DE2316920B2

DE2316920B2 - Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2316920B2
Application number: DE19732316920
Authority: DE
Inventors: Gilbert Chatenay-Malabry; Canevari Roger Villebon sur Yvette; Laubie Michel Dr.pharm Vaucresson; Poignant Jean-Claude Dr.pharm Bures sur Yvette; Regnier (Frankreich)
Original assignee: Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
Priority date: 1972-04-07
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1977-07-21
Also published as: JPS497297A; SE397830B; DE2316920A1; NL7304685A; US3917597A; FR2190443B1; US4010267A; FR2190443A1; DE2316920C3; CA984393A; JPS5212715B2; NL157014B; AU466341B2; AU5338373A; GB1369379A; CH567502A5; BE797905A

Description

O Λ

N—Het (I) in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Het entweder eine Pyrimidin-2-yl- oder eine l,3-Thiazol-2-yl-Gruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II

_CH₂__N N-H

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

Het —Z (II)

mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III

(IV)

J₅ mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V

Het—N

NH

(V)

^H7\ /^~^CH2~^Nv_/^{NH (1II)}

R O
oder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV

R O

35

-CH₂-Z

(IV)

mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V

Het—N NH

(V)

45

in der R und Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in an sich bekannter Weise kondensiert und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzigen Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

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Gegenstand der Erfindung sind die in den Patentansprüchen definierten Benzo[d][l,3]dioxolderivale, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Man erhält die Verbindungen der allgemeinen

Λ5 in der Z, R und Het die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise kondensiert.

In beiden Fällen ist es von Vorteil, die Kondensation in der Weise durchzuführen, daß man das Halogenderivat mit dem N-monosubstituierten Piperazin in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie z. B. Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise in einem aliphatischen Amid, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol oder Xylol, umsetzt. Vorteilhafterweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen HO und 140⁰C in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure. Dieser Säureakzeptor kann ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Kohlensäure, wie z. B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat, Calciumcarbonat oder eine organische tertiäre Base, wie z. B. Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin, sein. Gegebenenfalls ist es möglich, die genannten Salze oder Basen durch einen Überschuß des N-monosubstituierten Piperazins zu ersetzen.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind schwache Basen, die mit Säuren Säureadditionssalze bilden, die ihrerseits ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Säuren, mit denen man diese Salze bilden kann, sind z. B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Mcthansulfonsäure oder Isäthionsäurc.

Die Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können durch Umkristallisation oder durch Chromatographie gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung erläutern. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Kapil-

larröhrchen (Kup.) oder mit dem Koflcr-Block (K) bestimmt.

Beispiel I

5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-I-yl]-mcthyl-2-methy l-benzo[d] [ 1,3]dioxol

Man erhitzt eine Lösung von 0,0344 Mol 5-Brommethyl-2-methyl-benzo[d][l,3]dioxol und 0,0698 Mol l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin in 250 ml wasserfreiem Xylol 9 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit saugt man das ausgefällte l-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-hydrobromid ab und verdampft das Xylol unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus 70 ml Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1 - yl] - methyl - 2 - methyl - benzo[d] [ 1,3]dioxol, welches mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid überführt wird. F. (Kap.) des Hydrochloride = 270 bis 272° C (Methanol).

Beispiel 2

5-[4-( 1,3-Thiazol-2-yl)-piperazin-1 -y l]-methyl-2-methyl-benzo[d] [1,3]dioxol

5 - [4 - (1,3 - Thiazol - 2 - yl) - piperazin -1 - yl] - methyl-2-methyl-benzo[d][l,3]dioxol, F. (Kap.) = 78 bis 79° C (Methanol) erhält man ausgehend von 1 -(1,3-Thiazol-2-yl)-piperazin und 5-Brommethyl-2-melhylbenzo[d][l,3]dioxol, nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen besitzen insbesondere eine vasodilatatorische Wirkung auf das periphere System und stimulieren das zentrale Nervensystem. Ihre Toxizität, ausgedrückt als LD₅₀, erstreckt sich von 125 auf > 1000 mg/kg, wenn man sie intraperitoncal verabreicht. Wenn man sie in Dosen von 0,5 bis 5 mg/kg auf intravenösem Wege an Hunde verabreicht, so steigern sie in dauerhafter Weise den Femoraldurchfluß um 20 bis 100%.

