DE2224596B2 - 2-cyanalkyl-6,7-benzomorphan-verbindungen - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Q-j-Alkoxy- oder einen Alkanoyl-Oxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder «lurch Halogenatome, C₁ ..,-Alkyl-, -Alkoxy- bzw. ^Alkylthioreste substituiere Phenylgruppe, eine Trifluormefhylphenjlgruppe, einen C₁ _₅-Alkylrest Oder den Rest (C_mK_Jm.._{p + l}) - (R₉I,, darstellt, bei dem m eine ganze Zahl von 1 bis 6, ρ die Zahl 1 oder 2 und R₉ einen C, _₃-Alkoxyrest bedeutet, R₂ tin Wasserstoffatom oder einen C₁ _ ,-Alkylrest darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Oder durch einen C₁ __rAlkoxyrewt substituierte Phenylgruppe oder einen C₁ _₃-Alkylrest bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt bzw. zusammen mit R₃ ein Sauerstoffatom oder einen C₁ _₃-Alkylidenrest bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom oder einen C₁_₃-Alkyltest darstellt, R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R₇ und R₈ UHabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cj_₂-Alkylfeste darstellen und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, sowie deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Bach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel II

(II)

ki der die Reste R bis R₆ die in Anspruch 1 gekannte Bedeutung haben, entweder

a) in an sich bekannter Weise mit einem Nitril der allgemeinen Formel III

A-

-C₁₁H₂₁₁-CN

(III)

in der /1 die in Anspruch 1 genannle Bedculung hat und A den Rest der allgemeinen Formel lila

X-CH — CH-

(I)Ia) 6s spruch 1 genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, bei Temperaturer von 20 bis 200⁰C in Gegenwart eines inerier Lösungsmittels umsetzt oder
b) mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV

(IVi

I
CH=C-CN

15 in der R₇ und R₈ die in Anspruch J genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmitteis umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure in deren Salz überführt.

3. Arzneimittel mit analgelischer Wirkung, enthaltend eine 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen
gekennzeichneten Gegenstand.

Bevorzugt sind 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I a

CN

Ha)

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C₁ _,-AIkoxy- oder einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C₁ _₅-Alkylrest darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁ _₃-Alkylrest bedeutet und χ eine ganze Zahl von bis 3 darstellt, sowie deren Salze mit Säuren.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel II sind bekannt und werden durch Demethylieren der entsprechenden 2 - Methyl - 6,7 - benzomorphan - Verbindungen hergestellt. In der US-PS 3138 603 wird

z. B. ein Verfahren beschrieben, das nach folgendem Schema A abläuft:

CH₃

-N

CH_3/>

R'

CH₃

(1) BrCN

V-CH,.)

(2) HCl

HO

CH₃ '

darstellt, in welcher R₇ und R₈ die in An- wobei R'eine Mcthoxy-oder Acctoxygruppe bedeutet.

Die Umsetzung des o,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel Il mit dem Nitril der allgemeinen Formel III führt man in einem inerten Lösungsmittel durch, z. B. in η-Hexan. Benzol, Toluol. Xylol. Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol 5 oder Isopropanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt, z. B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumbicarbonai. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid. Natrinmhydrid, Pyridin oder Triäthylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 200 C, vorzugsweise 50 bis I50^uC. Das Reuklionsprodukt kann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrermi werden, Z. B. durch Filtrieren oder Ausrallen. ,₅

Die Umsetzung des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel II mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV ist ein neues Verfahren und entspricht einer modifizierten Michael-Addition. Diese einfach durchführbare Verfahrensvariante liefert die 2-Cyanaikyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten und hoher Reinheit. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. /. B. von Methanol, Äthanol. Äther. Chloroform, Methylenchlorid. Benzol, Toluol. Xylol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Ferner kann ein Katalysator verwendet werden, z. B. Natriummethoxid. Natriumamid oder Kahumhydroxid. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Zur Herstellung der 2-Cyanalkyl-6,7-ben/omorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I. bei denen R einen Alkanoyloxyrest bedeutet, acyliert man die entsprechenden 2-C"yana!kyl-6.7-ben/Omorphan-Verbindungen, bei denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet, auf bekannte Weise, /. B. durch Behandeln mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid.

Falls R₂ einen Alkylrest darstellt, fallen die 2-Cyanalkyl-oJ-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei Stereoisomeren an, nämlich als cis-Isomeres (mit R₂ in der «-Konfiguration) und als trans-lsomeres (mit R₂ in der /^-Konfiguration).

Diese Isomeren können auf bekannte Weise gctrennt werden, z. B. durch fraktionierende Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie. Daneben können sie auch dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden cis- oder trans-lsomeren des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel II mit einem Nitril der allgemeinen Formel III oder IV umsetzt. Jedes der Isomeren besitzt außerdem asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß durch übliche optische Trennverfahren vier verschiedene optisch aktive Isomere erhalten werden, nämlich das ( + )-cis-, (-)-cis-, (+(-trans- und (-)-trans-Isomere.

Die 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Vcrbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein basisches Stickstoffatom im Molekülgerüst auf. und bilden daher fo Salze mit Säuren. Derartige Salze erhält man bji der Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Fumarsäure. Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxyinaleinsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure. Saccharinsäure. Ascorbinsäure, Phenylessigsäure. Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure. Salicylsäure. Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure. p-Aminosalicylsäure. Picolinsäure. 3-Hydroxy-2-naphtholsäure, 3-IndoIessigsäure, Barbitursäure. Amidosulfonsäure. Chininsäure, Tropasäure. Methansulfonsäure. Äthansulfonsäure. Benzolsulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure. Hydroxyäthansulfonsäure. Flußsäure. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Benzomorphanverbindungen, wie Phenazocin und Pentazocin oder das aus der US-PS 31 38 603 bekannte 2'- Hydroxy - 2.5.9 - trimethyl - 6.7 - benzomorphan. sind als wirksame Analgetika bekannt. Derartige Benzomorphane sind jedoch meist suchlerregend oder rufen bei üblicher Dosierung narkotische Symptome hervor, z. B. Bewegungsunfähigkeit oder Stupor, so daß deren AnwendungsmögHchkeiten beschränkt sind.

Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise analgetische und schmerzlindernde Wirkung auf. ohne jedoch eine Sucht hervorzurufen.

Nachstehend sind Versuchserücbrisst ansiciieben.

A. Versuchsdurchfijhrung

1. Chronische Verabreichung der Tcstverbindungen an Ratten

(vul. Foiia Pharmacologica Japonica.
Bd. 54 [1958] S. 120)

Die Testverbindungen werden zweimal täglich über vier zusammenhängende Wochen an Gruppen von jeweils 20 männlichen Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von !50 g subcutan verabreicht. Am Tag nach dem Entzug der Teslverbindung wird die Veränderung des Körpergewichts bestimmt.

+ = leichter Gewichtsverlust,
- = kein Gewichtsverlust.

2. Analgetische Wirkung bei Mäusen

(vgl. Folia Pharmacologica Japonica.
Bd. 56 [1960], S. 83)

Einer Gruppe von 100 Mäusen vom ICR-Siamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden die Testverbindungen subcutan verabfolgt. Anschließend wird diesen Tieren intraperitoneal 0,6%ige wäßrige Essigsäure injiziert. Das sich durch Krümmen und Winden des Unterleibs äußernde Schmerzempfinden wird beobachtet. Gleichzeitig wird das Verhalten von Kontrolltieren beobachtet, denen lediglich 0.6%ige Essigsäure verabfolgt wurde. Zur Bewertung der analgetischcn Wirkung wird die Anzahl der Krümmungen des Unterleibs innerhalb von 12 Minuten nach der Verabreichung von Essigsäure festgestellt. Die Tiere der Kontrollgruppe krümmen sich etwa 30mal. Die Testverbindungen werden als wirksam erachtet, wenn die Anzahl der Krümmungen der Mäuse auf ¹Z₃ oder noch weiter gesenkt werden kann. Die ED₅₀ wird nach L i t c h f i e 1 d-W i 1 c ο χ ο η berechnet.

