DE2160066B2

DE2160066B2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f] [l]-benzopyranderivaten

Info

Publication number: DE2160066B2
Application number: DE2160066A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. 1000 Berlin Eder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1971-11-30
Publication date: 1981-06-11
Also published as: CA987329A; US3699277A; US3849447A; DE2160066C3; AU4313172A; AT317212B; DE2130053A1; DE2160066A1; AU4103172A; CA958739A; FR2140677A1; FR2140671B1; FR2140677B1; CH579067A5; NL7207931A; FR2140671A1; GB1396562A; DE2130053B2; DE2130053C3; AU458175B2

Description

0)

R₃O

10

worin die Reste Ri, R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R* eine Acylgruppe mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen, eine tert.-Biitylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

20

25

(ID

R₃O

in der Ri, R₂, R3, R4 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillation des gebildeten Alkohols erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol der Verbindung II 0,001 Mol bis 0,1 Mol des sauren Katalysators verwendet.

40

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f][l]-benzopyranderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

R₁O

R₃O

in der Ri, R₂, R3, Rt die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines aprotischen Lösungsmittels unter Abdestillation des gebildeten Alkohols erhitzt

Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart saurer Katalysatoren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I ist überraschend, da die literaturbekannten Cyclisierungsreaktionen entweder zu anderen Produkten führen oder von anderen Verbindungen ausgehen. So erhält man beispielsweise nach Charles J. Sih und Mitarb. (J. Amer. ehem. Soc. 85 [1963], S. 2135 bis 2137) durch Cyclisierung der Verbindung B in Gegenwart von Acetanhydrid und wasserfreiem Natriumacetat das Enollakton C:

30

35

HOOC

Andererseits ist durch Untersuchungen von G. Saucy und R. Borer (HeIv. Chim. Acta, Vol. 54 [1971] S. 2121 bis 2132) bekannt, daß bei der Cyclisierung des Triketoalkohols D das Octahydrobenzpyranderivat E erhalten wird:

45

50

Weiterhin ist in der US-Patentschrift 34 99 913 die Cyclisierung von «^-ungesättigten Acyclischen Diketonen der Formel F zum entsprechenden Dienoläther G beschrieben:

Y Y

R" Il R" I

bO

worin die ReMc R₁, R; und R₃ jeweils eine Alk>lgruppe _b5 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R» eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine tert.-Butylgruppe oder eine Benzylgninpe bedeuten, das dadurch gekenn-O=I
H₃C

Geeignete Alkylreste sind zum Beispiel. Jcr Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylrest. Besonders bevorzugte

Reste Ri, R2 und R3 sind der Methyl- oder Äthylrest

Als Acylreste R4 seien beispielsweise genannt: der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Trimethylacetyl- oder BenzoylresL

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Cyc!openta-[f]P]-benzopyranderivate der Formel I sind wertvolle Verfahrensprodukte, die sich insbesondere dazu eignen, pharniakologisch wirksame Steroide totalsynthetisch herzustellen.

So kann man beispielsweise die Verfahrensprodukte der Fornel I in an sich bekannter Weise durch Hydrierung mit katalytisch angeregtem Wasserstoff zu Verbindungen der Formel Ia,

OR₄

R₂ O

(Ia)

10

15

20

R₃O

umsetzen, in denen das eintretende 9a-ständige Wasser-Hersteilung von Des-A-Steroidderivaten

stoffatom trans-ständig zum Rest Ri orientiert ist und wobei in der Formel Ia die Reste Ri, R& R3 und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel Ia lassen sich durch Erhitzen mit Salzsäure in Dicyan und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltungen der Ester bzw. Äthergruppe in die entsprechenden Des-A-17/i-hydroxy-13-alkyl-9-gonen-5-one überführen, welche in bekannter Weise in pharmakologisch wertvolle Steroide, wie zum Beispiel Ostron, östradiol, 18-Methylöstradioi Equilenin, Testosteron, 18-Methyltestosteron, 17a-ÄthinyI-19-nor-testosteron oder l/a-Äthinyl-ie-methyl-lS-nor-testosteron umgewandelt werden können.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind deshalb besonders günstige Zwischenprodukte zur Herstellung von Des-A-Steroidderivaten, da zu dieser Umsetzung nur 3 Verfahrensschntte (Hydrierung, Säure-Behandlung, Verseifung oder Ätherspaltung) erforderlich sind, wogegen vergleichbare in der Literatur beschriebene Verfahren zur Herstellung von Des-A-Steroiden, wie das aus HeIv. Chimica Acta 54 (1971), S. 2121 -2132 bekannte Verfcihrea, doppelt so viel Verfahrensschritte benötigen, wie der Vergleich der folgenden Formelschemata zeigt:

