DE2017578B2 - Neue 3-Alkoxymethylenoxyäther von Steroiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents
Neue 3-Alkoxymethylenoxyäther von Steroiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes MittelInfo
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Description
ROCH2O
IS
in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, für H oder CH3 und R2 für H oder
eine Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das entsprechende 3/<-Hydroxysteroid mit einem Chlormethylalkyläther, in dem die Alkylgruppe
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines terliären Amins umsetzt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
30
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3-Alkoxymethylenoxyäther der Steroidreihe der allgemeinen
Formel
R1 OR2
C = CH
40
45
ROCH2O
in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R1 für H oder CH3 und R2 für H oder eine
Acylgruppe mit bis zy 12 Kohlenstoffatomen steht.
In der oben gegebenen Definition steht Alkyl ζ. Β. fur Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl und tert.-Butyl. Der Ausdruck »Acylgruppe«
leitet sich von einer substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure ab. Diese Säuren köntien
gesättigt sein oder ein unterschiedliches Ausmaß Ungesättigter Bindungen (auch aromatischer Bindungen)
aufweisen. Sie können eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Struktur aufweisen und durch
funktioneile Gruppen substituiert sein, wie z. B. Hydroxyreste, Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Acyloxyreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminoreste, Halogenatome usw. Typische
Ester, die unter die obige Definition fallen, sind z. B.Acetate, Propionate, Butyrate,Valeratc,Caproate,
önanthate, Caprylate, Pelargonate, Acrylate, Undecenoate, Phenoxyacetate, Benzoate, Phenylacetate,
578
Dipheaylacetate, Diäthylacetate, Trimethylacetate,
tert.-Butylacetate, Trimethylhexanoate, Methylneopentylacetate,
Cyclohexylacetate, Cyclopentylpropionate, Adaraantoate, Glycolate, Methoxyacetate,
Hemisuccinate, Herniadipate, Hemi-^-dimethylglutaratc,
Acetoxyacetate, 2-Chlor-4-nitrobenzoate, Aminoacetate, Diäthylaminoacetate, Piperidinoacetate,
/i-Chlorpropionate, TrichloraceUite, Bicyclo-[2,2,2]
-octan- Γ -carboxylate und 4-Methylbicyclo-[2,2,2]-oct-2
'-en-1 '-carboxj late.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Schwangerschaftsverhütungsmittel und können fur
die Behandlung von premenstrualen Spannungen und zum Senken des Cholesterinspiegels im Blut angewendet
werden. Die neuen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise verabreichen, und zwar entweder oral
oder parenteral. Sie können als solche oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln oder in Form von
pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Präparaten, welche man durch Vermischen mit einem der
normalerweise verwendeten Füllstoffe bildet, angewandt werden.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem das entsprechende 3^-Hydroxysteroid mit einem
Chlormethylalkyläther, in welchem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, in Gegenwart eines
tertiären Amins umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von etwa
50 C bis vorzugsweise zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wobei man vorzugsweise unter Rückfluß
und während genügend langer Zeit arbeitet, um die Umsetzung zu vervollständigen. Die Wahl des Chlormethylalkyläthers
hängt vom gewünschten Endprodukt ab. Geeignete tertiäre Amine sind Trialkylaminc,
wie z. B. Triäthylamin, Tributylamin usw., sowie cyclische Amine, wie z. B. Pyridin, Collidin. Lutidin
usw. Im allgemeinen zieht man jene Amine vor. welche einen Siedepunkt von mindestens 60 C aufweisen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer in bezug auf die Reaktionspartner inerten Atmosphäre,
wie z. B. Argon oder Stickstoff. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter wasserfreien oder im wesentlichen
wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Wenngleich diese Bedingungen auch bevorzugt angewendet werden,
so sind sie nicht zwingend erforderlich.
Bei der Umsetzung werden das Steroid, der Chlormethylalkyläther und das tertiäre Amin in beliebiger
Reihenfolge miteinander vermischt und das Reaktionsgemisch dann genügend lange auf der gewünschten
Temperatur gehalten, um die Umsetzung zu vervollständigen. Danach wird das Reaktionsgemisch
in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wie z. B. durch Chromatographie, Dekantieren, Filtrieren,
Destillation, Eindampfen usw.
Die Reaktion erfolgt in Verhältnissen von I Mol Steroid pro Mol Chlormethylalkyläther pro Mol
tertiäres Amin. Die Mengen der zu verwendenden Reaktionspartner sind jedoch nicht entscheidend,
da man das gewünschte Produkt auch erhält, wenn man davon abweichende Mengenverhältnisse anwendet.