3. Akute Toxizität bei Mäusen

An Gruppen von jeweils IO Mäusen vom ICR-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden die Testverbindungen subcutan verabfolgt. Nach 7 Tagen wird die Anzahl der eingegangenen Tiere festgestellt. Die LD,,.-Werte werdcr. nach L i l c h 1 ic I d - W i i c ο χ ο η berechn··!.

B. Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle /usammeniiefaßt:

Tabelle I

L'n'.ersuchl: Verbinduni;

Chronische Analytische Wirkung bei Mausen

Verabreichung an Kalten

"I heranui-

Dosis Abstillen/-

(mg ky Tagl s\ndrom

wahrend

4 Wochen (mn kai

LD,,

lischer

2'-Hydroxy-2-(ii-cyanäthyI)-6,7-benzomorphan 20

2'-Hydroxy-2-(/i-cyanäthyI)-5-methyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-(/i-cyanä'thyl)-5,9-dimethyl- 20

6,7-benzomorphan

2 '-Hydroxy-2-(/f-cyanä thyl)-5,9-diä thyl- 20

6.7-benzomorphan

2' -Acetoxy-2-(/i-cyanäthyI)-5,9-dimethyl- 20

6,7-benzomorphan

2 '-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-(-/-cyanpropyl)-5-methyl-9-äthyl- 20

6,7-benzomorphan

2 '-Hydroxy-2-()-cyanpropyl)-5,9-diäthyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-(j-cyanpropyl)-5 äthyI-9-methyl- 20

6,7-benzomorphan
2-(/i-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan 20

2'-Hydroxy-2-((Vcyanbutyl)-5,9-dimethyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-3'-methyl-2-(/f-cyanäthyl)-5,9-dimethyl- 20 6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-(//-cyanäthyl)-5-phenyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-(:-cyanpropyl)-5-phenyl- 20

6,7-benzomorphan

2'-Methoxy-2-(;'-cyanpropyl)-5,9-diäthyl- 20

6,7-ben?omorphan

2'-Hydroxy-2-(ii-methyl-/(-cyanäthyl)-5,9-dimethyl- 20 6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)- 20

6,7-benzomorphan (DT-AS 14 45 845) Pentazocin

3.1
2.9

0.9

1,4

0.3

3.0

0,85

0,3

0.19

29.4
25.1

3.5
35.0
36.8

1.9

5.5
51.3
17,5

530 510

520 530 520 670 670 650 650

5(X) 030

520 540 586 610 530 275 183

! ι \ 175.9

577.8 378.6

1 733,3 223.3 788.2

2 166.7

3 421.1

17.0 25.1

I4K.6 15.4 15.8

321.1 96,4 5.36 10.46

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß 2'-Hydro.\_>2-methyl-5-(p-chlorphcnyl)-6,7-benzomorphan (gemäß DT-AS 14 45 845) ein Abstinenzsyndrom und physische Abhängigkeit hervorruft. Demgegenüber tritt bei den Verbindungen der Erfindung kein Abstinenzsyndrom auf.

Außerdem haben die Verbindungen der Erfindung durchwegs eine höhere anaigetisehc Wirkung und eine geringere akute Toxizität als die Vcrglcichsverbindung gemäß der DT-AS 14 45 845. Der therapeutische Index dieser Verbindung betn-gt 5.36.

während die entsprechenden Werte der Verbindungen der Erfindung wesentlich höher liegen. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2'-Hydroxy-2-(_/)-cyanäthyl)-5.9-dimethyl-

6.7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1.1 g 2'-Hydroxy-5.9-dimethyl-6.7-benzoniornhan. 0.5 ü Natriumbicarbonat. 0.42 g

f/'-Chlorpropionitril und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 120 bis 160 C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um Dimethylformamid zu entfernen, und anschließend mit Wasser versetzt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wird aus Methanol zu 2'-Hydro.\y-2-(/i-cyanäthyI)-5,9-dimethyl-6,7-ben7.omorphan, F. 165.5 C, umkristallisiert.

IR

2640, 2240. 1610. 1580. 1495, 1240.