Aus den erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen der Formel I

Nach Helvetica Chimica Acta, Vol. 54 (1971),
S. 2121-2132

OR₄

Hydrierung

OR₄

Et ο

Säurebehandlung

R,

OR₄

Hydrierung

H₃C

OH

Veresterung

H₃C

OCOCH₃

Et O

Fortsetzung

Aus den erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen der Formel I

Nach Helvetica Chimica Acta, Vol. 54 (1971), S. 2121-7.132

Ätherspallung oder Verseifung

OH

Ätherspaltung

H₃C

OCOCH₃

H₃C

OCOCH,

In diesem Formelschema besitzen Ri, R₂,
R₃ und R( die gleiche Bedeutung wie in
Formel I; R₂ bedeutet R₂, jedoch um
eine CH₂-Gruppe verkürzt.

Cyclisierung

H₃C

OCOCH₃

H₃C

Verseifung

H₃C

OH

H,C

Als saure Katalysatoren für die Cyclisierung eignen sich insbesondere Carbonsäuren und Phenole, zum Beispiel: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Monofluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methoxyessigsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phenol, o-, m- oder p-Kresol, o-, m- oder p-Chlorphenol, Resorcin, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,6-Trinitrophenol.

Andererseits kann man für die Cyclisierung als saure Katalysatoren aber auch Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methan-

sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfons.äure oder Bortrifluorid, verwenden.

Die zu verwendenden Säuren oder Phenole werden vorzugsweise in katalytischen Mengen angewendet, beispielsweise in Mengen von 0,1 Mol bis 0,001 Mol des sauren Katalysators pro Mol Ausgangsverbindung.

Als aprotonische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Dimethoxy-äthan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloro-

form, Tetrachloräthan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol geeignet.

Der bei der Cyclisierung freigesetzte Alkohol wird durch Destillation oder Vakuumdestillation aus der Reaktionsmischung entfernt.

Die Cyclisierung kann sowohl bei niederer Temperatur als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei einer Reaktionstemperatur von 0^cC bis 150°C gearbeitet.

Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise auf folgendem Weg synthetisiert werden:

OR₄

Cl

+ R₂-C = CH-CH₂CI

(III)

(IV)

OR₄

(V)

(VI)

OR₄

+ R₃OH + (R₃O)₃CH

(VI) (VU) (VIII) (II)

(In diesem Formelschema besitzen R₁, R₂, R₃, R₄ die gleiche Bedeutung wie in Formel I).

Die Herstellung dieser Verbindungen kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

1,2 Mol Kalium-tertiär-butylat werden in 11 absolutem Dimethoxyäthan suspendiert und die Mischung unter Argon auf 0⁰C gekühlt Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 1 Mol der Verbindung III in 11 absolutem Dimethoxyäthan, rührt die Mischung 20 Minuten lang bei O⁰C und versetzt sie mit 1,25 Mol der Verbindung IV.

Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei 0⁰C gerührt, dann in Eiswasser gegossen, das gebildete Produkt V mit Methylenchlorid extrahiert und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt.

1 MoI der Verbindung V werden in 1 Liter Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf — 10⁰C gekühlt und dann unter Rühren 530 ml auf 0⁰C gekühlte konzentrierte Schwefelsäure zugetropft Man rührt anschließend die Reaktionsmischung noch 20 Minuten, gießt'sie in Eiswasser, extrahiert die gebildete Verbindung VI mit Essigester und reinigt sie durch Chromatographie Ober eine Kieselgelsäule und/oder durch UmkristaUisation.

