwendung angewendet werden.
Als Alkylgruppen mit I bis 6 kohlenstolfatomeii
kommen Reste wie z. B. Methyl, Äthyl. Propyl. Iso-
propyl, Butyl, Isobutyl, iert.Butyl, Pemyl, AmyI oder
Hexyl in Frage.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der
obigen Formell hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Steroids mit freier Hydroxylgruppe
in 21-Stellung mit einem Chlorformiat der allgemeinen
Formel
Cl - C - OR
in welcher R die obige Bedeutung hat. Das Ausgangssteroid wird in einer Pyridinlösung mit einem molaren
Überschuß des Chlorcarbonates umgesetzt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Kolösungsmittels.
wie Chloroform, Dichlormethan, Monoglym. Tetrahydrofuran
usw., erfolgen, da die reine Pyridinlösung eine uewisse Zersetzung bestimmter Reaktionsteilnehmer
bewirken kann. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -70 bis 20"C Tür 5 bis 48 Stunden,
vorzugsweise für 18 Stunden bei 0"C, woran sich eine
übliche Reinigung anschließt. So kann z.B. die das erhaltene Carbonat enthaltende Reaktionsmischung
mit Wasser verdünnt, filtriert, getrocknet und durch Umkristallisierung oder Chromatographie auf Kiescl-
säurege! gereinigt werden und ergibt das 21-Corticoidcarbonal
der Formel I.
Die verwendeten Chloroformiate sind bekannten Verbindungen und werden meist durch Umsetzung
des entsprechenden Alkohols mit einem Überschuß
an Phosgen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
1 ecm Äthylchlorformiat wurde zu einer Lösung aus 500mg 6«,9« - Difluor - 1 Ifi,l6</,17a,21 - tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16r«.l7«-acetonid
in 15 ecm Pyridin bei OC zugefügt, die Reaktionsmi-
schung 18 Stunden bei 0° C gehalten, in Wasser gegossen,
filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man
6«,9« - Difluor - 1 M,16u,17«,21 - tetrahydroxypregnal^-dien-S^O-dion-lÖH.nii-acetonid-li-äthylcarbo-
tat (F. = 290 bis 292° C).
Die verbesserte, entzündungshemmende Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindung (A) wurde
durch folgenden Vergleich mit 6u,9<i-DifIuor-ll/i,16r<,
17a,21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-16«,17/i-acetonid
(B) gezeigt, wobei der »Rattenohr«- Test angewendet wurde. Die letztgenannte Verbindung
ist eine handelsübliche, entzündungshemmende Verbindung mit dem Trivialnamen Fluocinolonacetonid.
Der Test ist eine Modifikation eines ursprünglich »on To nelli in »Endocrinology« 77, 625 (1965),
geschriebenen Verfahrens. Es wurde ein Träger aus 30% Pyridin, 5% dest. Wasser, 74% Diäthyläther
end 1% Krotonöl verwendet. Gesunde, männliche.
21 Tage alle Ratten wurden anäslhetisiert und die Test verbindung wie folgt auf das Ohr gesalbt: 0,05 ecm
wurden auf die Innenseite des linken Ohres und ©,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres gesalbt.
Per den Irritanien enthaltende Träger wurde gleichzeitig
mit der entzündungshemmenden Verbindung gegeben. Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur
den Träger. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem
Korkenbohrer Nr. 4 wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt. Dann wurden die Ohrstücke gewogen
und der Unterschied in der Gewichtserhöhung zwischen den beiden Ohrenstücken bestimmt.
Die erhaltenen Werte in der Tabelle zeigen, daß die neue Verbindung 2.6mal wirksamer ist als die
bekannte Verbindung
| Verbindung: | Anzahl der Rauen |
Getesteter Oosisbereiuh |
Wirksam keil") |
| I ugl | |||
| A B |
84 235 |
0.1 —2,7 0,05—2,7 |
390 150 |
Der Wirksamkeitswert von Hydrocortisun betrügt I
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Neue Carbonatester des 6u.9«-Difluor-l 1,«', 16k.17u.21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - dien-3,20-dion-16(i,I7<i-acetonid!i der Forme! Ij)H,C — OC- OR
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81756469A | 1969-04-18 | 1969-04-18 | |
| US81756469 | 1969-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2017533A1 DE2017533A1 (de) | 1970-12-10 |
| DE2017533B2 true DE2017533B2 (de) | 1975-11-06 |
| DE2017533C3 DE2017533C3 (de) | 1976-06-10 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7005605A (de) | 1970-10-20 |
| GB1269291A (en) | 1972-04-06 |
| CA929933A (en) | 1973-07-10 |
| FR2042348B1 (de) | 1974-08-30 |
| CH536299A (de) | 1973-04-30 |
| DE2017533A1 (de) | 1970-12-10 |
| FR2042348A1 (de) | 1971-02-12 |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |