DE2202690B2

DE2202690B2 - Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2202690B2
Application number: DE2202690A
Authority: DE
Inventors: Georges Jolles; Gerard Ponsinet
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1971-01-20
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1979-02-08
Also published as: US3970641A; SE400975B; JPS5233639B1; IE35993L; IE35993B1; ES399063A1; DE2202690A1; AU3809072A; DK128114B; GB1322872A; DE2202690C3

Description

und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 27 706 RP gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel:

CH₂-OH i O OH C=O

L-OH

O-

..III

O OH 0-CH-Ch₂-CH-CH-CH-CH₃ OCH₃ I I

NH₂ OH

oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise reduziert.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft das Antibiotikum 27 706 R P mit der Formel

O OH CHOH-CH₂-C)H

O

O OH O—CH—CH. — CH — CH — CH—CH, OCH₃ I I

NH₂ OH

und dessen Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 27 706 RP, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel

CH₂-OH

O OH C = O

(M)

O OH 0-Ch-CH₂-CH-CH-CH-CH₃ OCH₃ I I

NH₂ OH

oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise Erfindungsgemäß wird die Reduktion des Naphthareduziert. 65 cenderivats der Formel (II) oder eines seiner Salze, Die Herstellung von Antibiotika durch Reduktion beispielsweise des Hydrochlorids, mit einem Alkaliboreiner Keto-Gruppe zur Hydroxygruppe wird in Gazz. hydrid, wie dem Kaliumborhydrid, bei einer Temperatur Chim.Ital. 100(1970)949-989beschrieben. zwischen -20und +30⁰Cdurchgeführt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder einem Lösungsmittelgemisch wie einem Methanol-Chloroform-Gemisch oder einem Äthanol-Chloroform-Gemisch durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (I), die gegebenenfalls in Form ihrer Salze, wie dem Hydrochloric erhalten wird, kann durch physikalisch-chemische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werdon.

Die Ausgangsverbindung der Formel (H) wird als »Adriamycine bezeichnet Dieses Produkt und seine Herstellung sind in der belgischen Patentschrift 7 13 773 beschrieben.

Das neue Antibiotikum 27 706 RP mit der Formel (I), kann in Form der Base oder in Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids, vorliegen.

In Form der Base besitzt das Antibiotikum 27 706 RP die folgenden Charakteristika:

Tabelle

3395 m
3280 Sch
3040 Sch
2960 Sch
2930 st
2860 m
2720 Sch
1720 Sch
1655 Sch
1612 st
1575 sst
1557 sschw
1498 schw
1470 Sch

sst = sehr stark,
st = stark,
m = mittel.

1445 st
1408 st
1378 m
1345 m
1283 sst
1262 m
1234 m
1209 st
1190 sschw
1187 Sch
1150 Sch
1113 st
1080 Sch
1067 st

1030 Sch 1010 st

982 sst

950 m

915 m

885 Sch

880 Sch

870 m

840 schw

815 m

795 schw

760 m

73Om

720 sschw

705 schw 690 schw 685 Sch 667 schw 650 sschw 600 m 550 schw 528 schw 500 sschw 480 Sch 460 m 433 schw 415 Sch 393 schw

10

15

20

Aussehen: rotes Pulver.

Schmelzpunkt: 238-244° C.

Ultriviolett-Spektrum:

(bestimmt in einer Lösung von 10 mg/1 in Äthanol) Absorptionsmaximum bei 286 nm ε = 7 200 Absorptionsmaximum bei 247 nm ε = 22 640 Absorptionsmaximum bei 234,5 nm ε = 27 000 Schulter bei 257 nm

Dieses Spektrum wird durch F i g. 1 der Anlage dargestellt

Sichtbares Spektrum: so

(bestimmt in einer Lösung von 20 mg/1 in Äthanol) Absorptionsmaximum bei 531 ήπιε = 5676 Absorptionsmaximum bei 495 nm ε = 9740 Absorptionsmaximum bei 481 nme = 9465 Dieses Spektrum wird durch F i g. 2 der Anlage j-, dargestellt.

Infrarot-Spektrum:

(bestimmt in Preßlingen im Gemisch mit KBr)

Dieses Spektrum wird durch Fig.3 der Anlage dargestellt, in der auf der Abszisse einerseits die 4u Wellenlängen, angegeben in Mikron (obere Skala) und andererseits die Wellenzahlen, angegeben in cm-' (untere Skala) und auf der Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind. In der Tabelle sind die wesentlichen Infrarot-Absorp-

tionsbanden für dieses Produkt aufgetragen.

50

60 Das Antibiotikum 27 /06 RP besitzt interessante antitumorale Eigenschaften. Es hat sich besonders aktiv bei transptentierbaren Tumoren der Maus, wie der schweren Form des Sarkoms 180 und bei der Leukämie L 1210 erwiesen. Sein therapeutischer Index ist dem von Adriamycin überlegen.

Die Erfindung umfaßt daher auch medizinische Zusammensetzungen, die das Antibiotikum 27 706 RP in Verbindung mit anderen verträglichen Produkten, die inert oder selbst physiologisch aktiv sind, enthalten.

Diese Zusammensetzungen können in jeder für den vorgesehenen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Form vorliegen.

Der Anteil des aktiven Produkts in diesen Zusammensetzungen kann nach dem gewünschten therapeutischen Effekt, variieren.

In der Humantherapie ist das Antibiotikum 27 706 RP insbesondere bei akuten lymphoblastischen und myeloblastischen Leukämien, verabreicht auf intravenösem Wege, bei täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2 mg/kg, beim Erwachsenen, wirksam. Eine injektionszusammensetzung besteht beispielsweise aus einer Lösung von 0,1 mg/cm³ aktiver Substanz in physiologischem Serum.

Zur Behandlung auf buccalem Wege liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg/kg pro Tag, beim Erwachsenen. Die Zusammensetzung zur Verabreichung auf buccalem Wege können besonders in Form von Tabellen vorliegen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Zu einer gerührten Lösung von 79 mg Adriamycin, in Form der Base, in einer Mischung aus 5 cm³ Methanol und 2 cm³ Chloroform, fügt man bei -15° C, 10 mg Kaliumborhydrid. Man rührt weitere 50 Minuten bei -15° C. Man fügt 10 cm³ eines auf O⁰C vorgekühlten Chloroform-n-Butanol-Gemischs (8 :2 Volumenteile) und anschließend 5 cm³ destilliertes Wasser bei O⁰C zu. Man dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit 10 cm³ eines Chloroform-n-Butanol-Gemischs (8 :2 Volumenteile). Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie 3mal mit 5 cm³ eisgekühltem Wasser. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (1,33 mbar bei 3O⁰C und 0,133 mbar bei 20°C) zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird in 10 cm³ Methanol aufgenommen. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Anteil mit Methanol und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (1,33 mbar) bei 30° C zur Trockne.

Man erhält 23 mg des Antibiotikums 27 706 RP vom Fp = 238-244°C.

Elementaranalyse:

Berechnet: N = 2,57%;
gefunden: N = 2,25%.

Beispiel für eine Arzneimittelformulierung

Man stellt auf klassischem Wege Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg des aktiven Produkts der folgenden Formulierung her:

schw = schwach, sschw = sehr schwach. Sch = Schulter.

Antibiotikum 27 706 RP

Stärke

Gefälltes Siliciumdioxyd

Magnesiumstearat

0,001 g 0,081 g 0,016 g 0,002 g

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:
1. Antibiotikum 27 706 RP mit der Formel

O OH CHOH-CH₂OH

L-OH

-O-

O OH O—CH-CH,-CH-CH-CH-CH₃ OCH₃ i I

NH₂ OH