DE2263110B2 - 2-Amino-4-phenylethylamino-6-phenoxymethyl-1 ^ -triazines and process for their preparation - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
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Description
)—C—COOH) —C — COOH
(H)(H)
^CH2CH2NH-C-NH-C-NH2
NH NH^ CH 2 CH 2 NH-C-NH-C-NH 2
NH NH
Die Erfindung betrifft 2-Amino-4-pheny!äthylaniino-6-phenoxymethyl-lßi-TriazJne der allgemeinen Formel (I)The invention relates to 2-amino-4-phenylethylaniino-6-phenoxymethyl-lßi-triazine of the general formula (I)
ίοίο
1515th
und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, undand R 2 are identical or different and are hydrogen atoms or aliphatic, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 5 carbon atoms, and
Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen Halogenphenoxyalkanoylrest darstellt, wobei die Alkanoylreste jeweils 1 bis S Kohlenstoffatome enthalten.Ri is a hydrogen atom, an alkanoyl radical or a halophenoxyalkanoyl radical represents, the alkanoyl radicals each containing 1 to S carbon atoms.
2. Verfahren zur Herstellung der Triazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)2. Process for the preparation of the triazines according to claim 1, characterized in that one is in on a known way a phenoxyalkanecarboxylic acid of the general formula (II)
2525th
3030th
3535
4040
in der X, Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat der Phenoxyalkancarbonsäure der Formel (II), mit Phenyläthylbiguanid der Formelin which X, Ri and R2 have the aforementioned meaning, or a reactive derivative of phenoxyalkanecarboxylic acid of the formula (II), with phenylethyl biguanide of the formula
in derin the
ein Halogenatom oder die Trifluonnethylgruppe ist,a halogen atom or the trifluonethyl group is,
umsetzt, und gegebenenfalls die Aminogruppe in 2-Stellung des Triazins mit einer entsprechenden Alkancarbonsäure oder Halogenphenoxyalkancarbonsäure bzw. einem reaktiven Derivat dieser Säuren in an sich bekannter Weise acyliert.converts, and optionally the amino group in the 2-position of the triazine with a corresponding one Alkanecarboxylic acid or halophenoxyalkanecarboxylic acid or a reactive derivative of these acids acylated in a manner known per se.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I.3. Medicines, characterized by a content of one or more compounds according to Claim I.
65 und Rz gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und65 and Rz are identical or different and are hydrogen atoms or aliphatic, straight-chain or branched hydrocarbon radicals with 1 to 5 carbon atoms mean, and
R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen Halogenphenoxyalkanoylrest darstellt
Der Alkanoylrest bzw. der Alkanoylteil besteht
jeweils aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.R3 represents a hydrogen atom, an alkanoyl radical or a halophenoxyalkanoyl radical
The alkanoyl radical or the alkanoyl part each consists of 1 to 5 carbon atoms.
Bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Fluor. Chlor wird besonders bevorzugt, insbesondere in p-Stellung. Preferred halogen atoms are chlorine and fluorine. Chlorine is particularly preferred, especially in the p-position.
Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoffreste sind Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl- oder n-Pentylgruppe, ferner verzweigte Pentylgruppen. Bevorzugt werden Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen. Die Methylgruppe ist besonders bevorzugtExamples of suitable hydrocarbon radicals are alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, η-butyl, sec-butyl, tert-butyl or n-pentyl group, furthermore branched pentyl groups. Alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms are preferred. the Methyl group is particularly preferred
Spezielle Beispiele für Alkanoylreste sind die Formyl-, Acety' Propionyl-, Butyryl- oder Pentanoylgruppe. Alkanoylreste mit 1 bis 3 C-Atomen werden bevorzugt Die Acetyigruppe ist besonders bevorzugtSpecific examples of alkanoyl radicals are the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or pentanoyl groups. Alkanoyl radicals with 1 to 3 carbon atoms are preferred. The acetyl group is particularly preferred
Bevorzugte Halogenphenoxyalkanoylreste besitzen 1 bis 3 C-Atome im Alkanoylrest Spezielle Beispiele für geeignete Alkanoylreste sind vorstehend genannt Besonders bevorzugt ist die 2-(p-Chlorphenoxy)-propionylgruppe. Preferred halophenoxyalkanoyl radicals have 1 to 3 carbon atoms in the alkanoyl radical. Specific examples suitable alkanoyl radicals have been mentioned above. The 2- (p-chlorophenoxy) propionyl group is particularly preferred.
Diejenigen Triazine der allgemeinen Formel (I), die eine freie Aminogruppe besitzen, bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure oder Citronensäure.Those triazines of the general formula (I) which have a free amino group form salts with them inorganic and organic acids. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Malonic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid or citric acid.
Die Erfindung betrifft femer ein Verfahren zur Herstellung der Triazine der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II)The invention further relates to a process for the preparation of the triazines of the general formula (I), which is characterized in that a phenoxyalkanecarboxylic acid is known in the art general formula (II)
O-C-COOHO-C-COOH
in der X, Ri und R? die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein reaktive» Derivat der Phenoxyalkancarbonsäure der Formel (II), mit Phenyläthylbiguanid derin the X, Ri and R? have the aforementioned meaning or a reactive »derivative of phenoxyalkanecarboxylic acid of the formula (II), with phenylethyl biguanide
Formelformula
NHNH
NHNH
umsetzt, und gegebenenfalls die Aminogruppe in 2-SteHung des Tristzins mit einer entsprechenden Alkancarbonsiure oder Halogenphenoxyalkancarbonsäure bzw. einem reaktiven Derivat dieser Säuren in an sich bekannter Weise acyüertconverts, and optionally the amino group in the 2-position of the Tristzins with a corresponding alkanecarboxylic acid or halophenoxyalkanecarboxylic acid or a reactive derivative of these acids per se known way acyüert
Die Umsetzung der Phenoxyalkancarbonsäure wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder einem Alkohol, z. B. Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Phosphoroxychloi id, Phosphortrichlorid oder Polyphosphorsäure, vorgenommen.The reaction of the phenoxyalkanecarboxylic acid is preferably carried out in a suitable solvent, such as Chloroform or an alcohol, e.g. B. ethanol, and in Presence of a catalyst such as phosphorus oxychloride id, phosphorus trichloride or polyphosphoric acid, performed.
Bei Verwendung reaktiver Derivate der Phenoxyalkancarbonsiure, von denen Alkylester, das Säiireanhydrid und $«urehak>genide bevorzugt werden, kann in Abwesenheit «nes Katalysators gearbeitet werden.When using reactive derivatives of phenoxyalkanecarboxylic acid, of which are alkyl esters, acid anhydride and $ «urehak> genide can be preferred can be operated in the absence of a catalyst.
Überraschenderweise gelingt die Herstellung der erfindungsgemäßen Triazine besonders einfach, wenn man die Pheny la thy !biguanid-Base mit einem Alkylester der Phenoxyalkancarbonsäure in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Abwesenheit eines Katalysators umsetztSurprisingly, the preparation of the triazines according to the invention is particularly easy if the Pheny la thy! biguanid base with an alkyl ester the phenoxyalkanecarboxylic acid in an inert solvent such as chloroform in the absence of one Catalyst converts
Bedeuten Ri und R2 Wasserstoffatome, so ist die Umsetzung bei Raumtemperatur bereits nach wenigen Stunden beendet Bedeuten Ri und R2 Aikylreste, so ist Erhitzen unter Rückfluß des Lösungsmittels erforderlich. Diese Art der Umsetzung bietet den großen Vorteil, daß das aufwendige Verfuhren zur Herstellung des Säurehalogenids oder Säureanhydrids entfällt, wodurch eine sehr vereinfachte at * schonende Darstellung der erfindungsgemäßen Triazine möglich istIf Ri and R 2 are hydrogen atoms, the reaction is complete after a few hours at room temperature. If Ri and R 2 are alkyl radicals, heating under reflux of the solvent is necessary. This type of conversion offers the great advantage that the laborious process for the preparation of the acid halide or acid anhydride is omitted, so that a very simplified, at * -protective preparation of the triazines according to the invention is possible
Die Triazine der Allgemeinen Formel (I) besitzen eine ausgeprägte cholesterin- und lipidsenkende Wirkung, die das bekannte Antilipaemicum Clofibrat (p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester) um ein Vielfaches Obertrifft Sie zeichnen sich durch gute Verträglichkeit und geringe Toxizität aus, wie im folgenden noch anhand von Testuntersuchungen gezeigtThe triazines of the general formula (I) have a pronounced cholesterol- and lipid-lowering effect Effect that the well-known antilipaemicum clofibrate (p-chlorophenoxyisobutyric acid ethyl ester) many times over They are characterized by good tolerance and low toxicity, as follows still shown on the basis of test investigations
Überraschenderweise wurde auch festgestellt daß bei extrem niedriger Dosierung die Triazine der Erfindung den therapeutischen Effekt von Clofibrat potenzieren können.Surprisingly, it was also found that the triazines of the extremely low dosage Invention can potentiate the therapeutic effect of clofibrate.
Die Arzneimittel der Erfindung enthalten ein oder mehrere Triazine der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.The medicaments of the invention contain one or more triazines of the general formula (I) as Active ingredient. It is preferably used orally, e.g. B. in the form of capsules or tablets, optionally Contain conventional pharmaceutical carriers and auxiliaries.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen beschrieben.The preparation of the new compounds is described in the following examples.
9,35 g (45,5 mMol) kristalliner Phenyläthylbiguanid-Base, die aus dem entsprechenden Hydrochloric) durch Alkalisieren gewonnen wurde, wird in 200 ml Chloroform unter leichtem Erwärmen gelöst und filtriert Das Filtrat wird mit 21,4 g (0,1 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäureäthylester versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Bereits nach etwa 2 Stunden beginnt das Reaktionsprodukt aus der zuvor klaren Lösung auszufallen. Das Kristallisat wird abgesaugt mit9.35 g (45.5 mmol) of crystalline phenylethyl biguanide base, which was obtained from the corresponding Hydrochloric) by alkalizing, is in 200 ml Chloroform dissolved with slight warming and filtered. The filtrate is treated with 21.4 g (0.1 mol) of ethyl p-chlorophenoxyacetate added and stirred for 6 hours at room temperature. After about 2 hours, the reaction product begins from the previously clear Solution fail. The crystals are filtered off with suction
wenig Chloroform gewaschen und getrocknet Das so erhaltene Rohprodukt (14,4 g) wird in 200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und nach dem Stehen fiber Nacht abgesaugt Es werden 133g (82,1% dTh.) 2-Amino-4-i2-phenyIäthylammo)-6-(p-chIorphenoxymethyl)-!3,5-triazin als farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt 190-920C erhalten. Eine aus Äthanol kristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 193-95°C Durch weitere Umkristallisation kt-an der Schmelzpunkt auf 194-195"C gebracht werden.Washed a little chloroform and dried. The crude product obtained in this way (14.4 g) is suspended in 200 ml of water with stirring and, after standing overnight, is filtered off with suction. 133 g (82.1% of theory) of 2-amino-4-12-phenylethylammo are obtained ) -6- (p-chIorphenoxymethyl) - 3,5-triazine as colorless crystals of melting point 190-92 0 C. A sample crystallized from ethanol shows a melting point of 193-95 ° C. The melting point can be brought to 194-195 ° C. by further recrystallization.
Berechnet: C 60,76, H 5,10, N 19,69, Cl 9,97,
gefunden: C 60,74, H 5,14, N 1933, α 9,69.Calculated: C 60.76, H 5.10, N 19.69, Cl 9.97,
Found: C 60.74, H 5.14, N 1933, α 9.69.
Ik (KBr):Ik (KBr):
3510/cm 6>NH2) 3260,3120/cm (-NH) 1660,
1640/cm (ONH2) 1572 (y Ring) 1242,
1010/cm (C-O-C) 828, 809, 750, 705/cm3510 / cm 6> NH 2 ) 3260.3120 / cm (-NH) 1660,
1640 / cm (ONH 2 ) 1572 (y ring) 1242,
1010 / cm (COC) 828, 809, 750, 705 / cm
24,1 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-Hydrochlorid werden in Wasser gelöst mit Natronlauge alkalisiert und mit 200 ml Chloroform portionsweise extrahiert Die mit Natriumsulfat getrocknete und Filtrierte Chloroformlösung wJsd mit 303 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-propionsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Die mit verdünnter Natronlauge24.1 g (0.1 mol) of phenylethyl biguanide hydrochloride are dissolved in water and made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted in portions with 200 ml of chloroform The chloroform solution, dried with sodium sulfate and filtered, contains 303 g (0.1 mol) of 2- (p-chlorophenoxy) propionic anhydride added and heated under reflux for 1 hour with dilute sodium hydroxide solution
jo sowie Wasser gewaschene Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Destillationsrückstand aus wäßrigem Isopropanol kristallisiert Hierbei werden 19,0 g (53% d Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l -(p-chlorphenoxy)-äthyl]-13,5-triazinjo and water-washed chloroform phase is evaporated on a rotary evaporator and the distillation residue Crystallized from aqueous isopropanol. 19.0 g (53% of theory) of 2-amino-4- (2-phenylethylamino) -6- [l - (p-Chlorophenoxy) ethyl] -13,5-triazine
j5 vom Schmelzpunkt 152—54°C erhalten. Die Rekristallisation aus wenig Äthanol ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 154° C Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 156-157° C gebracht werden.j5 obtained with a melting point of 152-54 ° C. The recrystallization from a little ethanol gives colorless needles with a melting point of 154 ° C. Further recrystallization the melting point can be brought to 156-157 ° C.