Vorzugsweise wird das tertiäre Amin in einer solchen Menge verwendet, daß es auch als flüssiges
Reaktionsmedium bzw. Lösungsmittel für die Umsetzung dient. So wird der ChlormethyUilkyläthcr vorzugsweise
in Mengen von 3 bis 50 Mol pro Mol Ausgangssteroid verwendet oder doch wenigstens in
einer Menge, die ausreicht, um als Mitlösungsmittcl für die Reaktion zu dienen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Steroide sind bekannt. Die Substituenten in der
17«,17/f-Stellung werden gewöhnlich über die 17-Oxogruppe
eingeführt
Die Ausgangsverbindungen können gegebenenfalls auch aus den entsprechenden 3-Oxoderivaten hergestellt
werden. Die 3-Oxogruppe kann beispielsweise mit Natriumborhydrid in Methanol oder Dioxan oder
mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder mit Lithiumaluminium-tert-butylat in Tetrahydrofuran
reduziert werden. Geeignete Ausgangsverbindungen und/oder geeignete Methoden für deren Herstellung
finden sich in den USA.-Patentschriften 31 01 355,31 36 790,32 48 294,32 50 792 und 32 57 278.
Die als Reaktionspartner verwendeten Chlormethylalkyläther
sind bekannte Verbindungen und lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. nach der Methode
von Wagner und Zook, »Synthetic Organic
Chemistry«, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1953 (1963), insbesondere S. 99 und 100, sowie 226 et
seq., herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Versuch
Eine Lösung von 2 g 17«-Äthinyl-17,1-acetoxy-östr-4-en-3-on
in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf — 75° C in einem trockenen Eis-Aceton-Bad
gekühlt und mit einer gekühlten Lösung von 0,6 g Lithiumaluminium-terl.-butylat in 20 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf Rückflußtemperatur
gehalten, hierauf gekühlt und in Eiswasser gegossen und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft; so erhielt man 17(j-Älhinyl-17/i-acetoxyöstr-4-en-3/i-ol,
das zur Herstellung der 17/i-Hydroxylverbindung in üblicher Weise verseift
werden kann.
In gleicher Weise kann man auch andere brauchbare 17/f-Hydroxy verbindungen herstellen.
5
Zu einer Lösung von 10g 17a-Äthinylöstr-4-en-3/i,17/f-diol
in 150 ecm Pyridin wurden 30 ecm Chlor-
methylmethyläther bei 00C unter einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf während 12 Stunden auf 700C erhitzt, dann in
Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extra-
. hiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Ul wurde auf gewaschenem Aluminiumoxyd
Chromatographien, mit einer Mischung von Hexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 1:1) elu-
ϊο iert und lieferte dann das 30-Methoxymethylenoxy-17a-äthinylöstr-4-en-17/?-ol.
F. = 105 bis 106° C.
Wurde von der 18-Methylverbindung ausgegangen,
so erhielt man das S/i-Methoxymethylenoxy-na-äthiny
1-1 S-methylöstr-^en-17/i-ol.
Diese Verbindung zeigt folgende physikalische Daten: öl; es wurden die folgenden NMR-Werte
erhalten:
Das Spektrum wurde in CDCl3 mittels einem
Varian-PA-100-NMR-Spektrophotometer bestimmt, das nach dem Kippfrequenzverfahren (»frequency
sweep mode«) arbeitete.
0,97 3 H Triplet J = 7H2
2,56 IH Singlett H2!
3,37 3 H Singlett OCH3
4,08 IH Multiplet H3
4,73 2 H Singlett OC2HO
5,45 IH Multiplet H4
18-Methyl
Claims (1)
1. 3-Alkoxymethylenoxyäther der Steroidreihe
mit der allgercieinen Formel
— C = CH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81683769A | 1969-04-16 | 1969-04-16 | |
| US81683769 | 1969-04-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2017578A1 DE2017578A1 (de) | 1970-10-29 |
| DE2017578B2 true DE2017578B2 (de) | 1975-07-31 |
| DE2017578C3 DE2017578C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2017578A1 (de) | 1970-10-29 |
| FR2042331B1 (de) | 1974-04-12 |
| NL7005499A (de) | 1970-10-20 |
| US3658854A (en) | 1972-04-25 |
| FR2042331A1 (de) | 1971-02-12 |
| GB1296773A (de) | 1972-11-15 |
| CH536828A (de) | 1973-05-15 |
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