DE2301664B2 - Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß nitroglycerinhaltige Tabletten während der Lagerung eine rasche Abnahme des Nitroglyceringehaltes zeigen. Diese Abnahme ist durch die große Flüchtigkeit des Nitroglycerins bedingt Es gibt darüber zahlreiche Untersuchungen, vergleiche zum Beispiel: M. Halse und A. Thorvik »Die Haltbarkeit von Nitroglycerintabletten«, Medd. Norsk FaimSelsk. 11 (1949)52, M. Halse undA. Thorvik »Die Verdunstung von Nitroglycerin aus Tabletten«, ibid 13 (1951) 33, LS. Goodman und A. Gilman »The Pharmacological Basis of Therapeutics« 2nd ed. The Mac Millan Co, New York, N. Y, 1958, Seite 729.

Die Haltbarkeit von Nitroglycerintabletten kann dadurch verlängert werden, daß man diese in dichtschließenden Glasbehältern aufbewahrt Dagegen sind Kunststoffverpackungen, wie z. B. Blisterpackung, vollständig ungeeignet Vergleiche B. A. E d e 1 m a η, Α. Μ. Contractor und R.F. Shangraw »The Stability of Hypodermic Tablets of Nitroglycerin Packaged in Dispensing Containers«, J. Am. Pharm. Ass. Vol. NS 11, Nr. 1, January 1971.

Aber selbst die Aufbewahrung in dichtschließenden Glasbehältern garantiert nicht daß alle Nitroglyeerin-Tabletten einer Packung mit dem vollständigen Nitroglyceringehalt zu den Patienten gelangen, denn bei jeder Entnahme entweicht Nitroglycerin, so daß die letzten Tabletten einer Packung schon einen so beträchtlichen Nitroglycerinverlust aufweisen können, daß sie unter Umständen wirkungslos sind.

Nach der deutschen Offenlegungsschrift 22 26 322 kann die Abnahme des Nitroglyceringehaltes von NitrogJycerintabletten dadurch verringert werden, daß man ein Gemisch aus 1 Gewichtsteil Nitroglycerin und 20 bis 200 Gewichtsteilen einer pharmazeutischen Trägersubstanz, wie einem Zucker oder Zuckerderivat, herstellt und dieses Gemisch nach Benetzen mit 0,5 bis 03 Teilen eines Lösungsmittels in Form einer hochsiedenden Flüssigkeit oder hochsiedender niedrigschmelzender Feststoff, insbesondere flüssigen polyäthjflenglykolen in die gewünschte Form bringt

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in Arzneimitteln, die mindestens eine homogene Phase, die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält, enthalten, der Nitroglyceringehalt über lange Zeit praktisch konstant: bleibt

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein oral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Nitroglycerin, dadurch gekennzeichnet, daß eine homogene, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase diese beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis l,5:lbiiil : 10 enthält

Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) eignet sich vorzugsweise ein solches mit einem mittleren Molekulargewich von 10 0OG bis 100 000, insbesondere von 25 000 bi: 40 000.

Dabei kann die Mischung auch die Struktur von in dei Galenik üblichen Formungen oder Formen besitzen. AL besonders vorteilhaft sind für die Herstellung der ora verabreichbaren Arzneimittel, Granulate, insbesondere Pellets oder Pulver zu nennen.

Unter der homogenen Phase wird dabei ein«

ίο üchtmikroskcpisch einheitliche Phase verstanden. Beu gungserscheinungen, die z. B. mit einem Ultramikroskop beobachtet werden, bleiben dabei außer Betracht

Als anorganische oder organische Bestandteile dei erfindungsgemäßen Arzneimittel kommen vorzugsweise die in der Galenik verwendeten üblichen Hilfsstoffe wie z.B. Füllstoffe, Feuchtlialteniittel, Hydrophilie rungsmittel, Lösungsverzögerer, Gleit-, Spreng-, Netz-Fließ-, Klebe-, Gegenklebe-, Trenn- und Schmiermittel Mittel zur Verringerung der Hygroskopizität, Aroma stoffe und anorganische und organische Farbstoffe und Pigmente in Betracht Solche Mischungsbestandteile sind z. B. Stärke, Milchzucker, Rohnucker, Traubenzukker, Mannit, Cellulose, Natriumchlorid, Zinkoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Kieselsäure, Tenside, wie Fettalkoholsulfate, Glycerin, Paraffin, Natriumhydrogencarbonat, Pektine, NatriumlauryLsuIfat, Triäthanolaninoleat, Cetylalkohol, Talk, Alginaite, Tragant, Polyäthylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseäther oder -ester, Polymere und Kopolymere von Acrylaten und Methacrylaten, Titandioxid, Eisenoxid, Kaliumcarbonat, Carotinoide und Farblacke.