Berechnet: C 61,70, H 5,45, N 1834, Cl 9,58;
gefunden: C 61,65, H 5,50, N 18,74, Cl 1031.Calculated: C 61.70, H 5.45, N 1834, Cl 9.58;
Found: C 61.65, H 5.50, N 18.74, Cl 1031.
IR (KBr):IR (KBr):
3510/cm (y NH2); 3280, 3125/cm (-NH),
1655 ((J NH2) 1605, 1575/cm (y Ring); 1238,
1015/cm (C-O-C) 832, 825/cm.3510 / cm (y NH 2 ); 3280, 3125 / cm (-NH),
1655 ((J NH 2 ) 1605, 1575 / cm (y ring); 1238,
1015 / cm (COC) 832, 825 / cm.
NMR (CDClj/60 MHz):
δ - 1,68 (d, 3H); δ - 2,96 (m, 2H);
(J - 3,76 (m; 2H); (J = 4,93 (d, IH)
Gesamtprotonenzahl: 20 H.NMR (CDClj / 60 MHz):
δ - 1.68 (d, 3H); δ - 2.96 (m, 2H);
(J - 3.76 (m; 2H); (J = 4.93 (d, IH)
Total number of protons: 20 H.
20,5 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-base werden unter Zusatz von 50,0 g (0,2 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester in 100 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die erhaltene Lösung wird eingedampft und der Überschuß an p-Chlorphenoxyisobutterslureäthylester im ölpumpenvakuum schonend abdestilliert Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert wobei 11,5g (30% d.Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthyl-20.5 g (0.1 mol) of phenylethyl biguanide base are used with the addition of 50.0 g (0.2 mol) of ethyl 2- (p-chlorophenoxy) isobutyrate dissolved in 100 ml of ethanol and refluxed for 5 hours. The solution obtained is evaporated and the excess of ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate im Oil pump vacuum distilled off gently. The residue is crystallized from aqueous ethanol with 11.5g (30% of theory) 2-amino-4- (2-phenylethyl-
amino)-6-[2-(p-chlorphenoxy)-isopropyl]-13,5-triazin vom Schmelzpunkt 141 -43eC erhalten werden. Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 145- 146eC gebracht werden.amino) -6- [2- (p-chlorophenoxy) -isopropyl] -13,5-triazine of melting point 141 -43 e C are obtained. By further recrystallization the melting point can be raised to 145- 146 C e.
Berechnet: C6S!£8, H 5,77, N 18,24, Cl 9,23;
gefunden: C 62,61, H 5,83, N 18,23, Cl 9,29Calculated: C6S! £ 8, H 5.77, N 18.24, Cl 9.23;
Found: C 62.61, H 5.83, N 18.23, Cl 9.29
IR(KBr):IR (KBr):
3520/cm (y NH2) 3280,3145/cm (NH) 1650 (O NH2) 1615/cm; 1250, 1015/cm (C-O-Q; 832, 702/cm.3520 / cm (y NH 2 ) 3280.3145 / cm (NH) 1650 (O NH 2 ) 1615 / cm; 1250, 1015 / cm (COQ; 832, 702 / cm.
δ - 1,69 (s, 6H); δ - 2£5 (m, 2H);
δ - 3,7t> (in, 2H)
Gesamtprotonenzahl: 22 R δ - 1.69 (s, 6H); δ - 2 £ 5 (m, 2H);
δ - 3.7t> (in, 2H)
Total number of protons: 22 R.
20,5 g (0,1 Mol) Phenyläthylbiguanid-Base und 40,8 g (0,22 Mol) p-CWorpbenoxyessigsiure werden in 100 ml Toluol suspendiert und nach Zugabe von 9,6 g Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionslösung wird mit verdünnter Natronlauge ausgerührt und das erhaltene Kristallisat abgesaugt20.5 g (0.1 mol) of phenylethyl biguanide base and 40.8 g (0.22 mol) of p-CWorpbenoxyessigsiure are in Suspended 100 ml of toluene and, after adding 9.6 g of phosphorus oxychloride, heated under reflux for 4 hours The reaction solution is stirred with dilute sodium hydroxide solution and the crystals obtained are filtered off with suction
Das Kristallisst wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 16,7 g (47% dTh.) 2-Amho-4-(2-phenyl-The crystals are crystallized from aqueous ethanol, whereby 16.7 g (47% of theory) 2-Amho-4- (2-phenyl-
äthylamino)-6-(p-chIorphenoxymethyl)-l,3,5-triazin
vom Schmelzpunkt 189-91°C erhalten werden. Durch weitere UmJcristallisation kann der Schmelzpunkt auf
194-195°C gebracht werdeaethylamino) -6- (p-chlorophenoxymethyl) -1, 3,5-triazine
with a melting point of 189-91 ° C. The melting point can be brought to 194-195 ° C by further crystallization
18,5 g (0,05 MoI) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-l,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 152-154° C werden in 27,7 g (0,25 Mol) Essigsäureanhydrid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei 12,4 g (60,5% dTh.) 2-Acetylamino-4-(2-phenyläthylamino-6-[l-{p-chlorphenoxy)-äthyl]-l,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 138-400C erhalten werden.18.5 g (0.05 mol) of 2-amino-4- (2-phenylethylamino) -6- [1- (p-chlorophenoxy) ethyl] -l, 3,5-triazine, melting point 152-154 ° C are refluxed in 27.7 g (0.25 mol) of acetic anhydride for 6 hours and the excess acetic anhydride is distilled off in vacuo. The residue is crystallized from isopropanol, 12.4 g (60.5% of theory) of 2-acetylamino-4 - (2-phenylethylamino-6- [l- {p-chlorophenoxy) ethyl] -l, 3,5-triazine are obtained of melting point 138-40 0 C.