Analyse C₁₇H₂₂N₂O:

Berechnet ... C 75,52, H 8,20. N 10.36:
gefunden .... C 75,40. H 8.13. N 10,31.

Beispiel 2

2'-Hydroxy-2-(;-cyanpropyl)-5.9-dimethyl-

6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,1 g 2'-Hydroxy-5.9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,5 g Natriumbicarbonat und 20ml Dimethylformamid wird mit 0,52 g ;-Chlorbutyronitril versetzt und hierauf 4,5 Stunden bei 120 bis 160⁰C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstillierl und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Einengen des Filtrats zur Trockene wird 2'-Hydroxy -2-(γ- cyanpropyl) - 5,9 - dimethyl - 6,7 - benzomorphan als viskose Flüssigkeit erhalten.

IRrSp₁;, :2250,1670 (schwach). 1613. 1585.1500. DSC (Silicagcl) R_rWert: 0.55 (Aceton).

Beispiel 3

IR

„cm^{1 1} kapill.

Beispiel 4

2'-Hydroxy-2-(-/-cyanpropyl)-5-methyl-9-äihyl-6,7-benzomorphan

Ein, Gemisch aus 0,58 g 2'-Hydroxy-5-mcthyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 0,32 g Natriumbicarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird mit 0,28 g y-Chlorbutyronitril versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und hierauf mit Wasser versetzt Der dabei erhaltene Niederschlag wird aus Äthylacetat zu 2'-Hydroxy-2-(-/-cyanpropyl)-

35

2'-Acetoxy-2-(--cyanpropyl)-5.9-dimethyl-

6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,2 g 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl) - 5,9 - dimethyl - 6.7 - benzomorphan - hydrochlorid. 0,31 e wasserfreiem Natriumacetal und 10 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde bei 100 bis 120⁰C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird unter Eiskühlung mit 50%iger wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und die freigesetzte Base schnell mit Äther extrahiert. Der Äthersxtrakt wird gewaschen, getrocknet und filtriert. Aus dem zur Trockene eingeengten Filtrat werden 1,25 g 2'-Acetoxy-2-()-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als gelbe Flüssigkeit erhalten.

5-melhyl-9-äthyl-6.7-benzomorphan, F. 154 bis 157^C C, umkristallisiert.

IR 'Iwr,,, : 2640, 2230, 1611, 1573, 1496, 923, 790. Analyse C₁₉H₂₆N₂O:

Berechnet ... C 76.47. H 8,78, N 9,39; gefunden .... C 76,73. H 8,96, N 9,19.

Beispiel 5

2'-Hydroxy-2-(r>-cyanbutyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,0 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,58 g Natriumbicarbonat, 0,59 g Λ-Chlorvaleronitril und 15 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat zu 2'-Hydroxy-2-(n-cyanbutyl)-5,9-dimethyl-6.7-benzomorphan, F. 158 bis 161⁰C, umkristallisiert.

IR '™rafl,n: 2600, 2225.1610,1575,1495.1270,860, 802, 775.

Analyse C₁₉H₂₆N₂O:

Berechnet ... C 76.47, H 8.78, N 9,39; gefunden .... C 76,31, H 8,79, N 9,21.

Beispiel 6 2-(/<-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan

Eine Lösung von 1,0 g 5-Methyl-6,7-benzomorphan in 20 ml wasserfreiem Äther wird bei Raumtemperatui tropfenweise mit 20 ml Acrylnitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt, wobei cir braunes öl von 2-(/<-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzo morphan zurückbleibt. Die freie Base wird durcl· Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff säure in Methanol in das Hydrochlorid überführt das aus Aceton-Methanol zu 2-(/i-Cyanäthyl)-5-me thyl-oJ-benzomorphan. F. 213.5 bis 215,(TC, um kristallisiert wird.

IR '· ρΐ^πη : 2420. 2240.
Analyse C₁₆H₂₁N₂Cl:

Berechnet ... C 69,42. H 7.64. N 10,12, Cl 12.81 gefunden .... C 69,72, H 7.^3, N 10,10, Cl 12,61

:2240,1760,1637,1605,1580.1495,1210.