Als Bestandteile kommen ferner weitere in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare, die Therapie mit Nitroglycerin unterstützende Wirkstoffe, wie Coronardilatatoren, z. B. Erythrittetranitrat oder Mannithexanitrat, und/oder Diuretica, z. B. Theophyllin-Ethylendiamin, in Herzmitteln übliche Analgetica oder auch Papaverin oder in diesem Zusammenhang übliche, wie z. B. Phenyläthylbarbitursäure.

In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln bleibt der Nitroglyceringehalt auch während sehr langer Lagerzeit praktisch konstant: In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln konnte nach dreijähriger Lagerung bei Raumtemperatur oder nach viermonatiger Lagerung bei 40⁰C noch ein Nitroglyceringehalt von 90 bis 100% der ursprünglichen Nitroglycerinmenge festgestellt werden. Daher eignet sich das PVP¹ zur Verbesserung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral verabreichbaren Arzneimitteln.

so Das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Polyvinylpyrrolidon ist in den bezeichneten Grenzen variierbar. Ein wesentlicher Faktor für die Wahl eines für eine ausreichende Lagerbeständigkeit des Nitroglyceringehaltes besonders gut geeigneten Gewichts Verhältnisses von Nitroglycerin zu Polyvinylpyrrolidon ist dabei die relative Oberfläche (Verhältnis Oberfläche zu Volumen) der fertigen Mischung, ferner auch noch die Art und Menge der weiteren Mischungsbestandteile, die Struktur der Mischung und der Polymerisationsgrad des

bo Polyvinylpyrrolidone.

Besonders gute Eigenschaften im Hinblick auf die Lagerbeständigkeit besitzen Arzneimittel, die in der homogenen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Phase Nitroglycerin und Polyviny'pyrrolidon im Gewichtsverhältnis 1 :3 bis 1 :6 enthalten.

Als Polyäthylenglycol (PÄG), das siich als Gegenwerbemittel eignet, wird dabei vorzugsweise ein solches vom Molekulargewicht 400 bis 20 000, insbesondere von

4000 bis 6000 verwendet. Für den gleichen Zweck können als Celluloseether z. B. Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Benzylcellulose oder Celluloseäthercarbonsäuren, wie z. B. Carboxymethylcellulose, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem man Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen imit anderen Mischungsbestandteilen, in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt und aus der erhaltenen Lösung oder Suspension, gegebenenfalls nach dem Aufbringen auf weitere Mischungsbestandteile, das Lösungsmittel entfernt

Als Lösungsmittel zur Herstellung der .Arzneimittel werden dabei vorzugsweise leicht flüchtige organische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem Siedepunkt <150°C, vorzugsweise <80°C, oder deren Gemische verwendet Solche Lösungsmittel sind z.B. geeignete Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, Petroläther, Leiuchtbenzine, Cyclohexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, wie z. B. Äthanol, Propylalkohol, IsopropylalkohoL wie z. B. Methylacetat, Äthylacetat oder Amylacetat, Äther, wie z.B. Äthyläther, oder cyclische Äther, wie z.B. Dioxan, oder Ketone, wie z. B. Aceton oder Diäthylketon und insbesondere Methylenchlorid, Äthanol oder IsopropylalkohoL

Die Entfernung des Lösungsmittels kann im Vakuum, bei Atmosphärendruck oder auch bei erhöhtem Druck vor sich gehen. Man arbeitet dabei vorzugsweise bei Temperaturen von -20⁰C bis 150⁰C, insbesondere bei Temperaturen von 20° bis 120⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schutzgases, z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid.

Die Verfahrensweise der Entfernung des Lösungsmittels richtet sich dabei weitgehend nach der gewünschten Form und Struktur der Arzneimittel und kann auch schrittweise erfolgen.