Die Konstitution ergibt sich durch das Fehlen der für die Triazine mit freier, primärer Aminogruppe typischen Bande bei 3500/cm im IR/Sepktnim, sowie durch das Auftreten einer Carbonylbande bei 1690/cm.The constitution arises from the absence of the for the triazines with free, primary amino group typical band at 3500 / cm in the IR / Sepktnim, as well as by the Appearance of a carbonyl band at 1690 / cm.
IR (KBr):IR (KBr):
3229/cm (-NH); 1690/cm (C-O); 1580, 1545,
1460, 1190, 830/cm.3229 / cm (-NH); 1690 / cm (CO); 1580, 1545,
1460, 1190, 830 / cm.
18,5 g (0,05MoI) 2-\mino-4-(2-phenyläthylamino)-6-[l-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-1.3.5-triazin und 20,8 g (0,06 Mol) 2-(p-ChIorphenoxy)-propionsäureanhydrid werden in 200 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Xylollösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, heiß in Isopropanol gelöst und mit wenig Wasser bis zur leichten Trübung versetzt.18.5 g (0.05 mol) 2- \ mino-4- (2-phenylethylamino) -6- [1- (p-chlorophenoxy) ethyl] -1.3.5-triazine and 20.8 g (0.06 mol) of 2- (p-chlorophenoxy) propionic anhydride are refluxed in 200 ml of xylene for 6 hours The xylene solution, washed with dilute sodium hydroxide solution and water, is heated on a rotary evaporator evaporated, dissolved hot in isopropanol and mixed with a little water until slightly cloudy.
Es werden 7,7 g (28% d. Th.) 2-[2-{p-Chlorphenoxy)-propionylamino^H^-phenyläthylaminoJ-e-fl-ip-chlorphenoxy)-8thyl]-l,3-5-triazin vom Schmelzpunkt 170-740C erhalten. Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt auf 174-176° C gebracht werden.7.7 g (28% of theory) 2- [2- {p-chlorophenoxy) propionylamino ^ H ^ -phenyläthylaminoJ-e-fl-ip-chlorophenoxy) -8thyl] -1, 3-5- triazine obtained 170-74 0 C of melting point. The melting point can be brought to 174-176 ° C. by further recrystallization.
Die Konstitution ergibt sich durch das Fehlen der für das eingesetzte Triazin typischen Bande bei 3500/cm, sowie durch das Auftreten einer Carbonylbande bei 1690/cm.The constitution results from the lack of the band typical for the triazine used 3500 / cm, as well as the appearance of a carbonyl band at 1690 / cm.
IR (K3r):IR (K3r):
3270, 3160/cm (-NH); 1690/cm (C-O); 1600/cm
1240,1010/cm (C-O-Q; 832,828, 700/cm.3270, 3160 / cm (-NH); 1690 / cm (CO); 1600 / cm
1240.1010 / cm (COQ; 832.828, 700 / cm.
935 g (45,5 mMof) Phenyllthylbiguanid-Base und 123 g (0,06MoI) o-Chlorphenoxyessigsiuretthylester werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt Die filtrierte Chloroformlösung wird eingedampft und aus935 g (45.5 mmol) phenylthyl biguanide base and 123 g (0.06 mol) of o-chlorophenoxyacetethyl ester are, as described in Example 1, implemented filtered chloroform solution is evaporated and off
Es werden 7,6 g (47% ATh.) 2-Amino-4-(2-phenyI-äthylamino)-6-{o-chlorphenoxyinethyl)-l,3^>-triazin
vom Schmelzpunkt 103—1050C erhalten.There are 7.6 g (47% ATh.) 2-Amino-4- (2-phenyI-ethylamino) -6- {o-chlorophenoxyinethyl) -1, 3 ^ - triazine
103-105 0 C obtained from the melting point.