Die erhaltene Verbindung der Formel VI wird dann mit dem entsprechenden Alkohol zur Verbindung der Formel II ketalisiert

Die Ketalisierung erfolgt wie üblich, vorzugsweise indem man die Verbindung der Formel VI mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Lewissäuren, wie Bortrifluorid oder Phenole, wie p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol.

Besonders gut gelingt die Ketalisierung, wenn man dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch ein wasserbindendes Mittel zusetzt, zum Beispiel wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat oder wasserfreies Calziumsulfat

Andererseits eignen sich als wasserbindende Mittel auch sehr gut die Orthoameisensäureester der Alkohole, welche man für die Ketalisierung verwendet Die Ketalisierung wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20° C und +80⁰C durchgeführt Es wird beispielsweise wie folgt gearbeitet:

1 Mol der Verbindung VI wird mit 2^ Mol eines Orthoameisensäureesters VIII und ca. 8 bis 10 Mol eines Alkohols Vn versetzt Dann gibt man zu der Mischung 3 ml einer 0,5%igen alkoholischen p-ToluoIsulfonsäurelösung und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.
Das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung II

enthält, kann als solches ohne weitere Reinigung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. ZweckmäBigerweise wird der als Lösungsmittel verwendete Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt

und durch ein aprotonisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol ersetzt.

Die Verbindungen der Formel Il werden als Reinprodukt isoliert, indem man die Reaktionsmischung nach beendeter Ketalisierung in eiskalte Bikarbonatlösung gießt, die Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherphase unter Vakuum einengt und den Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt.

Die systematische Bezeichnung der in den Aus- in führungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurde im Hinblick auf die IUPAC-Nomenklatur überprüft und gegebenenfalls geändert, wodurch sich bei einigen Verbindungen Abweichungen gegenüber der Deutschen Offenlegungsschrift ergeben.

Beispiel 1

Rohes 10-Benzoyloxy-7ajJ-methyl-4-(3',3'-dimethoxybutyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom [«]< =+50° (c= 1, Benzol), das wie nachstehend unter a) bis c) beschrieben, hergestellt worden ist und in dem die p-Toluolsulfonsäure aus der Herstellung enthalten ist, wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rückfluß gekocht, wobei innerhalb von 90 Minuten 50 ml Destillat abgenommen werden. Nach Abkühlen gießt man in wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und erhält als Rückstand 5,1 g r^-Benzoyloxy-a.öa^-dimethyl-a-methoxy-l^.a.S.e, eaJiXje-octahydrocycIopenta-ff] [l]-benzopyran als färbloses öl.

[«] =-13° (c=l, Benzol).
IR: Banden bei 5,81 μ und 6,1 μ.
UV: =X_max 250 nm (ε= 17 500).

Herstellung des Ausgangsmaterials

a) 50 g l)9-Benzoyloxy-7a)S-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on (farbloses öl vom [«]? = +94°) werden in 300 ml absolutem Dimethoxyäthan ge- ,0 löst und innerhalb von 10 Minuten zu der Suspension von 25 g Kalium-t-butylat in 300 ml Dimethoxyäthan bei 0° zugetropft Nach 10 Minuten gibt man 25 ml destilliertes 13-Dichlor-buten-2 hinzu und rührt die Mischung 5 Stunden lang unter Argon bei 0° Badtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Gradienten-Chromatographie am Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gemisch, in dem der Anteil des Acetons von 0—20 VoL-% kontinuierlich erhöht wird. Man erhält 46,4 g 10-Benzoyloxy-

7a0-methyl-4-(3'-chlor-buten-2'-ylV5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on (2) als farbloses ÖL IR: Banden bei 531 μ und 6,02 μ.
UV: Xm_1x 237 nm (ε = 18 500), Schulter bei 249 nm.
[ä]?= +49° (1% in Chloroform).

b) 20OmI destilliertes Methylenchlorid werden mit t>o 120 ml konzentrierter Schwefelsäure gemischt, auf — 10° abgekühlt, mit 23,7 g des oben erhaltenen