Bevorzugt sind dabei Verfahren, mit denen man die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Mischungen in Form von für die Verwendung in Arzneimitteln geeigneten Formen, z. B. Granulaten, insbesondere Pellets, erhält Dazu eignen sich besonders gut Wirbelschicht- und Sprühtrocknungsverfahren, wie z.B. die Granulierung durch Zerstäubungstrocknung, durch Wirbelschichtagglomeration, Umhüllungsverfahren im Dragierkessel oder die Verfahren der Aufbau -granulation.

Man kann aber auch erst das Lösungsmittel nur teilweise entfernen und die erhaltene noch feuchte Masse in die gewünschte Form und Struktur überführen, z. B. in eine zur Applikation direkt geeignete Form (z. B. Kügelchen von 0,1 bis 0,25 g) bringen und dann das Lösungsmittel vollständig entfernen, oder nach den bekannten Granulierungsmethoden in Granulate weiter verarbeiten oder nach Entfernung des Lösungsmittels die feste Mischung durch nachträgliches Zerkleinern (z. B. Mahlen) in eine für die Galenik geeignete Form bringen.

Während dieser Verfahren können weitere Mischungsbestandteile, wie z.B. die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe oder auch weitere Wirkstoffe, eingearbeitet werden, z. B. als Kernmasse oder Pulver in Umhüllungs- oder Granulationsverfahren. Die erhaltenen Formlinge, z. B. Granulate, Mikrokapseln oder Pellets, können aber auch selbst als Mischungsbestandteil (z.B. Kernmasse) eingesetzt und nach einem der genannten Verfahren noch weiter verarbeitet werden, z. B. zur Herstellung mehrschichtiger, für Depotformen geeigneter Formen. Dadurch können auch erfindungsgemäße Arzneimittel, die mehrere in sich homogene, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phasen enthalten, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pudern, Dragees, Kapsem oder Oblatenkap- ο sein, insbesondere auch Sublingual-Tabletten vor.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten je nach der Arzneimittelform etwa 0,1% bis 100% der Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase.

Die Verabreichung der Arzneimittel erfolgt oral, insbesondere sublingual, wobei die Einzeldosen zwischen 0,001 und 0,1 mg, vorzugsweise 0,005 bis 0,02 mg/kg Körpergewicht an Nitroglycerin enthalten. Die angegebenen Dosen können 1- bis 4mal am Tag,

z. B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, oder bei einem akuten Anfall, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit und Art der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und Schwere der Erkrankung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

In einer Wirbelschichtapparatur werden 15 kg Zukkerkügelchen mit einem durchschnittlichen Durchmes ser von 0,7 bis 03 mm mit folgender Lösung besprüht:

Bestandteil

Menge

Nitroglycerin 350 g PVP (mittl. M. G. 25 000) 300 g PÄG (mittl. M. G. 4000) 300 g Äthylcellulose 300 g Vergällter Alkohol 6 1 Dichlormethan 61

1 g dieses Granulats enthält theoretisch 21,5 mg Nitroglycerin. Praktisch werden zwischen 20 bis 21,5 mg Nitroglycerin pro Gramm wieder gefunden (93 bis 100% d. Th.). Dieses Granulat kann zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen zu stabilen nitroglycerinhaltigen Tabletten verpreßt werden. Beispiel 2 zeigt eine Anwendung des stabilisierten Nitroglyceringranulats.

Beispiel 2 Man stellt aus

5635 kg Theophyllinmonohydrat, 30,1 kg Äthylendiamindihydrochlorid, 21,0 kg Papavarin-HCl, 1,4 kg Gelatine, 10,5 kg Talkum, 1,4 kg Mg-stearat

ein Granulat her und mischt es mit 16,25 kg eines nach Beispiel 1 hergestellten stabilisierten Nitroglyceringranulats. Dieses Granulat verpreßt man zu Tabletten ä 300 mg. Jede Tablette enthält 0,5 mg Nitroglycerin. Lagerungsversuche, die mit in PVC-Folie eingeblisterten Tabletten unternommen wurden, ergaben, daß der Nitroglyceringehalt nach 3 Jahren bei Raumtemperatur noch 90%, und nach 4 Monaten bei 40⁰C noch 95,5% der ursprünglich vorhandenen Menge betrug.

