DE2316641B2

DE2316641B2 - 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-lbenzothiopyran-3-carboxamid-l,l -dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2316641B2
Application number: DE2316641A
Authority: DE
Inventors: Neil Adams Chatham Lindo; Harold Rockaway Zinnes
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1972-04-28
Filing date: 1973-04-03
Publication date: 1980-01-17
Also published as: DK156659C; DK156659B; JPS5128633B2; FR2183008A1; JPS4947375A; US3769292A; DE2316641A1; DE2316641C3; CA980780A; FR2183008B1; GB1365849A; AU5376473A

Description

COR^J

in der R² die angegebene Bedeutung besitzt und R³ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Molekularsiebs mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹NH₂, in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.

genatom oder einen C| bis 7-AIkyl- oder Ci bis 7-Alkoxyrest bedeuten.

Unter die Erfindung fallen auch die Alkalimetall- und Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindüngen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen geeignete entzündungshemmende Mittel dar. Wenn sie beispielsweise Versuchstieren, wie Ratten, in einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg oral oder intraperitonial

ίο verabreicht werden, vermögen sie die durch vorherige Injektion eines Reizmittels, wie Carrageenin, hervorgerufene Schwellung der Pfoten zu verringern.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind bei entzündlichen Zuständen weicher Gewebe von Säugetieren und Menschen, beispielsweise bei Arthritis Deformans, indiziert Hierbei wird eine oral oder durch Injektion applizieite Dosis von 10 bis 200 mg/kg in mehreren Einzeldosen pro Tag empföhle Diese Dosierungsvorschrift kann je nach dem Gewicht, Alter, Geschlecht und der Art des zu behandelnden Säugetiers bzw. Menschen variiert werden.

Zur Verabreichung werden Verbindungen gemäß der Erfindung mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Laktose, gemischt und in die gewünschte Verabreichungsform, z. B. Tabletten, überführt Andererseits können sie aber auch mit einem sterilen Träger, wie Wasser, zu Injektionslösungen verarbeitet oder aber zur parenteralen Verabreichung in Suspensionen überführt werden.

jo Da die Verbindungen gemäß der Erfindung Säuren darstellen, können sie in ihre Metall- oder Aminsalze überführt werden. Diese Salze erhält man nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung mit einem Alkali, z. B. Natrium- oder Kalium-

j5 hydroxid, und Abtrennung der gebildeten Salze. Die Pyridylverbindungen sind amphotär, weswegen sie in ihre Säureaddito'- salze überführt werden können.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch hergestellt daß man einen jJ-Ketoester der allgemeinen Formel:

COR'

Die erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-1 -benzothiopyran-3-carboxamid-1,1 -dioxide besitzen folgende allgemeine Formel:

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci b.s 7-Alkylgruppe und R² ein Wasserstoff- oder HaIoin der R³ für einen Alkyl-, Aryl- oder Alkylrest steht, einer Aminolyse mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹NH₂, beispielsweise 2-Aminopyridin, 2-Amino-5-methylpyridin, 2-Amino-4-methylpyridin, 2-Amino-5-chlorpyridin oder 2-Amino-6-methylpyridin, unterwirft.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Aminolyse durch Erhitzen eines jJ-Ketoesters der angegebenen Formel mit dem Amin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Xylol, in Gegenwart eines Molekularsiebs auf Rückflußtemperatur. Das Molekularsieb dient hierbei zur Entfernung des bei der Umsetzung gebildeten Alkohols.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten ß-Ketoester erhält man nach der von W. ]. Still und Mitarbeitern in der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry«, Band 33, Seite 2730 (1968) angegebenen Vorschrift.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel

In einem Soxhlet-Apparat, dessen Haube 20 g eines handelsüblichen 4A-Molekularsiebs enthielt, wurde ein Gemisch aus 9,4 g (0,04 Mol) 4-Hydroxy-2H-l-benzothiopyran-S-carbonsäuremethylester-l.l-dioxid, 5,2 g (0,06 Mol) 2-Aminopyridin und 250 ml Xylol 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Nach dem Abkühlen des Reaktionsgpraisches auf Raumtemperatur wurden die erhaltenen 8,6 g kristalliner Niederschlag (Schmelzpunkt: 236 bis 238° C (Zers.)) abgetrennt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 6,4 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238° C (Zers.) erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci₅Hi₂N₂O₄S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 56,95, H 3,82, N 8,86, S 10,14;
gefunden: C 56,70, H 3,77, N 8,73, S 1039.