IR (KBr):IR (KBr):
3498/cm (γ NH2); 3260/cm (-NH); 1660,1645/cm
(<J NH2) 1242, 1008/cm (C-O-Q;
808, 745, 702/cm.3498 / cm (γ NH 2 ); 3260 / cm (-NH); 1660.1645 / cm
(<J NH 2 ) 1242, 1008 / cm (COQ;
808, 745, 702 / cm.
935 g (45,5 mMoi) Phenyläthylbiguanid-Base und 27p g (0,1 Mol) 2-(m-TrifluormethyIphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester werden in 150 ml Chloroform 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Eindamp-935 g (45.5 mmol) of phenylethyl biguanide base and 27p g (0.1 mol) of ethyl 2- (m-trifluoromethylphenoxy) -2-methylpropionate are refluxed in 150 ml of chloroform for 5 hours.
fen der Lösung wird der überschüssige Äthylester im ölpumpenvakuum abdestilliert Der Destillationsrückstand wird erneut in Chloroform gelöst und nacheinander mit verd Natronlauge, verd Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der Lösung verbleiben 11,6g (62%) 2-Amino-4-(2-phenyläthyI-The excess ethyl ester is distilled off in the solution in an oil pump vacuum. The distillation residue is redissolved in chloroform and successively with dil sodium hydroxide solution, dil hydrochloric acid and Water washed. After evaporation of the solution, 11.6g (62%) of 2-amino-4- (2-phenyläthyI-
amino)-6-[2-(m-trifluonnethylphenoxy)-isopropyl]-13^-triazin als gelbliches öl, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Gemäß DC ist das Produkt noch mit etwa 2% Phenyläthylbiguanid verunreinigt amino) -6- [2- (m-trifluoro-methylphenoxy) -isopropyl] -13 ^ -triazine as a yellowish oil that could not be made to crystallize. According to DC, that is Product still contaminated with about 2% phenylethyl biguanide
IR (Film):IR (film):
3510/cro (NH2); 3280, 3135/cm (NH);
1650/cm (NH2)3510 / cro (NH 2 ); 3280, 3135 / cm (NH);
1650 / cm (NH 2 )
117,8 g (1,0MoI) Kaüum-t-butylat werden in 1400 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 241,6 g (I1OMoI) Phenyläthylbiguanid-HCl versetzt Anschließend werden innerhalb von ca. 30 Minuten 244,0 g (1,0 Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-meth;'lpropionsäureäthylester zugetropft117.8 g (1.0 mol) of chewing t-butoxide are dissolved in 1400 ml of methanol and 241.6 g (I 1 OMoI) of phenylethyl biguanide HCl are added in portions over the course of about 30 minutes , 0 mol) 2- (p-chlorophenoxy) -2-meth; ethyl propionate was added dropwise
.5 Nach vollständiger Zugabe wird der Ansatz noch 8 Stunden bei einer Innentemperatur von 400C gerührt Nach dein Stehen über Nacht werden unter Rühren 700 ml Wasser zugegeben und das KristalHsat abgesaugt. Das noch feuchte Kristallisat wird in ca..5 After complete addition, the mixture is stirred for 8 hours at an internal temperature of 40 0 C. After your stand overnight with stirring 700 ml of water was added and filtered off with suction, the KristalHsat. The still moist crystals are cut into approx.
200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und erneut abgesaugtSuspended 200 ml of water with stirring and suctioned off again
Es werden 2684 g (70% d, Th.) 2-Amino-4-(2-phenyläthylamino)-6-{2-(p-chlorphenoxy)-isopp>p>i}-13f5-triazin als farbloses Kristallisat vom Fp. 145-146" C erhalten. 2684 g (70% of theory) of 2-amino-4- (2-phenylethylamino) -6- {2- (p-chlorophenoxy) -isopp> p> i} -13f5-triazine are obtained obtained as colorless crystals with a melting point of 145-146 ° C.
In der nachfolgenden Tabelle I wird eine Zusammenstellung der hergestellten erfindungsgemäßen Triazine gegeben.A summary is given in Table I below given the prepared triazines according to the invention.
22 63 ΠΟ22 63 ΠΟ
CH2CH2NH -f* ^pNHR3
N N
TCH 2 CH 2 NH -f * ^ pNHR 3
NN
T
bindungVer
binding
V.yield
V.