Die Bestimmung der Reiz- oder der Stereotypie-Werte erfolgte nach dem Verfahren von Q u i η t ο η und H a 11 i w e 11 e (vgl. Nature, 200, Nr. 4902, S. 178 [1963]). Bei Dosen von 20 bis 80 mg/kg, intraperitoneal verabreicht, beobachtet man Werte bis zu 208.

Diese Ergebnisse weisen auf die therapeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Derivate hin, die insbesondere zur Behandlung von Gefäßvercngungs- oder Gefäßverschluß-Syndromen sowie zur Depression des zentralen Nervensystems und insbesonderezurBehandlungdesParkinsonismusgeeignet sind.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zu-

sammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose,

ίο Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten.

Versuchsbericht

Zur Glaubhaftmachung des erfind ungsgemäß erzielbaren technischen Fortschritts wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2-methyl-benzo[d][l,3]dioxol(A) und 5-[4-(l,3-Thiazol-2-yl)-piperazin-l-yl]-methyl-2-methyl-benzo[d][l,3]dioxol(B) mit der aus der

GB-PS 11 87 680 bekannten, vasodilatatonsch wirkenden Verbindung 1 - (5 - Chlor - pyrimidin - 2 - yJ)-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin verglichen.

Hierzu wurden die Toxizität, die vasodilatatorische Wirkung und die Wirkung auf das zentrale Nervensystem untersucht.

Die vasodilatatorische Wirkung wurde durch die prozentuale Steigerung des Femoraldurchsatzes bewertet, wozu die zu untersuchende Verbindung durch intravenöse Peifusion an das mit Nembutal betäubte

3c Tier verabreicht wurde.

Die Reizwirkung auf das zentrale Nervensystem wurde durch die Bestimmung der Stereotypien oder Reizbewertungen nach der Methode von Q u i η t ο η und H a 11 i w e 11 e (vgl. Nature, 200, Nr. 4902, S. 178 [1963]) untersucht. Dazu bewertet man jede Ratte entsprechend dem Reizungszustand mit einer Ziffer von 0 bis +6. Während jeder Beobachtungszeit (maximale Beobachtungszeit = 48 Stunden) werden die einzelnen Bewertungen einer jeden Ratte (8) einer jeden Untersuchungsgruppe addiert. Die Tiere werden während 3 Stunden alle 30 Minuten beobachtet, wodurch sich eine kumulierte Gesamtbewertung von maximal 288 ergibt.

Die mit jeder aus 8 Tieren bestehenden untersuch-

ten Gruppe erhaltenen Ergebnisse sind als Gesamtbewertung der Stereotypien angegeben, wobei die Bewertungen während 3 Stunden kumuliert werden. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Dosierungen von 40 oder 80 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung	Toxiziliit	Mortalität	Vusndilulatorisctic	Wirkung	Stereotypie	Bewertung für .1 Stunden
	intnipcriloneal	<%)	intravenös		in'rupcriloncul
	Dosis	0	Dosis	Steigerung des Femoraldurch satzes	Dosis	98 219
	(mg/kg)	0	(mg/kg)	(%)	(mg/kg)	186 208
A	200	50	5 (Kaninchen)	100	40 80
B	1037	0,5 (Hund)	33	40 80
C	393	5 (Kaninchen)	70

C = !-(S-Chlor-pyrimidin^-ylM-tM-methylendioxybeiizyll-piperazin.

Wie zu erkennen ist, besitzen die erfindungsge- ^^^^^ii

mäßen Verbindungen eine der Vergleichssubstanz Ne^CTystenjwo_d^_Weiur

überlegene vasodilatatorische Wirkung. Andererseits mittel wesentlich besser geci_b

entfalten sie, im Gegensatz zu der Vergleichsver- gleichssubstanz.

bindung, neben der peripheren vasodiktatorischen 5

Claims

Patentansprüche: Formell, indem man entweder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II

1. Benzo[d][l,3]dioxolderivate der allgemeinen Formel I

Het —Z

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