23 Ol

Beispiel 3

In einer Wirbelschichtapparatur wird 15 kg feiner Kristallzucker nacheinander mit folgenden Suspensionen besprüht:

Suspension 1

45,5 kg Dicalciumphosphat und 14,5 kg Kartoffelstärke mit folgender Lösung besprüht:

Bestandteil	Bestandteil	Menge
Nitroglycerin	500g
Hydroxypropylmethyl-
cellulose	500g
Polyäthylenglykol
(mittLMG.4000)	250g
Polyvinylpyrrolidon
(mittL M. G. 30 000)	1000g
Titandioxid	500g
Vergällter Alkohol	71
Methylenchlorid	?\
Suspension 2
Menge

Hydroxypropylmethyl-	500 g
cellulose	500g
Polyvinylpyrrolidon	75Og
Titandioxid	51
Vergällter Alkohol	51
Methylenchlorid

30

Wird dieses Granulat mit dem im Beispiel 2 hergestellten Granulat vermischt und daraus Tabletten gepreßt, so tritt wie die Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur ergab, auch nach 3 Jahren kein Nitroglycerinabfall ein. Selbst bei einer Lagerung im offenen Gefäß bei 4O⁰C sind nach 4 Monaten noch mindestens 90%, nach 3 Jahren noch 80% des ursprünglichen Nitroglyceringehaltes vorhanden.

35

40

Beispiel 4	werden mit folgen-
35,5 kg mikrokristalline Cellulose
der Lösung gemischt:	Mcnge
Bestandteil	500 g
Nitroglycerin
Polyvinylpyrrolidon	2000 g
(mittL M. G. 25 000)
Hydroxypropylmethyl-	1000g
cellulose
Polyäthylenglykol	loeog
(mittl.M.G.6000)	101
Vergällter Alkohol

Bestandteil

Menge

10

Nitroglycerin 500 g Polyvinylpyrrolidon

(mittL M. G. 90 000) 3000g

ÄthylceUulose 1000 g Polyäthylenglykol 1000 g Vergällter Alkohol 401 Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten ä 100 mg

ι s verpreßt. Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten im offenen

Gefäß bei 40⁰C beträgt der Nitroglyceringehalt noch

mindestens 90% des ursprünglichen Wertes.

Beispiel 6

20

25

Bestandteil

Menge

Nitroglycerin 500 g PVP(mittLM.G.3000O) 3000 g PÄG (mittL M. G. 4000) 6500 g Vergällter Alkohol 601

Nitroglycerin, PVP und PÄG werden in vergälltem Alkohol gelöst Diese Lösung wird in einem Zerstäubungstrockner mit Vorratsbehälter überführt und bei einem rotierenden Zerstäubungsrad mit 40000UpM, einer Einlaßtemperatur von 120° C und einer Ablufttemperatur von 55 bis 60⁰C sprühgetrocknet Die Sprühmenge beträgt 40 g/Min. Das erhaltene, sprühgetrocknete Granulat enthält 4,5 bis 5% Nitroglycerin und kann in der üblichen Weise mit anderen Hilfsstoffen vermengt zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt werden. Die Abnahme des Nitroglycerins aus diesem Granulat beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40⁰C nicht mehr als 10%.

50

55

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Granulat gesiebt, mit 0,5 kg Trockenaroma, 0,5 kg Natriumcyklamat und 9,0 kg Mannit gemischt und zu Tabletten ä 100 mg verpreßt Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40⁰C im offenen Gefäß beträgt der Nitroglyceringehalt noch mindestens 90% des ursprünglichen Wertes.

Beispiel 5

In einem Wirbelschichtsprühgranulator werden eine Mischung von 35,5 kg mikrokristalliner Cellulose,

Beispiel 7	Bestandteile	Menge
Nitroglycerin	500g
PVP (mittL M. G. 30 000)	3000g
PÄG (mittL M. G. 6000)	2000g
Hydroxypropylmethylcellulose	1000g
Mikrokristalline Cellulose	33 500g
Mannit	9000g
Trockenaroma	500g
Natriumcyklamat	500g
Vergällter Alkohol	1001

Nitroglycerin, PVP, PÄG und Hydroxypiopylmethyicellulose werden in vergälltem Alkohol gelöst Die mikrokristalline Cellulose, Mannit, Trockenaroma und Natriumcyklamat werden suspendiert Diese Suspension wird unter starkem Rühren, wie in Beispiel 6 beschrieben, sprühgetrocknet Das erhaltene Pulver kann direkt: zu Sublingualtabletten ä 100 mg verpreßt werden. Der Verlust an Nitroglycerin in diesen Tabletten beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40° C nicht mehr als 10%.