Akute Toxizitätacute toxicity
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten (Sprague-Dawley), sowie NMRI-Mäusen untersuchtThe acute toxicity of the compounds according to the invention was tested on rats (Sprague-Dawley), as well NMRI mice studied
Die Verbindungen A, B und C wurden an je fünf weiblich und männlichen Ratten, mit einem Gewicht von 140—185 g, peroral, mittels Schlundsonde in einem wäßrigen Bolus-alba-Brei verabreichtCompounds A, B and C were tested on five female and five male rats, weighing from 140-185 g, perorally, using a pharynx in one aqueous bolus alba porridge administered
Die Verbindungen C, F, P und Q wurden in Wasser mit Hilfe vor. Tween 80 emuigiert und in einem Volumen von 1 ml/Tier Mäusen von etwa 20 g Gewicht peroral mittels Schiundsonde verabfolgt.Compounds C, F, P and Q were in water with help before. Tween 80 and emuiged in one Volume of 1 ml / animal administered orally to mice weighing about 20 g by means of a pharyngeal tube.
Der Beobachtungszeitraum betrug 3 Wochen. Versuchsergebnisse waren folgende:The observation period was 3 weeks. Test results were as follows:
LD50
(mg/kg)LD 50
(mg / kg)
>4000 >4000 >4000> 4000> 4000> 4000
> 12500·)> 12500 ·)
> 12500·)> 12500 ·)
> 12 500·)> 12 500)
> 12 500·)> 12 500)
*) Nach Spearman-Kärber.*) According to Spearman-Kärber.
Wurden höhere Dosen als 12 500 mg/kg verabfolgt, so trat über mehrere Stunden anhaltende Apathie, Atembeschleunigung und FreDunlust auf, Mortalitäten wurden jedoch nicht festgestellt, ebenfalls nach dem Absetzen keine pathologischanatomischen Veränderungen. If doses higher than 12,500 mg / kg were administered, apathy, accelerated breathing and lust for pleasure, mortalities, persisted for several hours however, no pathological and anatomical changes were found after weaning.
Demgegenüber beträgt der LD5O-Wert von Clofibrat (p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester) 1150 mg/kg.In contrast, the LD is 5 O value of clofibrate (p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester) 1150 mg / kg.
Die antilipämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen B, C, O, P gemäß Tabelle I sowie von Clofibrat als Referenzsubstanz, wurde in einem dreistufigen Modellversuch an normolipämischen SPF-Wistarratten (je 10 Tiere/Gruppe), mittels oraler Verabreichung über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen untersucht.The antilipemic effectiveness of substances B, C, O, P according to the invention according to Table I and of clofibrate as a reference substance was used in a three-stage model experiment on normolipemic SPF Wistar rats (10 animals / group each), by oral administration over a test period of 14 days examined.
24 Stunden nach der letzten Applikation der Substanzen bzw. des Vehikels, wurden Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und -triglyzerid-Spiegel entnommen.Blood samples were used 24 hours after the last application of the substances or the vehicle Determination of serum cholesterol and triglyceride levels taken.
In der ersten Versuchsreihe wurde die Wirksamkeit der Verbindungen an Ratten ermittelt, die über den gesamten Versuchszeitraum eine normale Labordiät erhielten. Die Ergebnisse dieser Reihe sind in Tabelle Il zusammengefaßt.In the first series of tests, the effectiveness of the compounds was determined on rats that were exposed to the received a normal laboratory diet throughout the test period. The results of this series are shown in Table II summarized.
In einer zweiten Versuchsreihe, die parallel zur ersten Reihe durchgeführt wurde, erhielten die Tiere eine cholesterinreiche Diät (Fettdiät 1; entsprechend Berger et al, Proc. Soc. Ex. Biol. [1969], 132, 293).In a second series of experiments, which ran parallel to the first Series was carried out, the animals received a high-cholesterol diet (fat diet 1; according to Berger et al, Proc. Soc. Ex. Biol. [1969], 132, 293).
In einer dritten Versuchsreihe wurde die Wirksamkeit an jungen männlichen Ratten (Gewicht 80-9Og)In a third series of experiments, the effectiveness was tested on young male rats (weight 80-90 g)
10 ermittelt, die mit einer cholesterin- und butterangereicherten Diät (Fettdiät 2;) über den gesamten Versuchszeitraum ernährt wurden.10 identified those with a cholesterol and butter-enriched Diet (fat diet 2;) were fed over the entire test period.
Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsreihen sind in Tabelle III zusammengefaßt.The results of these two series of tests are summarized in Table III.
Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mit angegeben.The statistical significance ρ of the results is also indicated.
Antilipämische Wirksamkeit an der Raue (p. o.) unter Normaldiät:Antilipemic effectiveness on the rough (p. O.) Below Normal diet:
gruppe rung
mg %Test dose
group tion
mg%
Cholest.
mg %F. final value
Cholest.
mg%
rungChanges
tion
Triglyz.Final value
Triglyz.