Beispiel 7 2-(/?-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6.7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,01 g 5,9-Dimethyl-6,7-benzc morphan, 40 ml wasserfreiem Äther und 0,55 g Acry nitril wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht ui'i anschließend zu einem gelben Rückstand eingeen_;a der unter vermindertem Druck destilliert wird. Hie bei werden 1,6 g 2-(/J-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-bei zomorphan, Kp. 150 bis 155*C/O,28 Torr, erhalten.

IR r H^₁: 2230. 1490.

Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in Äth wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei sie ein Festkörper bildet, der abfiltriert und mit Äth gewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus Acetci Methanol wird 2-(/?-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6.7-btr

zomorphan-hydrochlorid. F. 23S bis 240 C (unter Zersetzung) erhalten.

IR riZ_Mn : 2550. 2240. 965. 763. 750, 722.

Analyse C₁₇H₂₃N₂CI:

Berechnet ... C 70,20, H 7.97, N 9,63. CIl 2.19;
gefunden .... C 70,32, H 7,95, N 9.84. CI 12.34.

Beispiel S

2'-Hydroxy-2-(/i-cyanäthyl)-5-methyl-6.7-ben/:omorphan

Eine Lösung von 1,02 g 2'-Hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan in 20 m! Methanol wird mit 10 ml Acrylnitril versetzt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur Berührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthylacetat zu 2'-Hydroxy-2-(;/-cyanäthyl)-5-methyl-6.7-benzomorphan.F. 16' bis 163 C (Prismen), umkristallisiert.

IR 'S.'ifin : 2600, 2240. 1610. 1580. 15(X).
Analyse C₁₆H₂₀N₂O:

Berechnet ... C 74.96. H 7.86. N 10.93: gefunden .... C 74,66. H 7.95. N 10.98.

Beispiel 9

2'-Acetoxy-2-(,';-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6.7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1.0 g 2'-Hydroxy~2-(_/;-cyanäth\])-5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan und 10 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde bei 100 bis 1IO^CC gerührt, hierauf abgekühlt und in Eiswasser i-eiiossen. Anschließend wird das Gemisch unier Eiskühlung mit 50%ige wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und schnell mi Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigte wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und filtriert. Das erhalten Filtrat wird zur Trockene eingeengt, wobei 2-Acet oxy-2-(/;-cyanäthyl)-5.9-diniethyl-6.7-benzomorphai als gelbe Flüssigkeit erhalten wird.

IR r_k™,„ :225O. 1755. 1620. 1580. 1492. 1375. 1010 942.

Gemäß Beispie! 1 werden die folgenden Verbindun gen hergestellt:

2' - Hydroxy - 2 - (;· - cyanpropyl) - 5 - phenyl 6.7-benzornorphan. F. 205 bis 20S C:

2 - (;■ - Cyanpropyl) - 6.7 - benzomorphan - hydro

chlorid. F. >240'^:C:

2' - Hydroxy - 2 - (;■ - cyanpropyl) - 5 - methyl 6,7-bcnzomorphan. F. 138 bis 140C:

2' - Hydroxy - 3' - methyl - 2 - {_ti - cyanäthyl)

5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan:F. 115 bis 120 C und

2' - Hydroxy - 2 - (,; - cyanälhyl) - 5 - phenyl 6.7-benzomorphan. F. 108 bis 112 C.

Gemäß Beispiel S werden die folgenden Verbin düngen hergestellt:

2' - Hydroxy - 2 - (,; - eyanäthyl) - 5 - mcth>l-9-äthyl-6.7-benzomorphan. F. 124 bis 130 C:
2 - Hydroxy - 2 - (,; - c\ anäthyl ) - 5 - athvl - 9 - methyl-6.7-benzoinorphan. F. 153 bis 155 C und
2' - Hydroxy - 2 - (.; - cyanäthyl) - 5.9 - diäth>i-6.7-benzomorphan. F. 131 bis 135 C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

R- R_H

CH-CH-C₁₁H₂₁₁-CN

(I)