Beispiel 8

a) Herstellung eines stabilisierten
Nitroglyceringranulates:

1. Nitroglycerin 10% in verg.

Alkohol, 350 ml = 35 g

2. Polyvinylpyrrolidon,

mittl. MG 90 000 105 g

3. vergällter Alkohol 600 ml

4. Dichlormethan 600 ml

5. Kristallzucker, Korngröße

0,1-0,3 mm 1,5 kg

Ausführung:

2 wurde in 3 und 4 gelöst und mit 1 gemischt. Diese Lösung wurde in einer Wirbelschichtsprühapparatur (WSG 1 der Fa. Glatt) auf Zuckerkristalle aufgesprüht. Es wurden 1630 g Granulat mit einen Nitroglyceringehalt von 21,3 mg/g erhalten.

B) Herstellung von Sublingualtabletten:

1. Nach A) hergestelltes
Nitroglyceringranulat 1600 g

2. Mikrokristalline Cellulose 400 g

3. Milchzucker (sprühgetrocknet) 1218 g

4. Magnesiumstearat 32 g

325Ö~i

Ausführung:

1 bis 4 wurden vermischt und zu Tabeletten ä 50 mj Gewicht verpreßt. Es wurden 63 000 Tabletten mi einem Nitroglyceringehalt von 0,52 mg Nitroglyce rin erhalten (Mittelwert aus 10 Einzelanalysen Standardabweichung S_rci= ±2%).

C) Lagerung dieser Tabletten bei RT, 40°, 50° C in einer offenen Petrischale:

Nitroglyceringehalt RT

Anfangsanalyse

nach 2 Wochen Lagerung
nach 4 Wochen Lagerung
nach 8 Wochen Lagerung

0,52 mg = 100% 0,52 mg = 100% 0,51 mg = 98% 0,51 mg = 98% 40°

50°

0,52 mg = 100%
0,50 mg = 96%
0,50 mg = 96%

0,515 mg = 99 0,50 mg = 96 0,48 mg = 92

Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte aus je 10 Einzelanalysen. Die Standardabweichung der Analysen beträgt: S_n-I= ± 2%.

D) Lösungsgeschwindigkeit (Dissolutionsiest)

des in den Tabletten enthaltenen

Nitroglycerins

Im Dissolutionstester nach USPXVIII wurde die Freigabegeschwindigkeit von Nitroglycerin im künstlichen Magensaft pH 1,2; dest. Wasser und künstlichem Darmsaft pH 7,2 bestimmt. Bei 100 LJpM waren die Tabletten in 5 Minuten zerfallen. Zu dieser Zeit wurde Nitroglycerin in der Prüfflüssigkeit bestimmt. In allen drei Prüfmedien wurden 100% des in den Tabletten enthaltenen Nitroglycerins gefunden.

Vergleichsversuch

Zur Belegung des unvorhersehbaren technischen Fortschritts wurden nach Beispiel 1 und 2 der DE-OS 22 26 322 folgende Vergleichsansätze hergestellt:

»ι Versuch A

1. Nitroglyceringemisch 5%
(95% Lactose,

5% Nitroglycerin) 138,6 g

2. Lactose 349,4 g ^!> 3. Saccharose 22,0 g

4. vergällter Alkohol 33,81 ml

5. Polyäthylenglykol 400 5,20 ml

6. dest. Wasser 13,02 ml

4Ii Die angegebenen Mengen 1—3 wurden gemischt gesiebt und mit einer Mischung von 4—6 homogei vermischt und naß zu Tabletten ä 125 mg, 6 mn Durchmesser, geformt Die Tabletten wurden 2' Stunden bei 22° C und 25% relativer Luftfeuchtigkei j getrocknet. Die Anfangsanalyse ergab 1,72 mg Nitro glycerin pro Tablette (Mittelwert aus 10 Einzelanalysen Standardabweichung s_re/=±2,5%), das sind 101% de Theorie.

Diese Tabletten wurden bei RT, 40° und 40° C ii

in offenen Petrischalen gelagert.