ände
rungVer
changes
tion
75,5/ * t, U
75.5
-1,8- J 1 I /
-1.8
250O 100
250
81,0***)89.6 **)
81.0 ***)
-34,6-27.6
-34.6
250P 100
250
66,3*)68.8 *)
66.3 *)
-13,8-11.5
-13.8
10001)Clofibrate 250
10001)
68,0**)56.1 * · *)
68.0 **)
-11,6-27.0
-11.6
63,3···)66.5 * · *)
63.3 ···)
-48,9-46.3
-48.9
ρ < 0,01.
ρ < 0.001.
3 von 10 Tieren starben währenc
raumes.ρ <0.05.
ρ <0.01.
ρ <0.001.
3 out of 10 animals died during the period
space.
Antilipämische Wirksamkeit unter hypercholesterinämischer Fettdiät ter Fettdiät 2Anti-lipemic efficacy on hypercholesterolemic fat diet the fat diet 2
sowie cholesterin- und buttcrangercieher-as well as cholesterol and butter creme
Kontrolle
Bcontrol
B.
Dosierung Endwert
Cholest.Dosing final value
Cholest.
mg/kgmg / kg
100
250100
250
100100
100
250100
250
100
250100
250
Verände
rungChanges
tion
mgmg
358,6358.6
343.2
395.7 ·)343.2
395.7 ·)
351,6
362,4351.6
362.4
Clofibrat 250Clofibrate 250
1000')1000 ')
ρ < 0,05.ρ <0.05.
p<0.01.p <0.01.
ρ < 0,001.ρ <0.001.
3 von 10 Tieren starben.3 out of 10 animals died.
- 4,3
+ 103- 4.3
+ 103
- 2.0- 2.0
+ U+ U
381,9 + 6,5381.9 + 6.5
458,2 ··*) +27,8458.2 *) +27.8
3473 - 3,03473 - 3.0
245,4 '") -31,6245.4 '") -31.6
Endwen Triglyz.Endwen Triglyz.
Verände rungChange
86,486.4
84,7 70,0 *)84.7 70.0 *)
91,6 124,091.6 124.0
96.7 12U·)96.7 12U)
75,6 1203 - 2,0
-19,075.6 1203-2.0
-19.0
+ 6,0
+ 43,5+ 6.0
+ 43.5
+ 11,9
+403+ 11.9
+403
-12,5
+ 39,2-12.5
+ 39.2
Fettdiät 2Fat diet 2
E mi wert
Cholest.E mi worth
Cholest.
mg %mg%
Verände
rungChanges
tion
Endwert Ver Trigly/. änderung Final value Ver Trigly /. modification
123,1123.1
112,0112.0
135,7135.7
-9.0 126,9-9.0 126.9
- 6.5- 6.5
13331333
+ 8,3 107,7») -20,6+ 8.3 107.7 ») -20.6
Vergleicht man die Untersuchungsergebnisse Verbindungen B, C, O und P mit denen des Clofibrats, so ergibt sich ein differenziertes Wirkspektrum. Die am N-Atom unsubstituierten Triazine B und C sind Clofibrat unter Fettbelastung in ihrer Wirksamkeit überlegen. Die am N-Atom substituierten Triazine O und P zeigen wie das Clofibrat nur unter Normaldiät eine gute Wirksamkeit und zwar Verbindung O speziell gegen erhöhte Triglyzeridwerte und Verbindung P gegen erhöhte Cholesterinwerte. In Verbindung mit der sehr geringen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ergibt sich jedoch ein dem Clofibrat eindeutig überlegenerIf one compares the test results for compounds B, C, O and P with those of the clofibrate, the result is a differentiated spectrum of activity. The triazines B and C unsubstituted on the N atom are clofibrate superior in effectiveness under fat load. The triazines O and P substituted on the N atom show as the clofibrate only has a good effectiveness under normal diet, namely compound O especially against increased Triglyceride levels and compound P against high cholesterol levels. In connection with the very low Toxicity of the compounds according to the invention, however, is clearly superior to clofibrate
IlIl
therapeutischer Index. Die erfindungsgemäBen Verbindungen können somit als aktive Therapeutika sowohl mit als auch ohne zusätzliche diätetische Maßnahmen zur Behandlung von Krankheiten mit erhöhten Serumcholesterin- und -triglyzerid-Werten, wie z. B. > Atherosklerose oder spezielle Stoffwechselstörungen, eingesetzt werden.therapeutic index. The compounds according to the invention can thus be used as active therapeutics both with and without additional dietary measures for the treatment of diseases with increased serum cholesterol and triglyceride levels, such as B.> Atherosclerosis or special metabolic disorders.
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