10-Benzoyloxy-7a/?-methyl-4-(3'-chIor-buten-2'-jd)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ons in 40 ml Methylenchlorid versetzt und unter starkem Rühren 20 Minuten bei —5° C gehalten.
Anschließend wird auf 2 Liter Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert Das Rohprodukt wird aus Diisopropyläther kristallisiert und man erhält 16,9 g l/i-Benzoyloxy-7aj3-methyl-4-(3'-oxobutyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 61-63° und [α] = +61° (1% in Benzol), c) 5 g des obigen lj9-Benzoyloxy-7a/?-methyl-4-(3'-oxo-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden in 50 ml absolutem Methanol und 5 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man fügt dann 0,75 ml 0,5%ige methanolische p-Toluolsulfonsäurelösung zu, rührt 2 Stunden lang bei 0°C und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Beispiel 2

g l/?-t-Butoxy-7a/?-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-butyl)-5,6,7,7 a-tetrahydroindan-5-oh löst man in 100 ml absolutem Benzol und fügt 5 mg Malonsäure zu; dann wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, wobei innerhalb dieser Zeit ml Destillat abgenommen werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Es werden 3,6 g 7j3-t-Butoxy-3,6a/S-dimethyl-3-methoxy-1 ^,3,5,6,6a,7«,8-octahydrocyclopenta-[f] [I]-benzopyran als farbloses öl erhalten.

IR-Spektrum: Bande bei 6,1 μ. UV-Spektrum: X_max 249 nm, (ε= 12 000). [*]ί = +5,4° (c= 1, Benzol).

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete l/?-t-Butoxy-7a/?-methyl-4-(3',3'-dimethoxy-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on ist wie folgt hergestellt worden:

a) 10 g l^-t-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on ([«]? = +109°, C= 1, Benzol) werden in 150 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst und nach Zugabe von 2 g Natriumhydrid-Suspension (55%ig) 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird eine Lösung von 6 ml 4-Chlor-2-butanon in 50 ml Dimethoxyäthan bei 0° innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 15 Stunden bei Eiskühlung gerührt Man entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 200 ml halbgesättigter Natriumdihydrogenphosphat-Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser mehrfach aus, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt (13,7 g) wird an 600 g Kieselgel durch Gradientenchromatographie (Hexan und 0 bis 25% Aceton) getrennt Es werden 50-ml-Fraktionen genommen. Aus den Fraktionen 31 —43 werden 53 g ljS-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(3'-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses öl erhalten.

IR-Spektrum: Banden bei 5,85 μ und 6,05 μ. UV-Spektrum: X_n^_x 249 nm; ε = 11 200. [«] f- +60,6° (c= 1, Benzol).

Die Zusammenfassung der Fraktionen 48—57 ergibt 3,8 g 10-t-Butyloxy-7a/J-methyl-3-(3'-ketobutyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als farbloses ÖL

IR-Spektrum: Banden bei 535 μ und 6,05 μ. UV-Spektrum; X_n^_x 240 nm; ε = 10 900. [«]? = +96° (c= 1, Benzol).

b) 3JB g des oben erhaltenen lß-t-Butoxy-7aß-methyl-

4-(3'-keto-butyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ons

Π 12

löst man in 40 ml absolutem Methanol und 4 ml Rückstand 3,8 g lj3-t-Butoxy-7a^-methyl-4-(3',3'-di-Orthoameisensäuretrimethylester. Nach der Zuga- methoxybutyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als be von 0,2 ml O,5°/oiger methanolischer p-Toluol- farbloses öl. sulfonsäurelösung rührt man 3 Stunden bei Eiskühlung. Anschließend wird kalte Natriumbicarbo- ι IR: Bande bei 6,05 μ. natlösung zugegossen, mit Methylenchlorid extra- UV: X_may 250 nm; ε= !Ο 700. hiert, der Extrakt eingeengt und man erhält als [λ] ■?■ =+62° (c=\. Benzol).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentane [l]-derivaten der aligemeinen Formel I

OR₄

zeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II