	RT	40° C	Nitroglyceringehalt	in % in mg in %	b5	5O0C	in %
	in mg	101,0
	1,72	98,2 1,62 95,2	in mg	89,0
Anfangsanalyse	1,67	94,6 1,53 903		78,6
nach 2 Wochen Lagerung	1,61	93.4 134 78,7	1,51	61,8
nach 4 Wochen Lagerung	1,59	4. vergällter Alkohol	134	15,68 ml
nach 8 Wochen Lagerung		5. Polyäthylenglykol 400	1,05	3,82 ml
Versuch B		6. dest Wasser		6,51 ml
1. Nitroglyceringemisch 5%			Die Anfangs
(95% Lactose und	102,0 g		Tablette, da
5% Nitroglycerin)	193,8 g	Herstellung wie unter A beschrieben.
2. Lactose	10,2 g	analyse ergab 2,07 mg Nitroglycerin pro
3. Puderzucker	sind 99^% der Theorie.

23 Ol 664

9 10

Die Tabletten wurden ebenfalls bei RT, 40° und 50⁰C in offenen Petrischalen gelagert.

Anfangsanalyse
nach 2 Wochen Lagerung
nach 4 Wochen Lagerung
nach 8 Wochen Lagerung

RT	in %	40° C	in %	50°C	in %
	99,5
Nitroglyceringehalt	100,0	in mg	96,0	in mg	87,2
in mg	97,5		93,8		80,3
2,07	96,7	2,00	83,4	1,81	67,2
erung 2,09	1,95	1,67
erung 2,04	1,73	1,40
erung 2,02

Aus dem Vergleich der in den Beispielen 1 bis 8 angegebenen Daten zur Lagerbeständigkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel mit den im Vergleichsversuch angegebenen Haltbarkeitsschalen von konventionell hergestelltem Granulat ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel sich insbesondere bei Lagerung bei erhöhten Temperaturen durch weitaus geringere Verluste an Nitroglycerin auszeichnen.

Es ist an sich bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon dazu benutzt werden kann, die Freisetzung von Wirkstoffen zu verzögern. Es war daher überraschend festzustellen, daß PVP diese Effekt bei der Erhöhung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral vergleichbaren Arzneimitteln nicht ausübt Dies zeigte folgender Vergleichsversuch:

Der Nachweis, daß durch das PVP keine Resorptionsverzögerung des Nitroglycerins eintritt, wurde in einem Dissolutionstester nach United States Pharmacopöe XVIII, Seite 934 (Umdrehungsgeschwindigkeit des Rotors 150UpM) erbracht: Als Prüfmedium werden 500 ml destilliertes Wasser mit der Temperatur von 37°C eingesetzt. Man gibt 25 Tabletten in den Rotorkorb und entnimmt in Abständen von 1 Minute insgesamt 5 Proben ä 20 ml. In diesen Proben wird der Nitroglyceringehalt bestimmt. Aus den erfindungsgemäß hergestellten Tabletten A ist nach 5 Minuten das Nitroglycerin vollständig freigesetzt; aus Tabletten, die auf bisher übliche Weise (also ohne Stabilisierung des Nitroglycerins in Form einer Lösung mit PVP; F. G s t i r η e r, Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Seite 144, F. Enke Verlag, Stuttgart 1960) hergestellt wurden, sind nach 5 Minuten 48% des Nitroglyceringehaltes freigesetzt.

Aus dem Ergebnis geht klar hervor, daß das Nitroglycerin aus den erfindungsgemäß dargestellten Tabeletten A sogar wesentlich besser freigesetzt wird als aus Nitroglycerintabletten, die das Nitroglycerin nicht in Form einer Lösung mit PVP enthalten.

Obwohl ganz allgemein aus Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie 12 (1960), S. 1 bekannt ist, daß Lösungen auch in festem Zustand vorliegen können, konnte auch in Verbindung mit dem bereits oben abgehandelten Arzneimittel gemäß DE-OS 22 26 322 nicht nahegelegt werden, daß sich Polyvinylpyrrolidon zur Erhöhung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral verabreichbaren Arzneimitteln eignet.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Oral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Nitroglyzerin mit verbesserter Lagerbeständigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß eine homogene, Nitroglyzerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase diese beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis 1,5 :1 bis 1 :10 enthält

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis 1 :3 bis 1 :6 enthalten sind.