Beispiel 2

Natriumsalz des 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-l-benzc>thiopyran-3-carboxamid-l,!-dioxH der Formel

Einer Lösung von 0,64 g (0,016 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Methanol wurden auf einmal 2,53 g (0,008 Mol) pulverförmiges 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-1 -benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid zugesetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die hierbei gebildeten 2,6 g Niederschlag (Schmelzpunkt: 243⁰C (Zers.)) wurdei umkristallisiert, indem sie in 150 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung auf ein Volumen von 90 ml konzentriert wurde. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde 3 Tage im Vakuum bei einer Temperatur von 65°C getrocknet, wobei 2,0 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 246° C [(Zers.) - bei 22O⁰C wurde die Verbindung dunkel] erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung

C₁₅H₁₁N₂O₄SNa- '/2 H₂O
ergab folgende Werte:

Berechnet: C 51,86, H 3,48, N 8,07, S 9,23, Na 6,62; gefunden: C 51,83, H 3,49, N 7,97, S 9,21, Na 6,49.

Beispiel 3

4-Hydroxy-N-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel

Diese Verbindung wurda in der geschilderten Weise unter Verwendung von 2-Amino-5-methylpyridin erhalten. Das gebildete Rohprodukt wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 6,5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung

Ci₆HmN₂O₄S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 58,17, H 4,27, N 8,48, S 9,71; gefunden: C 58,12, H 4,41, N 835, S 9.89.

Beispiel 4

4-Hydroxy-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel

OH

Diese Verbindung wurde in der geschilderten Weise unter Verwendung von 2-Amino-4-methylpyridin hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 8,0 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238° C (Zers.) erhalten wurden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung

C₁₆HhN₂O₄S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 58,17, H 4,27, N 8,48, S 9,71; gefunden: C 58,20, H 431, N 832, S 9,61.

Beispiel 5

4-Hydroxy-N-(5-chlor-2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel

Diese Verbindung wurde in der geschilderten Weise unter Verwendung von 2-Amino-5-chlorpyridin herge-

stellt Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 7,3 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198° C [(Zers.) — bei 160⁰C wurde die Verbindung weich] erhalten wurden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung

Ci₅H₁₁ClN₂O₄S
ergab folgende Werte:

Berechnet: C 51,36, H 3,16, Cl 10,11, N 7,99, S 9,14; gefunden: C 51,12, H 3,07, CI 10,04, N 8,06, S 9,00.

Beispiel 6

4-Hydroxy-N-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carbo:tamid-l,l-dioxid der Formel

OH

CNH

r ι τ

N-

NO₂

Diese Verbindung wurde in der geschilderten Weise unter Verwendung von 2-Amino-5-nitropyridin hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 4,5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239° C (Zers.) erhalten wurden.

Die Elementaranalyse der Verbindung

C₁₅H₁₁N₃O₆S
ergab folgende Werte:

Berechnet: C 49,86, H 3,07, N 11,63, S 8,87; gefunden: C 50,08, H 3,17, N 11,56, S 8,92.

Beispiel 7

4-Hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxid der Formel

O
OH

CNH-

(Cf

ο"

Diese Verbindung wurde in ac· geschilderten Weise unter Verwendung von 2-Amino-6-methylpyridin hergestellt Das erhaltene Rohprodukt wurde aus 75 ml Essigsäure umkristallisiert wobei in 88%iger Ausbeute 8,0 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 226,5 bis 228°C (Zers.) erhalten wurden. Eine Elementaranalyse der Verbindung

C₁₆H₁₄N₂O₄S jo ergab folgende Werte:

Berechnet: C 58,17, H 4,27, N 8,48, S 9,71; gefunden: C 57,97, H 431, N 8,29, S 9,91.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-l-benzothiopyran-3-carboxamid-l,l-dioxide der allgemeinen Formel I

OH

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci bis 7-AlkyIgruppe und R^J ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Ci bis 7-Alkyl- oder Cibis7-Alkoxyrest bedeuten, sowie deren Alkalimetall- und Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 0-Ketoester der allgemeinen Formel